ITMI20102271A1 - Processo per la produzione di aliskiren - Google Patents
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Description
Descrizione
PROCESSO PER LA PRODUZIONE DI ALISKIREN
La presente invenzione riguarda un processo per la produzione di Aliskiren.
Aliskiren à ̈ il nome comune del composto avente il nome IUPAC (2S,4S,5S,7S)-N -(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-ammino-4-idrossi-2,7-diisopropil-8-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)fenil]-ottanammide e la seguente struttura (I):
Questo composto à ̈ il primo principio attivo noto in grado di inibire direttamente la funzionalità della renina, un enzima coinvolto nei processi di regolazione della pressione arteriosa, e viene impiegato nella cura dell'ipertensione.
L'Aliskiren viene generalmente commercializzato in forma di emifumarato, con il nome Rasilez<®>in Europa e Tekturna® in USA, e può essere somministrato in combinazione con altri antiipertensivi noti, come l’idroclorotiazide (HCTZ).
La produzione dei composti della famiglia delle ammidi degli acidi 5-ammino-yidrossi-ro-arilalcanoici, di cui fa parte YAliskiren, così come di composti collegati (come l'emifumarato) à ̈ descritta nel brevetto US 5.559.111.
Il brevetto EP 1.303.478 B1 insegna una via di sintesi di Aliskiren attualmente impiegata nella produzione del principio attivo. La sintesi descritta in questo documento presenta però alcuni problemi: in primo luogo richiede l'uso di reattivi di Grignard che, come noto, sono di difficile impiego su scala industriale, a causa della forte esotermicità delle reazioni a cui prendono parte; in secondo luogo, questa sintesi richiede l’uso di alluminio dietil cloruro, un reagente piroforico e corrosivo, che necessita l’impiego di equipaggiamento specializzato.
Scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un nuovo processo per la produzione di Aliskiren che consenta di superare gli svantaggi della tecnica nota, così come di fornire un nuovo composto utile nel processo.
Questi scopi sono ottenuti secondo la presente invenzione, che in un suo primo aspetto riguarda un processo che comprende le seguenti operazioni:
A) preparazione di un composto intermedio beta-dicarbonilico di formula (V):
CO,R
(V)
in cui R Ã ̈ scelto tra idrogeno, alchile o alchile sostituito, arile o arile sostituito; e Y Ã ̈ scelto tra: un gruppo -OR<1>, in cui R<1>ha gli stessi significati sopra definiti per R; il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-ile; o il radicale 2-carbamoil-2-metilpropilammino, di formula:
o
B) trasformazione del composto (V) nell'intermedio di formula (VII):
CO,R
(VII)
in cui P Ã ̈ scelto tra i radicali idrogeno (H); acile, R<2>C(0)-, in cui R<2>ha gli stessi significati sopra definiti per R, in particolare acetile, CH3C(0)-; silile, R<3>3Si-, in cui R<3>ha gli stessi significati sopra definiti per R, in particolare trimetilsilile, (CH3)3Si-, te/z-butil-dimetilsilile, (t-Bu)Me2Si- e terz-butil-difenilsilile (t-Bu)Ph2Si; e carbamoile, R<4>2NC(0)-, in cui R<4>ha gli stessi significati sopra definiti per R, in particolare dimetilcarbamoile;
C) trasformazione dell'intermedio (VII) in un carbammato ciclico o in un ammino-lattone, rispettivamente di formula (Vili) o (IX†), in cui W à ̈ idrogeno o -C(0)0R<5>e in cui R<5>ha gli stessi significati sopra definiti per R:
(IX†)
D) trasformazione del carbammato ciclico (Vili) o deH’ammino-lattone (IX") in Aliskiren di formula (I).
Il composto (V) può essere preparato (operazione A del processo dell’invenzione) secondo due vie di sintesi alternative A.i) e A.ii).
La via di reazione A.i) consiste in:
A.i.1): reazione del composto (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metil-butanale di formula (II) con il betachetoestere di formula (III) a formare il composto di formula (IV):
CO-R
di) (HO
CO R O
(IV)
in cui R e Y hanno i significati visti sopra e il simbolo '<'>nella formula del composto (IV) indica che il doppio legame -C=C- può avere configurazione E- o Z-;
- A.i.2): idrogenazione del doppio legame -C=C- del composto (IV) ottenuto nella reazione A.i.1 ) a formare il composto (V).
La via di reazione A.ii) consiste nella reazione del derivato di (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metil-butile di formula (II·), in cui X rappresenta un gruppo uscente, con il beta-chetoestere di formula (III) a formare il prodotto (V): x
γ
(V)
(III)
L’operazione B del processo dell’invenzione, trasformazione di un composto di formula (V) in un intermedio di formula (VII), può essere condotta secondo tre possibili vie di reazione alternative, di seguito riportate come B.i), B.ii) e B.iii).
La via di reazione B.i) consiste in:
- B.i.1): formazione, a partire dal composto (V), dell’etere enolico di formula (VI):
CO,R
(VI)
- B.i.2): idrogenazione del composto (VI) a formare il composto (VII).
La via di reazione B.ii) consiste nella biotrasformazione diretta del composto (V) nel composto (VII).
Infine, la via di reazione B.iii) consiste nell’idrogenazione asimmetrica diretta del composto (V) nel composto (VII).
Una volta ottenuto l’intermedio di formula (VII), questo può essere trasformato, nell’operazione C del processo dell’invenzione, in un carbammato ciclico, (Vili), o in un ammino-lattone, (IX").
La trasformazione dell’intermedio (VII) nel carbammato ciclico (Vili) avviene secondo la via di reazione C.i), che può essere così schematizzata:
- C.i.1): trasformazione dell'intermedio (VII) in un intermedio (VII’) tramite una o più reazioni di idrolisi o deprotezione del gruppo estereo e/o alcolico;
- C.i.2): reazione di trasformazione dell’intermedio (VII’) in un isocianato (VII†) (opzionalmente isolato); e
- C.i.3): reazione intramolecolare tra il gruppo alcolico e il gruppo isocianato del composto (VII") a dare il carbammato ciclico (Vili):
Idrolisi
e/o
deprotezione
Reazione tipo Curtius
Le reazioni per trasformare il composto (VII) nel composto (VII’) sono le tipiche reazioni di idrolisi o deprotezione degli esteri degli acidi carbossilici, ossia l’idrolisi basica o acida o l’idrogenolisi nel caso in cui il gruppo R sia benzile. Queste condizioni sono anche adatte nella maggior parte dei casi alla deprotezione della funzione alcolica se P à ̈ un gruppo acilico, come l’acetile, o un gruppo carbamoile. Nel caso in cui P sia il gruppo trimetilsilile le condizioni idrolitiche sono sufficienti alla sua rimozione. Nel caso in cui P sia un gruppo silile stericamente ingombrato come il ferz-butildimetilsilile (TBDMS) o te/z-butildifenilsilile (TBDPS) l’azione dello ione fluoruro o del fluoruro di idrogeno à ̈ più appropriata.
La reazione di trasformazione dell’acido carbossilico (VII’) nell’isocianato (VII†) che spontaneamente ciclizza a dare il carbammato ciclico (Vili) avviene per trattamento di (VII’) per esempio con difenilfosforil azide (DPPA) di formula (Ph0)2P(0)N3in un solvente inerte come per esempio il toluene, in presenza di una base organica come un’ammina terziaria, per esempio la trietilammina e con riscaldamento.
La trasformazione dell’intermedio (VII) nell’ammino-lattone (IX†) può invece avvenire secondo due vie di sintesi, C.ii) e C.iii).
La prima via, C.ii), prevede le seguenti reazioni:
- C.ii.1): se P Ã ̈ diverso da H, rimozione della protezione della funzione alcolica come descritto in precedenza;
- C.ii.2): lattonizzazione dell’alcol di formula (VII"’) catalizzata da acidi o basi organici o inorganici o indotta da un agente disidratante:
De protezione
della funzione
alcolica
Catalisi adda
o basica o
agente disidratante
CO,R
- C.ii.3): rimozione del gruppo R, se diverso da idrogeno, come descritto in precedenza;
- C.ii.4): trasformazione del lattone di formula (IX) dove R = H in un isocianato di formula (IX’), opzionalmente isolabile, tramite una reazione di Curtius come descritto in precedenza e successivo trattamento di (IX’) con un alcol ROH in presenza di una base organica a dare rammino-lattone protetto (IX†), oppure trasformazione diretta di (IX) in (IX†) per reazione di Curtius in presenza di un alcol ROH:
NHW
La seconda via di trasformazione dell’intermedio (VII) nell’ammino-lattone (IX†), C.iii), prevede le seguenti reazioni:
C.iii.1) rimozione, se presente, del gruppo protettore R sull’estere;
C.iii.2) trasformazione dell’acido (VII) nel'isocianato (VII†’), opzionalmente isolabile, attraverso una reazione di Curtius;
C.iii.3) reazione dell’isocianato (VII’†) con un alcol a dare un carbammato (VII†");
C.iii.4) idrolisi (contemporanea o sequenziale) dei gruppi P e Y e ciclizzazione dell’idrossiacido risultante a dare il lattone (IX†)
1) Deprotezione se R = H
2) Reazione di Curtius
R-OH, base
Idrolisi e ciclizzazione
Infine, nell’ultima operazione del processo dell’invenzione, D, il carbammato ciclico (Vili) o lammino-lattone (IX†) vengono trasformati nel prodotto desiderato, Aliskiren di formula (I) per reazione con 3-ammino-2,2-dimetilpropanammide, di formula:
o
e successiva idrolisi del carbammato ciclico o deprotezione del gruppo amminico. La prima parte della sintesi, sopra riassunta come A), consiste nella formazione del composto di formula (V) secondo due possibili vie di sintesi alternative, sopra indicate come A.i) e A.ii), che hanno in comune l’impiego dei composti di formula generale (III), beta-chetoesteri isopropil-sostituiti omochirali; questi composti sono nuovi e costituiscono un secondo aspetto dell’invenzione.
I composti (II) e (ΙΓ) che vengono fatti reagire con (III) rispettivamente nelle vie di sintesi A.i) e A.ii) possono essere preparati a partire da composti di formula generale (X):
OH
CO.R
(X)
Nella formula sopra riportata, R<6>à ̈ un gruppo alchilico o aloalchilico, come per esempio metile, etile, propile, butile o 2,2,2,-trìfluoroetile. La preparazione di composti del tipo (X) à ̈ nota dal brevetto EP 1.296.912 B1.
Il composto (X) può essere facilmente disidratato con catalisi acida per rimozione del gruppo -OH in posizione benzilica, a causa della stabilità del doppio legame coniugato col fenile che ne deriva; à ̈ possibile per esempio operare in toluene o in xilene a riflusso, impiegando un acido forte organico o minerale come l’acido canforsolfonico o para-toluensolfonico o l’acido solforico; il risultato della disidratazione à ̈ il composto (XI):
CO-R
in cui il simbolo indica che il doppio legame può avere configurazione E o Z. Il composto (XI) viene poi idrogenato secondo modalità note con un catalizzatore eterogeneo a base di un metallo di transizione come nichel, palladio o platino, come per esempio Ni Raney, palladio su carbone, platino su carbone, fornendo il composto (XII):
CO,R
(XII)
Il gruppo estere del composto (XII) viene poi idrolizzato enzimaticamente a fornire il corrispondente acido. In questo passaggio della sintesi viene prodotto in forma selettiva il centro chirale nella posizione a rispetto al carbonio carbossilico, ottenendo l’acido (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metil-butanoico di formula (XIII):
CO,H
La formazione del centro chirale à ̈ descritta anche in due vie di sintesi alternative del composto (XIII) riportate nel citato brevetto EP 1.296.912 B1 e nella domanda di brevetto WO 02/02500 A1, che impiegano per questo passaggio, rispettivamente, la formazione intermedia dell’alcol allilico con diisobutil alluminio idruro (Dibal-H) e successiva riduzione asimmetrica, oppure l’idrogenazione asimmetrica diretta con catalizzatore a base di rodio e fosfine chirali; nel primo caso, però, il Dibal-H à ̈ un reagente piroforico, mentre il rodio à ̈ un catalizzatore estremamente costoso così come le fosfine chirali.
Nel caso dell’invenzione, il composto (XIII) viene prodotto a partire dal composto (XII) per idrolisi enzimatica. Per questa operazione vengono impiegati estratti di fegato animale, in particolare l’esterasi di fegato di maiale, comunemente indicata nel settore con la denominazione inglese “Pig Liver Esterase†(PLE); o le polveri di fegato animale disidratate con acetone (note in generale nel settore con la denominazione inglese “liver acetone powder†), come la polvere di fegato di ovino (“sheep liver acetone powder†, SLAP), di bovino (“bovine liver acetone powder†, BLAP) e, preferita per gli scopi dell’invenzione, di equino (“horse liver acetone powder†, HLAP). L’idrolisi enzimatica viene fatta avvenire con un substrato che à ̈ preferibilmente un composto un composto di formula (XII) in cui R à ̈ n-butile, ad una concentrazione compresa tra 10 e 1.000 mM, e preferibilmente tra circa 90 e 100 mM; ad una temperatura compresa tra T ambiente e circa 50 °C, e preferibilmente di circa 40 °C; e in un solvente a base acquosa tamponato ad un valore di pH compreso tra circa 5 e 9, per esempio un tampone a base fosfato, o preferibilmente in un sistema tampone tris(idrossimetil)amminometano/HCI mantenuto ad un valore di pH di circa 7,5; à ̈ anche possibile operare in presenza di un co-solvente, scelto per esempio tra metanolo (MeOH), etanolo (EtOH), terzbutanolo (f-BuOH), tetraidrofurano (THF), dimetilformammide (DMF), acetone, acetonitrile, di-isopropiletere (/-Pr20) e dimetilsolfossido (DMSO), ma preferibilmente l'idrolisi viene effettuata senza l'aggiunta di un co-solvente.
La trasformazione enzimatica dal composto (XII) al composto (XIII) secondo l’invenzione presenta alcuni vantaggi rispetto alle corrispondenti reazioni riportate nei documenti EP 1.296.912 B1 e WO 02/02500 A1 citati in precedenza. In primo luogo, la reazione avviene in condizioni blande (per esempio, pH 7,5 e a 40 °C), con buona resa di conversione (circa 40% su un teorico di 50%) e con eccessi enantiomerici di circa 96-97%, paragonabili o migliori di quelli ottenibili con idrogenazioni enantioselettive; inoltre, l’estere non idrolizzato può essere facilmente recuperato e recemizzato, per riutilizzarlo nella stessa reazione e quindi aumentare la resa complessiva nel prodotto desiderato.
L’acido (XIII) viene poi ridotto con idruri, per esempio con litio alluminio idruro, LiAIH4, al corrispondente alcol, (XIV):
L'alcol (XIV) può poi essere ossidato in modo controllato a fornire l’aldeide (II), reagente di A.i.1); oppure, può essere alogenato o attivato a fornire un composto di formula (ΙΓ), reagente di A.ii.1).
Per l'ossidazione a fornire l’aldeide (II), à ̈ possibile (in particolare per preparative su scala di laboratorio) ricorrere a tecniche note, come l’ossidazione di Swern e le sue varianti, oppure usare ossidanti a base di iodio ben noti come il reattivo di Dess-Martin o l’acido iodossibenzoico (IBX); operando su scala industriale, à ̈ preferibile adottare metodi che fanno uso di ipoclorito di sodio o /V-cloroimmidi come la N-clorosuccinimide in unione ad un catalizzatore radicalico come il 212,6,6-tetrametilpiperidinil-N -ossil radicale (noto con l’abbreviazione TEMPO). Nel caso in cui nel composto di formula (ll) il gruppo uscente sia un alogeno, detto composto può essere ottenuto per reazione di un alogenuro alcalino come sodio o potassio bromuro o ioduro con il derivato attivato, per esempio facendo reagire il mesilato o il tosilato con sodio ioduro in un solvente dipolare aprotico come la dimetilformammide o dimetilacetammide o l’acetonitrile o il metiletilchetone. L’alogenazione può anche avvenire direttamente sull’alcol (XIV) per reazione per esempio con bromo o iodio in presenza di una quantità stechiometrica di una fosfina come la trifenil fosfina e una base organica come la trietilammina o l’imidazolo. Ai fini della sintesi dell ’Aliskiren à ̈ particolarmente utile lo iodo-derivato. Alternativamente, nel composto di formula (ll) il gruppo uscente può essere un solfonato come il metansolfonato (mesilato), il trifluorometansolfonato (triflato) o, preferito, il para-toluensolfonato (tosilato); la preparazione di questi derivati a partire da alcoli (come il composto di formula (XIV)) avviene secondo tecniche ben note.
A sua volta, il composto (III), impiegato nelle reazioni A.i.1) o A.ii.1) può essere preparato come descritto di seguito.
Il primo passaggio della preparazione consiste nella reazione tra il cloruro di 3-metilbutanoile e un ossazolidinone omochirale (ausiliario chirale) di Evans, in particolare l’ossazolidinone derivante dal (S)-fenilalaninolo in un solvente inerte come il diclorometano o più convenientemente l’acetonitrile in presenza di una base inorganica come un carbonato alcalino o una base organica come un’ammina terziaria, per esempio trietilammina opzionalmente in presenza di un catalizzatore della reazione di acilazione come la 4-dimetilamminopiridina (DMAP), ad una temperatura compresa tra 0 e 5 °C, con formazione di un intermedio di tipo (XV):
X
HN^ O
V-J<+>COCI
\
Ph
Sia gli ausiliari chirali di Evans che il cloruro acilico sono composti disponibili commercialmente.
L’intermedio (XV) viene trattato, in un solvente aprotico (preferito THF) e a bassa temperatura (per esempio, -40 °C), con una base forte, come per esempio litio diisopropilammide (LDA) o bis(trimetilsilil)ammide di litio, sodio o potassio (LiHMDS, NaHMDS o KHMDS); di seguito, alla soluzione si aggiunge un aalogenuro di un estere dell’acido acetico, di formula generale X-CH2-COOZ, in cui Z può essere per esempio benzile o ferz-butile, formando l’intermedio (XVI):
L’intermedio (XVI) viene poi deprotetto per rimozione del gruppo Z, a dare l'acido corrispondente, intermedio (XVI’); la deprotezione può avvenire per idrogenolisi, per esempio con idrogeno gassoso in presenza di un catalizzatore a base di metalli di transizione supportati su matrice inerte come per esempio palladio su carbone, nel caso in cui Z à ̈ benzile, oppure ad opera di acidi forti, come acido formico, cloridrico o trifluoroacetico, nel caso in cui Z à ̈ terz-butile.
L’intermedio (XVI’) viene infine attivato prima con carbonil diimidazolo, e poi fatto reagire con un sale di magnesio di un monoestere di acido maionico di formula generale (R<1>OCO-CH2-COO<“>)-1/2 Mg<2+>, in cui R<1>à ̈ un alchile CrC6o benzile secondo la reazione di omologazione di Masamune; il risultato della reazione à ̈ il composto (III) desiderato.
L’impiego dell’ausiliario di Evans consente di controllare perfettamente la stereochimica del composto intermedio (XVI) e di conseguenza nel prodotto finale (III); non si osservano tracce del diastereoisomero in HPLC e al<1>H NMR. Inoltre, tutti gli intermedi nella sintesi di (III) sopra riportata sono solidi cristallini di facile purificazione, a parte il prodotto (III) stesso, che à ̈ oleoso ma si ottiene puro tramite estrazione con solvente e lavaggi acquosi. Infine, tutte le reazioni della sintesi di (III) usano reagenti disponibili in commercio e avvengono con buone rese, senza la necessità di ricorrere a reattori speciali o a temperature molto basse.
Se desiderato l’ausiliario chirale nell’intermedio (XVI) può essere sostituito con un gruppo benzilossi per reazione con il sale di litio dell’alcol benzilico. A sua volta il gruppo benzilico così introdotto può essere rimosso per idrogenolisi e l’acido ottenuto può essere trasformato nell’estere di interesse, ad esempio metilico, etilico, isopropilico, te/z-butilico, cicloesilico. In questo caso lo schema di sintesi del composto (111) può essere riassunto come segue:
PhCHsOLi Z-terz-Bu O
OBn |_| OBn zo HO
<0>(XVII) Ó (XIX)
1) Debenzllazione
2) Esterificazione 1) Carbonil diimidazolo /CO2
2)(<*>1/2 Mg** C02R'
O (XVIII)
1) H*
2) Carbonil diimidazolo
3,( 1/2 Mg<+>
OR"
C02R'
COzR' O (III)
Nella formula (III) sopra riportata sia R’ che R†possono essere alchile o benzile. II composto (V) si può ottenere per idrogenazione del doppio legame C=C del composto (IV). L’idrogenazione avviene utilizzando come catalizzatori palladio su carbone o su altra matrice inerte come la silice o l’allumina, preferibilmente il carbone. Si può utilizzare altresì palladio idrossido supportato su carbone, platino su carbone o platino ossido, preferibilmente platino ossido o nichel Raney.
La reazione di idrogenazione à ̈ condotta in un solvente inerte come il tetraidrofurano o l’acetato di etile, preferibilmente in tetraidrofurano, con idrogeno a pressione ambiente o ad una pressione compresa tra 1 e 10 bar, preferibilmente a pressione ambiente.
II composto (IV) si ottiene per reazione di Knoevenagel dell’aldeide (II) e del betachetoestere (111) sciogliendo i due reattivi in un solvente polare aprotico come la dimetilacetammide o la dimetilformammide oppure in un solvente apolare aprotico come il toluene e utilizzando come catalizzatore la piperidina, la morfolina o la piridina, preferibilmente la piperidina opzionalmente assieme ad una pari quantità stechiometrica di un acido organico come l’acido acetico o l’acido benzoico. La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 20 e 50 °C, preferibilmente circa a 25 °C.
La reazione tra (II) e (III) può anche essere condotta usando la modifica di Lehnert della reazione di Knoevenagel, ossia facendo uso di una quantità stechiometrica di titanio tetracloruro e di piridina in un solvente inerte come il diclorometano ad una temperatura compresa tra -20 e 20 °C, preferibilmente a 0 °C.
Il composto (V) si può anche ottenere direttamente per C-alchilazione del betachetoestere (III) con un derivato attivato (ΙΓ).
La reazione avviene in un solvente polare aprotico come dimetilformammide, dimetilacetammide, tetraidrofurano o preferibilmente acetonitrile, o in un solvente polare pratico come il ferz-butanolo, in presenza di una base; la base può essere inorganica, come un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso come il carbonato di sodio, carbonato di potassio, carbonato di cesio o carbonato di calcio, preferibilmente di sodio o di potassio; oppure una base organica, come un aicolato di litio, di sodio o di potassio, preferibilmente terz-butilato di sodio o di potassio.
La reazione può essere condotta a temperature comprese tra circa 20 °C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra 40 °C e 60 °C.
La trasformazione del composto di formula (V) nell’etere enolico (VI) avviene per trattamento di (V) con un agente acilante come ad esempio l’anidride acetica o un agente siiilante come il trimetilsilil cloruro, una base organica o inorganica, preferibilmente un’ammina terziaria, opzionalmente in un solvente inerte come il diclorometano o il toluene.
Se desiderato il gruppo R dell'etere enolico (VI) può essere rimosso in condizioni diverse a seconda della sua natura: in condizioni acide quando R=terz-butile o in condizioni di idrogenolisi quando R=benzile come descritto in precedenza per la preparazione del composto (XVI’).
L’idrogenazione stereoselettiva di un derivato enolico di formula (VI) a dare un composto di formula (VII) avviene impiegando un catalizzatore a base di un metallo di transizione come il rutenio, il rodio, l’iridio, il nichel, il palladio, il platino o loro sali eventualmente in miscela, opzionalmente supportato su matrice inerte come il carbone, la silice l’allumina o su una matrice organica polimerica. Preferibilmente il metallo di transizione à ̈ impiegato sotto forma di un complesso solubile nel mezzo di reazione opzionalmente coordinato ad una fosfina mono- o bidentata, achirale o chirale. Nel caso di fosfine chirali, queste possono essere impiegate in miscela racemica, in forma enantiomericamente arricchita o sotto forma di singolo enantiomero. Particolarmente preferiti sono catalizzatori omogenei di rodio o rutenio o iridio coordinati da fosfine bidentate come TCFP, PhanePhos, Binap, DiPFc, BoPhoz e DCPF.
-Ά -V Ó Fe PR2PR.
^.p-cy rac-TCFP
rac-PhanePhos BoPhoz
rac-BlNAP DlPFc
Cy=cicloesil
Nel caso in cui, nel composto enolico (VI), sia R = idrogeno, à ̈ possibile impiegare anche un sale del composto, in particolare i suoi sali di metalli alcalini o alcalino terrosi o di ammine, preferibilmente alchiliche terziarie come la trietilammina. L’impiego del derivato enolico (VI) sotto forma di sale di un’ammina terziaria rende la reazione di idrogenazione particolarmente stereoselettiva, consentendo l'ottenimento di eccessi diastereomerici superiori al 95%, l’uso di quantitavi ridotti di catalizzatore e la diminuzione dei tempi di reazione.
Le condizioni ottimali per la reazione di idrogenazione di un derivato enolico di formula (VI) prevedono l’impiego di un catalizzatore di rodio (l), che può essere achirale, come il [Rh(DiPFc)(cod)]BF4, o preferibilmente chirale, come il [((S) PhanePhos)Rh(cod)]BF4; oppure catalizzatori di rutenio (II) come il [Ru(R-Binap)(benzene)CI]CI in solventi alogenati come Γ1 ,2-dicloroetano o, preferito, il diclorometano, o di alcoli come il metanolo, l’isopropanolo, o preferibilmente l’etanolo, ad una temperatura compresa tra i 40 e gli 80 °C, preferibilmente circa 60 °C, ad una pressione di idrogeno compresa tra 5 e 30 bar, preferibilmente circa 30 bar. Substrati preferiti per condurre la reazione di idrogenazione sono quelli in cui R = H, ossia gli acidi liberi. La reazione à ̈ preferibilmente condotta in presenza di un’ammina terziaria alifatica come la etil-diisopropilammina o, preferibilmente, la trietilammina, in rapporto molare tra 0,5 e 1 (preferito 0,7) con il derivato enolico di formula (VI).
La formazione del sale con l’ammina terziaria può avvenire direttamente nell’ambiente di reazione.
Il rapporto molare tra catalizzatore e substrato à ̈ compreso tra 1/10000 a 1/100, preferibilmente 1/1000.
I beta-chetoesteri di formula (V) possono anche essere idrogenati direttamente a dare beta-idrossi esteri di formula (VII) dove P = H (via di reazione B.iii) secondo le metodiche di idrogenazione enantioselettiva sviluppate da Noyori, ossia facendo uso di catalizzatori omogenei a base principalmente di Ru(ll) e fosfine chirali bidentate. Questa tecnologia permette la formazione controllata di due stereocentri quando il beta-chetoestere presenta uno stereocentro labile nella posizione alfa attraverso un processo di risoluzione cinetica dinamica.
Esempi di fosfine chirali particolarmente adatte all’impiego sopra descritto sono le seguenti (viene mostrato un solo enantiomero):
(S.S)-DIOP (R.fi)-CBD (R)-PROPHOS (S.S)-CHIRAPHOS
Ma Me Me Ma
Me^ ^ —
(S.S)-SKEWPHOS BIPNOR (S.S)-DEGUPHOS (S.S)-DIPAMP-Si (S)-BICHEP (R)-BINAP (R)-MeO-BIPHEP (S)-BIPHEMP
(R,R)-Me-DuPHOS (RR)-Et-DuPHOS
Alternativamente i beta-chetoesteri di formula (V) possono essere ridotti a betaidrossiesteri di formula (VII) in cui P = H attraverso l’uso di enzimi o microorganismi con attività di chetoreduttasi, in presenza di un cofattore come ad esempio il NAD e opzionalmente in presenza di un sistema in grado di rigenerare il cofattore.
Il composto di formula (VII) in cui R = H viene quindi convertito nell’isocianato di formula (Vir) tramite una reazione di Curtius che consiste in:
- attivazione della funzione carbossilica dell’acido (VII) attraverso un’anidride mista, per esempio per reazione con un cloroformiato come l'etil o l’isobutil cloroformiato, oppure con il cloruro di un acido come ad esempio il pivaloil cloruro, in presenza di una base organica come un’ammina terziaria in un solvente inerte; oppure attraverso la formazione di un cloruro acilico per trattamento dell’acido (VII) con cloruro di ossalile o cloruro di tionile oppure per trasformazione in un qualunque altro derivato attivato di un acido carbossilico;
- reazione del derivato attivato dell’acido con sodio o potassio azide formando un’acilazide (opzionalmente isolata);
- riarrangiamento dell’acilazide nell’isocianato (VII†’) per riscaldamento.
La stessa reazione di trasformazione dell’acido (VII) nell’isocianato (VII’†) si può effettuare in una singola operazione per trattamento con difenil fosforil azide (Ph0)2P(0)N3in un solvente inerte come il toluene, per riscaldamento e in presenza di una ammina terziaria.
L’isocianato (VII’"), che può essere opzionalmente isolato, viene quindi trattato con un alcol R-OH dove R à ̈ definito come sopra, (in particolare sono preferiti R=feAZ-butile, benzile, cicloesile, allile e 2,2,2-tricloroetiIe) in presenza di una base organica come un'ammina terziaria, opzionalmente in un solvente inerte come il toluene o il tetraidrofurano e per riscaldamento ottenendo il carbammato...
Il carbammato (VIH’) viene quindi sottoposto ad un’idrolisi acida per distaccare il gruppo protettivo P sulla funzione alcolica e per idrolizzare il gruppo Y: l’idrossiacido così ottenuto ciclizza spontaneamente a dare il lattone (IX†). Condizioni idonee di idrolisi acida sono acidi forti, minerali od organici, se desiderato in soluzione acquosa, come acido cloridrico o solforico o formico o para-toluensolfonico in miscela con solventi alcolici miscibili con l’acqua come metanolo, etanolo, isopropanolo. È anche possibile impiegare resine acide come Dowex o Nafion. La reazione di idrolisi acida e ciclizzazione à ̈ effettuata ad una temperatura compresa tra 50 °C e la temperatura di riflusso del solvente.
L’ultimo passaggio della sintesi, cioà ̈ la conversione del lattone (IX†) in Aliskiren, avviene secondo metodi noti nel settore; si vedano ad esempio il brevetto EP 687,503 B1 , oppure gli articoli “Total Synthesis of “Aliskiren†: The First Renin Inhibitorin Clinical Practice for Hypertension†, S. Hanessian et al., Organic Letters, 2010, 12 (8), pagg. 1816-1819 e “Amide Bond Formation via Reversible, Carboxylic Acid-Promoted Lactone Aminolysis†, M. A. Foley and T. F. Jamison, Organic Process Research & Development 201 0, 14 (5), pagg. 1177-1 181.
L’invenzione verrà ulteriormente illustrata tramite i seguenti esempi.
ESEMPIO 1
Preparazione di Butil-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutanoato, composto di formula (XII) in cui R’ à ̈ il radicale bufile.
CO,Bu
Un reattore incamiciato da 250 mi viene caricato, sotto atmosfera di azoto, con 86,1 mi di una soluzione 0,72 M di litio diisopropilammide in THF, eptano ed etilbenzene, pari a 62,0 mmol della base. La soluzione viene portata a -40 °C vengono aggiunti lentamente, in 30 minuti, 15 mi di una soluzione di isovalerato di butile in THF anidro, contenente 8,16 g (51,5 mmol) dell’estere. La soluzione viene agitata per 30 minuti, dopo di che si aggiunge lentamente, in 45 minuti, una soluzione ottenuta disciogliendo 9,7 g (43,2 mmol) di 4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzaldeide in 15 mi di THF anidro. La soluzione à ̈ mantenuta in agitazione a -40 °C per un’ora e mezza, dopo di che la reazione viene interrotta per aggiunta di 40 mi di una soluzione acquosa satura di cloruro d’ammonio.
Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta con 140 mi di etilacetato; le fasi organiche vengono riunite e lavate in sequenza con 80 mi di HCI 0,5 N, 80 mi di acqua e 80 mi di una soluzione acquosa di NaCl. La fase organica estratta viene essiccata su sodio solfato, filtrata e concentrata fino a residuo costante a pressione ridotta. L’olio risultante viene cristallizzato da esano, dando 13,0 g dell’estere idrossilico di formula (IX) sotto forma di solido incolore, con una resa del 79%.
Il prodotto così ottenuto viene disciolto in 100 mi di toluene, vengono aggiunti 850 mg di acido canforsolfonico (in rapporto 9,3 mol% rispetto alle moli di estere da disidratare), la miscela viene riscaldata a riflusso e l’acqua viene separata in un sistema di Dean-Stark. La reazione viene monitorata con TLC, usando come eluente una miscela di esano:etilacetato 6:4. A reazione completa la miscela viene raffreddata a temperatura ambiente e lavata due volte con 50 mi di una soluzione di bicarbonato di sodio al 5% (p/v). La fase organica viene concentrata a secchezza fornendo il prodotto anidro di formula (X) in resa quantitativa.
Il composto (X) viene sottoposto a idrogenazione catalitica in metanolo (120 mi) con Pd/C al 10% (1 mol%) a temperatura ambiente, operando con pressione ambiente di idrogeno; questa operazione viene protratta per 18 ore.
Dopo filtrazione del catalizzatore e rimozione del metanolo a pressione ridotta, vengono ottenuti 11,5 g del prodotto oggetto della preparazione, pari ad una resa del 92%, in forma di un olio giallognolo.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) 6.73-6.69 (m, 3H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.08 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.01 (d, 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, 6.7 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESEMPIO 2
Idrolisi enzimatica del composto (XII) a fornire il composto di formula (XIII), acido (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benziI]-3-metilbutanoico.
CO„H
In un pallone da 100 mi dotato di un efficiente agitatore magnetico vengono introdotti 1,134 g di metil-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutanoato (3,5 mmol) ottenuto per saponificazione e esterificazione con metanolo dell’estere butilico ottenuto nell’esempio precedente; vengono poi aggiunti 85 mi di una soluzione tampone 0,3 M di tris(idrossimetil)amminometano/HCI avente pH 7,5. La miscela viene agitata con alta velocità di rotazione producendo una sospensione finemente dispersa. Vengono aggiunti 1,750 g di HLAP (Aldrich); il pallone viene tappato ed immerso in un bagno termostatico a 40 °C, e la sospensione viene agitata rapidamente per 48 ore monitorando l’avanzamento della reazione con TLC (eluente miscela esano:etilacetato 8:2 contenente 3% di acido acetico; Rfestere = 0,34, Rfacido = 0,2; visualizzazione con UV a 254 nm dopo sviluppo con cerio ammonio molibdato). la miscela viene raffreddata a T ambiente e il pH viene aggiustato a 3,5 per aggiunta di una soluzione 0,5 M di acido citrico. Vengono aggiunti 10 mi di etere etilico, la fase acquosa viene saturata con NaCI e la miscela viene agitata vigorosamente per 10 min, poi filtrata su celite e lavata con una miscela etere etilico:metanolo 9:1.
Il filtrato viene trasferito in un imbuto separatore, le fasi vengono separate e la fase acquosa viene riestratta con etere etilico.
Le fasi organiche vengono riunite ed essiccate su sodio solfato, poi concentrate fino ad ottenere un residuo che viene purificato per cromatografia flash con un gradiente di eluizione esano:etilacetato da 7:3 a 0:10.
Si ottengono 521 mg di acido che vengono esterificati con diazometano ed analizzati con HPLC, mostrando un eccesso enantìomerico (e.e.) di 83,3%.
L’estere (475 mg) viene analizzato a sua volta con HPLC, mostrando un e.e. di 95,0%. Le analisi HPLC vengono condotte nelle seguenti condizioni:
- colonna Chiralpack AD 250 x 4,6 mm;
- velocità di flusso: 1 ml/min;
- volume iniettato: 10 Î1⁄4Ι;
- lunghezza d’onda rilevatore: 210 nm;
- temperatura della colonna: RT;
- fase mobile isocratica, 95% esano, 5% etanolo, 0,1% acido trifluoroacetico; - tempi di ritenzione: (S)-(-)-acido 11,17 min, (R)-(+)-acido 13,03 min.
Il grado di conversione (valutato con<1>H NMR) à ̈ pari a 50,6%. Della miscela viene anche misurato il fattore di enantioselettività , E, che risulta pari a 40,3. Il fattore di enantioselettività à ̈ definito come:
E = In {(1-ees)(eep)/ees+eep} / In {(1 ees)(eep)/ees+eep}
La procedura di questo esempio viene ripetuta su etil-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutanoato e n-butil-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutanoato, dando i seguenti risultati:
Da estere etilico Da estere n-butilico
e.e. acido (%) 95,6 96,2
e.e. estere (%) 70,0 87,0
conversione<1>H NMR (%) 38,9 44,9
E 93,4 147,4
L’eccesso enantiomerico viene portato a valori superiori a 99,5% tramite formazione del sale d’ammonio in isopropanolo, filtrazione, idrolisi con HCI diluito ed estrazione con toluene.
ESEMPIO 3
Preparazione di (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metiIbutanolo, composto (XIV).
In un pallone da 100 mi sotto atmosfera inerte (azoto) vengono caricati 500 mg (13,18 mmoi) di litio alluminio idruro e 15 mi di THF. La sospensione viene portata a 40 °C, e si aggiungono 2,045 g (6,59 mmoi) di acido (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metil-butanoico disciolti in 5 mi di THF. La miscela viene mantenuta a 40 °C ed agitata per due ore, monitorando l'andamento della reazione con TLC (etilacetato:miscela esani 7:3; Rfacido = 0,5; Rfalcol = 0,6; sistema di rilevamento macchiatura con permanganato di potassio e UV a 254 nm). A fine reazione la miscela viene raffreddata a T ambiente e si aggiungono, goccia a goccia, 0,5 mi di acqua, 0,5 mi di una soluzione al 15% di NaOH e ancora 0,5 mi di acqua. La miscela viene diluita con toluene, filtrata su celite e concentrata a residuo costante, ottenendo 1 ,90 g (resa 97%) del prodotto sotto forma di un olio denso incolore.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) 6.79-6.72 (m, 3H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J = 13.8, 9.8 Hz, 1H), 2.09 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.75 (m, 1 H), 1.70-1.55 (m, 1 H), 1.02 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 3.1 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 149.9, 149.2, 135.7, 122.8, 115.9, 113.4, 71.0, 67.6, 64.4, 60.2, 57.6, 50.3, 35.6, 31.1 , 29.4, 21.1
La miscela viene analizzata con HPLC per determinarne l'eccesso enantiomerico, operando con le stesse condizioni dell’esempio precedente, con tempi di ritenzione: (S)-(-)-alcol 18,39 min, (R)-(+)-alcol 20,21 min; il valore di e. e. risulta superiore a 99,5%.
ESEMPIO 4A
Preparazione di (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metilbutanale, composto (II).
In un pallone da 25 mi dotato di agitatore magnetico vengono introdotti 309 mg (1 ,043 mmoi) di composto (XIV) dell’esempio precedente, 5 mi di diclorometano, 5 mi di una soluzione acquosa di concentrazione 0,5 M in NaHC03e 0,05 M in K2C03, 16,3 mg (0,1043 mmoi) di radicale libero TEMPO e 29 mg di cloruro di tetrabutilammonio (0,1043 mmol). La miscela bifasica viene agitata alla velocità massima dell’agitatore magnetico e si aggiungono 200 mg (1,49 mmol) di N-clorosuccinimmide in singola porzione. La miscela rossiccia viene agitata vigorosamente a RT per tre ore monitorando l’andamento della reazione con TLC (miscela etilacetato:esani 7:3; Rfalcol = 0,6; Rfaldeide = 0,84; sviluppo KMn04e UV) fino a scomparsa dell’alcol.
La miscela viene diluita con 20 mi di diclorometano e 20 mi di acqua, le fasi vengono separate e la fase organica lavata con 10 mi di soluzione acquosa satura di sale, essiccata su sodio solfato e concentrata a residuo costante, ottenendo 279 mg di prodotto come olio giallo denso (resa 91%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) 9.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76-6.66 (m, 3H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 14.1, 9.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H) 2.12-2.03 (m, 3H), 1.02 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 3.1 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3l298K) Î ́ 206.7, 150.0, 149.5, 133.8, 122.6, 115.7, 113.5, 70.9, 67.6, 61.3, 60.2, 57.6, 33.3, 31.1, 30.0, 21.5, 21.3.
Non à ̈ possibile separare gli enantiomeri del prodotto per HPLC. Per verificare che durante la reazione non si à ̈ avuta racemizzazione, una parte dell’aldeide viene ridotta ad alcol con sodio boroidruro in metanolo e analizzata; si rileva un eccesso enantiomerico superiore a 99,5%.
ESEMPIO 4B
Preparazione di (R)-4-(2-(iodometil)-3-metilbutil)-1-metossi-2-(metossipropossi)benzene, composto di formula (ΙΓ) in cui X = I
Si carica un pallone da 50 mL con l’alcol ottenuto nell’Esempio 3 (3,15 g, 10,6 mmol), toluene (15 mi), trietilammina (1,64 mi, 11,7 mmol) si raffredda a 0 ° sotto azoto e si gocciola mesil cloruro (867 Î1⁄4Ι, 11,1 mmol). Terminata l'aggiunta si agita a 20 °C per 1,5 ore, quindi si aggiunge acqua (10 mi), si separano la fasi, si lava la fase organica con salamoia (5 mi), si anidrifica su sodio solfato e si tira a secco. Si riprende il mesilato con acetonitrile (20 mi) e si aggiunge sodio ioduro (4,50 g, 30 mmol) e si scalda a riflusso sotto azoto per una notte. Quindi si evapora il solvente e si riprende con toluene (25 mi) e si lava due volte con acqua (2 x 10 mi), quindi si secca su sodio solfato e si tira a secco ottenendo il prodotto sotto forma di un solido bianco (4,05 g, 94% resa) che non necessita ulteriore purificazione.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 6.80-6.73 (m, 3H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.21 & 3.09 (2 x dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 2 x 1 H), 2.77 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 13.8, 9.5 Hz, 1H), 2.10 (quint., J = 6.1 , 2H), 1.72 (sest., J = 6.7, 1 H), 1.91-1.10 (m, 1H), 1.01 & 0.95 (2 x d, J = 6.7, 2 x 3H)
ESEMPIO 5
Preparazione di (S)-4-benzil-3-(3-metilbutanoil)ossazolidin-2-one, composto (XV).
Ph
Ad una soluzione di (S)-(-)-4-benzil-2-ossazolidinone (37, 7g, 213 mmol) in diclorometano (300 mi) si aggiunge 4-dimetiiamminopiridina (2,55 g, 21,3 mmol) e trietilammina (46,9 mi, 340,8 mmol) in diclorometano (100 mi). Successivamente si aggiunge isovaleroil cloruro (33,75 mi, 207 mmol) in diclorometano (50 mi) alla miscela preparata in precedenza e raffreddata a 0 °C mantenendo la temperatura interna sotto i 10°C. Si agita la miscela di reazione per 30 minuti a 10 °C, quindi si filtrano i sali formatisi. Si aggiunge acqua (100 mi) e si separano le fasi. La fase organica à ̈ lavata con acqua (100 mi) e salamoia (100 mi), seccata su sodio solfato ed evaporata a secchezza ottenendo 53 g di un olio giallo che solidifica nel tempo (resa 95%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.35-7.15 (m, 5H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.35-3.25 (dd, J = 13.2, J = 3.4 Hz,1H), 2.85-2.72 (dd, J = 14.97 Hz, 6.8 Hz, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.29-2.12 (sept, J= 13.2 Hz ,1H), 1.03-0.98 (d, J = 6.8 Hz ,3H), 0.98-0.95 (d, J = 6.8 Hz , 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 175.6, 171.2, 154.4, 137.1 , 130.5, 130.2, 126.0, 82.1 , 66.1, 45.6, 42.6, 41.4, 34.0, 28.7, 27.3, 19.7.
ESEMPIO 6
Preparazione di (S)-7e/z-butil-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-iI)-carbonil-4-metil-pentanoato, composto (XVI) in cui Z = terz-butile.
t-BuO
Ad una soluzione di diisopropilammina (5,19 mi, 42,1 mmol) in tetraidrofurano anidro (10 mi), si aggiunge a 0 °C e sotto azoto una soluzione di esillitio 2,3 M in esano (18,3 mi, 42,1 mmol). Dopo 15 minuti si raffredda la soluzione a -78 °C e si aggiunge goccia a goccia una soluzione di (S)-4-benzil-3-(3-metilbutanoil)ossazolidin-2-one (composto (XIV), 10 g, 38,3 mmol), in THF (5 mi). Dopo 45 minuti a -78 °C si aggiunge fe/z-butilbromoacetato (10,7 mi, 72,7 mmol). Si fa salire la temperatura fino a 20 °C in 4 ore, quindi si aggiunge una soluzione satura di cloruro di ammonio (50 mi), si evapora il tetraidrofurano e la sospensione così ottenuta si estrae 2 volte con etil acetato (2 x 100 mi). Le fasi organiche riunite sono lavate con HCI 0,5 N, salamoia e sono seccate su sodio solfato. Dopo aver evaporato il solvente al rotavapor si ottengono 16,48 g di prodotto grezzo (solido color arancio) che viene purificato per cromatografia flash (8:2 cicloesano/etil acetato) ottenendo 6,1 g di prodotto come solido bianco (resa 50%). Il prodotto alternativamente può essere purificato cristallizzando il grezzo di reazione da isopropanolo.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.37-7.20 (m, 5H), 4.70-4.60 (m, 1 H), 4.20-4.08 (m, 3H), 3.35-3.25 (dd, J = 13.5 Hz, 3.1 Hz,1 H), 2.85-2.75 (dd, J = 28.9, 10.1 Hz, 1 H), 2.75-2.65 (dd, J= 13.8, 10.11 Hz, 1 H), 2.47-2.37 (dd, J = 16.8 Hz, 3.1 Hz, 1 H), 2.01-1.91 (m, 1 H), 1.45-1.35 (s, 9H), 1.05-0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95-0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 176.8, 173.1 , 154.4, 137.1 , 130.5, 130.2, 178.3, 81.6, 66.9, 57.0, 45.4, 38.5, 34.6, 31.1 , 29.2, 21.7, 19.5.
ESEMPIO 7
Preparazione di (S)-Benzil-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metilpentanoato composto (XVI) in cui Z = benzile.
Ph
Il prodotto viene ottenuto procedendo analogamente a quanto descritto nell'esempio precedente ed usando il benzil bromoacetato al posto terzbutilbromoacetato. Il prodotto si ottiene per cristallizzazione da isopropanolo (resa 72%) come solido bianco, p.f. 104 °C.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.34-7.23 (m, 10 H), 5.10 (s, 2H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 13.5, 3.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 11.9 Hz), 2.58 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 13.5, 10.1 Hz, 1 H), 2.07-1.97 (m, 1 H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 176.6, 173.7, 137.3, 130.9, 130.3, 1230.0, 129.7, 129.6, 128.5, 68.0, 67.2, 57.1 , 45.7, 38.6, 33.8, 31.3, 22.1, 19.7.
ESEMPIO 8
Preparazione di acido (S)-3-((S)-4-benzilossazoIidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico, composto (XVI’) (da deprotezione del corrispondente terz- butil estere).
Ph
Si scioglie il (S)-7e/z-butil-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carboniI-4-metil pentanoato (3,17 g, 8,4 mmol) in 95 mi di una soluzione 1 :2 v/v di acido trifluoroacetico e diclorometano e si agita la miscela a temperatura ambiente per tutta la notte. Si evapora a residuo sotto vuoto ottenendo 2,03 g di un olio che viene purificato per cromatografia flash eluendo con 1 :1 cicloesano/acetato di etile a dare 1 ,75 g di prodotto come solido bianco (resa 65%) che in DSC mostra 2 effetti endotermici a 122,5 °C e 209,2 °C.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.35-7.20 ( m, 5H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.2-4.10 (m, 3H), 3.29-3.19 (dd, J = 13.5 Hz, 3.1 Hz ,1H), 3.03-2.89 (dd, J = 17.8, 11.6 Hz, 1 H), 2.75-2.65 (dd, J = 13.5, 9.5 Hz, 1H), 2.57-2.47 (dd, J = 17.9, 3.1 Hz,1H), 2.03 1.93 (m, 1H), 1.01-0.91 (d, J = 6.75 Hz, 3H), 0.91-0.81 (d, J = 6.75 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 180.3, 176.3, 154.4, 136.8, 130.9, 130.2, 128.5, 67.1 , 56.9, 45.3, 38.4, 32.9, 31.0, 22.0, 19.3.
ESEMPIO 9
Preparazione di acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico, composto (XVI’) (da idrogenolisi del corrispondente benzil estere). Si conduce l’idrogenolisi del (S)-benzil-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoato (100 g, 244 mmoi) in THF (600 mi) con 10% Pd/C (2 moI%) e idrogeno a pressione atmosferica (pallone di gomma) per 24 ore. Dopo filtrazione del catalizzatore e concentrazione a residuo sotto vuoto si tratta l’olio così ottenuto con eptano ottenendo il prodotto (74,0 g, resa 95%) sotto forma di solido incolore.
ESEMPIO 10
Preparazione di (S)-Etii 5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil)-6-metil-3-ossoeptanoato, composto (Ili) in cui R Ã ̈ etile e Y Ã ̈ il radicale (S)-4-benziIossazolidin-2-on-3-ile.
Ph
Si carica un pallone da 100 mi con potassio etil-malonato (7,99 g, 46,9 mmoi), THF anidro (20 mi) e magnesio cloruro anidro (2,24 g, 23,5 mmoi). Si riscalda sotto azoto a riflusso la sospensione per 12 ore, quindi si raffredda a 20-22 °C. A questa sospensione si aggiunge una soluzione preparata per addizione sotto azoto e a 0 °C di carbonil diimidazolo (2,79 g, 17,2 mmoi) all’acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico (5,0 g, 15,65 mmoi) in THF anidro (15 mi) e poi portando a 20 °C per 2 ore. La miscela risultante viene agitata a 20-22 °C per 3 ore, quindi addizionata di una soluzione acquosa al 10% di HCI (80 mi circa) fino a pH = 2. Il tetraidrofurano viene evaporato a pressione ridotta e la miscela viene estratta con toluene (80 mi); la fase organica viene lavata due volte con una soluzione satura di NaHC03(80 mi), seccata su sodio solfato e concentrata a residuo. Si ottiene il prodotto sotto forma di olio viscoso che non necessita ulteriori purificazioni (resa 5,5 g, resa 90%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.30-7.10 (m, 5H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 5H), 3.48-3.32 (q, J= 13.20 Hz, 2H), 3.22-3.12 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz ,1H), 3.12-2.02 (dd, J = 18.4, 11.6 Hz, 1H), 2.75-2.65 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.22-1.15 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95-0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83-0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 202.9, 176.5, 168.3, 154.5, 137.2, 130.3, 130.2, 128.5, 67.1, 63.0, 57.0, 50.6, 44.8, 42.7, 38.7, 30.9, 22.0, 21.2, 15.4 ESEMPIO 11
Preparazione di (S)-1-BenziI-4-ferz-butil-2-isopropilsuccinato, composto (XVII) in cui R Ã ̈ terz- butile.
vj L·
o
Si carica un pallone a 2 colli da 2500 mi sotto azoto con (S)-Terz-butil 3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoato (25,0 g, 66,6 mmol), si aggiunge tetraidrofurano anidro (100 mi) e si raffredda a 0 °C. A questa soluzione si aggiunge a 0 °C una soluzione preparata sciogliendo in tetraidrofurano anidro (25 mi) alcol benzilico (9,36 g, 86,6 mmol), raffreddando a -10 °C ed aggiungendo goccia a goccia una soluzione 2,3 M di esillitio in esano (31,8 mi, 73,2 mmol). Si mantiene a 0 °C per 6 ore seguendo la reazione in HPLC, quindi si aggiunge con acqua (250 mi) e 150 mi di etil acetato. Si separano le fasi, si lava la fase organica con acqua (100 mi) e si concentra a residuo la fase organica ottenendo 36 g di prodotto grezzo. Si riprende il grezzo in acetato di etile (40 mi) ed esano (200 mi); si lascia in agitazione 30 minuti e si filtra l'ausiliario di Evans precipitato. Si concentra il filtrato a residuo e si purifica con cromatografia flash (esano-acetato di etile 7:3, Rfprodotto = 0,7; Rfpartenza = 0,6) ottenendo il prodotto sotto forma di olio incolore (16 g, resa 79%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.4-7.2 (m, 5H), 5.09 & 5.14 (sistema AB, J = 11.0 Hz, 2 x 1H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.97 (sest. J = 5.5 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.90 & 0.87 (2 x d, J = 7.4 Hz, 2 x 3H)
ESEMPIO 12
Preparazione di acido (S)-3-(benzilossicarbonil)-4-metilpentanoico, composto (XIX).
Si carica un pallone da 250 mi con (S)-1-Benzil-4-terz-butil-2-isopropilsuccinato (20 g, 65,3 mmol), acido trifluoroacetico (80 mi) e si agita sotto azoto a temperatura ambiente per 2 ore seguendo la reazione in TLC (Esano-Etil acetato 7:3, sviluppo molibdico, acido Rf=0,4, terz- butil estere Rf=0,8). Si distilla nel pieno l’acido trifluoroacetico al fine di recuperarlo, si eliminano le ultime tracce di acido sotto vuoto e si riprende il residuo con toluene (100 mi) e soluzione acquosa satura di NaHC03(600 mi); si estrae il prodotto desiderato in fase acquosa. Si lava la fase acquosa con toluene (100 mi) e si estrae il prodotto in toluene dopo aver spostato il pH fino a 2 con H2SO41 M. Si concentra il toluene a residuo, quindi si riprende con metil terz-butil etere (200 mi) e si aggiunge cicloesilammina fino a precipitazione quantitativa del prodotto e si filtra. Si lava il prodotto con metil terzbutil etere e si secca sotto vuoto a 25 °C. Si sospende il sale di cicloesilammonio del prodotto desiderato in toluene e si acidifica con HCI 1 N fino a pH = 2, si separano le fasi e si concentra la fase organica a residuo ottenendo il prodotto desiderato sotto forma di olio giallino (13,8 g, resa 85%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 11.4 (bs, 1 H), 7.35-7.25 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 1 H), 0.98 & 0.90 (2 x d, J = 7.4 Hz, 2 x 3H) ESEMPIO 13
Preparazione di (S)-1-Benzil-6-etil-2-isopropil-4-ossoesandioato, composto (III) in cui R Ã ̈ etile e Y Ã ̈ -OR, con R benzile.
CO, Et O
Il prodotto à ̈ ottenuto operando in modo analogo a quanto descritto nell’esempio 10 impiegando l’acido (S)-3-(benzilossicarbonil)-4-metilpentanoico al posto dell’acido (S)-3-((S)-4-benziiossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico. Resa isolata dopo cromatografia flash 72%.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.12 & 5.05 (sistema AB, J = 12.2 Hz, 2 x 1 H), 4.15 (q, J = 7.0, 2H), 3.48 & 3.38 (sistema AB, J = 15.3 Hz, 2 x 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 17.4, 3.0, 1 H), 2.05 (sest. J = 5.2, 1 H), 1.24 (t, J = 7.0, 3H), 0.88 & 0.85 (2 x d, J = 7.4 Hz, 2 x 3H)
ESEMPIO 14
Preparazione di (S)-Dibenzil-2-isopropil-4-ossoesandioato, composto (III) in cui R Ã ̈ benzile e Y Ã ̈ -OR, con R benzile.
Il prodotto à ̈ ottenuto operando in modo analogo a quanto descritto nell’esempio 10 impiegando l’acido (S)-3-(benzilossicarbonil)-4-metilpentanoico al posto dell’acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico e il sale potassico dell’acido monobenzil maionico al posto del sale potassico dell’acido monoetil maionico. Resa isolata dopo cromatografia flash 69%.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 7.34-7.25 (m, 10H), 5.16 (s, 2H), 5.12 & 5.06 (sistema AB, J = 12.5, 2 x 1H), 3.54 & 3.45 (sistema AB, J = 15.3 Hz, 2 x 1H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 17.4, 3.0, 2 x 1H), 2.05-1.92 (m,1H), 0.86 & 0.83 (2 x d, J = 10.4, 2 x 3H)
ESEMPIO 15
Preparazione di (S)-1-BenziI-6-terz-butiI-2-isopropil-4-ossoesandioato, composto (III) in cui R Ã ̈ terz- butile e Y Ã ̈ -OR, con R benzile.
o
Il prodotto à ̈ ottenuto operando in modo analogo a quanto descritto nell’esempio 10 impiegando l’acido (S)-3-(benzilossicarbonil)-4-metilpentanoico al posto dell’acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico e il sale potassico dell’acido mono terz-butil maionico al posto del sale potassico dell’acido monoetil maionico. Resa isolata dopo cromatografia flash 82%.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.06 & 5.00 (sistema AB, J = 12.4 Hz, 2 x 1H), 3.32 & 3.22 (sistema AB, J = 15.1 Hz, 2 x 1H), 2.91 (dd, J = 17.6, 10.4 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 10.4, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 17.6, 3.3 Hz, 1 H), 1.94 (d sept, J = 6.7, 1.6 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9H), 0.84 & 0.79 (2 x d, J = 6.7 Hz, 2 x 3H)
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 201.9, 174.2, 166.3, 136.1, 128.5, 128.3, 128.2, 82.0, 66.4, 50.9, 46.2, 41.0, 30.0, 28.0, 20.2, 19.5
ESEMPIO 16
Preparazione di (S)-Etil-5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-iI)carbonil)-2-((R)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutilidene)-6-metil-3-ossoeptanoato (miscela E/Z), composto (IV) in cui R Ã ̈ etile e Y Ã ̈ il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-ile.
In un pallone a 4 colli sotto azoto si carica tetraidrofurano anidro (200 mi); si raffredda a 0 °C e si aggiunge una soluzione di titanio tetracloruro (18,40 g, 0,097 mol) in diclorometano (24 mi). Si forma una sospensione giallina. A questa si aggiunge a 0 °C una soluzione preparata sciogliendo l’aldeide ottenuta nell’esempio 4A (14,3 g, 0,0485 mol), il beta-chetoestere preparato nell’esempio 10 (18,89 g, 0,0485 mol) in tetraidrofurano (67 mi).
Alla soluzione risultante si aggiunge, a 0 °C in 2 ore, una soluzione di piridina (15,35 g, 0,194 mol) in tetraidrofurano (26 mi). Si fa reagire per 14 ore lasciando salire la temperatura fino a 15 °C. Quindi si raffredda nuovamente a 0 °C e si aggiunge acqua (150 mi) e metil-terz-butiletere (200 mi). Si separano le fasi, si estrae la fase acquosa con metil-terz-butiletere (150 mi), si lavano le fasi organiche riunite con salamoia (200 mi), si anidrifica su sodio solfato e concentra a residuo. L’olio arancione risultante viene purificato tramite cromatografia flash con eluizione a gradiente esano-etil acetato 100:0 → 70:30 ottenendo il prodotto desiderato sotto forma di una miscela circa 1:3 in HPLC di isomeri del doppio legame (olio giallo, 15,0 g, resa 46%).
ESI MS: m/z 688.2 (M Na).
ESEMPIO 17
Preparazione di (5S)-EtiI-5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil))-2-((R)-2(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)-6-metil-3-ossoeptanoato, composto (V) in cui R Ã ̈ etile e Y Ã ̈ il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-ile.
CO, Et
Ph
Il prodotto ottenuto nell'esempio 16 (13,5 g, 0,0207 mol) viene idrogenato in tetraidrofurano (70 mi) con 10% Pd/C (umidità 55%, 601 mg, 0,31 mmol) con idrogeno a pressione atmosferica (palloncino) fino a scomparsa del prodotto di partenza prestando attenzione a fermare la reazione prima della comparsa del prodotto di idrogenazione dell’anello benzenico dell’ausiliario di Evans (circa 24 ore). Quindi si filtra il catalizzatore e si tira a secco ottenendo il prodotto sotto forma di olio incolore (13,5 g, resa 100%).
ESI MS: m/z 690.2 (M Na)
ESEMPIO 18
Preparazione di (S,E)-Etil-3-acetossi-5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil)-2-((S)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)-6-metilept-2-enoato, composto (VI) in cui R Ã ̈ etile, Y Ã ̈ il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-ile e P Ã ̈ acetile.
CO, Et
Ph
Il beta-chetoestere ottenuto come descritto nell’esempio 17 (3,91 g, 5,86 mmol) viene sciolto sotto azoto in anidride acetica (46 mi) e addizionato di 4-dimetilamminopiridina (358 mg, 2,93 mmol) e trietilammina (6,52 mi, 46,9 mmol). Si segue la reazione in HPLC; dopo 3 ore la reazione à ̈ conclusa e si evapora la massa a residuo. Quindi si riprende con toluene e si lava con acqua fino a pH neutro. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia flash con eluizione a gradiente esano-etil acetato 100:0 -> 70:30 ottenendo il prodotto desiderato (3,45 g, resa 83%) come olio incolore.
ESI MS: m/z 732.3 (M Na)
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.45-7.25 (m, 4H), 7.15-7.17 (m, 1H), 6.656.85 (m, 3H), 4.51-4.62 (m,1H), 4.20-4.05 (m, 5H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.29-3.17 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.25-1.85 (m, 7H), 1.70-1.50 (m, 1 H), 1.58 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 & 0.94 & 0.85 & 0.80 (4 x d, J = 10.0 Hz, 4 x 3H)
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 174.9, 168.4, 167.7, 155.8, 153.3, 148.3, 147.6, 135.8, 134.3, 129.6, 129.4, 127.3, 124.4, 121.4, 114.6, 111.9, 69.5, 66.2, 65.8, 60.8, 58.7, 56.2, 55.7, 46.0, 45.6, 37.8, 36.0, 31.3, 30.3, 29.7, 28.2, 27.7, 20.5, 18.7, 18.6, 18.5, 18.4, 14.3
ESEMPIO 19
Preparazione di (5S)-6-Benzil-1 -etil-5-isopropil-2-((R)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metiIbutil)-3-ossoesandioato, composto (V) in cui R Ã ̈ etile e Y Ã ̈ -OR con R benzile.
Si carica un pallone da 25 mL sotto azoto con lo ioduro ottenuto nell’esempio 4B (593 mg, 1,475 mmol) e il beta-chetoestere ottenuto neH’esempio 12 (450 mg, 1,404 mmol), si sciolgono in dimetilacetammide anidra (7 mi) e si aggiunge potassio carbonato in polvere fine (213,5 mg, 1,515 mmol). Si agita sotto azoto per 24 ore a 25 °C seguendo in TLC (eluente etil acetato-esano 3:7, Rfioduro = 0,42, Rfbeta-chetoestere = 0,37, Rfprodotto = 0,31).
Si diluisce quindi con etil acetato (30 mi) e si lava con acqua fino ad allontanamento completo della dimetilacetammide. Dopo aver anidrificato la fase organica su sodio solfato si tira a secco e si purifica tramite cromatografia flash con eluizione a gradiente esano-etil acetato 100:0 -> 70:30 ottenendo il prodotto desiderato (597 mg, resa 71%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.76-6.62 (m, 3H), 5.13-5.02 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47-3.31 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.01-2.71 (m, 2H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.07 (sest, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 1H), 1.22 & 1.16 (2 xt, J = 7.1 Hz, miscela * 1:1 di dia stereoisomeri, 3H), 0.92-0.79 (m, 12H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 205.7 (diasi. 1), 205.5 (diasi. 2), 175.9 (diasi.
1), 175.4 (diasi. 2), 171.6 (diasi. 1), 171.4 (diasi. 2), 150.2, 149.5, 137.8, 135.8 (diasi. 1), 135.6 (diasi . 2), 130.24, 130.20, 129.94, 129.87, 129.80, 123.0 (diasi.
1), 122.9 (diast. 2), 116.1, 113.6, 71.1, 68.04 (diasi. 1), 67.97 (diasi. 2), 67.9, 63.07 (diast. 1), 62.99 (diast. 2), 60.4, 59.6 (diast. 1), 59.2 (diast. 2), 57.8, 47.8 (diasi. 1), 47.7 (diast. 2), 45.3 (diast. 1), 45.0 (diast. 2), 41.9 (diast. 1), 41.6 (diast.
2), 38.7 (diast. 1), 38.3 (diast. 2), 31.7 (diast. 1), 31.6 (diast. 2), 31.4, 31.1 (diast.
1), 31.0 (diast. 2), 30.6, [21.82, 21.79, 21.4, 21.3, 20.9, 20.4, 20.3, 19.7 (diast. 1 e 2)], 15.9 (diast. 1), 15.8 (diast. 2).
ESEMPIO 19A
Preparazione di (5S)-6-Benzil-1 -terz-butil-5-isopropil-2-((R)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)-3-ossoesandioato, composto (V) in cui R Ã ̈ terz- butile e Y Ã ̈ -OR con R=benzile.
COOfBu
Si carica un pallone da 500 mL sotto azoto con lo ioduro ottenuto nell’esempio 4B (45,34 g, 0,112 mol) e il beta-chetoestere ottenuto nell’esempio 15 (37,0 g, 0,116 mol), si sciolgono in dimetilacetammide anidra (150 mi) e si aggiunge potassio carbonato in polvere fine (16,16 mg, 0,117 mol). Si agita sotto azoto per 24 ore a 25 °C seguendo in TLC (eluente etil acetato-esano 3:7, Rfioduro = 0,42, Rfbetachetoestere = 0,37, Rf prodotto = 0,31) oppure in HPLC.
Quindi si raffredda a 0 °C, si diluisce con con etil acetato (300 mi) e si lava con acqua fino ad allontanamento completo della dimetilacetammide. Dopo aver anidrificato la fase organica su sodio solfato si tira a secco e si purifica tramite cromatografia flash con eluizione a gradiente esano-etil acetato 100:0 -» 70:30 ottenendo il prodotto desiderato (frazioni pure 18 g, 50%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.34-7.25 (m, 5H), 6.77-6.56 (m, 3H), 5.14 & 5.07 (sistema AB, J = 13.2 Hz, 2 x 1H), 4.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.04-2.71 (m, 2H), 2.58-2.27 (m, 3H), 2.09 (doppio quintupletto, J = 6.4, 2.5 Hz, 2H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.771.62 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.37 (s, 3H), 0.94-0.78 (m, 12H) ESEMPIO 20
Preparazione di (S,E)-6-Benzil-1 -terz-butil-3-acetossi-5-isopropiI-2-((S)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)es-2-enedioato, composto (VI) in cui R Ã ̈ terz-butile, Y Ã ̈ OR dove R Ã ̈ benzile e P Ã ̈ acetile.
COOfBu
Il beta-chetoestere ottenuto come descritto neH’esempio 19A (3,71 g, 5,92 mmol) viene sciolto sotto azoto in anidride acetica (12 mi) e addizionato di 4-dimetilamminopiridina (361 mg, 2,96 mmol) e trietilammina (6,60 mi, 47,35 mmol). Si segue la reazione in HPLC; dopo 3 ore la reazione à ̈ conclusa e si evapora la massa a residuo. Quindi si riprende con toluene e si lava con bicarbonato di sodio saturo, acqua e infine salamoia. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia flash con eluizione a gradiente esano-etil acetato 100:0 → 70:30 ottenendo il prodotto desiderato (3,16 g, resa 80%) come olio incolore.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.33-7.30 (m, 5H) 6.76-6.63 (m, 3H), 5.11 & 5.06 (sistema AB, J = 12.5 Hz, 2 x 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, 14.7, 10.1 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.45-1.40 (m, 1H), 0.94 & 0.88 & 0.87 & 0.80 (4 x d, J = 6.7 Hz, 4 x 3H)
ESEMPIO 21
Preparazione dell’acido (S,E)-3-acetossi-5-(benzilossicarbonil)-2-((S)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)-6-metilept-2-enoico
In un pallone da 50 mL sotto azoto e in agitazione magnetica si solubilizza l’enol acetato terz-butilestere ottenuto nell’esempio 18 (8,20 g, 12,26 mmol) in acido trifluoroacetico (25 mL) e si agita a temperatura ambiente per 1 ora. Si evapora l’acido trifluoroacetico e se ne allontanano le ultime tracce per evaporazione con toluene sotto vuoto. Si ottengono 7,5 g di prodotto desiderato come olio giallo (resa quantitativa).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.33-7.31 (m, 5H), 6.76-6.60 (m, 3H), 5.13 & 5.04 (sistema AB, J = 12.3 H, 2 x 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 14.4, 3.7 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.4, 11.0, 1H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.91 (sest., J = 6.7 Hz, 1 H), 1.73-1.64 (m, 1 H), 0.93-0.79 (m,12H)
<13>C NMR (75 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 175.2, 171.1, 168.2, 158.2, 148.1, 147.8, 135.9, 134.2, 128.6, 128.3, 128.2, 123.9, 121.7, 115.0, 112.0, 69.5, 66.4, 66.2, 58.6, 56.1, 50.9, 45.3, 35.8, 32.0, 31.2, 29.4, 28.3, 28.2, 20.6, 20.1, 20.0, 18.9, 18.5
ESEMPIO 22
Preparazione dell'acido (2S,3S,5S)-3-acetossi-5-(benzilossicarbonil)-2-((R)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)-6-metileptanoico
o
CO,H
Si carica un’autoclave in acciaio da 50 mL inertizzata con azoto con [((S)-PhanePhos)Rh(cod)]BF4(87 mg, 0,1 mmol, 1 mol %), si aggiunge una soluzione dell’enol acetato acido preparato nell’esempio 21 (6,2 g, 10.0 mmol) in etanolo (20 mL) e si aggiunge trietilammina (0,97 mL, 7,0 mmol).
Si effettuano 3 cicli di vuoto/azoto e 3 cicli di vuoto/idrogeno, si pressurizza a 30 bar di idrogeno e si scalda a 60 °C per 6 ore.
Quindi si raffredda, si concentra la soluzione etanolica a residuo, si riprende in cloruro di metilene (30 mL) e si lava con HCI 1N (20 mL). Si separa la fase organica, si anidrifica su MgS04e si tira a secco ottenendo il prodotto desiderato sotto forma di olio scuro in resa quantitativa. L’analisi HPLC chirale dopo derivatizzazione con diazometano (colonna Diacel AD-H 0,46x15 cm, eluente esano-isopropanolo 95:5, T=40 °C, λ=205 nm, Trisomero 1 = 8,6 min, Trisomero 2 = 8,6 min) mostra un rapporto diastereomerìco (d.r.) <1 : >99.
La stessa reazione eseguita usando come catalizzatore [Rh(DiPFc)(cod)]BF4mostra un eccesso diastereomerìco (d.r.) di 4:96.
La stessa reazione eseguita usando come catalizzatore [Ru(R-Binap)(benzene)CI]CI mostra un eccesso diastereomerìco (d.r.) di 3:97
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.39-7.28 (m, 5H), 6.75-7.72 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 5.17 & 5.04 (sistema AB, J = 12.2 Hz, 2 x 1H), 5.06 (td, J = 7.1 , 4.1 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 1 H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.72-1.54 (m, 3H), 1.28-1 .15 (m, 1 H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 176.4, 174.6, 170.2, 148.3, 147.8, 136.1 , 134.1, 128.6, 128.5, 128.2, 121.3, 114.1 , 111.6, 72.7, 69.7, 66.5, 66.2, 58.7, 56.2, 53.6, 48.2, 47.8, 44.2, 36.9, 31.1 , 29.4, 29.0, 28.7, 20.9, 20.4, 19.9, 17.5
LC-MS (ESI): m/z 637 (M Na<+>)
ESEMPIO 23
Preparazione di (2S,4S,5S,7S)-benzil-4-acetossi-5-(benzilossicarbonilammino)-2,7-diisopropil-8-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)fenil] ottanoato
In un pallone a 4 colli da 500 mL munito di termometro, agitazione meccanica, imbuto gocciolatore sotto flusso di azoto si carica l’acido ottenuto nell’esempio 22 (21 ,0 g, 34,2 mmol) e di dissolve in 85 mL di acetone, si raffredda a -10 °C, si aggiunge trietilammina (3,80 g, 37,6 mmol), si lascia in agitazione 5 minuti e quindi si gocciola in circa 30 minuti una soluzione di etil cloroformiato (4,1 g, 37,6 mmol) in acetone (28,3 mL) senza superare la temperatura di 0 °C. Si lascia in agitazione 30 minuti; mantenedo la temperatura interna a -10 °C si aggiunge una soluzione di sodio azide (4,4 g, 68,3 mmol) in acqua (13,2 ml_). A fine aggiunta si lascia in agitazione 1 ora e si segue in HPLC il decorso della reazione. A reazione terminata si versa la massa di reazione in 200 g di ghiaccio tritato e si estrae con toluene (2 x 200 mL). La fase toluenica à ̈ scaldata a 90 °C per convertire l’acil azide nell'isocianato (si osserva sviluppo di azoto), seguendo la reazione in HPLC. A conversione completa si distillano 250 mL di toluene quindi si aggiunge alcol benzilico (3,14 g, 29 mmol), trietilammina (4,15 g, 41 ,0 mmol) e si scalda a riflusso per 6 ore. Si segue la reazione in HPLC fino a scomparsa dell’isocianato.
Si versa la massa di reazione in acqua (100 mL) e si separano le fasi a caldo, si lava la fase organica con HCI 1N (100 mL) e si concentra a residuo.
Si purifica per cromatografia flash ottenendo 18,1 g di frazioni pure del prodotto desiderato (resa 73.5%)
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.24-7.27 (m, 10H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.22-5.03 (m, 4H), 4.89 (td, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.91-3.80 (m,1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 ( 1 H, t, J = 6.28 Hz), 3.34 (s, 3H), 2.50 (ddd, J = 21.8, 13.5, 7.3 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.12 ( quin, J = 6.36 Hz, 1H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.62-1.53 (m,1H), 1.33-1.14 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, 4H, J = 6.8 Hz, 3H)
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 174.9, 170.9, 156.9, 148.7, 147.9, 137.1, 136.4, 134.3, 128.6, 128.5, 127.9, 127.3, 121.7, 114.8, 112.1, 73.8, 69.9, 67.1, 66.7, 66.3, 65.6, 59.0, 56.5, 53.9, 53.2, 48.4, 42.3, 37.2, 33.2, 31.6, 31.3, 30.1, 28.1, 20.9, 20.7, 20.2, 20.1, 17.8
ESEMPIO 24
Preparazione di (2S,4S,5S,7S)-benzil-4-acetossi-5-(benzilossicarbonilammino)-2,7-diisopropil-8-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)fenil] ottanoato tramite l’uso della difenilfosforil azide (DPPA).
In un pallone a tre colli da 250 mL contenente una soluzione dell’acido ottenuto nell’esempio 22 (5.35 g, 8.70 mmol) in toluene (50 mL) si aggiunge sotto azoto trietilammina (1.01 g, 10.01 mmol, 1.15 eq.). La soluzione viene scaldata ad 80 °C interni. A tale temperatura si gocciola lentamente una soluzione di DPPA (2.51 g, 9.14 mmol, 1.05 eq.) in toluene (10 mL). Dopo l'aggiunta delle prime gocce della soluzione di DPPA si osserva evoluzione di azoto. Terminata l'aggiunta si lascia in agitazione a 80 °C per 1 h.
Si porta quindi la miscela di reazione a 50 °C e si aggiunge alcool benzilico (1.88 g, 17.40 mmol, 2 eq.), quindi si scalda a riflusso per 8 ore.
Si raffredda la miscela di reazione a temperatura ambiente e si aggiunge acqua (100 mL). Si separano le fasi e si estrae la fase acquosa (che ha un pH « 7-8) con toluene (2 x 25 mL). Le fasi organiche riunite sono anidrificate con sodio solfato anidro, filtrate e concentrate al rotavapor. Si ottiene un grezzo di 6.92 g, come olio marrone (teorico 6.26 g, da NMR si nota la presenza di alcol benzilico).
Si purifica come descritto nell’esempio 23.
ESEMPIO 25
Preparazione di Benzil-(1 S,3S)-1 -((2S,4S)-4-isopropil-5-ossotetraidrofuran-2-il)-3-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-4-metilpentilcarbammato
o
o
In un reattore incamiciato da 500 mL sì carica una soluzione del prodotto ottenuto nell’esempio 23 (17,12 g, 23,8 mmol) in etanolo (342 mL) e HCI 10% in acqua (85,6 mL). Si scalda a 70 °C per 48 ore seguendo la reazione di ciclizzazione in HPLC. A reazione conclusa si raffredda a 0 °C, si lascia in agitazione 1 ora e si filtra il prodotto ottenuto lavando con etanolo freddo (11 ,31 g, resa 83,5%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3l298K) Î ́ 7.40-7.25 (m, 5H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.71-6.64 (m, 1 H), 5.15 & 5.10 (2 x d, J = 12.2 Hz, 2 x 1H), 4.74 (d, J = 10.1, 1H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 5H), 1.70-1.45 (m, 3H), 1.29 (ddd, J = 13.8, 9.2, 3.4 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.1 Hz, 3H)<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 178.9, 157.0, 148.4, 147.7, 136.5, 133.8, 128.6, 128.2, 127.9, 121.3, 114.5, 111.9, 81.2, 69.5, 67.0, 66.1, 58.7, 56.2, 52.8, 45.8, 42.6, 37.3, 33.4, 29.7, 29.4, 28.1, 26.7, 20.4, 20.3, 18.6, 16.8,
ESEMPIO 26
Preparazione di Terz- butil-(1 S,3S)-1-((2S,4S)-4-isopropil-5-ossotetraidrofuran-2-il)-3-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-4-metilpentilcarbammato.
Ad una soluzione del benziicarbammato ottenuto nell'esempio 24 (5,0 g, 8,78 mmol) in metanolo (50 ml_) si aggiunge Pd/C (10%, 50% umidità , 100 mg, 0,05 mmol), di terz- butìl dicarbonato (Boc20) (2,30 g, 10,5 mmol), si fanno 3 cicli di vuoto/azoto e tre cicli di vuoto/idrogeno. Si idrogena a pressione ambiente per 12 ore, quindi si inertizza con azoto e si aggiunge imidazolo (680 mg, 10 mmol) e si agita per due ore a temperatura ambiente. Quindi si evapora a residuo, di riprende con toluene (100 ml_) e si lava con HCI 1N (20 mL), acqua (20 mL) e salamoia (20 ml_), si anidrifica su sodio solfato e si evapora a residuo ottenendo il prodotto desiderato (4,65 g, resa quantitativa) come solido incolore bassofondente.
Il prodotto così ottenuto à ̈ noto e i dati spettroscopici (<1>H NMR,<13>C NMR, IR, [OC]D, MS) corrispondono perfettamente a quando riportato in Organic Process Research & Development 2010, 14, 1177-1181.
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1 . Processo per la produzione di Aliskiren di formula (I), NH. (I) comprendente le seguenti operazioni: A) preparazione di un composto beta-dicarbonilico di formula (V): CO2R (V) in cui R à ̈ scelto tra idrogeno, alchile o alchile sostituito, arile o arile sostituito; e Y à ̈ scelto tra: un gruppo -OR<1>, in cui R<1>ha gli stessi significati sopra definiti per R; il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il; o il radicale 2-carbamoil-2-metilpropilammino B) trasformazione del composto (V) nell'intermedio di formula (VII): CO,R (VII) in cui P à ̈ scelto tra i radicali idrogeno (H); acile, R<2>C(0)-, in cui R<2>ha gli stessi significati sopra definiti per R, in particolare acetile, CH3C(0)-; silile, R<3>3Si-, in cui R<3>ha gli stessi significati sopra definiti per R, in particolare trimetilsilile, (CH3)3Si-, terz-butil-dimetilsilile, (t-Bu)Me2Si- e terz-butil-difenilsilile (t-Bu)Ph2Si; e carbamoile, R<4>2NC(0)-, in cui R<4>ha gli stessi significati sopra definiti per R, in particolare dimetilcarbamoile; C) trasformazione dell'intermedio (VII) in un carbammato ciclico o in un ammino-lattone, rispettivamente di formula (Vili) o (IX"), in cui in cui W à ̈ idrogeno o -C(0)0R<5>e in cui R<5>ha gli stessi significati sopra definiti per R: (Vili) (IX†) D) trasformazione del carbammato ciclico (Vili) o deH’ammino-lattone (IX†) in Aliskiren di formula (I) per reazione con 3-ammino-2,2-dimetilpropanammide, di formula o e successiva idrolisi del carbammato ciclico o deprotezione del gruppo amminico.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui nell’operazione C il composto (VII) viene trasformato neH’ammino-lattone di formula (IX†) secondo una via di reazione C.iii) che consiste nelle seguenti reazioni: - C.iii.1) rimozione, se presente, del gruppo protettore R dell’estere dell’intermedio (VII) a fornire l’acido corrispondente; - C.iii.2) trasformazione dell’acido così ottenuto nell’isocianato (VII’"), opzionalmente isolato, attraverso reazione di Curtius; - C.iii.3) reazione dell’isocianato (VH†’) con un alcol a dare un carbammato (VII††); - C.iii.4) idrolisi (contemporanea o sequenziale) dei gruppi P e Y e ciclizzazione deH’idrossìacìdo risultante a dare il lattone (IX†) CO„R 1 ) Depratezione se R = H 2) Reazione di Curtius R-OH, base Idrolisi e ciclizzazione NHW
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