FR2981071A1 - Synthese versatile et stereospecifique d'acides amines gamma,delta-insatures par la reaction de wittig - Google Patents

Synthese versatile et stereospecifique d'acides amines gamma,delta-insatures par la reaction de wittig Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne des acides alpha-aminés gamma,delta-insaturés de formule générale (I). La présente invention propose également un procédé versatile pour la synthèse stéréospécifique des composés de formule (I), faisant appel à la réaction de Wittig. La présente invention concerne aussi les produits intermédiaires de formules générales (II) et (III), telles que présentées ci-dessous, qui sont impliqués dans la synthèse des composés (I). Les composés de formule générale (I) peuvent être utilisés comme substances thérapeutiques, ou comme réactifs ou intermédiaires de synthèse pour la chimie fine.

Description

SYNTHÈSE VERSATILE ET STÉRÉOSPÉCIFIQUE D'ACIDES AMINÉS yoS- INSATURÉS PAR LA RÉACTION DE WITTIG DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne des acides a-aminés )1,8-insaturés de formule générale (I). La présente invention propose également un procédé versatile pour la synthèse stéréospécifique des composés de formule (I), faisant appel à la réaction de Wittig. La présente invention concerne aussi les produits intermédiaires de formules générales (II) et (III), telles que présentées ci-dessous, qui sont impliqués dans la synthèse des composés (I). Ra O R4 _ O O I +1). ,R1 IizI P Rb 0 R4 0,R1 I 0,R5 fJ R2 fJ R3 R2 fJ R3 R2 R3 (I) (II) (III) dans lesquelles R1 représente un atome d'hydrogène ou R5, dans laquelle R5 est un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle et alcényle ; R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, -COR, dans lequel R est groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, alkyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy ; R4 représente un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alényle ; Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, métallocényle, alcényle.
Les composés de formule générale (I) peuvent être utilisés comme substances thérapeutiques, ou comme réactifs ou intermédiaires de synthèse pour la chimie fine. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Les acides a-aminés forment une classe de composés d'intérêt biologique extrêmement importants car ce sont les éléments constitutifs des protéines et des peptides. En raison du rôle majeur qu'ils jouent dans l'organisme, les chimistes cherchent à en synthétiser des analogues structuraux afin d'obtenir de nouvelles propriétés biologiques ou pour produire des peptides modifiés. L'utilisation d'acides aminés non-naturels permet par exemple de mener des études de métabolisme ou d'élucider le fonctionnenement de cycles enzymatiques. Les acides aminés non-naturels sont également employés pour le développement de nouveaux médicaments. Parmi les différentes stratégies de développement d'analogues d'acides aminés naturels, il est possible d'introduire une insaturation sur la chaîne latérale. L'insaturation peut être plus ou moins proche du carbone alpha. Dans la présente invention, la Demanderesse a focalisé son intérêt sur les acides a-aminés 7,8-insaturés. L'introduction d'une insaturation dans des acides aminés entraine des modifications structurales qui peuvent conduire à de nouvelles propriétés biologiques. En particulier, les chaînes peptidiques comprenant un acide aminé insaturé présentent une structure secondaire rigide avec une configuration en I3-turn. Une telle structure est intéressante dans le cadre du développement de nouveaux médicaments ou pour améliorer la fixation de molécules bioactives. Par conséquent, les acides aminés insaturés qui présentent un intérêt pour la synthèse de peptides modifiés, sont utiles en biologie et en chimie médicinale. Ils peuvent aussi être utilisés pour le développement de nouveaux marqueurs utilisables en imagerie médicale ou pour le diagnostique.
Par exemple, les acides a-aminés (3,y-insaturés tels que la trans-3,4-déhydroarginine ou la rhizobitoxine peuvent être utilisés comme inhibiteurs d'enzymes. NH NH2 CO2H HOO/ CO2H H2N N H NH2 NH2 trans-3,4-déhydroarginine rhizobitoxine Les acides aminés insaturés peuvent également être utilisés pour la préparation d'antibiotiques, comme la Phomopsine (A) représentée ci-dessous, qui est un hexapeptide constitué de deux fragments. Le fragment A est un cyclodédihydrotripeptide constitué uniquement d'acides aminés non-naturels dont la L-Valine (3,y-insaturée, et le fragment B est un didéhydrotripeptide linéaire de structure exocyclique. CI Les acides aminés insaturés peuvent également avoir des applications dans la préparation de dérivés peptidiques utilisés comme édulcorants, de matériaux polyamides, de nanomatériaux, de surfactants ou de produits phytosanitaires. Les acides aminés porteurs d'une insaturation sur la chaîne latérale peuvent aussi être 15 utilisés en synthèse organique, en particulier dans des réactions de Diels-Alder, dans des cyclo-additions ou dans des réactions catalytiques (hydroformylation, réactions de métathèse sur des acides aminés insaturés, couplages de Heck, couplages de SuzukiMiyaura). En particulier, des réactions de métathèse sur des acides aminés insaturés peuvent être utilisées pour obtenir des homologues supérieurs. OH HO MeHN fragment A O HN HNo (D Phomopsin (A) fragment B C O2H C O2H O10 Les acides aminés insaturés peuvent également être utilisés pour la synthèse totale de produits d'intérêt biologique, comme c'est le cas pour la synthèse de la Nothapodytine B, un composé utilisé en tant qu'antiviral, ou dans le cas de la synthèse de l'acide ccamino-arachidonique, un acide gras.
Par ailleurs, les acides aminés insaturés peuvent être fonctionnalisés par des métaux de transition pour conduire à des complexes pouvant être utilisés comme agents de contraste en imagerie médicale, comme agents thérapeutiques, comme intermédiaires de synthèse ou comme catalyseurs chiraux. La présence d'une double liaison sur la chaîne latérale d'un acide aminé offre la possibilité de fonctionnaliser la molécule à l'aide d'une grande variété de groupements chimiques, tels que des groupements aryle, alkyle, calixarenyle, azido ou boronato, et par conséquent, d'obtenir de nombreux composés utilisables en synthèse chimique à haut débit. Parmi les synthèses d'acides aminés insaturés décrites dans la littérature, l'allylation d'une base de Schiff avec création d'une liaison Cu-Ci3, catalysée par un complexe du palladium ou dans des conditions de transfert de phase, est l'une des méthodes les plus utilisées pour obtenir de tels composés (schéma 1). Cette stratégie permet une synthèse hautement stéréosélective de dérivés d'allylglycine, en présence d'un organocatalyseur tel que le sel d'ammonium chiral représenté sur le schéma 1. Cependant, cette méthode ne s'applique qu'à des groupes allylliques et c'est surtout la base de Shift portant un t- butyl ester qui est employée. Par conséquent cette méthode n'est pas versatile. De plus, les réactifs et catalyseurs employés dans cette méthode sont coûteux et/ou difficiles à préparer. Ph,C=N CO2R -X R Ph2C=NCO2R base de Schiff catalyseur 13 ),_r Ô R organocatalyseur : sel d'ammonium Schéma 1.
D'autres voies de synthèse d'acides aminés insaturés sont disponibles, comme par exemple des réactions de Mitsunobu avec des dérivés d'hydroxyacides, des réactions de beta-élimination, l'utilisation de dérivés cuprozinciques de sérine ou des réactions de Strecker. Cependant, ces synthèses nécessitent de nombreuses étapes avec des rendements très variables et des stéréosélectivités non garanties. En particulier, ces méthodes sont souvent associées à une perte en réactifs et sont dédiées à la synthèse d'un seul composé. Par conséquent, ces méthodes ne sont pas adaptées à la synthèse de séries variées de composés. Dans le cas particulier des dérivés cuprozinciques de sérine, il faut également noter que l'utilisation de produits cuprozinciques est délicate, dépend du substrat utilisé et demande une réelle expertise dans la manipulation de tels réactifs. La synthèse d'acides aminés y,6-insaturés a également été envisagée par réaction de Wittig. Cependant, jusqu'à présent, très peu d'exemples de réaction de Wittig impliquant des acides aminés ont été décrits. En effet, les conditions basiques nécessaires à cette réaction sont racémisantes et sont difficilement compatibles avec la polyfonctionnalité d'un acide aminé, même protégé. L'un des exemples de synthèse d'un acide aminé insaturé par réaction de Wittig implique des aldéhydes dérivés d'acide aspartique ou glutamique (Kolotos G., Padron J.M., Martin T., Gibbons W.A. and Martin V.S., J. Org. Chem., 1998, 63, 3741-3744). Dans cette synthèse, représentée dans le schéma 2, une réaction de Wittig entre un ylure de phosphore et l'aldéhyde dérivé de l'acide aspartique conduit, après déprotection des fonctions acides et amines, à l'acide ct-amino-arachidonique avec un rendement de 88%. HO2C CO2H OHC CO2Me NH2 NBoc 2 acide L-glutamique 4 3 _PPh3 ***-^_.---- acide cx-amino-arachidonique CO2H NH2 Schéma 2.
En partant de l'acide aspartique au lieu de l'acide glutamique, cette méthode pourrait conduire à des acides aminés y,6-insaturés. Cependant, cette stratégie présente l'inconvénient de ne pas être versatile. En effet, l'introduction de différents groupements après la double liaison sur la chaîne latérale de l'acide aminé nécessite la synthèse de chaque sel de phosphonium correspondant. Par conséquent, cette méthode n'est pas adaptée pour obtenir une large variété d'acides aminés insaturés utilisables en synthèse chimique à haut débit. Une méthode alternative impliquant une réaction de Wittig, représentée dans le schéma 3, a été proposée dans un travail pionnier par Itaya (Itaya T. and Mizutani A., Tetrahedron Lett., 1985, 26(3), 347-350). Dans cet exemple, un chlorure de phosphonium a été préparé en sept étapes à partir de la L-sérine. Le chlorure de phosphonium a ensuite été mis en réaction avec un aldéhyde, pour donner l'acide aminé (3,y-insaturé correspondant avec un rendement de 5%, de manière stéréosélective. NHCO2Me + Ph3P CI bn \ N N CO2H HO NH2 L-Serine NHCO2Me CO2H 1) n-BuLi/HMPA ,...- 2) RCHO I Me Schéma 3. Dans une étude postérieure portant sur la synthèse de la Wybutine et impliquant l'acide aminé insaturé représenté sur le schéma 3, Itaya a légèrement amélioré le rendement de la réaction de Wittig grâce à quelques optimisations des conditions réactionnelles, cependant les rendements obtenus restent modestes (<30%) (Itaya T, Mizutani A. and Iida T., Chem. Pharm. Bull., 1991, 39(6), 1407-1414). Par conséquent, la méthode développée par Itaya ne permet pas d'obtenir des rendements compatibles avec de la synthèse chimique à haut débit. De plus, les conditions réactionnelles employées par Itaya sont drastiques et la réaction est réalisée en présence de HMPT, un solvant suspecté d'être cancérigène. Des alternatives à la méthode d'Itaya ont été proposées par Sibi et Baldwin pour utiliser la réaction de Wittig dans la synthèse d'acides aminés insaturés, en partant d'un sel de 5 phosphonium dérivé d'un acide aminé. La méthode développée par Sibi consiste à protéger la fonction acide carboxylique de l'acide aminé par réduction en alcool, afin d'éviter la déprotonation de l'ester dans les conditions basiques d'utilisation du sel de phosphonium (schéma 4) (Sibi M.P. and Renhowe P.A., Tetrahedron Lett., 1990, 31(51), 7407-7410; Sibi M.P., Rutherford D., 10 Renhowe P.A. and Li B., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 7509-7516). La L-sérine est tout d'abord protégée sous forme d'oxazolidinone en présence de phosgène. Cet intermédiaire est ensuite transformé en iodure et enfin en sel de phosphonium, comme représenté sur le schéma 4. Après déprotonation du sel de phosphonium, l'ylure réagit avec des aldéhydes pour former un dérivé insaturé, qui est ensuite hydrolysé en 15 aminoalcool. L'acide aminé (3,y-insaturé est alors obtenu après oxydation par le dichromate de pyridinium (PDC). O L-Sérine 0NH '-PPh, I HO NHBoc R HO2CNHBoc -..). R n-BuLi RCHO PDC HO Schéma 4. 20 La méthode développée par Sibi présente l'inconvénient majeur d'impliquer l'utilisation de phosgène et d'un agent oxydant à base de chrome comme réactifs. Par ailleurs, cette méthode conduit à une inversion de la configuration absolue de l'acide aminé de départ. Par conséquent, la synthèse d'acides aminés insaturés de configuration L par cette méthode nécessite l'emploi de D-sérine qui est très onéreuse, comme la plupart des 25 autres acides aminés de configuration D.
La méthode de Baldwin pour la synthèse d'acides aminés y,6-insaturés par la réaction de Wittig consiste à faire réagir une aziridine dérivée de la L-sérine, successivement avec un ylure stabilisé puis avec un aldéhyde (schéma 5) (Baldwin J.E., Adlington R.M. and Robinson N.G., JCS Chem. Com., 1987, 153-155; Baldwin J.E., Spivey A.C., Schofield C.J. and Sweeney J.B., Tetrahedron, 1993, 43, 6309-6330). '..---...,___"..0O21-1 CO2PGi CO2Ri HO \ / Ph,P=CHCO2R1... (C02PG1 NPG2 1... R2se R2CHO NHPG2 NH2 L-Sérine Schéma 5. La synthèse développée par Baldwin présente l'inconvénient de nécessiter la synthèse préalable de l'aziridine protégée adaptée. Cette étape préliminaire est généralement compliquée et ce d'autant plus que les aziridines sont en général très peu stables. De plus, la réaction de Wittig impliquant un ylure stabilisé par une fonction ester conduit à des rendements modérés. Un autre inconvénient de cette méthode est la présence, dans tous les produits obtenus, d'un groupement ester en position gamma.
PROBLÈME TECHNIQUE ET SOLUTION Comme cela a été montré ci-dessus, les méthodes connues dans l'état de la technique pour la synthèse d'acides aminés insaturés ne sont pas adaptées à la synthèse de plusieurs dizaines à plusieurs milliers de molécules regroupées dans une chimiothèque, autrement dit à la synthèse de librairies de composés : elles sont généralement spécifiques de certains composés, elles nécessitent de nombreuses étapes, elles ne sont pas toujours stéréosélectives, elles conduisent à des rendements insatisfaisants et elles manquent de versatilité. Par conséquent, il existe un besoin pour le développement de nouvelles méthodes de synthèse de librairies d'acides a-aminés insaturés, et en particulier d'acides aminés y03- insaturés. Ces méthodes de synthèse doivent être suffisamment versatiles pour conduire à des librairies diversifiées d'acides aminés non naturels pouvant être testés pour des applications en synthèse mais aussi pour leur activité biologique. Dans la continuité de la chimie du phosphore développée par la demanderesse, un important travail de recherche a été mené concernant la synthèse d'acides aminés portant un groupe organophosphoré ou un groupe métallophosphoré sur la chaîne latérale. Les produits obtenus ont alors été testés pour la création d'une double liaison C=C par réaction de Wittig ou de Wittig-Horner. La présente invention concerne donc un procédé pour la synthèse d'acides aminés y,6- insaturés de formule générale (I) impliquant une réaction de Wittig entre un sel de phosphonium de formule générale (II), dérivé de l'acide aspartique, et divers composés (IV), lesdits composés (IV) pouvant être des cétones ou des aldéhydes de formule générale RaCORb, ou des dérivés de cétones tels que des trioxanes [Ra, Rb]-trisubstitués, des imines de formule générale RaRbC=NRc ou des combinaisons bisulfitiques de formule générale RaRbC(OH)(SO3Na) (schéma 6). R4 _ O R4,I +), R4 P 0,R1 N R2 , R3 (II) Ra O (IV) Rb 0,R1 li. conditions de transfert de phase Schéma 6. N R2 , R3 (I) Comme représenté dans le schéma 7, dans le cas où RI n'est pas un atome d'hydrogène, le composé (I) correspond à la formule générale (I'), dans laquelle R5 n'est pas un atome d'hydrogène, et est obtenu à partir du composé (II'), lui-même obtenu à partir du composé (III). Dans le cas où RI est un atome d'hydrogène, le composé (I) correspond à la formule (I") et est obtenu à partir du composé (II"), lui-même obtenu à partir du composé (II'). .....R5 P(R4)3 ,R5 (IV) Ra R5 conditions de transfert de phase (In déprotection de la fonction acide OH (IV) Rb Ra OH N conditions '-N, R2 , R3 de transfert R2 R3 (Il") de phase Schéma 7. Le procédé développé par la Demanderesse pour produire les composés (I') ou (I") à partir de (II') ou (II") respectivement, fait appel à des étapes préliminaires spécifiques dépendant de la nature du groupement R1. Ainsi, le composé (II') est issu de la quaternarisation d'une phosphine P(R4)3 par le dérivé iodure (III). Par ailleurs, le composé (II") est issu de la déprotection de la fonction acide du composé (II'). L'application des acides aminés y,6-insaturés (I) en tant qu'intermédiaires de synthèse a été explorée. En particulier, les composés (I) peuvent être utilisés comme réactifs dans des couplages de Suzuki-Miyaura ou en "chimie click". Les composés (I) peuvent également avoir des applications en tant qu'agents de contraste pour l'imagerie médicale, en particulier en IRM ou en TEP. DÉFINITIONS Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis comme de la manière suivante : "alkyle", concerne toute chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou branchée, avec 1 à 12 atomes de carbone, de préférence 1 à 6 atomes de carbone, et plus préférentiellement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle et tert-butyle. Le groupe alkyle peut être substitué par un groupement aryle substitué ou non substitué. - "cycloalkyle", concerne un groupement cyclique substitué ou non substitué de préférence cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. "aryle", concerne un système mono- ou polycyclique de 5 à 20 atomes de carbone et de préférence 6 à 12 atomes de carbone, ayant un ou plusieurs cycles aromatiques (quand il y a deux cycles, il est appelé biaryle), en particulier le groupe phényle, le groupe biphényle, le groupe 1-naphthyle, le groupe 2-naphthyle, le groupe tétrahydronaphthyle, le groupe indanyle et le groupe binaphthyle. Le terme aryle signifie également tout cycle aromatique incluant au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les groupements suivants : groupement hydroxyle, groupement alkyle linéaire ou branché comprenant 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, propyle, butyle, un groupe cycloalkyle, un groupe alkanoyle, un groupe arylalkyle, un groupe aralkyloxy, un groupe alkoxy ; un atome d'halogène, en particulier le brome, le chlore et l'iode ; un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe azido, un groupe adhéhyde, un groupe boronato, phényle, CF3, méthylènedioxy, éthylènedioxy, SO2NRR', NRR' , COOR (dans lesquels R et R' sont chacun indépendamment choisis parmi H et alkyle), un second groupe aryle qui peut être substitué comme décrit ci-dessus. "alkyloxy", concerne tout groupe 0-alkyle. "cycloalkyloxy", concerne tout groupe 0-cycloalkyle. "aryloxy", concerne tout groupe 0-aryle. "alcényle", concerne toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une double liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Le groupe alcényle peut être substitué par un groupe aryle substitué ou non substitué. - "métallocényle" concerne un groupe comprenant un métal situé entre deux groupes cyclopentadiényles. - "Boc" concerne le groupe tert-butyloxycarbonyle, couramment utilisé pour protéger le groupe ct-amino en synthèse peptidique. "groupe électroattracteur" concerne un groupe fonctionnel ayant la capacité d'attirer les électrons, par exemple - mais non limitativement - un groupe ester, tosyle ou phosphonyle. RÉSUMÉ La présente invention concerne un procédé pour la synthèse par réaction de Wittig d'un composé de formule (I), Rb Ra ,R1 R2 (I) comprenant la réaction d'un sel de phosphonium de formule générale (II) R4 _ O Fizi I ,P±). ,R1 R4 0 ,N, R2 R3 (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou R5, dans laquelle R5 est un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle et alcényle ; R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, -COR, dans lequel R est groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, alkyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy ; R4 représente un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alényle ; avec le composé (IV), dans lequel le composé (IV) est sélectionné parmi les aldéhydes ou cétones de formule RaCORb, les imines de formule RaRbC=NRc, les trioxanes [Ra,Rb]-trisubstitués et RaRbC(OH)(SO3Na); dans lesquelles Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, métallocényle, alcényle, et dans lesquelles Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle ou un groupe électroattracteur, en présence d'une base faible et d'un solvant adapté à des conditions de transfert de phase, conduisant au composé (I).
Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention, comprenant la réaction d'un sel de phosphonium de formule (II') et conduisant à un composé de formule (I') ,R5 0,R5 dans lesquelles Ra, Rb, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, comprend en outre une étape préliminaire comprenant la quaternarisation d'une 20 phosphine P(R4)3, dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, par un dérivé iodure de formule générale (III) ,R5 dans laquelle R2, R3 et R5 sont tels que définis ci-dessus, conduisant au sel de phosphonium de formule (II'). Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention, comprenant la réaction d'un sel de phosphonium de formule (II") et conduisant à un composé de formule (I") Rb O OH Ra OH ,N, R2 R3 (I") dans lesquelles Ra, Rb, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, comprend en outre deux étapes préliminaires : a) la quaternarisation d'une phosphine P(R4)3, dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, par un dérivé iodure de formule générale (III) ,R5 dans laquelle R2, R3 et R5 sont tels que définis ci-dessus, conduisant au sel de phosphonium de formule (II') R4 _ O R4- I _,1 1=' R4 0,R5 N R2 , R3 (Ir) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, et b) la déprotection de la fonction acide carboxylique du sel de phosphonium (II'), conduisant au sel de phosphonium correspondant (II").
Selon un mode de réalisation, R2 est un atome d'hydrogène, R3 est un groupement Boc, R4 est un groupement phényle et R5 est un groupement allyle. Selon un mode de réalisation, la base faible est par exemple Cs2CO3, Li3PO4, NaH, NEt3, K3PO4 et K2CO3, de préférence la base faible est K3PO4.
Selon un mode de réalisation, le solvant adapté à des conditions de transfert de phase est par exemple du chlorobenzène, du dichlorométhane, du chloroforme, du dichlorobenzène, du dichloroéthane, du dioxane, de préférence le solvant est du chlorobenzène. Selon un mode de réalisation, R1 est par exemple un atome d'hydrogène, un groupe allyle ou un groupe benzyle. Selon un mode de réalisation, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement Boc et R3 est un groupement Boc. Selon un mode de réalisation, la phosphine P(R4)3 est par exemple la tricyclohexylphosphine, la triphénylphosphine, la trifurylphosphine, la tri(4- méthoxyphényl)phosphine, la tri(4-trifluorométhylphényl)phosphine, la tri(4- fluorophénylphosphine) ou la tri(4-chlorophényl)phosphine, de préférence la phosphine P(R4)3 est la triphénylphosphine. Selon un mode de réalisation, RaCORb est un aldéhyde dans lequel l'un de Ra ou Rb est un atome d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation, RaCORb est par exemple le benzaldéhyde, le 4- trifluorométhylbenzaldéhyde, le 4-nitrobenzaldéhyde, le 4-cyanobenzaldéhyde, le 4- méthoxybenzaldéhyde, le 3,4-diméthoxybenzaldéhyde, le 2-furaldéhyde, le 3- phénylpropanal, le paraformaldéhyde, le phénylacétaldéhyde, le 4-(4,4,5,5-tétraméthyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldéhyde, un aldéhyde dérivé du calix-[4]-arène, le ferrocène-carboxaldéhyde, le m-phtaldéhyde, le trans-cinnamaldéhyde, le (E)-4- azidophénylprop-2-énal.
Selon un mode de réalisation, R5 est un groupement allyle et la déprotection de la fonction acide carboxylique du composé (II') est réalisée en présence de Pd2(dba)3, de dppe et de HNEt2. La présente invention concerne également un procédé de fabrication du dérivé iodure N5 monoprotégé (III') dans lequel R2 est un hydrogène et R3 est un groupement Boc, comprenant : la protection de la fonction acide de la chaîne latérale de l'acide L-aspartique par transformation en méthylester ; la protection de la fonction amine avec un groupement Boc ; 10 la protection de la fonction acide restante par estérification en présence d'un dérivé bromé R5-Br pour donner le diester correspondant ; une protection supplémentaire de la fonction amine avec un second groupement Boc ; la réduction de l'ester terminal en aldéhyde à l'aide de DIBAL ; 15 la réduction de l'aldéhyde en présence de NaBH4 pour conduire au dérivé homosérine N,0-protégé ; la réaction avec de l'iode en présence de triphénylphosphine et d'imidazole pour conduire à l'aminoester N-diprotégé ; la réaction avec NaI en présence de CeC13, suivie d'une hydrolyse pour 20 obtenir le composé N-monoprotégé (III'). La présente invention concerne également un composé de formule générale (I) Rb Ra ,R1 R2 (I) dans laquelle Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome 25 d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, métallocényle, alcényle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou R5, dans laquelle R5 est un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle et alcényle R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, -COR, dans lequel R est un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, alkyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy ; R4 représente un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alényle ; avec la condition que lorsque R1 est t-butyle et { R2, R3} est {H, PhF} ou {PhF, H}, alors {Ra, Rb} n'est pas {H, -COOMe}, { -COOMe, H}, {H, - CO(CH2)'CH(NHPhF)(CO2tBu) dans lequel n est 1, 2 ou 3} ou { - CO(CH2)'CH(NHPhF)(CO2tBu) dans lequel n est 1, 2 ou 3, H} ; avec la condition que lorsque Ra est un groupe aryle ou un groupe comprenant un substituant aryle, Rb n'est pas un groupe aryle ou un groupe comprenant un substituant aryle ; avec la condition que lorsque Ra est un ct,co-alkylène de 0 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe phosphino, phosphonyl ou phosphono, Rb n'est pas sélectionné dans le groupe constitué par l'hydrogène ou les groupes alkyle, haloalkyle, hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, arylalkyle, acényle ou aryle. La présente invention concerne également un composé de formule générale (II) ,R1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou R5, dans laquelle R5 est un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle et alcényle R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, -COR, dans lequel R est groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, alkyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy ; R4 représente un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle. La présente invention concerne également un composé de formule générale (III) ,R5 N R2 , R3 (III) dans laquelle R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, -COR, dans lequel R est groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, alkyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy ; R5 représente un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle ; avec la condition que lorsque R5 est méthyle, R2 et R3 ne sont pas simultanément des groupes Boc ; avec la condition que lorsque R5 est benzyle, {R2,R3} n'est pas {H, Boc} ou {Boc, H } . La présente invention concerne également une librairie de deux ou plus composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.25 DESCRIPTION DÉTAILLÉE Il est entendu que dans chacune des réactions mentionnées, tout groupe réactif présent dans les molécules substrat peut être protégé conformément à la pratique chimique classique. Les groupes protecteurs utilisés sont ceux classiquement utilisés par l'homme du métier. Les méthodes de protection et de déprotection par de tels groupes protecteurs sont celles habituellement utilisées et adaptées aux molécules à protéger. Synthèse des acides aminés y,S-insaturés (I) par réaction de Wittig R4 _ 0 R4,P1, ,R1 (IV) R4 0 i.- Rb ,N, W ittig R2 R R2 R3 (I) Schéma 8.
Dans la présente invention, les acides aminés )1,8-insaturés de formule générale (I) sont obtenus par réaction de Wittig entre un sel de phosphonium de formule générale (II) et un composé (IV), ledit composé (IV) étant une cétone ou un aldéhyde de formule générale RaCORb ou des dérivés de cétones tels que des trioxanes [Ra, Rb]-trisubstitués, des imines de formule générale RaRbC=NRc ou des combinaisons bisulfitiques de formule générale RaRbC(OH)(SO3Na). Composés (IV) , SO3Na Ra±OH 0 N Rc Rb Ra Rb RaRb conbinaison bisulfitique aldéhyde ou imine cétone trioxane [Ra, Rb]-trisubstitué Les conditions classiques de la réaction de Wittig font appel à un sel de phosphonium et à une base forte. Par conséquent, la Demanderesse a tout d'abord réalisé la synthèse des composés (I) dans des conditions classiques, en utilisant le t-BuLi, le LDA ou le Ra LiHMDS comme bases fortes. D'une manière surprenante, le composé (I) a alors été obtenu avec des rendements allant de 10 à 30% et, dans certains cas, une racémisation partielle a été observée. Ces rendements modestes ne sont pas compatibles avec un procédé de synthèse destiné à obtenir des librairies de composés.
Un important travail de recherche a permis à la Demanderesse de trouver que des conditions de transfert de phase combinées à l'utilisation d'une base faible permettait d'obtenir des résultats intéressants avec des rendements supérieurs à 50%, le plus souvent supérieurs à 70% et avec très peu, sinon aucune, racémisation. Ces résultats sont d'autant plus surprenants que l'ylure de phosphore formé à partir du composé (II) au cours de la réaction de Wittig n'est pas stabilisé et qu'il est habituellement admis que les réactions de Wittig impliquant des bases faibles ne sont possibles que lorsque les ylures utilisés sont stabilisés. Par conséquent, la présente invention concerne un procédé pour la production d'un composé de formule (I), par réaction de Wittig, comprenant la réaction d'un sel de 15 phosphonium de formule générale (II) R4 _ O R4- I R4 P 0,R1 ,N, R2 R3 (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou R5, dans laquelle R5 est un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, 20 aryle et alcényle ; R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, -COR, dans lequel R est groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, 25 aryle, alcényle, alkyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy ; R4 représente un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alényle ; avec le composé (IV), dans lequel le composé (IV) est sélectionné dans le groupe constitué par les aldéhydes ou cétones de formule RaCORb, les imines de formule RaRbC=NRc, les trioxanes [Ra,Rb]-trisubstitués et RaRbC(OH)(SO3Na); dans lesquelles Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, métallocényle, alcényle, et dans lesquelles Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle ou un groupe électroattracteur, en présence d'une base faible et d'un solvant adapté à des conditions de transfert de phase, conduisant au composé (I). Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (I) est réalisée en présence de 1 à 10 équivalents, de préférence de 1 à 5 équivalents, plus préférentiellement de 1,5 équivalents de composé (IV). Selon un mode de réalisation, le composé (IV) est un aldéhyde. Selon un mode de réalisation préféré, le composé (IV) est par exemple le benzaldéhyde, le 4- trifluorométhylbenzaldéhyde, le 4-nitrobenzaldéhyde, le 4-cyanobenzaldéhyde, le 4- méthoxybenzaldéhyde, le 3,4-diméthoxybenzaldéhyde, le 2-furaldéhyde, le 3- phénylpropanal, le paraformaldéhyde, le phénylacétaldéhyde, le 4-(4,4,5,5-tétraméthyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldéhyde, un aldéhyde dérivé du calix-[4]-arène, le ferrocène-carboxaldéhyde, le m-phtaldéhyde, le trans-cinnamaldéhyde, le (E)-4- azidophénylprop-2-énal. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (I) est réalisée en présence d'une base. Selon un mode de réalisation, la base est une base forte telle que par exemple nBuLi, t-BuLi, lithium diisopropylamine (LDA), lithium bis(triméthylsilyl)amide (LiHMDS), KHMDS, NaHMDS, sec-BuLi, PhLi. Selon un autre mode de réalisation, la base est une base faible telle que par exemple Cs2CO3, Li3PO4, NaH, NEt3, K3PO4, K2CO3. Selon un mode de réalisation préféré, la base est K3PO4.
Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (I) est réalisée en présence de 1 à 10 équivalents, de préférence de 2 à 6 équivalents, plus préférentiellement de 6 équivalents de base. Selon un mode de réalisation, la base utilisée dans la synthèse du composé (I) est sous forme solide ou sous forme liquide. Selon un mode de réalisation préféré, la base est sous forme solide. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (I) est réalisée dans des conditions anhydres. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (I) est réalisée dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofurane, l'éthanol, le diméthylformamide, le chlorobenzène, le dichlorobenzène, le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane, le dioxane. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (I) est habituellement réalisée dans un solvant adapté à des conditions de transfert de phase. Selon un mode de réalisation préféré, le solvant utilisé est le chlorobenzène.
Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (I) est réalisée à une température allant de 25 à 140°C, de préférence de 50 à 120°C, plus préférentiellement à 90°C. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (I) est réalisée pendant une durée allant de 1 à 48 heures, de préférence de 12 à 24 heures, plus préférentiellement pendant 12 heures.
Selon un mode de réalisation préféré, la synthèse du composé (I) est réalisée dans le chlorobenzène comme solvant, dans des conditions anhydres, en chauffant le milieu réactionnel à 90°C pendant une nuit, en utilisant 6 équivalents de K3PO4 et 1,5 équivalents d'aldéhyde. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (I) a un rendement allant de 10 à 100 %, de préférence de 50 à 100 %. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (I) est stéréosélective.
Selon un mode de réalisation, le composé (I) est purifié en utilisant des techniques chromatographiques ou par recristallisation. Composés (I') : R1 différent d'un atome d'hydrogène (IV) conditions de transfert de phase ,N, R2 R3 R5 R2 R3 (III) (II') ,N, R2 R3 R4 _ P(R4)3 R4 I ± I R4....-P R5 0,R5 Schéma 9. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le substituant R1 n'est pas un atome d'hydrogène. Dans ce cas spécifique, les composés (I) ont pour formule (I') dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus. Les composés (I') sont obtenus comme décrit ci- dessus par réaction de Wittig à partir d'un sel phosphonium de formule (II'). Dans un mode de réalisation, le sel de phosphonium (II') est obtenu par la quaternarisation d'une phosphine P(R4)3, dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, par un dérivé iodure de formule générale (III) dans laquelle R2, R3 et R5 sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation préféré, R5 est un groupement allyle ou benzyle, plus préférentiellement allyle. Selon un autre mode de réalisation préféré, R2 et R3 sont chacun un groupement Boc. Selon un autre mode de réalisation préféré, R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement Boc.
Selon un mode de réalisation préféré, la phosphine P(R4)3 est par exemple la tricyclohexylphosphine, la triphénylphosphine, la trifurylphosphine, la tri(4- méthoxyphényl)phosphine, la tri(4-trifluorométhylphényl)phosphine, la tri(4- fluorophénylphosphine), la tri(4-chlorophényl)phosphine. Selon un mode de réalisation préféré, la phosphine P(R4)3 est la triphénylphosphine. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (II') est réalisée en présence de 2 à 5 équivalents, de préférence de 2 à 3 équivalents, plus préférentiellement de 2 équivalents de phosphine P(R4)3. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (II') est réalisée dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, le chloroforme, l'acétone, ou des mélanges de ces solvants. Selon un autre mode de réalisation, la synthèse du composé (II') est réalisée sans solvant.
Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (II') est réalisée à une température allant de 70 à 120°C, de préférence de 70 à 90°C, plus préférentiellement à 80°C. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (II') est réalisée pendant une durée allant de 1 à 24 heures, de préférence de 1 à 4 heures, plus préférentiellement pendant 2 heures. Selon un mode de réalisation, le composé (II') est purifié en utilisant des techniques chromatographiques ou par recristallisation. Selon un mode de réalisation préféré, R4 est un groupement phényle. Selon un mode de réalisation préféré, lorsque R4 est un groupement phényle, la synthèse du composé (II') correspondant est réalisée sans solvant en chauffant le milieu réactionnel à 80°C pendant 2 heures, en présence de 2,5 équivalents de PPh3. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (II') est stéréosélective. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (II') a un rendement allant de 30 à 80 %, de préférence de 40 à 70 %.25 Composés (I") : R1 est un atome d'hydrogène ,N, R2 R3 R4 _ R4 I ± I 0,R5 R4P déprotection de l'acide (II") Schéma 10. (IV) conditions de transfert de phase OH OH ,N, R2 R3 Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le substituant R1 est un atome d'hydrogène. Dans ce cas spécifique, les composés (I) ont pour formule (I") et sont obtenus comme décrit ci-dessus par réaction de Wittig à partir d'un sel phosphonium de formule (II"). Dans un mode de réalisation, le sel de phosphonium (II") est obtenu par la déprotection de la fonction acide carboxylique du sel de phosphonium (II'). Le sel de phosphonium protégé (II') peut être obtenu comme décrit ci-dessus. Selon un mode de réalisation préféré, R2 et R3 sont chacun un groupement Boc. Selon un autre mode de réalisation préféré, R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement Boc. Dans un mode de réalisation particulier, le substituant R5 du composé (II') est un groupement allyle. Dans ce mode de réalisation, la déprotection de la fonction acide carboxylique du composé (II') est réalisée par déallylation en présence de diéthylamine. Selon un mode de réalisation préféré, la déallylation est réalisée avec de la diéthylamine et est catalysée par du tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (Pd2(dba)3) en présence de 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane (dppe). Selon un mode de réalisation, la catalyse est obtenue en présence de 2,5% molaire de Pd2(dba)3. Selon un mode de réalisation préféré, la déallylation est réalisée dans les conditions décrites dans Guibé, F. Tetrahedron, 1998, 54, 2967-3042.
Selon un mode de réalisation, la déallylation est réalisée dans un solvant tel que par exemple le THF, le dioxane, le benzène, le dichlorométhane, le chloroforme, le DMF, le toluène. Selon un mode de réalisation, la déallylation est réalisée à une température allant de 0 à 50°C, de préférence à 25 °C. Selon un mode de réalisation, la déallylation est réalisée pendant une durée allant de 4 à 48 heures, de préférence de 12 à 24 heures. Selon un mode de réalisation, la déallylation a un rendement allant de 30 à 90%, de préférence de 50 à 90%.
Selon un autre mode de réalisation, la déprotection de la fonction acide carboxylique du composé (II') est réalisée par déallylation en présence de phénylsilane. Selon un mode de réalisation préféré, la déallylation est réalisée en présence de phénylsilane et est catalysée par du tétrakistriphénylphosphinepalladium(0) (Pd(PPh3)4). Selon un mode de réalisation, la catalyse est obtenue en présence de 3,5% molaire de Pd(PPh3)4. Selon un mode de réalisation préféré, la déallylation est réalisée dans les conditions décrites dans Vazquez M.E., Blanco J.B. and Imperiali B., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1300-1306. Selon un mode de réalisation, la pureté énantiomérique du composé (II") est déterminée par 31P RMN, par comparaison avec un échantillon racémique de l'agent complexant commercial (M,R)-BINPHAT, dans les conditions décrites dans Hebbe V., Londez A., Goujon-Gonglinger C., Meyer F., Uziel J., Jugé S. and Lacour J., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2467-2471. Selon un mode de réalisation, la synthèse du composé (II") est stéréosélective. Selon un mode de réalisation, le composé (II") est purifié par des techniques chromatographiques ou par recristallisation.25 Synthèse du y-iodo-aminoester N-protégé (III') Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement Boc. Dans ce cas particulier, le dérivé iodure (III') peut être obtenu selon la voie de synthèse représentée sur le schéma 11. HO2C CO2H SOCl2/MeOH NH 2 acide L-aspartique CO2H Boc2O, Na2CO3 CO2H Me02C NH3CI NHBoc Me02C /CO-R5 Boc2O, DMAP Me02C CO-F5 DIBAL-H NHBoc NBoc2 R5Br K2003 Me02C NaBH4 OHC C(1)-5 NBoc2 1) CeCI3 / Nal HOrCOJR5 NBoc2 ICO-jR5 NBoc2 12, PPh3 imidazole ICO-jR5 2) H2O NHBoc Schéma 11. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le dérivé iodure (III') est préparé avec un rendement global allant de 20 à 40%, en partant de l'acide L-aspartique, selon le schéma 11.
Selon un mode de réalisation, la première étape consiste à protéger la fonction acide de la chaîne latérale de l'acide L-aspartique par transformation en monoester par estérification au méthanol (Brown F.K., Brown P.J., Bickett D.B., Chambers C.L., Davies H.G., Deaton D.N., Drewry D., Foley M., McElroy A.B., Gregson M., McGeehan G.M., Myers P.L., Norton D., Salovich J.M., Schoenen F.J., Ward P., J.
Med. Chem., 1994, 37, 674-688).
La seconde étape consiste à protéger la fonction amine avec un groupement t- butyloxycarbonyle Boc (Ramalingam K. and Woodard R.W., J. Org. Chem., 1988, 53, 1900-1903). La troisième étape consiste à protéger la fonction acide restante par estérification en 5 présence d'un dérivé bromé R5-Br pour donner le diester correspondant (Stein K.A. and Toogood P.L., J. Org. Chem., 1995, 60, 8110-8112). Le y-iodo-aminoester N-diprotégé est obtenu après quatre étapes supplémentaires selon une stratégie décrite dans la littérature (Adamczyk M., Johnson D. and Reddy R.E., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 3063-3068). La fonction amine est tout d'abord 10 protégée avec un second groupement Boc en présence de Boc2O. L'ester terminal est ensuite réduit en aldéhyde par du DIBAL. Une étape supplémentaire de réduction en présence de NaBH4 conduit au dérivé homosérine N,0-protégé. Le iodo-aminoester Ndiprotégé est finalement obtenu par réaction avec de l'iode en présence triphénylphosphine and d' imidazole. 15 La dernière étape de transformation du y-iodo-aminoester N-diprotégé en dérivé N- monoprotégé (III') se fait par réaction en présence de NaI et de CeC13.7H20 suivi par une hydrolyse (Yadav J.S., Dubba Reddy B.V. and Reddy K.S., Synlett, 2002, 3, 468470). Selon un mode de réalisation, l'analyse du y-iodo-aminoester N-protégé et du y-iodo20 aminoester N-monoprotégé (III') par HPLC sur colonne chirale montre qu'aucune racémisation ne se produit pendant toutes les étapes de la synthèse. Applications des composés (I) Les possibilités d'applications des acides aminés y,6-insaturés (I) en tant 25 qu'intermédiaires de synthèse ont été explorées. En particulier, les composés (I) peuvent être utilisés comme réactifs dans des couplages de Suzuki-Miyaura ou en "chimie click." Les composés (I) peuvent également être utilisés en tant qu'agents de contraste en imagerie médicale, en particulier en IRM or en TEP. EXEMPLES La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non limitativement l'invention. A. GÉNÉRALITÉS Matériel et Méthodes Les analyses chirales sur HPLC ont été réalisées sur un appareil SHIMADZU 10-series, en utilisant des colonnes chirales (Chiralcel OD-H, Chiralcel AD, Chiralcel OJ, Lux 5p - cellulose), et avec un mélange hexane/isopropanol comme phase mobile (Débit 1 mL.min-1; détection UV X= 254 nm). Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur des plaques de gel de silice 0,25 mm E. Merck et révélées par UV et/ou traitement à l'iode ou au permanganate de potassium Les chromatographies sur colonne ont été réalisées avec les solvants indiqués en utilisant un gel de silice 60 A, (35-70 1.1m; Acros) ou d'oxyde d'aluminium 90 standard (Merck). Les spectres RMN ont été enregistrés sur des spectromètres BRUKER AVANCE, 300, 500 et 600 à température ambiante. Les données sont reportées comme suit : s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet, brs = singulet large, brd = doublet large, dhept = doublet d'heptuplet. Les constantes de couplage sont exprimées en Hertz. Les points de fusion sont mesurés sur un appareil de type banc de Kofler et sont donnés non corrigés Les valeurs de pouvoir rotatoire sont enregistrées à 20°C sur un polarimètre Perkin-Elmer 341, en utilisant une cuve de quartz de 10 cm. Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un appareil Bruker Vector 22. Les spectres de masse et HRMS ont été enregistrés sur un spectromètre de masse Bruker ESI micro TOF-Q, à l'Université de Bourgogne (Dijon). Les analyses élémentaires ont été mesurées avec une précision supérieure à 0,3% au Laboratoire de Microanalyses de l'Université de Bourgogne (Analyseur CHNS/O Thermo Electron Flash EA 1112 Serie).
B. SYNTHÈSE DU y-IODO AMINOESTER N-PROTÉGÉ (III) B.1. Synthèse du (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4-iodobutanoate d'allyle (III'a) B.1.1 Synthèse du chlorhydrate de (S)-aspartate de méthyl monoester Me02CC°21H NH3C1 A une solution de 3.8 mL (41.2 mmol) de SOC12 dans 26 mL de méthanol sec, sont ajoutés à -10°C, 5 g (37.6 mmol) d'acide L-aspartique. Le milieu réactionnel est agité deux heures jusqu'à température ambiante puis 75 mL d'éther éthylique sont ajoutés. Le solide blanc est filtré et lavé avec 2 x 50 mL d'éther éthylique pour donner le chlorhydrate de (S)-aspartate de méthyl monoester avec 85 % de rendement. Solide blanc. RMN1H (300 MHz, DMSO) : 6(ppm) = 3.05 (dd, J = 3.4, 4.7 Hz, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.31-4.35 (m, 1H, CHN). B.1.2. Synthèse de l'acide 2-(S)-(t-butyloxycarbonylamino)-(méthoxycarbonyl) butanoïque Me020 CO2H NHBoc A une solution de 3.74 g (20.5 mmol) de chlorhydrate de (S)-aspartate de méthyl monoester dans 85 mL d'un mélange dioxane / H20 (2 : 1), sont introduits à 0°C 2.21 g (20.8 mmol) de Na2CO3. Après 30 minutes d'agitation, 2.21 g (20.8 mmol) de Na2CO3 sont de nouveau ajoutés suivi de 5 g (25.7 mmol) de Boc2O et le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Après évaporation du solvant, la solution est versée dans de l'eau glacée (60 mL). La phase aqueuse est lavée avec 2 x 25 mL d'éther diéthylique puis acidifiée jusqu'à pH 3 avec 100 mL d'une solution de NaHSO4 1M. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther (3 x 75 mL) et la phase organique est séchée sur MgSO4. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne avec de l'acétate d'éthyle pur comme éluant. L'acide 2- (S)-(t-butyloxycarbonylamino)-(méthoxycarbonyl) butanoïque est alors obtenu avec 75 % de rendement. Solide blanc - Rf : 0.50 (Acétate d'éthyle) - [OE]D = +28.6 (c = 0.3 ; CHC13). IR (cm-1): 3429 (N-H), 2979 (C-H), 1714 (C=0), 1509, 1438, 1394, 1367, 1156, 1057, 1026, 843, 780, 734. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.42 (s, 9H, (CH3), 2.82 (dd, J = 4,8, 17.2 Hz, 1H, CH2), 3.02 (dd, J = 17.2 , 4.1 Hz, 1H, CH2), 3.69 (s, 3H, OCH3), 4.59-4.62 (m, 1H, CHN), 5.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H, NHBoc), 10.8 (s1,1H, COOH ). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.2 (CH3), 36.4 (CH2), 49.7 (CHN), 52.1 (OCH3), 80.5 (C(CH3)3), 155.6 (COO), 171.6 (COO), 175.8 (COO). Analyse calculée pour CioHi7N06 (337.15) : C 48.58, H 6.93, N 5.67 ; trouvée C 48.64, H 7.04, N 5.68.
B.1.3. Synthèse du (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4-(méthoxycarbonyl)-butanoate d'allyle Me 02C C 02All NHBoc A une solution de 5.62 g (22.7 mmol) d'acide 2-(S)-(t-butyloxycarbonylamino)- (méthoxycarbonyl) butanoïque, dans 70 mL de DMF, sont introduits, sous atmosphère d'argon, 7.53 g (54.5 mmol) de K2CO3 puis 3.9 mL (45.4 mmol) de bromure d'allyle. Après une nuit d'agitation à température ambiante, 70 mL d'H20 sont ajoutés et la phase aqueuse est extraite avec 3 x 75 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4 et le solvant évaporé pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle (4 : 1) comme éluant. Le diester (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4-(méthoxycarbony1)- butanoate d'allyle est obtenu avec 79 % de rendement. Huile incolore - Rf : 0.29 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 2 : 8). [a]D = + 17.7 (c = 0.7 ; CHC13). IR (cm-1) : 3370 (N-H), 2980 (C-H), 1716 (C=0), 1502, 1439, 1367, 1339, 1286, 1246, 1209, 1161, 1049, 1026, 992. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.41 (s, 9H, CH3), 2.79 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1H, CH2), 2.98 (dd, J = 17.1, 4.6 Hz, 1H, CH2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 4.53-4.57 (m, 1H, CHN), 4.60 (dt, J = 1.3, 5.7 Hz, 2H, OCH2), 5.20 (dq, J = 1.2, 10.4 Hz, 1H, CH2=), 5.28 (dq, J = 1.4, 17.2 Hz, 1H, CH2=), 5.79-5.92 (m, 1H, CH=). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.3 (CH3), 36.6 (CH2), 50.0 (CHN), 52.0 (OCH3), 66.2 (OCH2), 80.1 (C(CH3)3), 118.6 (CH2=), 131.5 (CH,), 155.4 (COO), 170.7 (COO), 171.4 (COO). Analyse calculée pour Ci3H2iN06 (227.14) : C 54.35, H 7.37, N 4.88 ; trouvée C 54.50, H 7.38, N 4.93. B.1.4. Synthèse du (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)aminal-4-(méthoxycarbonyl)- butanoate d'allyle Me02C CO 2All NBoc2 A une solution de 4.86 g (16.9 mmol) de diester (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4- (méthoxycarbony1)-butanoate d'allyle dans 80 mL d'acétonitrile, sont introduits, sous atmosphère d'argon, 643 mg (5,2 mmol) de DMAP puis 9.3 mL (42.6 mmol) de Boc20.
Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (1 : 4) comme éluant pour donner le dérivé N,N-diprotégé (S)-2-[bis(tbutyloxycarbonyl)amino]-4-(méthoxycarbony1)-butanoate d'allyle avec 88 % de rendement. Huile incolore - Rf : 0.32 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 : 4) - [ab = - 54.1 (c = 0.7 ; CHC13). IR (cm-1) : 2982-2954 (C-H), 1742 (C=0), 1702 (C=0), 1458, 1439, 1368, 1314, 1269, 1243, 1168, 1142, 1116, 993, 934. RMN'H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.47 (s, 18H, CH3), 2.71 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz, 1H, CH2), 3.23 (dd, J = 7.1, 16.4 Hz, 1H, CH2), 3.67 (s, 3H, OCH3), 4.59 (dt, J = 1.3, 5.6 Hz, 2H, OCH2), 5.19 (dq, J = 1.3, 10.5 Hz, 1H, CH2=), 5.28 (dq, J = 1.5, 17.2 Hz, 1H, CH2=), 5.42-5.47 (m, 1H, CHN), 5.79-5.90 (m, 1H, CH=). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 27.9 (CH3), 35.6 (CH2), 51.9 (CHN), 55.0 (OCH3), 66.1 (OCH2), 83.5 (C(CH3)3), 118.3 (CH2=), 131.5 (CH=), 151.6 (COO), 169.5 (COO), 171.0 (COO). Analyse calculée pour Ci8H28N08 (387.19) : C 55.80, H 7.54, N 3.62 ; trouvée C 56.16, H 7.75, N 3.53. B.1.5. Synthèse du (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)aminoJ-4-oxobutanoate d'allyle OHC CO2AII NBoc2 A une solution de 2 g (5.2 mmol) de diester 2-[bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- (méthoxycarbony1)-butanoate d'allyle dans 60 mL d'éther anhydre placée sous atmosphère d'argon sont introduits à -78°C, 8.2 mL (8.2 mmol) de DIBAL. Le milieu réactionnel est agité à - 78°C pendant une heure avant d'être hydrolysé par 10 mL d'eau distillée lorsque la température atteint 0°C. Après 5 minutes d'agitation, le mélange est filtré sur célite puis lavé avec 3 x 25 mL d'éther. Après évaporation du solvant le produit est mis à sécher sous vide. On obtient alors l'aldéhyde (S)-2-[bis(tbutyloxycarbonyl)amino]-4-oxobutanoate d'allyle et des traces de dérivé hydroxylé correspondant. Ce produit n'est pas purifié par chromatographie, et le brut réactionnel est directement utilisé lors de la seconde réduction avec NaBH4 Huile incolore - Rf : 0.45 (acétate d'éthyle / éther de pétrole 2 : 8). B.1.6. Synthèse du (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)aminoJ-4-hydroxybutanoate d'allyle HOCO2A11 NBoc2 A une solution de 1.83 g (5.1 mmol) d'aldéhyde (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)amino] - 4-oxobutanoate d'allyle dans 50 mL d'un mélange THF / H20 (4 : 1), sont additionnés 225 mg (5.9 mmol) de NaBH4. Le mélange est agité trente minutes à 0°C puis la phase aqueuse est extraite avec 3 x 75 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis filtrée et enfin évaporée. Le produit brut est purifié sur gel de silice, avec un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (2 : 8 puis 3 : 7 et enfin 5 : 5), pour conduire au dérivé de l'homosérine (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- hydroxybutanoate d'allyle avec 71% de rendement global. Huile incolore - Rf : 0.31 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 : 2). [ab = -27.9 (c = 0.7 ; CHC13). IR (cm-1) : 3524 (OH), 2980-2934 (C-H), 1740 (C=0), 1700 (C=0), 1457, 1368, 1272, 1254, 1144, 1119, 1049, 989, 930, 855. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.47 (s, 18H, CH3), 1.97-2.07 (m, 1H, CH2), 2.36-2.44 (m, 1H, CH2), 3.54-3.61 (m, 1H, CH2OH), 3.68-3.73 (m, 1H, CH2OH), 4.59 (dt, J = 1.4, 5.5 Hz, 2H, OCH2), 4.99 (dd, J = 4.7, 9.8 Hz, 1H, CHN), 5.20 (dq, J = 1.3, 10.4 Hz, 1H, CH2=), 5.30 (dq, J = 1.5, 17.2 Hz, 1H, CH2=), 5.81-5.92 (m, 1H, CH=). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 27.9 (CH3), 32.8 (CH2), 55.6 (CHN), 59.0 (CH2OH), 65.8 (OCH2), 83.6 (C(CH3)3), 118.2 (CH2=), 131.7 (CH=), 152.5 (C00), 170.5 (C00). Analyse calculée pour Ci7H29N04 (359.19) : C 56.81, H 8.13, N 3.90 ; trouvée C 56.52, H 8.32, N 3.93. B.1.7. Synthèse du (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)aminoJ-4-iodobutanoate d'allyle (111a) ICO2All NBoc2 Dans un ballon, sont introduits 1.33 g (3.7 mmol) du dérivé de l'homosérine (S)-2- [bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-hydroxybutanoate d'allyle, ainsi que 600 mg (8.8 mmol) d'imidazole et 20 mL de THF sec. Dans un second ballon placé sous argon à température ambiante 1.55 g (6.1 mmol) d'iode sont additionnés sur une solution de 1.52 g (5.8 mmol) de PPh3 dans 15 mL de THF. Le mélange précédent est alors ajouté sur ce dernier puis l'agitation est maintenue pendant deux heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par 100 mL d'une solution aqueuse de NaC1 à 20 %. La phase aqueuse est extraite avec 3 x 50 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec une élution par un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (1: 9 puis 2: 8). Le dérivé iodé (S)-2-[bis(tbutyloxycarbonyl)amino] -4-iodobutanoate d'allyle (Ma) est alors obtenu avec 84 % de rendement. Huile incolore - Rf : 0.40 (Acétate d'éthyle/éther de pétrole 1 : 9). Wb = - 44.6 (c = 0.7 ; CHC13). IR (cm-1) : 2981-2936 (C-H), 1747 (C=0), 1704 =0), 1479, 1457, 1368, 1236, 1171, 1131, 988, 930, 853. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.52 (s, 18H, CH3), 2.36-2.48 (m, 1H, CH2), 2.66-2.78 (m, 1H, CH2), 3.16-3.25 (m, 2H, CH2I), 4.63 (dt, J = 1.4, 5.5 Hz, 2H, OCH2), 5.03 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 1H, CHN), 5.24 (dq, J = 1.3, 10.5 Hz, 1H, CH2=), 5.33 (dq, J = 1.5, 17.2 Hz, 1H, CH2=), 5.84-5.97 (m, 1H, CH=).RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 0.0 (CH2I), 26.2 (CH3), 32.6 (CH2), 52.8 (CHN), 64.1 (OCH2), 87.7 (C(CH3)3), 116.5 (CH2=), 129.8 (CH,), 150.2 (C00), 167.9 (C00). Analyse calculée pour Ci7H29NO6I (469.10) : C 43.51, H 6.01, N 2.98 ; trouvée C 43.31, H 6.24, N 2.92.
B.1.8. Synthèse du (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4-iodobutanoate d'allyle (III'a) ICO2All NHBoc A une solution de 1.6 g (3.4 mmol) du dérivé iodé (S)-2-[bis(tbutyloxycarbonyl)amino]-4-iodobutanoate d'allyle (Ma) dans 20 mL d'acétonitrile, sont additionnés 1.3 g (3.4 mmol) de CeC13.7H20 ainsi que 513 mg (3.4 mmol) de NaI. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante avant d'être hydrolysé avec 20 mL d'H20. La phase aqueuse est extraite avec 3 x 20 mL d'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (2 : 8) comme éluant, pour conduire au dérivé iodé mono N-protégé (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4-iodobutanoate d'allyle (III'a) avec 75 % de rendement. Huile jaunâtre - Rf : 0.31 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 : 4). [a]D = +11.7 (c = 0.5 ; CHC13). IR (cm-1): 2981-2936 (C-H), 1747 (C=0), 1704 (C=0), 1479, 1457, 1368, 1236, 1171, 1131, 988, 930, 853. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.42 (s, 9H, CH3), 2.10-2.23 (m, 1H, CH2), 2.37-2.43 (m, 1H, CH2) 3.13-3.18 (m, 2H, CH2I) 4.32-4.34 (m, 1H, CHN), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H, OCH2), 5.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.24 (dd, J = 1.1, 10.4 Hz, 1H, CH2,), 5.31 (dd, J = 1.4, 17.2 Hz, 1H, CH2,), 5.82-5.95 (m, 1H, CH=). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 0.0 (CH2I), 28.9 (CH3), 37.8 (CH2), 55.0 (CHN), 66.9 (OCH2), 80.9 (C(CH3)3), 119.8 (CH2=), 132.0 (CH=), 155.9 (COO), 171.9 (COO). Analyse calculée pour C12H20N04I (369.09) : C 39.04, H 5.46, N 3.79 ; trouvée C39.14, H 5.59, N 3.84. B.2. Synthèse du (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4-iodobutanoate de benzyle (III'b) B.2.1. Synthèse du 2-(S)-(t-butyloxycarbonylamino)-4-(methoxycarbonyl) butanoate 25 de benzyle Me 02C C 02B n NHBoc A une solution de 1.42 g (5.7 mmol) d'acide 2-(S)-(t-butyloxycarbonylamino)- (méthoxycarbonyl) butanoïque, dans 50 mL de DMF, sont introduits, sous atmosphère d'argon, 1.15 g (8.3 mmol) de K2CO3 puis 1.48 mL (12.4 mmol) de bromure de benzyle. Après une nuit d'agitation à température ambiante 60 mL d'H20 sont ajoutés et la phase aqueuse est extraite avec 3 x 75 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4 et le solvant évaporé pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle (4 : 1) comme éluant. Le diester 2-(S)-(t-butyloxycarbonylamino)-4-(methoxycarbonyl) butanoate de benzyle est alors isolé avec 85 % de rendement. Solide blanc - Rf : 0.56 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 2 : 8). Excès énantiomérique > 99 %* - [ab= +4.4 (c = 0.5 ; CHC13). IR (cm-1) : 3429 (N-H), 2997-2850 (C-H), 1732 (C=0), 1693 (C=0), 1457, 1388, 1320, 1265, 1240, 1220, 1146, 1130, 1098, 1084, 998, 980, 923, 869, 840, 817, 762, 739. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.36 (s, 9H, CH3), 2.75 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1H, CH2), 2.94 (dd, J = 17.1, 4.6 Hz, 1H, CH2), 3.55 (s, 3H, OCH3), 4.51- 4.57 (m, 1H, CHN), 5.05-5.16 (m, 2H, OCH2Ph), 5.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NHBoc), 7.24-7.30 (m, 5H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.3 (CH3)3, 36.7 (CH2), 48.1 (CHN), 50.1 (OCH3), 67.4 (OCH2Ph), 80.2 (C(CH3)3), 128.3 (Carom), 128.4 (Carom), 128.6 (Carom), 135.3 (C arom), 170.9 (COO), 171.3 (COO). Masse exacte calculée pour Ci7H24N06 [M+1-1] + : 338.1598, trouvée 338.1678. Analyse calculée pour Ci7H23N06 (337.15) : C 60.52, H 6.87, N 4.15 ; trouvée C 60.42, H 6.95, N 4.15. L'excès énantiomérique est déterminé par HPLC (Chiralpack AD, hexane : iPrOH 98 : 2, lmL.min-1, X = 210 nm, 24°C, tR (R) = 45.8 min, tR (S) = 55.6 min). B.2.2. Synthèse du 2-(S)-[bis(t-butyloxycarbonyl)aminoJ-4-(méthoxy carbonyl) butanoate de benzyle Me02C .....--,,,',''CO2Bn N(Boc)2 A une solution de 1.60 g (4.7 mmol) de 2-(S)-(t-butyloxycarbonylamino)-4- (methoxycarbonyl) butanoate de benzyle dans 50 mL d'acétonitrile, sont introduits, sous atmosphère d'argon, 185 mg (1.5 mmol) de DMAP puis 2.5 g (11.6 mmol) de Boc20. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (1: 4) comme éluant pour donner le 2-(S)-[bis(tbutyloxycarbonyl)amino]-4-(méthoxy carbonyl) butanoate de benzyle avec 98 % de rendement. Solide blanc - Rf : 0.60 (acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 : 4). Excès énantiomérique > 99 %* - [ab = -40,4 (c = 0.2 ; CHC13). IR (cm-1) : 2982 (C-H), 1732 (C = 0), 1693 (C=0), 1457, 1388, 1366, 1320, 1265, 1240, 1220, 1146, 1128, 1098, 1014, 998, 980, 923, 869, 840, 817, 762, 739. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.47 (s, 18H, CH3), 2.76 (dd, 1H, J = 16.5, 6.5 Hz, CH2), 3.30 (dd, 1H, J = 16.5, 7.2 Hz, CH2), 3.69 (s, 3H, OCH3), 5.13-5.23 (m, 2H, OCH2Ph), 5.50-5.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H, CHN), 7,34-7,35 (m, 5H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 27.9 (CH3), 35.5 (CH2), 51.9 (OCH3), 55.0 (CHN), 67.2 (OCH2Ph), 83.5 (C(CH3)3), 128.1 (C arom), 128.2 (C arom), 128.5 (C arom), 135.3 (C arom), 151.7 (C00), 169.7 (C00), 171 (C00). Masse exacte calculée pour C22H31NO8Na [M+Na] ± : 460.1942, trouvée 460.1973. Analyse calculée pour C22H31N0 8 (437.20) : C 60.40, H 7.14, N 3.20 ; trouvée C 60.55, H 7.26, N 3.23. * L'excès énantiomérique est déterminé par HPLC (Chiralcel OD, hexane : iPrOH 95 : 5, 0.5 mL.min-1, X = 210 nm, 24°C, tR (R) = 76,7 min, tR (S) = 83,1 min). B.2.3. Synthèse du (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)aminoJ-4-oxobutanoate de benzyle OHC CO2Bn N(Boc)2 A une solution de 5,57 g (10,8 mmol) de 2-(S)-[bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- (méthoxy carbonyl) butanoate de benzyle dans 100 mL d'éther anhydre placée sous atmosphère d'argon sont introduits à -78°C, 17,3 mL (17,6 mmol) de DIBAL. Le milieu réactionnel est agité à - 78°C pendant une heure avant d'être hydrolysé par 17 mL d'eau distillée lorsque la température atteint 0°C. Après 5 minutes d'agitation, le mélange est filtré sur célite puis lavé avec 3 x 25 mL d'éther. Après évaporation du solvant le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (1 : 9 puis 1.5 : 8.5). On obtient alors le (S)-2-[bis(t- butyloxycarbonyl)amino]-4-oxobutanoate de benzyle avec 96 % de rendement. Huile incolore - Rf : 0.45 (acétate d'éthyle / éther de pétrole 2 : 8). [OE]D = -32,0 (c = 0.1 ; CHC13). IR (cm-1) : 2982-2936 (C-H), 1741 (C=0), 1703 (C=0), 1457, 1370, 1253, 1146, 1126, 1047, 853, 783, 738, 700. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.41 (s, 18H, CH3), 2.80 (ddd, 1H, J = 17.4, 6.0, 1.1 Hz, CH2), 3.26 (ddd, 1H, J = 17.9, 6.8, 1.1 Hz, CH2), 5.11 (m, 2H, OCH2Ph), 5.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H, CHN), 7.25- 7.29 (m, 5H, Harom), 9.71 (t, 1H, J = 1.1 Hz, CHO). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 27.9 (CH3), 44.7 (CH2), 53.0 (CHN), 67.4 (OCH2Ph), 83.7 (C(CH3)3), 127.0-129.8 (m, Carom), 135.3 (Carom), 151.7 (COO), 169.7 (COO), 198.5 (CHO). Analyse calculée pour C211-129N07 (407.46) : C 61.90, H 7.17, N 3.44 ; trouvée C 62.07, H 7.46, N 3.05. B.2.4. Synthèse du (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)aminoJ-4-hydroxybutanoate de benzyle HOCO2Bn N(Boc)2 A une solution de 3.62 g (8.9 mmol) de (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- oxobutanoate de benzyle dans 100 mL d'un mélange THF / H2O (4 : 1) placée sous atmosphère d'argon, sont additionnés 1.30 g (18.5 mmol) de NaBH4. Le mélange est agité trente minutes à 0°C puis la phase aqueuse est extraite avec 3 x 75 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis filtrée et enfin évaporée. Le produit brut est purifié sur gel de silice, avec un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (2 : 8 puis 3 : 7 et enfin 5 : 5), pour conduire au dérivé de l'homosérine (S)-2- [bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-hydroxybutanoate de benzyle avec 83 % de rendement. Huile incolore - Rf : 0.30 (acétate d'éthyle / éther de pétrole 3 : 7). Excès énantiomérique > 99 %* - [ab = -19.8 (c = 0.6 ; CHC13). IR (cm-1) : 3528 (OH), 29802885 (C-H), 1744 (C=0), 1702 (C=0), 1500, 1479, 1457, 1369, 1315, 1274, 1145, 1122, 1047, 904, 853, 783, 750, 698. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.46 (s, 18H, CH3), 1.99-2.08 (m, 1H, CH2), 2.40-2.53 (m, 1H, CH2), 3.58-3.63 (m, 1H, CH2OH), 3.72-3.76 (m, 1H, CH2OH), 5.03 (dd, 1H, J = 9.7, 4.7 Hz, CHN), 5.14-5.19 (m, 2H, OCH2Ph), 7.26-7.36 (m, 5H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(I)Pm) = 27.9 (CH3)3, 32.6 (CH2), 55.7 (CHN), 59.0 (CH2OH), 66.9 (OCH2Ph), 83.6 (C(CH3)3), 127.0-129.8 (m, Carom), 135.6 (Carom), 152.6 (COO), 170.7 (COO). Masse exacte calculée pour C21H31NO7Na [M+Na] ±: 432.1998, trouvée : 432.2007. Analyse calculée pour C21H31N07 (409.48) : C 61.60, H 7.63, N 3.42 ; trouvée C 61.75, H 7.85, N 3.35. * L'excès énantiomérique est déterminé par HPLC (Chiralcel OD, hexane : iPrOH 90 : 10, 0.5 mL.min-1, X = 210 nm, 20°C, tR (R) = 16.2 min, tR (S) = 18.4 min). B.2.5. Synthèse du (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)aminu]-4-iodobutanoate de benzyle (111b) I C 02B n N(Boc)2 Dans un ballon, sont introduits 2.71 g (6.6 mmol) du dérivé de l'homosérine (S)-2- [bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-hydroxybutanoate de benzyle, ainsi que 1.08 g (15.8 mmol) d'imidazole et 20 mL de THF sec. Dans un second ballon placé sous argon à température ambiante 3,16 g (12,5 mmol) d'iode sont additionnés sur une solution de 3.12 g (11.9 mmol) de PPh3 dans 14 mL de THF. Le mélange précédent est alors ajouté sur ce dernier puis l'agitation est maintenue pendant deux heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par 100 mL d'une solution aqueuse de NaC1 à 20 %. La phase aqueuse est extraite avec 3 x 50 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec une élution par un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (1 : 9 puis 8 : 2) pour conduire au dérivé iodé (S)-2-[bis(t- butyloxycarbonyl)amino]-4-iodobutanoate de benzyle (Mb) avec 91 % de rendement. Huile jaune - Rf : 0,75 (acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 : 9). Excès énantiomérique > 99 %* - [ab = -41.9 (c = 0.6 ; CHC13). IR (cm-1) : 2984-2937 (C-H), 1736 (C=0), 1690 (C=0), 1381, 1366, 1351, 1317, 1264, 1226, 1167, 1150, 1130, 1113, 1056, 976, 955, 896, 866, 851, 831, 789, 763, 752, 722, 700. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.46 (s, 18H, CH3), 2.42 (m, 1H, CH2), 2.71 (m, 1H, CH2), 3.16-3.21 (m, 1H, CH2I), 3.27-3.31 (m, 1H, CH2I), 5.04 (dd, 1H, J = 8.6, 5.5 Hz), 5.13-5.18 (m, 2H, CH2Ph), 7.37-7.33 (m, 5H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 0.2 (CH2I), 26.2 (CH3), 32.4 (CH2), 56.8 (CHN), 65.2 (OCH2Ph), 81.7 (C(CH3)3), 126.2-126.9 (m, Carom), 133.6 (Carom), 150.2 (COO), 168.1 (COO). Masse exacte calculée pour C21H31N06NI [M+H] ± : 520.1196, trouvée : 520.1202. Analyse calculée pour C21H30N06I (519.38) : C 48.56, H 5.82, N 2.70 ; trouvée C 48.61, H 5.89, N 2.89. * L'excès énantiomérique est déterminé par HPLC (Chiralpack AD, hexane : iPrOH 98 : 2, 0.5 mL.min-1, X = 210 nm, 10°C, tR (S) = 21.7 min, tR (R) = 29.2 min). B.2.6. Synthèse du (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4-iodobutanoate de benzyle (III'b) ICO2Bn NHBoc A une solution de 0.80 g (1.9 mmol ) de (S)-2-[bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- iodobutanoate de benzyle (Mb) dans 20 mL d'acétonitrile, sont additionnés 0.70 g (1.9 mmol) de CeC13.7H20 ainsi que 0.28 g (1.9 mmol) de NaI. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante avant d'être hydrolysé avec 10 mL d'H20. La phase aqueuse est extraite avec 3 x 20 mL d'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (2 : 8) comme éluant, pour donner le dérivé iodé mono N-protégé (S)-2-(tbutyloxycarbonylamino)-4-iodobutanoate de benzyle (III'b) avec 86% de rendement. Huile jaune - Rf : 0.60 (acétate d'éthyle / éther de pétrole 2 : 8). Excès énantiomérique > 99 %* - [ab = + 4.8 (c = 0.4 ; CHC13). IR (cm-1) : 3366 (N-H), 2985 (C-H), 1755 (C=0), 1682 (C=0), 1515, 1453, 1425, 1367, 1349, 1288, 1254, 1225, 1155, 1080, 1047, 1025, 954, 862, 791, 748, 694. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.37 (s, 9H, CH3), 2.05-2.18 (m, 1H, CH2), 2.32-2.38 (m, 1H, CH2), 3.04-3.09 (m, 2H, CH2I), 4.30-4.32 (m, 1H, CHN), 5.00-5.16 (m, 3H, OCH2Ph / NH); 7.26-7.31 (m, 5H, Harom).
RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 0.0 (CH2I), 27.0 (CH3), 32.4 (CH2I), 55.1 (CHN), 68.2 (OCH2Ph), 81.0 (C(CH3)3), 129.1 (Carom), 129.3 (Carom), 129.4 (Carom), 135.8 (Carom), 156.0 (COO), 172.1 (COO). Masse exacte calculée pour C21H31NO6NI [M+Na] ± : 442.0486, trouvée 442.0527. Analyse calculée pour C16H22NO4I (419.06) : C 45.84, H 5.29, N 3.34 ; trouvée C 45.72, H 5.42, N 3.47. * L'excès énantiomérique est déterminé par HPLC (Chiralpack AD, hexane : iPrOH 98 : 2, 0.5 mL.min-1, X = 210 nm, 10°C, tR (R) = 22.5 min tR (S) = 28.7 min,).
C. SYNTHÈSE DES COMPOSÉS (II') C.1. Synthèse de l'iodure de 2-(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-triphényl phosphonium butanoate d'allyle (II'a) Ph3P+ I - CO2All NHBoc Un mélange constitué de 1,1 g (3.1 mmol) de (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4- iodobutanoate d'allyle (III'a) et de 1,9 g (7.1 mmol) de triphénylphosphine est agité sous argon à 80°C. Après 2 h à cette température, 5 mL de toluène sont ajoutés suivi de 30 mL d'éther diéthylique lorsque le mélange est à la température ambiante. Le solide blanc est alors filtré, lavé avec 2 x 25 mL d'éther puis purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange acétone / éther de pétrole (7 : 3) comme éluant. Le sel de phosphonium 2-(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-triphényl phosphonium butanoate d'allyle (II'a) est alors isolé avec 72 % de rendement. Solide jaunâtre - Rf : 0.57 (acétone / éther de pétrole 7 : 3) - mp : 84-86°C. Excès énantiomérique = 97 % - [a]D = -17.5 (c = 0.4 ; CHC13). IR (cm-1) : 3249 (NH), 3053-2870 (C-H), 1699 (C=0), 1648 (C=0), 1587, 1508, 1486, 1437, 1391, 1366, 1340, 1309, 1251, 1229, 1158, 1111, 1052, 995, 931, 857, 785, 739, 723, 688, 606. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.39 (s, 9H, CH3), 2.26-2.30 (m, 2H, CH2), 3.58-3.73 (m, 1H, CH2P), 3.79-3.95 (m, 1H, CH2P), 4.53-4.60 (m, 3H, OCH2 + CHN), 5.15-5.29 (m, 2H, CH2=), 5.78-5.89 (m, 1H, CH=), 6.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH), 7.65-7.83 (m, 15H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 20.3 (d, J = 53.6 Hz, CH2P), 23.8 (CH2), 28.3 (CH3), 53.2 (d, J = 17.3 Hz, CHN), 66.2 (OCH2), 80.0 (C(CH3)3), 117.8 (d, J = 86 Hz, Carom), 118.6 (CH2=), 130.6 (d, J = 12.8 Hz, Carom), 131.7 (CH,), 133.6 (d, J = 9.8 Hz, Carom), 135.2 (d, J= 3 Hz, Carom), 135.7 (COO), 170.7 (COO). RMN 31P (121 MHz, CDC13) : 6(ppm) = +25.2 (s). Masse exacte calculée pour C301-135N104Pi [M-I]+ : 504.2298; trouvée : 504.2278. C.2. Synthèse de l'iodure de 2-(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-[tri-(4-trifluorométhyl phényl)] phosphonium butanoate d'allyle (II'b) (4-CF3Ph)3PCO2All I - NHBoc Un mélange constitué de 0,23 g (0,6 mmol) de (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4- iodobutanoate d'allyle (III'a) et de 0,56 g (1,2 mmol) de [tri-(4- trifluorométhylphényl)]phosphine est agité sous argon à 80°C. Après 2h30 à cette température, 3 mL de toluène sont ajoutés. Le solide est alors filtré, puis purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange acétone / éther de pétrole (2 : 7) puis acétone pure, comme éluants. Le sel de phosphonium (II'b) est alors isolé avec 39 % de rendement. Solide jaunâtre. RMN 31P (121 MHz, CDC13) : 6(ppm) = + 27 (s). C.3. Synthèse de l'iodure de 2-(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-[tri-(4- méthoxyphény1)] phosphonium butanoate d'allyle (II'c) (4-CH3OPh)3 PCO2All I - NHBoc Un mélange constitué de 0,23 g (0,6 mmol) de (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4- iodobutanoate d'allyle (III'a), de 0,42 g (1,2 mmol) de [tri-(4- trifluorométhylphényl)]phosphine et de 0,5 mL de THF, est chauffé sous argon à 80°C. Après 2h30 à cette température, 3 mL de toluène sont ajoutés. Le solide est alors filtré, puis purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange acétone / éther de pétrole (3 : 7) puis acétone pure, comme éluants. Le sel de phosphonium (II'c) est alors isolé avec 40 % de rendement. Solide jaunâtre. RMN 31P (121 MHz, CDC13) : 6(ppm) = + 21 (s).
C.4. Synthèse de l'iodure de 2-(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-[tri-(4-fluorophény1)] phosphonium butanoate d'allyle (II'd) (4-F-Ph)3 P+ I - rCO2All N H Boc Un mélange constitué de 0,28 g (0,76 mmol) de (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-4- iodobutanoate d'allyle (III'a) et de 0,48 g (1,5 mmol) de tri-(4-fluorophényl)phosphine est agité sous argon à 80°C. Après 24h à cette température, 3 mL de toluène sont ajoutés. Le solide est alors filtré, puis purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange acétone / éther de pétrole (2 : 7) puis acétone pure, comme éluants. Le sel de phosphonium (II'd) est alors isolé avec 63 % de rendement. Solide orange. RMN 31P (121 MHz, CDC13) : 6(ppm) = + 26 (s). C.5. Synthèse de l'iodure de 2-[bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-tricyclohexyl phosphonium butanoate d'allyle (II'e) (cHex)3 P-0O2All I - N(Boc)2 Un mélange constitué de 0.20 g (0,43 mmol) de dérivé iodé (Ma) et de 0,24g (0,85 mmol) de tricyclohexylphosphine est agité sous argon dans un mélange acétonitrile/THF (10:20). Après 5 jours à cette température, 5 mL de toluène sont ajoutés suivi de 30 mL d'éther diéthylique lorsque le mélange est revenu à température ambiante. Le solide blanc est alors filtré, lavé avec 2 x 25 mL d'éther pour donner le sel de phosphonium (II'e) avec 79 % de rendement. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.22-2.2 (m, 50H, CH2, cHex, B oc), 2.4-2.6 (m, 2H, P±CH2), 2.7-2.9 (m, 3H, P+CH), 4.65 (d, J = 6 Hz, 2H, OCH2), 4.94 (t, J = 7Hz, 1H, CHN), 5.27 (d, J = 11Hz, 1H, CH(H)=), 5.34 (d, J = 17Hz, 1H, C(H)H=), 5.92 (m, 1H, -CH=). RMN31P (121 MHz, CDC13) : Ô (ppm) = +32.5 (s).
C.6. Synthèse de l'iodure de 2-[bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- triphénylphosphonium butanoate d'allyle (III) Ph,PCO2All I - N(Boc)2 Un mélange constitué de 0.12 g (0,26 mmol) de dérivé iodé (Ma) et de 0,17 g (0,65 mmol) de triphénylphosphine est agité sous argon à 55°C. Après 16 h à cette température, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (7 : 3) comme éluant. Le sel de phosphonium (III) est alors obtenu avec 66 % de rendement. Solide jaunâtre - Rf : 0.50 (acétate d'éthyle / éther de pétrole 7 : 3). Excès énantiomérique = 100%. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.48 (s, 18H, CH3), 2.18 (m, 1H, CH(H)), 2.6 (m, 1H, C(H)H), 3.5-3.75 (m, 1H, CH2P), 3.8-3.95 (m, 1H, CH2P), 4.62 (d, 2H, CH2O), 5.15 (t, J = 6Hz, 1H, CHN), 5.21-5.34 (2d, 2H, CH2=), 5.83-5.93 (m, 1H, -CH=).7.71-7.88 (m, 15H, Harom). RMN31P (121 MHz, CDC13) : 6(ppm) = +24.1 (s). Masse exacte calculée pour C35H43NO6P1 [M-I] : 604.2855, trouvée 604.2823.
C.7. Synthèse de l'iodure de [2-(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- triphénylphosphonium butanoate de benzyle (II'g) Ph,PCO2Bn I - NHBoc Un mélange constitué de 0.60 g (1.4 mmol) de dérivé iodé (III'b) et de 1,0 g (4.0 mmol) de triphénylphosphine est agité sous argon à 80°C. Après 2 h à cette température, 5 mL de toluène sont ajoutés suivi de 30 mL d'éther diéthylique lorsque le mélange est revenu à température ambiante. Le solide blanc est alors filtré, lavé avec 2 x 25 mL d'éther puis purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange acétate d'éthyle / dichlorométhane (6 : 4) comme éluant. Le sel de phosphonium (II'g) est alors obtenu avec 70 % de rendement. Solide jaunâtre - Rf : 0.30 (acétate d'éthyle / dichlorométhane 6 : 4). Excès énantiomérique = 97 % - [a]D = -15.8 (c = 0.3 ; CHC13).
IR (cm-1) : 3243(NH), 3057 (C=CH), 2977-2931 (CH2, CH3), 1737 (COO), 1699 (COO), 1500, 1437, 1365, 1158, 1111, 996, 738, 723, 688. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.30 (s, 9H, CH3), 2.16-2.28 (m, 2H, CH2), 3.54-3.75 (m, 1H, CH2P), 3.81-3.89 (m, 1H, CH2P), 4.53-4.55 (m, 1H, CHN), 5.09 (sl, 2H, OCH2Ph), 6.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 7.20-7.26 (m, 5H, Harom), 7.59-7.73 (m, 15H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 20.4 (d, J = 53.1 Hz, CH2P), 24.0 (CH2), 28.0 (CH3), 53.3 (d, J = 16.8 Hz, CHN), 67.4 (OCH2Ph), 80.0 (C(CH3)3), 117.8 (d, J = 86.6 Hz, Carom), 128.2 (Carom), 128.5 (Carom), 130.6 (d, J = 12.6 Hz, Carom), 133.6 ( d, J = 10.0 Hz, Carom), 135.2 ( d, J = 2.9 Hz, Carom), 135.4 (Carom), 155.7 (COO); 170.9 (COO). RMN31P (121 MHz, CDC13) : 6(ppm) = +24.7 (s). Masse exacte calculée pour C34H37NO4PI [M-I] : 554.2455, trouvée 554.2461. Analyse calculée pour C34H37NO4I (681.67) : C 59.92, H 5.47 N 2.06, trouvée C 59.20, H 5.68, N 2.05. D. SYNTHÈSES DES COMPOSÉS (II") D.I. Synthèse de l'acide 2-(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-triphénylphosphonium butanoïque (Ira) Ph3PCO2H 1- NHBoc A une solution de 1,28 g (2 mmol) de sel de phosphonium (II'a) dans 20 mL de THF sec placée sous atmosphère d'argon sont introduits successivement à température ambiante, 46 mg (0.05 mmol) de Pd2dba3 et 40 mg (0.1 mmol) de dppe. Après cinq minutes d'agitation, 0.42 mL (4.2 mmol) de HNEt2 est introduit et l'agitation est maintenue pendant 16 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne avec de l'acétone puis un mélange acétone / méthanol (1 : 1) comme éluant pour donner le sel de phosphonium (Ira) avec 80% de rendement. Solide blanc - Rf : 0.50 (acétone / Me0H 1 : 1) - mp = 152°C. Excès énantiomérique = 97 % - [a]D = +48.5 (c = 0.4 ; CHC13) IR (cm-1) : 3387 (NH), 3060-2932 (C-H), 1695 (C=0), 1605 (C=0), 1483, 1438, 1386, 1365, 1251, 1161, 1112, 1053, 1025, 997, 859, 830, 781, 739, 723, 689, 609. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.33 (s, 9H, CH3), 2.13-2.32 (m, 2H, CH2), 3.13-3.30 (m, 2H, CH2P), 4.08 (t, J = 3.6 Hz, 1H, CHN), 6.27 (dl, J = 2.7 Hz, 1H, NH), 7.52-7.64 (m, 12H, Harom), 7.70-7.77 (m, 3H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 18.4 (d, J = 9.8 Hz, CH2P), 25.7 (CH2), 28.4 (CH3)3, 54.9 (d, J = 17.3 Hz, CHN), 78.6 (C(CH3)3), 118.3 (d, J = 86 Hz, Carom), 130.5 (d, J = 12.8 Hz, Carom), 133.3 (d, J = 9.8 Hz, Carom), 135.1 (d, J= 3 Hz, Carom), 156 (COO), 172.6 (COO). RMN 31P (121 MHz, CDC13) : 6(ppm) = +24.3 (s). Masse exacte calculée pour C27H31NiO4Pi [M-I]+ : 464.1985, trouvée : 464.1953.
D.2. Synthèse de l'acide 2-(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-[tri-(4-méthoxyphény1)] phosphonium butanoïque (II"c) (4-CH3OPh)3 P+ CO2H NHBoc A une solution de 0,2g (0,3 mmol) de sel de phosphonium (II'c) dans 2 mL de THF sec placée sous atmosphère d'argon sont introduits successivement à température ambiante, 6 mg (0.006 mmol) de Pd2dba3 et 5 mg (0.013 mmol) de dppe. Après cinq minutes d'agitation, 0.13 mL (1,2 mmol) de HNEt2 est introduit et l'agitation est maintenue pendant 16 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne avec de l'acétone puis un mélange acétone / méthanol (1 : 1) comme éluant pour donner le sel de phosphonium (II"c) avec 50% de rendement. RMN 31P (121 MHz, CDC13) : 6(ppm) = + 21 (s). D.3. Synthèse de l'acide 2-(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-[tri-(4-fluorophény1)] phosphonium butanoïque (II"d) (4-F-Ph)3PCO2H I - NHBoc A une solution de 0,326 g (0,47 mmol) de sel de phosphonium (II'd) dans 4 mL de THF sec placée sous atmosphère d'argon sont introduits successivement à température ambiante, 10 mg (0.011 mmol) de Pd2dba3 et 9 mg (0.022 mmol) de dppe. Après 2 heures d'agitation, 0.17 mL (1,6 mmol) de HNEt2 est introduit et l'agitation est maintenue pendant 16 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne avec de l'acétone puis un mélange acétone / méthanol (1 : 1) comme éluant pour donner le sel de phosphonium (II"d) avec 19% de rendement. RMN 31P (121 MHz, CDC13) : 6(ppm) = + 26 (s). D.4. Synthèse de l'acide 2- [bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-tricyclohexyl phosphonium butanoïque (Ire) (cHex), PCO2H I - N(Boc), A une solution de 0,11g (0,15 mmol) de sel de phosphonium (II'e) dans 3 mL de THF sec, placée sous atmosphère d'argon, sont introduits successivement à température ambiante, 3,4 mg (0.004 mmol) de Pd2dba3 et 3 mg (0.007 mmol) de dppe. Après cinq minutes d'agitation, 0.031 mL (0,3 mmol) de HNEt2 est introduit et l'agitation est maintenue pendant 16 heures à température ambiante. Après hydrolyse, extraction par le dichlorométhane, le solvant est ensuite évaporé puis le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange acétone / méthanol (1 : 1) comme éluant pour donner le sel de phosphonium (Ire) avec 50 % de rendement. RMN31P (121 MHz, CDC13) : 6(ppm) = +32 (s). D.S. Synthèse de l'acide 2-[bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-triphényl 20 phosphonium butanoïque (II"f) Ph, P+ I - CC:121-1 N(Boc), A une solution de 0,065g (0,009 mmol) de sel de phosphonium (III) dans 2 mL de THF sec, placée sous atmosphère d'argon, sont introduits successivement à température ambiante, 4,6 mg (0.0025 mmol) de Pd2dba3 et 1,9 mg (0.005 mmol) de dppe. Après 25 cinq minutes d'agitation, 0.022 mL (0,21 mmol) de HNEt2 est introduit et l'agitation est maintenue pendant 16 heures à température ambiante. Après hydrolyse, extraction par le dichlorométhane, le solvant est ensuite évaporé puis le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne avec un mélange acétone / méthanol (1 : 1) comme éluant pour donner le sel de phosphonium (II"f) avec 80 % de rendement. RMN31P (121 MHz, CDC13) : 8(ppm) = +24 (s). E. SYNTHÈSE DES COMPOSÉS (I') E.1 Synthèse du (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-5-phénylpent-4-enoate d'allyle (Pa) Ha Hb' NHBoc CO2AII A une solution de 140 mg (0.2 mmol) de sel de phosphonium (II'a) dans le chlorobenzène (1,5 mL) sont ajoutés successivement 31 mg de benzaldéhyde (0.3 mmol, 1,5 éq.), et Cs2CO3 (370 mg, 1.2 mmol, 6 éq.). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à 50°C puis hydrolysé à l'eau distillée (5 mL) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 5 mL). Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur silice avec un éluant acétate d'éthyle / éther de pétrole (1 : 9), puis (1 : 4), pour donner l'aminoacide (Pa) avec 83 % de rendement, sous forme d'un mélange cis/trans dans le rapport 88 :12. Non cristallisé, incolore. Excès énantiomérique = 83%*. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.45-1.48 (2s, 18H, CH3), 2.87-3.20 (m, 2H, CH2), 5.12-5.18 (m, 1H, CHN), 5.63-5.72 (m, 0.12H, CH= cis), 6.13-6.24 (m, 0.88H, CH= trans), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 0.88H, CH= trans), 6.58 (d, J = 11.6 Hz, 0.12H, CH= cis), 7.18-7.37 (m, 5H, Harom), 10.7 (sl, 1H, COOH). * La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 98 : 2, 0.7 mL.min-1, X = 254 nm, 20°C.
F. SYNTHÈSE DES COMPOSÉS (I") F.1. Utilisation du Cs2CO3 comme base faible F.1.1. Acide (S)-2- [Bis(t-butyloxycarbonyl)amino]-5-phénylpent-4-ènoïque Ha Hb' N(Boc)2 CO2H A une solution de 300 mg (0.43 mmol) de sel de phosphonium (II"f) dans le chlorobenzène (2,5 mL) sont ajoutés successivement 68mg de benzaldéhyde (0.65 mmol, 1,5 éq.), et Cs2CO3 (706 mg, 2.2 mmol, 6 éq.). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à 50°C puis hydrolysé à l'eau distillée (5 mL) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 5 mL). La phase aqueuse est acidifé avec une solution de KHSO4 (1M) jusqu'à pH 3, et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 5 mL). Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur silice avec un éluant acétate d'éthyle / éther de pétrole (1 : 1) auquel est ajouté 1% d'acide acétique comme éluant pour obtenir l'aminoacide correspondant (Pa) avec 87 % de rendement. Non cristallisé, incolore. Excès énantiomérique >99%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.53 (s, 9H, CH3), 2.64-2.95 (m, 2H, CH2), 4.42-4.49 (m, 1H, CHN), 4.60-4.62 (m, 2H, OCH2), 5.10-5.12 (m, 1H, NH), 5.22-5.37 (m, 2H, CH2=), 5.47-5.56 (m, 0.85H, CH= CH= cis), 5.80-5.99 (m, 1.15H, CH= + CH= CH= trans), 6.41 (d, J = 15.8 Hz, 0.15H, CH= CH= trans), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 0.85H, CH= CH= cis), 7.18-7.32 (m, 5H, Harom). F.2. Utiliastion de K3PO4 comme base faible Procédure générale : A une solution de 120 mg (0.2 mmol) de sel de phosphonium (II"a) dans le chlorobenzène (1,5 mL) sont ajoutés successivement l'aldéhyde (0.4 mmol, 2 éq.), et K3PO4 (254 mg, 1.2 mmol, 6 éq.). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à 90°C puis hydrolysé à l'eau distillée (5 mL) et extrait à l'éther diéthylique (3 x 5 mL).
La phase aqueuse est alors acidifiée avec une solution de KHSO4 (1M) jusqu'à pH = 3, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 5 mL). Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide. Le produit brut est ensuite purifié par chromatographie sur silice avec un éluant acétate d'éthyle / éther de pétrole (3 :7) auquel est ajouté 1% d'acide acétique comme éluant pour obtenir l'aminoacide (I") correspondant. Tableau 1. Réactions de Wittig du sel de phosphonium (Ira) avec divers aldéhydes RCHO entrée RCHO acides aminés y,6-insaturés (I") Rdt (%)a cis/trans (%) 1 CHO (I"a) 72 30 :70 gOl 2 cF3 1.1 CHO (pl) 98 10 : 90 3 02N 1.1 CHO (ro 75 15 : 85 4 NC le CHO (I"d) 96 20 : 80 5 Me0 el CHO (I"e) 67 24 : 76 6 MeO CHO (ro 76 20 : 80 Me0 lel 7 o rCHO (p, g) 80 b 8 CHO (I"h) 57 b gb 9 (CH20)n (I"i) 55 10 CHO (ri) 10 b el 11 le CHO (I"k) 57 25 : 75 02_B O 12 CH° (I"1) 25 b ç^:1-^ \\''"--- ir- \ ''---...-- -i- r,-`) s',,,,--- ,- Pr-°O 0 0, P' pr Pi 13 Fe ,,CHO (I"m) 51c 50 : 50 14 OHC go CHO mn) 85 b 15 V CHO (ro) 66 b el 16 N3 is v CHO (p,p) 57 b a b rendement isolé, e.e. > 98%. ratio non déterminé. C isolé sous forme d'ester de méthyle F2.1. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-5-phénylpent-4-ènoïque (I"a) Ha Hb' NHBoc CO» 120 mg du sel de phosphonium (Ira) et 42.4 mg de benzaldéhyde sont utilisés pour donner l'aminoacide insaturé (I"a) avec 72% de rendement dans un ratio cis / trans = 30 : 70. Huile jaunâtre - Rf : 0.52 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3 : 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [a]D = +21.5 (c = 0.6 ; CHC13). IR (cm-1) : 3422 (N-H), 3026-2930 (CH2, CH3), 1711 (C=0), 1496, 1450, 1395, 1368, 1249, 1163, 1053, 1026, 966, 910, 853, 774, 735, 694, 648, 609. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(1)Pm) = 1.45 (s, 9H, CH3), 2.65-2.81 (m, 1.4H, CH2 trans), 2.92-2.98 (m, 0.6H, CH2 cis), 4.28-4.38 (m, 0.3H, CHN cis), 4.49-4.51 (m, 0.7H, CHN trans), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 0.3H, NH cis), 5.12 (d, J = 7.8 Hz, 0.7H, NH trans), 5.60-5.69 (m, 0.3H, Hb'), 6.08-6.23 (m, 0.7H, Hb), 6.5 (d, J = 15.9 Hz, 0.7H, Ha), 6.63 (d, J = 11.7 Hz, 0.3H, Ha'), 7.22-7.38 (m, 5H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.3 (CH3), 31.1 (CH2 cis), 35.8 (CH2 trans), 53.1 (CHN), 80.2 (C(CH3)3 trans), 80.4 (C(CH3)3 cis), 123.5 (CH=), 125.6 (CH,), 126.3 (Carom), 126.4 (Carom), 127.1 (Carom), 127.6 (Carom), 128.3 (Carom), 128.4 (Carom), 128.5 (Carom), 128.6 (Carom), 128.7 (Carom), 129.7 (Carom), 130.2 (Carom), 132.8 (CH,), 134.2 (CH,), 136.8 (Carom), 155.6 (COO), 176.5 (COO). Masse exacte calculée pour C16H21NiNaiO4 [M+Na]+ : 314.1363, trouvée 314.1343. *La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 98 : 2, 1.3 mL.min1, X = 210 nm, 20°C, tR (cis (S)) = 13.1 min, tR (trans (S)) = 16.5 min, tR (cis (R)) = 23.3 min, tR (trans (R) = 32.2 min). F2.2. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-5-[4-trifluorométhyl)phényllpent-4- 5 Maque (I"b) Ha 120 mg de sel de phosphonium (II"a) et 69.6 mg de 4-trifluorométhylbenzaldéhyde sont utilisés synthétiser l'aminoacide insaturé (I"b) avec 98% de rendement dans le rapport cis / trans = 10 : 90. Solide blanc - Rf : 0.33 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 10 3 : 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [a]D = +40.9 (c = 0.6 ; CHC13). IR (cm-1) : 3352 (N-H), 2973-2925 (C-H), 1710 (C=0), 1681 (C=0), 1615, 1521, 1433, 1415, 1392, 1367, 1326 (CF3), 1287, 1267, 1252, 1159, 1108, 1084, 1069, 1046, 1025, 1016, 973, 951, 853, 834, 812, 779, 752, 693. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(1)Pm) = 1.44 (s, 9H, CH3), 2.68-2.70 (m, 1H, CH2), 2.76-2.80 (m, 1H, CH2), 4.21-4.23 15 (m, 0.1H, CHN cis), 4.30-4.52 (m, 0.89 H CHN trans), 5.17 (d, J = 7.8 Hz, 0.9H, NH trans), 5.71-5.88 (m, 0.1H, Hb'), 6.22-6.27 (m, 0.9H, Hb), 6.52 (d, J = 15.6 Hz, 0.9H, Ha), 6.62 (d, J = 11.4 Hz, 0.1H, Ha'), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 0.2H, NH cis), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2H, Harom), 7.53-7.58 (m, 2H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 27.2 (CH2 cis ou trans), 28.2 (CH3),34.3 (CH2 cis ou trans), 53.0 (CHN cis ou trans), 20 54.4 (CHN cis ou trans), 80.6 (C(CH3)3 cis ou trans), 82.1 (C(CH3)3 cis ou trans), 125.3 (q, J = 271.7 Hz, CF3), 125.3 (q, J = 6.8 Hz, Carom), 126.4 (Carom), 126.6 (Carom), 127.7 (CH= cis ou trans), 128.2 (Carom), 128.6 (CH,), 128.8 (q, J = 31.7 Hz, Carom), 129.5 (CH= cis ou trans), 129.6 (CH= cis ou trans), 132.8 (Carom). Masse exacte calculée pour Ci7H19F3N2NaiO4 [M+H]+ : 358.1272, trouvée 358.1256. La 25 pureté énantiomérique est déterminée par HPLC sur colonne chirale après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 95 : 5, 1 mL.min-1, X = 210 nm, 20°C, tR (cis (S)) = 6.9 min, tR (trans (S)) = 8.2 min, tR (cis (R)) = 10.6 min, tR (trans (R)) = 17.2 min). F2.3. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-5-(4-nitrophényl)pent-4-ènoïque (I"c) 02N 02N CO2H NHBoc Ha' Hb' 120 mg du sel de phosphonium (Ira) et 60.4 mg de 4-nitrobenzaldéhyde sont utilisés pour donner l'aminoacide insaturé (I"c) avec 75% de rendement dans le rapport cis / trans = 15 : 85. Huile orange - Rf : 0.33 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3 : 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* [a] D = +33.8 (c = 0.6 ; CHC13). IR (cm 1) : 3487 (N-H), 3059-2817 (C-H), 1703 (C=0), 1484, 1453, 1436, 1413, 1386, (N-0), 1366 (N-0), 1311, 1220, 1167, 1107, 1064, 1024, 1002, 954, 883, 823, 742, 698. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.43 (s, 9H, CH3), 2.65-2.78 (m, 1H, CH2), 2.83-2.89 (m, 1H, CH2), 4.54-4.56 (m, 1H, CHN), 5.2 (m, d, J = 7.8 Hz, 0.85H, NH trans), 5.78-5.82 (m, 0.15H, Hb'), 6.30-6.54 (m, 0.85H, Hb), 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 0.85H, Ha), 6.68 (d, J = 11.4 Hz, 0.15H, Ha'), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 0.15H, NH cis), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Harom), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 27.2 (CH3), 28.7 (CH2cis), 35.1 (CH2 trans), 51.9 (CHN trans), 53.2 (CHN cis), 79.6 (C(CH3)3 trans), 81.3 (C(CH3)3 cis), 122.6 (Carom cis), 122.9 (Carom trans), 125.8 (Carom trans), 128 (CH= trans), 129.8 (CH= cis), 130.2 (Carom cis), 131.1 (CH= trans), 133.8 (CH= cis), 142.2 (Carom trans), 145.6 (Carom cis), 145.9 (Carom trans), 149.9 (Carom cis), 154.4 (COO), 155.8 (COO), 174.9 (COO), 175.3 (COO). Masse exacte calculée pour C16H20N2Na06 [M+Na]+ : 359.1214 ; trouvée 359.1228. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 90 : 10, 1 mL.min-1, X = 210 nm, 20°C, tR (cis (S)) = 16.2 min, tR (trans (S)) = 20.4 min, tR (cis (R)) = 22.1 min, tR (trans (R)) = 34.2 min).
F2.4. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-5-(4-cyanophényl)pent-4-ènoïque (I"d) NC NC 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 52 mg de 4-cyanobenzaldéhyde sont utilisés pour synthétiser l'aminoacide insaturé (I"d) avec 96% de rendement dans le rapport cis / trans = 20 : 80. Solide blanc - Rf : 0.31 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3 : 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [a]D = -21.5 (c = 0.3 ; CHC13). IR (cm-1): 3416 (N-H), 3135-2865 (C-H), 2221 (CN), 1737 (C=0), 1662 (C=0), 1604, 1522, 1457, 1442, 1412, 1396, 1371, 1334, 1305, 1252, 1210, 1157, 1442, 1412, 1396, 1371, 1334, 1305, 1252, 1210, 1086, 1027, 974, 969, 951, 900, 850, 836, 805, 780, 745, 714, 642. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.43 (s, 9H, CH3), 2.62-2.72 (m, 1H, CH2), 2.78-2.88 (m, 1H, CH2), 4.30-4.32 (m, 0.2H, CHN cis), 4.48-4.52 (m, 0.8H, CHN trans), 5.21 (d, J = 8.1 Hz, 0.8H, NH trans), 5.73-5.86 (m, 0.2H, Hb'), 6.24-6.34 (m, 0.8H, Hb), 6.50 (d, J = 15.6 Hz, 0.8H, Ha), 6.59 (d, J = 11.4 Hz, 0.2H, Ha'), 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 0.2H, NH cis), 7.17-7.20 (m, 2H, Ph), 7.24-7.27 (m, 2H, Ph). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 27.2 (CH3), 29.0 (CH2 cis ou trans), 35.0 (CH2 cis ou trans), 51.9 (CHN cis ou trans), 53.1 (CHN cis ou trans), 79.6 (C(CH3)3 cis ou trans), 81.0 (C(CH3)3 cis), 109.6 (Carom cis), 109.7 (Carom trans), 117.8 (CN cis ou trans), 117.9 (CN cis ou trans), 125.8 (C arom), 126.5 (CH= cis ou trans), 127.1 (CH= cis ou trans), 127.8 (Carom), 128.3 (Carom), 128.5 (Carom), 130.1 (Carom), 131.1 (Carom), 131.4 (Carom), 131.5 (CH= cis ou trans), 132.3 (CH= cis ou trans), 140.2 (Carom), 155.4 (COO), 174.9 (COO). Masse exacte calculée pour Ci7H20N2Na04 [M+Na]+ : 339.1315, trouvée 339.1299. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 85 : 15, 1 mL.min-1, X = 210 nm, 20°C, tR (cis (S)) = 16.3 min, tR (trans (S)) = 19.2 min, tR (cis (R)) = 23.8 min, tR (trans (R)) = 32.1 min).
F2.5. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-5-(4-méthoxyphényl)pent-4-ènoïque (I"e) MeO MeO 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 136 mg (1 mmol, 5 éq) de 4-méthoxy- benzaldéhyde sont utilisés pour conduire à l'aminoacide (I"e) qui est obtenu avec 67% de rendement dans le rapport cis / trans = 24 : 76. Huile jaunâtre - Rf : 0.42 (Acétate d'éthyle/éther de pétrole 3 : 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* [ab = +12.3 (c = 0.5 ; CHC13). IR (cm-1) : 3288 (N-H), 2978-2838 (C-H), 1713 (C=0), 1578 (C=0), 1512, 1456, 1441, 1394, 1368, 1289, 1248, 1174 (0-CH3), 1111, 1043, 968, 911, 839, 734, 633. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.44 (s, 9H, CH3), 2.56-2.79 (m, 1.5H, CH2 trans), 2.94-2.99 (m, 0.5H, CH2 cis), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.33-4.43 (m, 1H, CHN cis + trans), 5.03-5.13 (m, 1H, NH cis + trans), 5.52-5.58 (m, 0.24H, Hb'), 5.93-6.02 (m, 0.76H, Hb), 6.43 (d, J = 15.6 Hz, 0.76H, Ha), 6.54 (d, J = 11.4 Hz, 0.24H, Ha'), 6.83-6.89 (m, 2H, Harom), 7.17-7.22 (m, 1H, Harom), 7.29-7.32 (m, 1H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.3 (CH3), 31.1 (CH2 cis), 35.7 (CH2 trans), 53.1 (CHN), 55.3 (OCH3), 80.5 (C(CH3)3 trans), 80.6 (C(CH3)3 cis), 113.8 (Carom), 114.0 (Carom), 121.1 (CH,), 123.9 (CH,), 125.3 (Carom), 127.5 (Carom), 128.3 (Carom), 129.0 (Carom), 129.7 (Carom), 130.0 (Carom), 132.2 (CH,), 133.7 (CH=), 137.9 (Carom), 155.8 (COO), 158.6 (Carom-OCH3 cis), 159.2 (Carom- OCH3 trans), 176.8 (COO). Masse exacte calculée pour Ci7H23NiNai05 [M+Na]+ : 344.1468, trouvée 344.1448. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC sur colonne chirale après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 95 : 5, 1.5 mL.min-1, X = 254 nm, 20°C, tR (cis (R)) = 8.3 min, tR (trans (R)) = 10.4 min, tR (cis (S)) = 13.1 min, tR (trans (S)) = 16.7 min).25 F2.6. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-5-(3,4-diméthoxyphényl)pent-4-ènoïque (FP MeO Ha MeO MeO 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 200 mg (1.2 mmol, 6 éq) de 3,4- diméthoxybenzaldéhyde sont utilisés pour synthétiser l'aminoacide insaturé (I"f) avec 76% de rendement dans un rapport cis / trans = 20 : 80. Huile jaunâtre - Rf : 0.44 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 : 1 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [ab = +52.6 (c = 0.5 ; CHC13). IR (cm-1) : 3293 (N-H), 2975-2824 (C-H), 1743 (C=0), 1704 (C=0), 1604, 1515, 1463, 1393, 1265 (OCH3), 1088, 1024, 964, 855, 783, 738, 656. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.43 (s, 9H, CH3), 2.59-2.81 (m, 1.6H, CH2 trans), 2.85-2.99 (m, 0.4H, CH2 cis), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.24-4.27 (m, 0.24H, CHN cis), 4.47 (m, 0.74H, CHN trans), 5.07 (d, J = 7.8 Hz, 0.7H, NH trans), 5.52-5.60 (m, 0.2H, Hb'), 5.94-6.04 (m, 0.8H, Hb), 6.2 (sl, 0.2H, NH cis), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 0.8H, Ha), 6.55 (d, J = 11.4 Hz, 0.2H, Ha'), 6.79-6.92 (m, 3H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.3 (CH3)3, 31.1 (CH2 cis), 35.7 (CH2 trans), 53.1 (CHN), 55.8 (OCH3), 55.9 (OCH3), 80.4 (C(CH3)3 trans), 81.7 (C(CH3)3 cis), 108.8 (Carom), 111.1 (Carom), 121.3 (CH= cis), 121.4 (CH= trans), 125.3 (Carom), 128.2 (Carom), 129 (Carom), 129.6 (Carom), 129.9 (Carom), 132.5 (CH= cis), 133.9 (CH= trans), 148.1 (Carom-OCH3 cis), 148.6 (Carom-OCH3 trans),148.8 (Carom-OCH3 cis), 149.0 (Carom-OCH3 trans), 155.6 (COO), 176.7 (COO). Masse exacte calculée pour Ci8H24NNa206 [M+2Na]+ : 396.1393, trouvée 396.1458. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 95 : 5. 1.5 mL.min-1, X = 254 nm, 20°C, tR (cis (R)) = 8.3 min, tR (trans (R)) = 10.4 min, tR (cis (S)) = 13.1 min, tR (trans (S)) = 16.7 min).
F2.7. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-5-furylpent-4-ènoïque (I"g) Ha 0N CO2H Ha' CO2H Hb NHBoc Hb' NHBoc 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 38.4 mg de 2-furaldéhyde sont utilisés pour synthétiser l'aminoacide insaturé (I"g) avec 80% de rendement. Huile jaunâtre - Rf : 0.40 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3: 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [ab = +43.3 (c = 0.4 ; CHC13). IR (cm-1) : 3338 (N-H), 29782931 (C-H), 1780, 1694 (C=0), 1511, 1455, 1393, 1367, 1254, 1157 (C-0), 1349, 1017, 925, 863, 811, 735, 702, 653. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.45 (s, 9H, CH3), 2.58-2.78 (m, 1H, CH2), 2.90-3.16 (m, 1H, CH2), 4.20-4.27 (m, 0.4H, CHN cis ou trans), 4.34-4.48 (m, 0.6H, CHN cis ou trans), 5.12-5.14 (m, 0.6H, NH cis ou trans), 5.45-5.54 (m, 0.4H, Hb ou Hb'), 6.00-6.10 (m, 0.6H, Hb ou Hb'), 6.21 (d, J= 3.3 Hz, 1H, Hfuryl), 6.35-6.41 (m, 3H, Ha, Ha', Hfuryl), 7.17-7.20 (m, 0.4H, NH cis ou trans) 7.36 (dd, J = 21.9, 1.2 Hz, 1H, Hfuryl). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.3 (CH3)3, 31.8 (CH2 cis ou trans), 35.5 (CH2 cis ou trans), 53.1 (CHN cis ou trans), 54.5 (CHN cis ou trans), 80.4 (C(CH3)3 cis ou trans), 81.7 (C(CH3)3 cis ou tans), 107.5 (Cfuryl cis ou trans), 110.2 (Cfuryl cis ou trans), 111.1 (Cfuryl cis ou trans), 111.2 (Cfuryl cis ou trans), 120.5 (CH= cis ou trans), 122.2 (CH= cis ou trans), 122.6 (CH= cis ou trans), 123.1 (CH= cis ou trans), 141.8 (Cfuryl cis ou trans), 142.0 (Cfuryl cis ou trans), 152.3 (Cfuryl cis ou trans), 152.6 (Cfuryl cis ou trans), 155.5 (COO), 155.7 (COO), 176.3 (COO), 176.8 (COO). Masse exacte calculée pour Ci4H181\1105 [M+H]+ : 280.1190 ; trouvée 280.1188. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 95 : 5, 1 mL.min-1, X = 254 nm, 20°C, tR (cis + trans (S)) = 10.2 min, tR (cis ou trans (R)) = 14.5 min, tR (cis ou trans (R)) = 16 min).25 F2.8. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-7-phénylhept-4-ènoïque (I"h) rCO2H NHBoc 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 120 mg (0.88 mmol, 4.4 éq) de 3- phénylpropanal sont utilisés pour conduire au composé (I"h) avec 57% de rendement.
Solide orange - Rf : 0.48 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3 : 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [a]D = +54 (c = 0.2 ; CHC13). IR (cm-1): 3235 (N-H), 3077-2808 (C-H), 2326, 1652 (C=0), 1497, 1454, 1394, 1368, 1055, 983, 817, 736, 698, 649. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.46 (s, 9H, CH3), 2.34-2.49 (m, 3H, CH2), 2.57-2.72 (m, 3H, CH2), 4.35-4.38 (m, 1H, CHN), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH), 5.32-5.40 (m, 1H, CH,), 5.62-5.68 (m, 1H, CH,), 7.11-7.23 (m, 3H, Harom), 7.27-7.34 (m, 2H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.3 (CH3), 29.2 (CH2 cis ou trans), 29.7 (CH2 cis ou trans), 30.9 (CH2 cis ou trans), 32.0 (CH2 cis ou trans), 34.3 (CH2 cis ou trans), 35.7 (CH2 cis ou trans), 53.0 (CHN), 79.2 (C(CH3)3), 123.3 (CH= cis ou trans), 125.9 (CH= cis ou trans), 128.3 (Carom), 128.5 (Carom), 128.7 (Carom), 133.4 (CH= cis ou trans),134.8 (CH= cis ou trans), 141.6 (Carom), 155.8 (COO), 176.9 (COO). Masse exacte calculée pour Ci8E125NNa04 [M+Na]+ : 342.1676 ; trouvée 342.1637. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 95 : 5, 1 mL.min-1, X = 254 nm, 20°C, tR (cis ou trans (S)) = 6.9 min, tR (cis ou trans (S)) = 7.8 min, tR (cis ou trans (R)) = 10.2 min, tR (cis ou trans (R)) = 12.7 min). F2.9. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-4-pentènoïque (I"i) CO2H NHBoc 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 12 mg de paraformaldéhyde sont utilisés pour synthétiser le dérivé allylglycine (I"i) avec 55% de rendement. Huile incolore - Rf : 0.39 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3: 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [ab = + 35 (c = 0.2 ; CHC13). IR (cm-1) : 3313 (N-H), 3082- 2932 (C-H), 1703 (C=0), 1662 (C=0), 1509, 1439, 1394, 1368, 1250, 1157, 1050, 1024, 993, 920, 855, 778, 754, 739, 655. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.46 (s, 9H, CH3), 2.57-2.67 (m, 2H, CH2), 4.10-4.42 (m, 1H, CHN), 5.04 (d, J = 7.5 Hz, 0.7H, NH), 5.16-5.36 (m, 2H, CH2=), 5.69-5.87 (m, 1H, CH,), 6.12 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H, NH). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 27.4 (CH3), 35.3 (CH2), 51.8 (CHN), 79.3 (C(CH3)3), 118.4 (CH2=), 131.1 (CH,), 155.5 (COO), 175.7 (COO). Masse exacte calculée pour CioHi7NNa04 [M+Na]+ : 238.1050, trouvée 238.1039. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 98 : 2, 1 mL.min-1, X = 210 nm, 20°C, tR (S) = 12.2 min, tR (R) = 20.2 min). F2.10. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-6-phénylhex-4-ènoïque (I j) CO2H NHBoc 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 48 mg de phénylacétaldéhyde sont utilisés pour donner l'aminoacide insaturé (I"j) avec 10% de rendement. Non cristallisé, incolore. Excès énantiomérique > 98%* - [a]D = + 49 (c = 0.2 ; CHC13). IR (cm-1) : 3446, 3054, 2824, 1714, 1496, 1395, 1368, 1163, 1053, 741, 698, 602. Masse exacte calculée pour C 17H23NNa04 [M+Na]+ : 328.1519, trouvé 328.1502. * La pureté énantiomérique a été déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 97 : 3, 1 mL.min-1, X = 210 nm, 20°C, tR (cis or trans (S)) = 12.1 min, tR (cis or trans (S)) = 14.7 min, tR (cis or trans (R)) = 21.5 min, tR (cis or trans (R)) = 28.1 min).
F2.11. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-5-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,21 dioxaborolan-2-ylil-pent-4-ènoïque (I"k) Ha CO2H O CO2H 0,,B Hb NHBoc 0,B NHBoc 0 Hb' Ha' 120 mg de sel de phosphonium (II"a) et 93 mg de 4-(4,4,5,5-Tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzaldéhyde préparé par réaction du pinacol avec l'acide 4- formylbenzèneboronique, sont utilisés pour synthétiser l'aminoacide insaturé (I"k) avec 57% de rendement dans le rapport cis / trans = 25 : 75. Huile incolore - Rf : 0.40 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3 : 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [ab = +12.8 (c = 0.6 ; CHC13). IR (cm-1) : 3346 (N-H), 2979-2931 (C-H), CDC13) : 6(ppm) = 1.36 (s, 12H, (CH3)2), 1.44 (s, 9H, CH3), 2.67-2.80 (m, 2H, CH2), 4.48-5.13 (m, 1H, CHN), 5.16-6.18 (m, 1H, NH), 5.61-5.73 (m, 0.25H, Hb'), 6.10-6.25 (m, 0.75H, Hb), 6.51 (d, J = 15.6 Hz, 0.75H, Ha), 6.63 (d, J = 12.3 Hz, 0.25H, Ha'), 7.15-7.41 (m, 4H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 24.8 ((CH3)2), 28.3 (CH3), 31.2 (CH2 cis), 35.9 (CH2 trans), 53.1 (CHN trans), 54.4 (CHN cis), 80.4 (C(CH3)3 trans), 81.7 (C(CH3)3 cis), 83.8 (C(CH3)2), 116.0 (Carom), 124.8 (Carom), 125.3 (CH= cis), 125.6 (CH= trans), 126.4 (Carom), 128.0 (Carom), 128.2 (Carom), 129 (Carom), 129.4 (Carom), 131.6 (Carom), 132.5 (Carom), 134.2 (Carom), 134.8 (CH= cis ou trans), 135.1 (CH= cis ou trans), 137.9 (Carom), 139.5 (Carom), 155.6 (COO), 176.1 (COO). Masse exacte calculée pour C22H32BNNa06[M+Na]+ : 440.2219, trouvée 440.2215. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2, (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 90 : 10, 1 mL.min1, X = 210 nm, 20°C, tR (trans (S)) = 6.9 min, tR (cis (S)) = 7.8 min, tR (trans (R)) = 10.2 min, tR (cis (R)) = 12.7 min). 1714 (C=0), 1608, 1515, 1496, 1455, 1397, 1358, 1321, 1270, 1214, 1143 (C-0), 1089, 1052, 1019, 963, 859, 787, 696, 656, 607, 546, 540, 535, 524, 517. RMN1H (300 MHz, F2.12. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-5-(25,26,27,28-tétrapropoxycalix-4- arèny1)-4-ènoïque (1"1) 120 mg de sel de phosphonium (II"a) et 248 mg d'aldéhyde dérivé du calix-[4]arène sont utilisés pour synthétiser l'aminoacide insaturé (I"1) avec 25% de rendement. Huile incolore - Rf : 0.47 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3 : 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [ab = + 7.5 (c = 0.4 ; CHC13). IR (cm-1) : 3066 (N-H), 2957-2875 (C-H), 1716 (C=0), 1625, 1499, 1465, 1396, 1393, 1367, 1303, 1275, 1242, 1217, 1167, 1127 (OPr), 1086,1039, 1005, 966, 917, 891, 831, 760, 726, 691, 665.
RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 0.98-1.03 (m, 12H, CH3, OPr), 1.47 (s, 9H, CH3), 1.94 (m, 8H, CH2, OPr), 2.57-2.72 (m, 2H, CH2), 3.16 (m, 4H, Ar-CH2-Ar), 3.80 (m, 4H, CH2O, OPr), 3.90 (m, 4H, CH2O, OPr), 4.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H, CHN cis ou trans), 4.45 (m, 4H, Ar-CH2-Ar), 4.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH), 5.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CHN cis ou trans), 5.34 (m, 1H, CH=), 5.80 (m, 1H, CH=), 6.20-6.90 (m, 11H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 10.1 (CH3, OPr cis ou trans), 10.2 (CH3, OPr cis ou trans), 10.4 (CH3, OPr cis ou trans), 10.5 (CH3, OPr cis ou trans), 23.1 (CH2, OPr cis ou trans), 23.2 (CH2, OPr cis ou trans), 23.3 (CH2, OPr cis ou trans), 23.4 (CH2, OPr cis ou trans), 28.3 (CH3), 29.6 (CH2 cis ou trans), 29.7 (CH2 cis ou trans), 31.0 (Ar-CH2-Ar), 53.1 (CHN cis ou trans), 53.1 (CHN cis ou trans), 76.7 (OCH2, OPr), 76.8 (OCH2, OPr), 80.4 (C(CH3)3), 115.3 (Carom cis ou trans), 121.8 (Carom cis ou trans), 121.9 (Carom cis ou trans), 126.3 (Carom cis ou trans), 126.5 (Carom cis ou trans), 127.8-128.7 (m, Carom), 129.6 (Carom cis ou trans), 130.1 (Carom cis ou trans), 130.4 (Carom cis ou trans), 132.8 (Carom cis ou trans), 134.4 (Carom cis ou trans), 134.5 (Carom cis ou trans), 134.7 (Carom cis ou trans), 135.5 (Carom cis ou trans), 135.7 (Carom cis ou trans), 156.3 (COO), 176.7 (COO). Masse exacte calculée pour CioHuNiNaiO4 [M+Na]+ : 828.4446, trouvée 828.4420. La pureté CO2H NHBoc I l OPr OPr OPr PrO énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 98 : 2, 0.8 mL.min-1, X = 254 nm, 20°C, tR (cis ou trans (S)) = 14.6 min, tR (cis ou trans (S)) = 21.4 min, tR (cis ou trans (R)) = 30.8 min, tR (cis ou trans (R)) = 39.2 min).
F2.13. (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-5-ferrocenylpent-4-enoate de méthyle (I"m) 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 214 mg (1 mmol, 5 éq.) de ferrocènecarboxaldéhyde sont agités à 90°C en présence de 254 mg (1.2 mmol, 6 éq) de K3PO4 pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé par l'eau distillée (5 mL) et extrait avec de l'éther diéthylique (3x5 mL). La phase aqueuse est alors acidifiée avec une solution de KHSO4 (1M) jusqu'à pH = 3, puis extraite à l'acétate d'éthyle (3x5 mL). Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide. Le produit brut est alors dissout dans 2 mL d'un mélange toluène / méthanol (3 : 2), puis 0.13 mL (0.25 mmol) de TMSCHN2 sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis le solvant est évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice avec un mélange acétate d'éthyle / éther de pétrole (3 : 7) comme éluant. Le ferrocénylaminoester (I"m) est alors obtenu avec un rendement de 51% dans un rapport cis / trans = (50 : 50). Huile orange - Rf : 0.42 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 : 4). [a]D = + 133 (c = 0.1 ; CHC13). IR (cm-1) : 3390 (N-H), 2927-2854 (C-H), 1779 (C=0), 1695 (C=0), 1509, 1455, 1392, 1366, 1251, 1158, 1106, 1048, 1023, 1001, 821, 734, 662. RMN'H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) =1.46-1.47 (2s, 9H, CH3 cis et trans), 2.47-2.87 (2m, 2H, CH2), 3.76-3.79 (2s, 3H, OCH3 cis et trans), 4.12-4.14 (2s, 5H, Fc, cis et trans), 4.20-4.24 (2m, 2H, Fc, cis et trans), 4.30-4.35 (2m, 2H, Fc, cis et trans), 4.38-4.47 (m, 1H, CHN), 5.06-5.12 (m, 1H, NH), 5.33-5.39 (m, 1H, CH=), 5.58-5.68 (m, 1H, CH=), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 0.52H, CH= trans), 6.26 (d, J = 11.8 Hz, CH=, cis). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.3 (CH3), 31.7 (CH2), 35.8 (CH2 cis ou trans), 52.3 (OCH3 cis ou trans), 52.4 (OCH3 cis ou trans), 53.0 (CHN, cis ou trans), 53.1 (CHN, cis ou trans), 66.6 (CH, Fc, cis ou trans), 66.7 (CH, Fc, cis ou trans), 68.6 (CH, Fc cis ou trans), 68.7 (CH, Fc, cis ou trans), 68.8 (CH, Fc cis ou trans), 68.9 (CH, Fc cis ou trans), 69.0 (CH, Fc cis ou trans), 69.3 (CH, Fc cis ou trans), 81.0 (C(CH3)3), 82.7 (C(CH3)3), 120.4 (CH= cis ou trans), 121.7 (CH= cis ou trans), 130.1 (CH= cis ou trans), 131.8 (CH= cis ou trans), 155.2 (COO, cis ou trans), 155.3 (COO, cis ou trans), 172.6 (COO, cis ou trans), 173 (COO, cis ou trans). Masse exacte calculée pour C21I-127FeNNa04[M+Na]+ : 436.1182, trouvée 436.1193. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 97 : 3, 0.8 mL.min-1, X = 254 nm, 20°C, tR (cis (S)) = 27.4 min, tR (trans (S)) = 30.7 min, tR (cis + trans (R)) = 43.1 min). F2.14. Acide (S)-2-(t-butyloxycarbonylamino)-1,3-phénylpent-4-ènoïque (1"n) 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 13.4 mg (0.1 mmol, 0.5 éq.) de métaphtaldéhyde sont utilisés pour synthétiser l'aminoacide insaturé (I"n) avec 85% de rendement. Solide blanc - Rf : 0.23 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3 : 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [a]D = +82.6 (c = 0.5 ; CHC13). IR (cm-1) : 3555 (N-H), 3407 (N-H), 3056-3407 (C-H), 2326, 2244, 2030, 1949, 1583 (C=0), 1573 (C=01493, 1471, 1462, 1431, 1296, 1273, 1241, 1180, 1129, 1108, 1070, 1022, 909, 851, 824, 795, 731, 698. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.44 (s, 18H, CH3), 2.59-2.89 (m, 4H, CH2), 4.14-4.70 (m, 2H, CHN cis + trans), 5.26-5.32 (m, 1H, NH), 5.63-5.71 (m, 1H, CH,), 6.01-6.06 (m, 1H, CH,), 6.35-6.54 (m, 2H, CH,), 7.01-7.07 (m, 1H, NH), 7.08-7.11 (m, 2H, Harom), 7.14-7.18 (m, 2H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.3 (CH3), 31.3 (CH2), 35.7 (CH2), 53.1 (CHN cis ou trans), 54.5 (CHN cis ou trans), 80.4 (C(CH3)3), 125 .3 (Carom), 126.0 (CH= cis ou trans), 126.1 (CH= cis ou trans), 127.5 (CH= cis ou trans), 127.9 (Carom), 128.3 (CH= cis ou trans), 128.5 (CH= cis ou trans), 129.0 (Carom), 132.4 (CH= cis ou trans), 134.1 (CH= cis ou trans), 137.0 (Carom), 137.1 (Carom), 137.9 (Carom), 155.6 (COO), 156.8 (COO), 175.9 (COO). Masse exacte calculée pour C26H36N2NaO8 [M+Na]+ : 527.2364 ; trouvée 527.2372. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 puis hydrogénation (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 90 : 10, 1 mL.min-1, X = 210 nm, 20°C, tR (SS) = 14.3 min, tR (RS + SR) = 21.7 min, tR (RR) = 32.2 min).
F2.15. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-7-phénylhept-4,6-diènoïque (I"o) 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 53 mg de trans-cinnamaldéhyde sont utilisés pour synthétiser l'aminoacide insaturé (I"o) avec 66% de rendement. Solide blanc - Rf : 0.53 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3: 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [a]D = +33.6 (c = 0. 8 ; CHC13). IR (cm-1) : 3319 (N-H), 3083- 3853 (C-H), 1710 (C=0), 1496, 1450, 1393, 1368, 1251, 1159, 1056, 1027, 989, 948, 920, 857, 807, 778, 752, 731, 694. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.44-1.47 (2s, 9H, CH3 cis ou trans), 2.47-2.94 (m, 1H, CH2), 4.14-4.33 (m, 0.3H, CHN cis ou trans), 4.45-4.53 (m, 0.7H, CHN cis ou trans), 5.04-5.20 (m, 1H, CH= cis ou trans ou NH), 6.27-6.38 (m, 0.7H, CH= cis ou trans ou NH), 6.49-6.62 (m, 1H, CH cis ou trans ou NH), 6.76 (dd, J = 10.2, 15.6 Hz, 0.7H, CH= cis ou trans), 7.03 (dd, J = 11.4, 15.6 Hz, 0.3H, CH= cis ou trans), 7.18-7.36 (m, 5H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(1)Pm) = 27.3 (CH3), 31.9 (CH2 cis ou trans), 35.6 (CH2 cis ou trans), 53.1 (CHN cis ou trans), 54.6 (CHN cis ou trans), 79.4 (C(CH3)3 cis ou trans), 80.8 (C(CH3)3 ci ou trans), 122.5 (Carom), 123.8 (CH= cis ou trans), 124.0 (CH= cis ou trans), 124.3 (Carom), 125.3 (Carom), 125.5 (Carom), 126.5 (Carom), 126.7 (Carom), 127.2 (Carom), 127.4 (Carom), 127.6 (Carom), 128 (Carom), 130.9 (CH= cis ou trans), 131.4 (CH= cis ou trans), 131.9 (CH= cis ou trans), 133 (CH= cis ou trans), 133.5 (CH= cis ou trans), 133.6 (CH= cis ou trans), 136.1 (Carom), 136.8 (Carom), 154.5 (COO), 155.7 (COO cis ou trans), 175.2 (COO cis ou trans), 175.5 (COO cis ou trans). Masse exacte calculée pour Ci7H19F3N2Na04 [M-1-1]- : 316.1554, trouvée 316.1560. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 95 : 5, 1 mL.min-1, X = 210 nm, 20°C, tR (cis ou trans (S)) = 20.1 min, tR (cis ou trans (S)) = 29 min, tR (cis ou trans (R)) = 32.2 min, tR (cis ou trans (R)) = 61.2 min). F2.16. Acide (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-7-(4-azidophényl)hept-4, 6-diènoïque (Pp) 120 mg de sel de phosphonium (Ira) et 69.2 mg de (E)-4-azidophénylprop-2-ènal sont utilisés pour conduire au composé (I"p) avec 56% de rendement. Solide rouge - Rf : 0.43 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 3: 7 + 1% d'acide acétique). Excès énantiomérique > 98%* - [ab = +81.6 (c = 0.4 ; CHC13). IR (cm-1) : 3346 (N-H), 2925- 1.43-1.46 (2s, 9H, CH3 cis et trans), 2.62-2.90 (m, 2H, CH2), 4.26-4.33 (m, 0.25H, CHN cis ou trans), 4.44-4.46 (m, 0.75H, CHN cis ou trans ou NH), 5.42-5.50 (m, 0.55H, CH= cis ou trans ou NH), 5.67-5.77 (m, 0.5H, CH= cis ou trans ou NH), 6.24- 6.38 (m, 1H, CH= cis ou trans), 6.42-6.56 (m, 1H, CH= cis ou trans), 6.65-6.70 (m, 0.53H, CH= cis ou trans), 6.97 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 2H, Harom), 7.38 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 2H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 27.3 (CH3), 28.7 (CH2 cis ou trans), 29.5 (CH2 cis ou trans), 52.1 (CHN), 79.4 (C(CH3)3), 118.2 (Carom), 122.2 (Carom), 124.0 (CH= cis ou trans), 124.3 (CH= cis ou trans), 126.5 (Carom), 126.9 (Carom), 127.2 (CH= cis ou trans),128.1 (CH= cis ou trans), 130.0 (Carom), 131.6 (Carom), 131.7 (Carom), 132.3 (Carom), 133.1 (Carom), 133.5 (Carom), 137.9 (Carom), 138.1 (Carom), 154.5 (COO), 175.3 (COO). Masse exacte calculée pour Cl8H21N4Na204 [M-H+2Na]+ = 403.1358, trouvée = 403.1303. La pureté énantiomérique est déterminée par HPLC après estérification avec TMSCHN2 (Lux 5u cellulose-2, hexane : iPrOH 95 : 5, 1 mL.min-1, X = 254 nm, 20°C, tR (cis ou trans (S)) = 12.2 min, tR (cis ou trans (S) + tR (cis ou trans (R)) = 16.2 min, tR (cis ou trans (R)) = 30.4 min). 2854 (C-H), 2114 (N3), 1706 (C=0), 1598, 1504, 1454, 1393, 1367, 1284, 1259, 1157, 1127, 1053, 1025, 986, 948, 825, 789, 754, 699. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = G. OPTIMISATION DE LA SYNTHÈSE DES SELS DE PHOSPHONIUM (II') La synthèse des dérivés de sels de phosphonium (II') a été optimisée avec les composés suivants : (a) 0 P(R4)3 R4 _ I 0,R5 R4, I ± I N(Boc)2 ,P ,R5 R5 = All (111a) R4 0 R5 = Bn (111b) N(Boc)2 on (b) R5 P(R4)3 R4 _ O R4, I R4 ,P (:) R5 NHBoc R5 = All (lira) R5 = Bn (11113) on Tableau 2. Optimisation de la synthèse des sels de phosphonium (II'). entrée iodoaminoester R5 (R4)3P R4 Conditions (II') Rdt % 1 All (IIIa) cHex THF/CH3CN/Tamb (II'e) 79 2 All (IIIa) Ph sans solvant/2h/55°C (II'f) 66 3 All (IIIa) Ph sans solvant/2h/80°C (II'f):l 70 (85:15) 4 All (III'a) Ph sans solvant/2h/80°C (II'a) 72 5 Bn (III"b) Ph sans solvant/2h/80°C (II'g) 70 6 All (III'a) 4-CF3Ph sans solvant/3h/80°C (II'b) 39 7 All (III'a) 4-MeOPh THF/2h/80°C (II'c) 40 8 All (III'a) 4-F-Ph sans solvant/24h/80°C (II'd) 63 Ainsi, la tricyclohexylphosphine est quaternisée par l'iodoaminoester (IIIa) dans un mélange THF/CH3CN à température ambiante pour donner le sel de phosphonium (II'e) énantiomériquement pur avec un rendement de 79% (Tableau 2, entrée 1). Lorsque la triphénylphosphine est quaternisée avec l'iodure (IIIa), à 50°C sans solvant pendant 2h, le sel de phosphonium (II'f) est obtenu avec un rendement de 66 % (entrée 2). Lorsque la quaternarisation est réalisée à 80°C, un mélange de sels de phosphonium mono-N-protégé (II'f) et N,N-diprotégé 1 est obtenu, dans un rapport 85:15 (entrée 3). Lorsque le l'iodoaminoester mono-N-protégé (III'a) est utilisé pour quaterniser la triphénylphosphine, le sel de phosphonium (II'a) correspondant est isolé avec un rendement de 72 %, après chauffage à 80°C pendant 2h, sans solvant (entrée 4). Dans les mêmes conditions, lorsque l'iodoaminoester (III'b) régit avec la triphénylphosphine, le sel de phosphonium (II' g) correspondant est obtenu avec un rendement de 70% (entrée 5). Dans le cas de la quaternarisation de la tri-(4- trifluorométhylphényl)phosphine ou de la tri-(4-méthoxyphényl)phosphine par l'iodure (III'a), les sels de phosphonium correspondants (II'b) ou (II'c) sont obtenus avec des rendements de 39% et 40% respectivement (entrées 6 et 7). Finalement, par chauffage à 80°C pendant 24h, l'iodure (III'a) réagit avec la tri-(4-fluorophényl)phosphine pour donner le sel de phosphonium (II'd) correspondant avec un rendement de 63 % (entrée 8). H. OPTIMISATION DE LA SYNTHÈSE DES COMPOSÉS (I') ET (I") H.1. Utilisation de bases fortes Les conditions de la réaction de Wittig conduisant aux composés (I) ont été explorées en présence d'une base forte et de benzaldéhyde (PhCHO) comme aldéhyde modèle : Tableau 3. Utilisation de bases fortes. entrée Sel de Conditions de PhCHO Conditions de Produit phosphonium déprotonation (équiv.) réaction de Wittig Rdt(%) 1 (II'f) t-BuLi (3 eq.) -78°-> 0°C / lh 0,9 ajout de PhCHO à -78°C, puis Tamb/16h 15 2 (II"f) t-BuLi (3 eq.) -78°-> -55°C/lh 1 ajout de PhCHO à -78°C, puis Tamb/16h 26 3 (II'a) t-BuLi (1,9 eq.) 0,9 ajout de PhCHO à -78°C, puis Tamb/2h 15 -78°-> 0°C/ lh 4 (II'a) LDA (3 eq.) -78°-> 0°C / lh 0,9 ajout de PhCHO à -78°C, puis Tamb/2h 20 5 (II'a) LiHMDS (3 eq.) 0,9 ajout de PhCHO à -78°C, puis Tamb/2h 30 -78°-> 0°C / lh 6 (II"a) t-BuLi (3 eq.) -78°-> -55°C/lh 1 ajout de PhCHO à -78°C, puis Tamb/16h 10 La déprotonation du sel de phosphonium (II'f) (N(Boc)2) par un excès de t-BuLi à 78°C puis à 0°C, avant addition benzaldéhyde à -78°C et réaction à température ambiante, donne l'acide aminé insaturé correspondant avec un rendement de 15% et dans un rapport trans/cis de 80 : 20 (Tableau 3, entrée 1). Dans le cas du sel de phosphonium (Ira) (NHBoc), la déprotonation par le t-BuLi, le LiHMDS ou le LDA, dans des conditions similaires, puis la réaction avec le benzaldéhyde, conduit à l'acide aminé insaturé correspondant avec un maximum de 30% de rendement (entrées 3-5). Dans des conditions similaires, les sels de phosphonium (II"f) et (Ira) conduisent aux acides aminés y-6 insaturés correspondant avec des rendements de 26% et 10% respectivement (entrées 2 et 6). H.1. Utilisation de bases faibles Comme le sel de phosphonium était susceptible de servir d'agent de transfert de phase capable d'activer la réaction de Wittig avec une base inorganique faible, la réaction avec le benzaldéhyde a été étudiée dans ces conditions. Les résultats obtenus pour différents sels de phosphonium, différentes bases et diverses conditions de transfert de phase sont rassemblés dans le tableau 4.
Tableau 4. Utilisation de bases faibles. entrée sel P+ PhCHO Base (équiv.) Solvant, conditions Rdt % e.e. (équiv.) (% trans:cis) (%) 1 (II"a) 1.5 Cs2CO3 (6 eq.) EtOH 50°C 1 nuit 6 2 (II"a) 1.5 Cs2CO3 (6 eq.) THF 67°C 1 nuit 8 3 (II"a) 1.5 Cs2CO3 (6 eq.) DMF 90°C 1 nuit 33 4 (II"a) 1.5 Cs2CO3 (6 eq.) PhC1 90°C 48h 65 5 (II"a) 1.5 Li3PO4 PhC1 90°C 1 nuit 6 (6 eq.) 6 (II"a) 1.5 NaH PhC1 90°C 1 nuit 5 (3 eq.) 7 (II"a) 1.5 NEt3 PhC1 90°C 1 nuit 0 (3 eq.) 8 (II"a) 1.5 K3PO4 PhC1 90°C 1 nuit 70 % > 99 (6 eq.) (70:30) 9 (II"f) 1 Cs2CO3 (5 eq.) PhC1/ 50°C 1 nuit 60 > 99 10 (II"f) 1.5 Cs2CO3 (2 eq.) PhC1/ 50°C 1 nuit 87 > 99 11 (II'a) 1.5 Cs2CO3 PhC1/ 50°C 86 % 83 (6 eq.) 1 nuit (88:12) 12 (II'a) 1.5 Cs2CO3 PhC1/ 40°C 39 88 (6 eq.) 1 nuit 13 (Ira) 1.5 Cs2CO3 PhC1/ RT°C 90 83 (6 eq.) H2O (leq.) 3h30 Lorsque le sel de phosphonium (II"a) est chauffé pendant une nuit dans l'éthanol (ou le THF) avec le benzaldéhyde (1,5 équiv.) en présence de 6 équivalents de Cs2CO3, l'acide aminé y-6 insaturé correspondant est obtenu avec un rendement très faible (< 8%, entrées 1 et 2). Si la réaction est réalisée dans le DMF ou le chlorobenzène à 90°C, l'acide aminé y-6 insaturé est obtenu respectivement avec un rendement de 33% et 65% (entrées 3 et 4). L'utilisation de Li3PO4, NaH ou triéthylamine (base faible organique) dans le chlorobenzène à 90°C, ne conduit pas à la formation du produit de façon significative (entries 5-7). Finalement, les meilleures conditions de réaction sont obtenues lors que le sel de phosphonium (II"a) est chauffé pendant une nuit, dans chlorobenzène avec le benzaldéhyde en présence de 6 équivalents de K3PO4, car l'acide aminé y-6 insaturé est isolé avec un rendement de 70% et un ratio trans/cis de 70 : 30. L'analyse HPLC sur colonne chirale du dérivé ester de méthyle indique l'acide aminé y-6 insaturé est obtenu énantiomériquement pur dans ces conditions (entrée 8). Dans le cas du sel de phosphonium (II"f) (N,N-(Boc)2), le chauffage avec le benzaldéhyde (1 equiv.) pendant une nuit dans le chlorobenzène à 50°C en présence de 5 équivalents de Cs2CO3, donne car l'acide aminé y-6 insaturé énantiomériquement pur avec 60% de rendement (entrée 9). Si cette réaction est réalisée dans les même conditions de solvant et de température, mais en présence respectivement de 1,5 et 2 équivalents de benzaldéhyde et de Cs2CO3, l'acide aminé y-6 insaturé est alors obtenu avec 87% de rendement (entrée 10) Dans ces conditions de transfert de phase, le sel de phosphonium (II'a) réagit également avec le benzaldéhyde pour donner l'aminoester y-6 insaturé correspondant (entrées 11-13). Ainsi, après chauffage pendant une nuit dans le chlorobenzène à 50°C en présence de 6 équivalents de Cs2CO3, l'aminoester y-6 insaturé est obtenu avec 86 % de rendement sous forme d'un mélange trans/cis dans le rapport 88 : 12 (entrée 11).
L'analyse par HPLC sur colonne chirale indique que dans ces conditions l'aminoester y6 insaturé est obtenu avec 83 % e.e. (entrée 11). Lorsque la réaction est réalisée à 40°C, le rendement en aminoester décroit à 39%, tandis que l'excès énantiomérique augmente à 88% (entrée 12). Finalement, lorsque le sel de phosphonium d'aminoester (Ira) est mis à réagir avec le benzaldéhyde dans le chlorobenzène en présence d'un équivalent d'eau, l'aminoester y-6 insaturé est obtenu en 3h30 avec 90 % de rendement, et avec un excès énantiomérique de 83% e.e. (entrée 13). La racémisation partielle (83-88% e.e.) constatée dans le cas de l'utilisation de sel de phosphonium d'aminoester s'explique là encore par une déprotonation en position a des esters (réactif et ou produit), dans les conditions basiques de la réaction. I. APPLICATION DES COMPOSÉS (I) I.1. Complexation: (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-7-phénylhept-4,6-diènoate de méthyle ferricarbonyle Le dérivé diènique (I"o) a été utilisé pour la préparation d'un nouveau complexe de fer carbonyle dérivé d'acide aminé : NHBoc A une solution de 62 mg de l'aminoester (I"o) (0.19 mmol), dans 2 mL de di-n-butyl éther sec, on introduit 0.11 mL de Fe(CO)5 (0.85 mol, 4.5 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à 130°C, pendant 16h sous argon, puis évaporé sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur alumine neutre avec un éluant (acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 : 4), pour obtenir le (S)-2- (t-butyloxycarbonylamino)-7-phénylhept-4,6- diènoate de méthyle ferricarbonyle avec 42% de rendement. Huile orange - Rf : 0.39 (Acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 : 4). [ab= +23 (c = 0.3 ; CHC13). IR (cm-1) : 3499 (N-H), 3028-2927 (C-H), 2363, 2143 (CO), 2041 (CO), 1749 (C=0), 1715 (C=0), 1689, 1625, 1599, 1577, 1528, 1493, 1448, 1437, 1348, 1312, 1252, 1212, 1168, 1155, 72 1119, 1071, 1040, 1012, 989, 947, 912, 861, 794, 757, 732, 694, 622, 609, 559, 540. RMN1H (300 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 1.44-1.49 (4s, 9H, CH3), 2.08-2.12 (2m, 1H, CH2), 2.60-2.90 (4m, 1H, CH2), 3.75-3.83 (4s, 3H, OCH3), 4.40-4.56 (2m, 1H, CHN), 5.08-5.22 (2m, 1H, NH), 5.44 (dd, 1H, J = 4.2, 5.1 Hz, CH,), 5.67-5.79 (2m, 1H, CH=), 6.28-6.37 (m, 1H, CH=), 6.55 (2d, 1H, J = 8.1Hz, J = 7.8 Hz, CH,), 6.80 (2dd, J = 2.7, 5.1 Hz, J = 1.8, 5.7 Hz, CH,), 7.18-7.48 (m, 5H, Harom). RMN13C (75 MHz, CDC13) : 6(ppm) = 28.3 (CH3), 30.1 (CH2), 30.9 (CH2), 52.4 (CHN), 52.5 (CHN), 123.5 (CH= ou Carom), 123.9 (CH= ou Carom), 125.0 (CH= ou Carom), 126.1 (Carom), 126.3 (Carom), 126.5 (Carom), 127.5 (Carom), 127.8 (Carom), 128.6 (Carom), 132.7 (Carom), 134.5 (CH= ou Carom), 137.2 (Carom). Masse exacte calculée pour C22H25FeiNiNai07[M+Na]+ : 494.0873, trouvée 494.0843. 1.2. Utilisation de (I"k) dans un couplage de Suzuki-Miyaura L'acide aminé boronate (I"k) peut être utilisé comme réactif dans un couplage de Suzuki-Miyaura : H /st.e. CO 2 -)--Ô 0,13/ NHBoc (I"k) 1.3. Utilisation de (I"k) pour synthétiser des dérivés trifluoroborate L'acide aminé boronate (I"k) peut réagir avec des ions fluorure pour donner des dérivés trifluoroborate qui peuvent être utilisés en imagerie médicale IRM ou TEP : Pd catalyseur CO H R/\1 NHBoc RX ..502:B/\. I KH F2 F = 19F ou 18F ,,CO2H KF,B/\ NHBoc ,i,,,,CO2H NHBoc (I"k) o 20 1.4. Utilisation de (I"p) en "chimie click" L'acide aminé azido (I"p) peut être utilisé pour permettre le greffage d'un alcyne fonctionnalisé par "chimie click ": Cu/Cu(OAc)2 ... stCO21-1 THF/MeCN/A ,N, / NHBoc R N' ser,CO2H NHBoc N,5

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I), Rb Ra ,R1 (I) comprenant la réaction d'un sel de phosphonium de formule générale (II) R4 _ O R4- I R4 ,P 0,R1 ,N, R2 R3 (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou R5, dans laquelle R5 est un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle et alcényle ; R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, -COR, dans lequel R est groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, alkyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy ; R4 représente un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alényle ; avec le composé (IV), dans lequel le composé (IV) est sélectionné parmi les aldéhydes ou cétones de formule RaCORb, les imines de formule RaRbC=NRc, les trioxanes [Ra,Rb]-trisubstitués et RaRbC(OH)(SO3Na); dans lesquelles Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle,métallocényle, alcényle, et dans lesquelles Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle ou un groupe électroattracteur, en présence d'une base faible et d'un solvant adapté à des conditions de transfert de phase, ladite réaction conduisant au composé (I).
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la base faible est Cs2CO3, Li3PO4, NaH, NEt3, K3PO4 et/ou K2CO3, de préférence la base faible est K3PO4.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel le solvant adapté à des conditions de transfert de phase est le chlorobenzène, le dichlorométhane, le chloroforme, le dichlorobenzène, le dichloroéthane, le dioxane, de préférence le solvant est du chlorobenzène.
  4. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène, un groupe allyle ou un groupe benzyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement Boc et R3 est un groupement Boc.
  5. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel RaCORb est un aldéhyde dans lequel l'un de Ra ou Rb est un atome d'hydrogène, de préférence RaCORb est le benzaldéhyde, le 4-trifluorométhylbenzaldéhyde, le 4- nitrobenzaldéhyde, le 4-cyanobenzaldéhyde, le 4-méthoxybenzaldéhyde, le 3,4- diméthoxybenzaldéhyde, le 2-furaldéhyde, le 3-phénylpropanal, le paraformaldéhyde, le phénylacétaldéhyde, le 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzaldéhyde, un aldéhyde dérivé du calix-[4]-arène, le ferrocène-carboxaldéhyde, le m-phtaldéhyde, le trans-cinnamaldéhyde, le (E)-4- azidophénylprop-2-énal.
  6. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant la réaction d'un sel de phosphonium de formule générale (II') et conduisant à un composé de formule générale (I') : 0,R5 ,R5 dans lesquelles Ra, Rb, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus; ledit procédé comprenant en outre une étape préliminaire comprenant la quaternarisation d'une phosphine P(R4)3, dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1, par un dérivé iodure de formule générale (III) , R5 ,N, R2 R3 (III) dans laquelle R2, R3 et R5 sont tels que définis ci-dessus, conduisant au sel de phosphonium de formule (II').
  7. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant la réaction d'un sel de phosphonium de formule (II") et conduisant à un composé de formule (I") Rb O OH Ra OH ,N, ,N, R2 R3 R2 R3 (I") (II") dans lesquelles Ra, Rb, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, ledit procédé comprenant en outre deux étapes préliminaires : a) la quaternarisation d'une phosphine P(R4)3, dans laquelle R4 est tel que défini ci- des sus, par un dérivé iodure de formule générale (III) R5 dans laquelle R2, R3 et R5 sont tels que définis ci-dessus, conduisant au sel de phosphonium de formule (II') R5 (Ir) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, et b) la déprotection de la fonction acide carboxylique du sel de phosphonium (II'), conduisant au sel de phosphonium correspondant (II").
  8. 8. Procédé selon la revendication 6 ou la revendication 7, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène, R3 est un groupement Boc, R4 est un groupement phényle et R5 est un groupement allyle.
  9. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel la phosphine P(R4)3 est la tricyclohexylphosphine, la triphénylphosphine, la trifurylphosphine, la tri(4-méthoxyphényl)phosphine, la tri(4-trifluorométhylphényl)phosphine, la tri(4-fluorophénylphosphine) ou la tri(4-chlorophényl)phosphine, de préférence la phosphine P(R4)3 est la triphénylphosphine.
  10. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, dans lequel R5 est un groupement allyle et la déprotection de la fonction acide carboxylique du composé (II') est réalisée en présence de Pd2(dba)3, de dppe et de HNEt2.
  11. 11. Procédé de préparation du dérivé iodure N-monoprotégé (III') dans lequel R2 est un hydrogène et R3 est un groupement Boc, comprenant :- la protection de la fonction acide de la chaîne latérale de l'acide L-aspartique par transformation en méthylester ; - la protection de la fonction amine avec un groupement Boc ; - la protection de la fonction acide restante par estérification en présence d'un dérivé bromé R5-Br pour donner le diester correspondant ; une protection supplémentaire de la fonction amine avec un second groupement Boc ; - la réduction de l'ester terminal en aldéhyde à l'aide de DIBAL ; - la réduction de l'aldéhyde en présence de NaBH4 pour conduire au dérivé homosérine N,0-protégé ; - la réaction avec de l'iode en présence de triphénylphosphine et d'imidazole pour conduire à l'aminoester N-diprotégé ; - la réaction avec NaI en présence de CeC13 suivie d'une hydrolyse pour obtenir le composé N-monoprotégé (III').
  12. 12. Composé de formule générale (I) Ra ,R1 Rb dans laquelle Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, métallocényle, alcényle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou R5, dans laquelle R5 est un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle et alcényle ;R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, -COR, dans lequel R est groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, alkyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy ; R4 représente un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alényle ; avec la condition que lorsque R1 est t-butyle et {R2, R3} est {H, PhF} ou {PhF, H}, alors { Ra, Rb} n'est pas { H, -COOMe } , { -COOMe, H } , { H, - CO(CH2)'CH(NHPhF)(CO2tBu) dans lequel n est 1, 2 ou 3} ou { - CO(CH2).CH(NHPhF)(CO2tBu) dans lequel n est 1, 2 ou 3, H} ; avec la condition que lorsque Ra est un groupe aryle ou un groupe comprenant un substituant aryle, Rb n'est pas un groupe aryle ou un groupe comprenant un substituant aryle ; avec la condition que lorsque Ra est un ct,co-alkylène de 0 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe phosphino, phosphonyl ou phosphono, Rb n'est pas sélectionné dans le groupe constitué par l'hydrogène ou les groupes alkyle, haloalkyle, hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, arylalkyle, acényle ou aryle.
  13. 13. Composé de formule générale (II) R4 _ O R4- I P±). ,R1 R4 0 ,N, R2 R3 (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou R5, dans laquelle R5 est un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle et alcényle R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi lesgroupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, -COR, dans lequel R est groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, alkyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy ; R4 représente un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle.
  14. 14. Composé de formule générale (III) R5 dans laquelle R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, -COR, dans lequel R est groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle, alkyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy ; R5 représente un groupe substitué ou non substitué sélectionné parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alcényle ; avec la condition que lorsque R5 est méthyle, R2 et R3 ne sont pas simultanément des groupes Boc ; avec la condition que lorsque R5 est benzyle, {R2,R3} n'est pas {H, Boc} ou {Boc, H}.
  15. 15. Librairie de deux ou plus composés de formule (I) tels que décrit dans la revendication 12.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3038605B1 (fr) 2015-07-06 2018-08-24 Universite Amiens Picardie Jules Verne Diamines primaires vicinales associees a des motifs chelateurs de metaux et/ou de radicaux libres, actives contre les stress carbonyle et oxydant et leur utilisation
CN106518816A (zh) * 2016-08-31 2017-03-22 浙江安赛生物科技股份有限公司 2‑苯基‑3‑(2‑呋喃基)丙‑2‑烯醛的制备工艺
CN110330446A (zh) * 2019-07-21 2019-10-15 滁州学院 一种含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6133148A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Suntory Ltd シクロプロピルアラニン誘導体の製造法
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
JP3583928B2 (ja) * 1997-08-15 2004-11-04 中外製薬株式会社 フェネチルアミン誘導体
GB9809664D0 (en) * 1998-05-06 1998-07-01 Hoffmann La Roche a-Ketoamide derivatives
FR2806722B1 (fr) * 2000-03-23 2002-05-17 Sanofi Synthelabo Derives de n-(heterocyclylbutyl) benzene-ou pyridine sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AP2616A (en) * 2005-01-13 2013-03-18 Univ Wollongong Peptidic compounds
EP2039687B1 (fr) * 2006-06-19 2012-05-02 Toray Industries, Inc. Agent thérapeutique ou prophylactique pour la sclérose en plaques
US7659270B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP4117009B2 (ja) * 2006-11-14 2008-07-09 サントリー株式会社 ムギネ酸類の効率的製造方法
US7772221B2 (en) * 2007-02-09 2010-08-10 Bristol-Meyers Squibb Company Diaminopropane derived macrocycles as inhibitors of β amyloid production
CN101284797B (zh) * 2008-06-11 2010-08-11 常州恩滋生物科技有限公司 N-保护的烯丙基甘氨酸酯的拆分方法
WO2010068371A2 (fr) * 2008-12-11 2010-06-17 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Préparation d'alcènes par thermolyse douce de sulfoxydes

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F CLERICI ET AL: "5(4H)-Oxazolones. Part VIII. An Efficient Synthesis of delta-Pyrroline-2-carboxylic Acid derivatives through Michael and Wittig condensation", TETRAHEDRON, vol. 51, no. 36, 1 January 1995 (1995-01-01), pages 9985 - 9994, XP055024969, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/0040-4020(95)00571-O *
GEORGE KOKOTOS ET AL: "A General Approach to the Asymmetric Synthesis of Unsaturated Lipidic [alpha]-Amino Acids. The First Synthesis of [alpha]-Aminoarachidonic Acid", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 63, no. 11, 1 May 1998 (1998-05-01), pages 3741 - 3744, XP055024673, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo9715128 *
ITAYA T ET AL: "SYNTHESIS OF (S)-(-)-WYBUTINE, THE FLUORESCENT MINOR BASE FROM YEAST PHENYLALANINE TRANSFER RIBONUCLEIC ACIDS", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 26, no. 3, 1 January 1985 (1985-01-01), pages 347 - 350, XP001018742, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/S0040-4039(01)80814-5 *
MEYER F ET AL: "Triphenylphosphonium salts bearing an l-alanyl substituent: short synthesis and enantiomeric analysis by NMR", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 42, no. 24, 11 June 2001 (2001-06-11), pages 3981 - 3984, XP004240833, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/S0040-4039(01)00650-5 *
PHILLIP KENNEDY J ET AL: "Progress towards the synthesis of piperazimycin A: synthesis of the non-proteogenic amino acids and elaboration into dipeptides", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 51, no. 18, 5 May 2010 (2010-05-05), pages 2493 - 2496, XP027077178, ISSN: 0040-4039, [retrieved on 20100303], DOI: 10.1016/J.TETLET.2010.02.168 *
SIBI M P ET AL: "A new nucleophilic alaninol synthon from serine", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 31, no. 51, 1 January 1990 (1990-01-01), pages 7407 - 7410, XP026636899, ISSN: 0040-4039, [retrieved on 19900101], DOI: 10.1016/S0040-4039(00)88501-9 *
TAISUKE ITAYA ET AL: "Synthesis and Absolute Configuration of Wybutine, the Fluorescent Minor Base from Phenylalanine Transfer Ribonucleic Acids.", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 39, no. 6, 1 January 1991 (1991-01-01), pages 1407 - 1414, XP055024675, ISSN: 0009-2363, DOI: 10.1248/cpb.39.1407 *
WILLIAM P. MALACHOWSKI ET AL: "The Chemistry of Phosphapeptides: Investigations on the Synthesis of Phosphonamidate, Phosphonate, and Phosphinate Analogs of Glutamyl-.gamma.-glutamate", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 59, no. 25, 1 December 1994 (1994-12-01), pages 7625 - 7634, XP055024710, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo00104a017 *
YOUNES MOUSSAOUI ET AL: "Anionic activation of the Wittig reaction using a solid-liquid phase transfer: examination of the medium-, temperature-, base- and phase-transfer catalyst effects", ARKIVOC, 26 June 2006 (2006-06-26), pages 1 - 22, XP055025295, Retrieved from the Internet <URL:http://www.arkat-usa.org/get-file/23563/> [retrieved on 20120423] *

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