CA2543880A1 - Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante - Google Patents
Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante Download PDFInfo
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Abstract
L'invention concerne un procédé diastéréosélectif de préparation d'oléfines par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir un phosphonate sur un dérivé carbonylé en présence d'une base dans un solvant approprié, le phosphonate étant de formule (A) suivante : Dans laquelle, R1 et R2 sont pris indépendamment et peuvent être identiques ou différents et représentent un radical de formule (I) : dans laquelle au moins un des radicaux G1 ou G5 est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préféren ce un radical terbutyle; ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaaux alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, les atomes d'halogène, ou des hétéroatomes tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote.
Description
Procédé diastéréosélectif de prëparation d'oléfines par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui améliore la diastéréosélectivité à toutes températures y compris à température ambiante La présente invention concerne un procédé diastéréosélectif de préparation d'oléfines par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir un phosphonate 1o sur un dérivé carbonylé en présence d'une base dans un solvant approprié.
La réaction mise en jeu est la suivante R O~P Y ~ R "R base Ra R5 Rz (A) (B) (C) Le composé carbonylé (B) peut-être un aldéhyde ou une cétone, avec la condition que R4 soit prioritaire par rapport à R5 selon les règles de Catin Ingold et Prelog.
Ces dernières sont décrites par exemple dans le livre intitulé « Advanced Organic Chemistry »
Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley &
sons, 195 dont 1e contenu des pages 96 à 112 est incorporé par référence.
2o La Demanderesse vient de découvrir que, de manière inattendue, l'utilisation de phosphonates particuliers permet d'améliorer la diastéréosélectivité dans la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons et cela quelle que soit la température.
Ainsi, la présente invention a pour objet un procédé de préparation diastéréosêlectif 2s d'oléfines (C) par la réaction d'Homer-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir un phosphonate (A) sur un dérivé carbonylé (B) en présence d'une base dans un solvant approprié, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Y + ~ base R~O~ Ra Rs Ra Rs ORp (A) (B) (C) dans laquelle les composés (A) (B) et (C) sont tels que Y représente un groupe électroattracteur connu par l'homme de l'art et choisi de manière à ne pas perturber la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons. Parmi ces groupes, on peut citer notamment -CN, -C(O)R, -S(O)R, _S(O)2R, -C(O)N~' -N=CRR', -P(O)OROR' avec R et R' tels que définis ci-dessous, R5, R et R' pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent - un atome d'hydrogène ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
2o atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
R et R' peuvent également être pris ensembles pour former un cycle saturé, insaturé ou aromatique comprenant éventuellement des hétéroatomes ;
3o R3 représente un radical choisi parmi - R, - un atome d'halogène, -OR, -SR, avec R et R' tels que définis ci-dessus, R4 représente un radical choisi parmi - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
l0 - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes; les hétéroatomes pouvant être également présents dans la partie cyclique ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
avec la condition que R4 soit prioritaire par rapport à RS selon les règles de Cahn Ingold et Prelog, 2o caractérisé en ce que Rl et R2 pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent un radical de formule (I) dans laquelle, z5 G1, G2, G3, G4, G5, pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent:
- un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone et de préférence 1 à 12 atomes de carbone, et de manière encore plus préférentielle 1 à 6 atomes de 3o carbone qui peut être - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par des hétéroatomes ; tel que par exemple un atome de carbone lié à trois atomes de carbone et de préférence le terbutyle - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par - un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, - un atome d'halogène, - un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, l'hétéroatome pouvant être également présents dans la partie cyclique ;
- un radical aliphatique saturê ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
- un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, - un atome d'halogène, - un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, Gl, G2, G3, G4, ou G5, peuvent également être pris ensembles pour former, entre deux groupements voisins, un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 4 à 6 atomes de carbone et comprenant éventuellement des hétéroatomes, étant entendu que au moins un des radicaux Gl ou GS est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkoxy ayant de 1 à
24 atomes de carbone, les atomes d'halogène, ou des hétéroatomes tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote.
3o De préférence on utilise un phosphonate (A) dans lequel Rl et R2 identiques ou différents vérifient la formule (I) dans laquelle au moins un des radicaux Gl ou GS est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle.
Des phosphonates particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention sont des phosphonates de formule A dans lesquels Rl est identique à R2 et vérifze la formule (I) dans laquelle 5 Gl est le tertiobutyle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, G1 et G3 sont des radicaux tertiobutyle, G2, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, ou G1 est un radical phényle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène.
Parmi ces phosphonates avantageux, le phosphonate utilisé pour la réaction peut être l0 choisi parmi les phosphonates de formule (A) : dans laquelle, Rl est identique à R~ et vérifie la formule (I) dans laquelle Gl est le tertiobutyle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, Gl et G3 sont des radicaux tertiobutyle, GZ, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, ou Gl est un radical phényle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, Et Y représente C02R, avec R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et R3 représente un atome d'hydrogène.
De préférence on utilise un phosphonate de formule (A) dans laquelle 2o Rl est identique à R2 et vérifie la formule (I) dans laquelle Gl est le tertiobutyle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, G1 et G3 sont des radicaux tertiobutyle, G2, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, ou G1 est un radical phényle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, Et Y représente un radical COZR, avec R représente un radical éthyle ;
et R3 représente un atome d'hydrogène.
Le dérivé carbonylé (B) utilisé pour la réaction peut être un aldéhyde ou une cétone. Les substituants R4 et RS sont bien entendu choisis de manière à ne pas perturber la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons. Une condition selon la rëgle de Cahn, Ingold et Prélog a été imposée, de façon à définir la stéréochimie de l'oléfine préférentiellement obtenue (C). La règle de Cahn Ingold et Prélog est dêcrite par exemple dans le livre intitulé
« Advanced Organic Chemistry » Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley & sons, 1985 dont le contenu des pages 96 à 112 est incorporé
par référence.
Le dérivé carbonylé (B) est choisi de préférence parmi les aldéhydes, ce qui correspond à
RS représentant un atome d'hydrogéne. Les aldéhydes utilisés peuvent être suivant Ia nature du radical R4, aliphatiques, et comprendre éventuellement des insaturations éthyléniques, ou ils peuvent être aromatiques. Dans le cas où les aldéhydes utilisés sont aromatiques, ils peuvent comprendre d'éventuelles substitutions par des groupements électrodonneurs ou électroattracteurs.
Comme groupe électrodonneur, on peut cïter les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1 lo C6, SR, NRR', phényle le cas échéant substitué par un groupe alkyle ou alcoxy tel que défini précédemment.
Au sens de la présente invention, on entend par groupe électroattracteur un groupe tel que défini par H.C. BROWN dans Ie livre intitulé « Advanced Organic Chemistry »
Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley &
sons, 1985 dont le contenu des pages 243 et 244 est incorporé par référence. A titre représentatif des groupes électroattracteurs, on peut notamment citer - un atome d'halogène - un groupe S02R avec R tel que défini précédemment - un groupe CN ou N02 2o Parmi les aldéhydes aliphatiques on peut citer le cyclohexane carboxaldéhyde (R4 est un radical cyclohexyle) ou un aldéhyde aliphatique dans lequel R4 est le h-C7H15.
Parmi les aldéhydes aromatiques on peut citer le benzaldéhyde (R4 représente un radical phényle), ou un aldéhyde caractérisé en ce que le radical R4 utilisé est aromatique et comprend éventuellement une ou plusieurs substitutions par des groupements (donneurs ou attracteurs ) alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou des atomes d'halogène.
Ainsi l'aldéhyde aromatique peut comprendre des hétéroatomes dans le cycle aromatique.
L'aldéhyde aromatique peut comprendre également des substitutions par des groupements CF3.
La base est choisie parmi - les amidures de type MNR"R"' avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R", R"' étant choisis parmi des radicaux alkyles ou des radicaux de type alkylsilane, tel que les sels de sodium ou de potassium de I'hexaméthyldisilazane (NaHMDS, KHMDS), - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, tel que le tertiobutylate de potassium (tBuOK), - les hydrures de type MH avec M un métal alcalin teI que Ie lithium, Ie sodium ou Ie potassium, - les carbonates de type MZC03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le 1o baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)Z, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3P04, Na3PO4, K3PO4, Cs3PO4, Mg3(P~4)2> > aü
- des bases organiques azotés de type amine, amidine ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBL~, la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
De préférence on utilise une base choisie parmi 2o - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, tel que le tertiobutylate de potassium (tBuOK), - les carbonates de type M2C03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, Ie potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou Ie z5 baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3P04, Na3P04, K3PO4, Cs3P04, Mg3(P04)a, , ou 30 - des bases organiques azotés de type amine, amidine ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-éne (DBL)7, la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
De manière encore plus préférentielle on utilise une base choisie parmi - les carbonates de type M2C03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le çalcium ou le baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)z, Ca(OH)z, Ba(OH)Z, ou - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3P04, Na3P04, K3PO4, Cs3PO4, Mgs(P04)z~
Le solvant utilisé peut être choisi parmi - les éthers, et de préférence les éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne (THF) ou le dioxane, - Ies nitriles ayant de 1 à 8 atomes de carbone tel que par exemple l'acétonitrile, le méthylglutaronitrile (MGN), l'adiponitrile (ADN) ou le benzonitrile, avec une préférence pour l'acétonitrile, ou - des solvants polaires de type amide, tels que par exemple le diméthylformamide (DMF), le N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le dimethylacétamide (DMAC).
La quantité de solvant utilisée est généralement comprise entre 0,5 ml et 20m1 par mmol de phosphonate.
L'amélioration de la sélectivité de la réaction en présence du phosphonate de l'invention et dans les conditions de réalisation de l'invention , c'est à dire en présence de bases et de solvants judicieusement choisis est observée quelle que soit la température.
On peut ainsi mettre en Couvre le procédé de l'invention à basse température, mais on peut également le mettre en Couvre à une température de 0°C ,ou à la température ambiante, c'est à dire autour de 25°C, tout en conservant une diastéréosélectivité élevée.
Cet effet est surprenant car ce n'était pas 1e cas des phosphonates utilisés auparavant dans la rëaction d'Horner-Wadsworth-Emmons.
Cet effet est particulièrement avantageux d'un point de vue industrialisation.
Il rend possible de mettre en oeuvre le procédé à une température de 0°C ou autour de 25°C tout en conservant une diastéréosélectivité élevée en oléfine (C).
Le procédé selon l'invention peut donc être mis en oeuvre à une température comprise entre -100°C et +100°C.
De préférence le procédé selon l'invention est mis en oeuvre à une température comprise entre-50°C et +50°C.
De manière encore plus préférentielle le procédé selon l'invention est mis en oeuvre à
une température comprise entre -20°C et +50°C, voire à une température comprise 1o entre -10°C et +25°C.
D'autres aspects et avantages des procédés objets de l'invention apparaîtront à la lumière des exemples qui sont présentés ci-dessous à titre illustratif et nullement limitatif.
Exemple A : exemples de synthèse de phosphonates de l'invention Exemple A1 : synthèse du phosphonate I
22.4g (0.130mo1) de 2-phényl phénol et 14g (0.137mo1)' de triéthylamine sont dissous 2o dans 100m1 de toluène et le mélange est refroidi à 0°C. Une solution de~ l Og (0.067mo1) de PC12(OEt) dans 40m1 d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5°C. Après 30 minutes à 0°C, le mélange est encore agité
pendant trois heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au toluéne. La phase organique est ensuite traitée sur alumine' basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à
25.4 g de phosphite mixte. I9.8g (48.Ommo1) de ce phosphite sont ensuite additionnës en 1h à I2.3g (72.4 mmol) de bromoacétate d'éthyle à I20°C. Aprés 20h de rëaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 20g de phosphonate.
RMN'H : 1.00 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 3.89 (q, J =
7.15 Hz, 2H), 7.18 -7.27 (m, 18H) 5 RMN 3'P : 12.7 ppm RMN'3C : 13.8 (s, CH3), 34.1 (d, J = 138.6 Hz, PCHz), 61.6 (s, CHZ), 121.3 (d, J = 2.7 Hz, 2CHaro,n), 125.5 (d, J = 1.0 Hz, 2CHaro",), 127.3 (s, 2CHaron,), 128.1 (s, 4CHaron,), 128.6 (d, J = 1.3 Hz, 2CHaron,), 129.3 (s, 4CHaro",), 131.1 (s, 2CHaron,), 133.6 (d, J = 5..9 Hz, 2Caroa,), 137.1 (s, 10 2Caron,), 147.1 (d, J = 8.9 Hz, 2Caron,), 164.2 (d, J = 6.2 Hz, C=O) Exemple A2 : synthèse du phosphonate II
27.1g (0.130mo1) de 2,4-ditBu phénol et 14g (0.137mo1) de triéthylamine sont dissous dans 100m1 de toluène et le mélange est refroidi à 0°C. Une solution de lOg (0.067mo1) de PC12(OEt) dans 40m1 d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5°C. Après 30 minutes à 0°C, le mélange est encore agité
pendant trois heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au 2o toluène. La phase organique est ensuite traitée sur alumine basique pour élïminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à
30.4 g de phosphite mixte. Les 30.48 (63mmo1) de phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16.2g (95 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 120°C. Après 50h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 32g de phosphonate.
RMN'H : 1.07 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.22 (s, 18H), 1.32 (s, 18H), 3.26 (d, J =
21.4 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J =
8.5Hz,J=l.lHz,2H) RMN 3iP : 10.3 ppm Exemple A3 : première voie de synthèse du phosphonate III
19.7g (0.130mo1) de 2-tBu phénol et 14g (0.137mo1) de triéthylamine sont dissous dans 100rn1 de toluène et le mélange est refroidi à 0°C. Une solution de lOg (0.067mo1) de PCIa(OEt) dans 40m1 d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5°C. Après 30 minutes à 0°C, le mélange est encore agité pendant trois 1o heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au toluène. La phase organique est ensuite tràitée sur alumine basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à 23.3 g de phosphite mixte. 20g (53mmol) de ce phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16.38 (106 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 130°C. Après 20h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 21g de phosphonate sous forme d'un solide blanc.
RMN'H : 1.08 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.30 (s, 18H), 3.29 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 4H), 7.29 (dt, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 2H) RMN 31P : 10.4 ppm Exemple A4 : seconde voie de synthèse du phosphonate III
300m1 de toluène, 18.9g de PC13 (0.14mmo1) et 39.88 de 2-tBu phénol (0.27mmol) sont agités et refroidis à -10°C. 59g de tripropylamine (0.41mmol) sont ensuite coulés en 2h environ ce qui permet de maintenir une température de l'ordre de -5°C.
Après 1h de maintien, 5.9g d'éthanol absolu (0.13mmol) sont ajoutés en 30 minutes puis le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit avant traitement. La phase organique est alors lavée à l'eau puis traitée sur alumïne basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est ensuite évaporé pour conduire à 42g de phosphite mixte. 20g (53mmol) de ce phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16.3g l0 (106 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 130°C. Après 20h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 21g de phosphonate sous forme d'un solide blanc.
RMN 1H : 1.08 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.30 (s, 18H), 3.29 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 4H), 7.29 (dt, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 2H) RMN 3'P : 10.4 ppm Exemple B : résultats de test des phosphonates de l'invention dans la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons O~Et R
P ~ base ArO~ ( OEt + R H
OAr Z E COzEt L'analyse des réactions HWE présentées en exemple est réalisée par chromatographie gazeuse à l'aide d'un appareil Varian Star 3400CX. La colonne utilisée est une 125-1034 de chez J&W Scientific (longueur : 30 m, diamètre interne : 0,53mm et épaisseur dé film de 3~,m). La température initiale de la colonne est de 100°C et la montée en température de 7°C par minute. Dans ces conditions, les temps de rétention des différents composés sont récapitulés dans le tableau suivant Composé tR Composé tR Composé tR
(min) (min) (min) CHO \ ~ \ COZEt 4.8 ~ oZEt 11.8 ~ 13.5 / / /
PhCHO
CHO
COzEt 4.5 ço2Et 10.8 12.5 CyCHO
~COpEt C~H~S C7H15 n-C~H,SCHO 5~3 coZEt 12.1 13.1 Tableau I
On définit le facteur de diastéréosélectivité S (S=Z/(Z+E) en %) par le rapport surface de la quantité d'isomère Z sur la somme des isomères Z et E formés.
Les isomères Z et E sont définis dans le schéma réactionnel encadré page précédente.
On définit également la conversion (Conv=(Z+E)/(Z+E+phosphonate) en %) par le rapport surface de la quantité d'oléfine formée sur la somme des quantités d'oléfine formée et de phosphonate résiduel.
1o Exemple B1 : NaI/TMG ou NaI/DBU
Mode opératoire 0.5 mmol de phosphonate (1.1 eq), et 0.6mmo1 de NaI (1.3 eq) sont dissous dans lOml de THF. Le mélange est alors refroidi à 0°C avant l'addition de 0.55 mmol (1.2 eq) de tetramethyl guanidine (TMG) ou de diazabicyclo undecene (DBU). Après trente minutes environ, le milieu réactionnel est amené à la température souhaitée pour effectuer la transformation. Après stabïlisation de la température, 0.45 mmol d'aldéhyde (leq) est ajouté. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
Dans les exemples ci-dessous, nous avons ajouté entre parenthèses dans la colonne sélectivité la valeur obtenue avec un phosphonate de référence décrit par Ando, K.; Oishi, T.; Hirama, M.; Ohno,, H.; Ibuka, T. J. Org. Chem. 2000, 65, 4745-4749 II Phosphonate de référence P\ ~
0/ v 'OEi O
Il s'agit du phosphonate préparé à partir d'o~tho cresol.
ExemplePhosphonateAldhyde Conditions S (Re~ Conv B1.1 I Ph TMG/-78C/3h 95 (82) 97 B1.2 I Ph TMG/0C/lh 83 (69) 98 B1.3 I Cy TMG/-78C/3h 95 (95) 91 B1.4 I Cy TMG/0C/lh 91 (89) 97 B1.5 I nC7H15 TMG/-78C/3h 96 (93) 90 B1.6 I nC7H15 TMG/0Chh 89 (85) 95 B1.7 II Ph TMG/0C/lh 81 (69) 95 B1.8 II Cy TMG/0C/lh 94 (89) 93 B1.9 II nC7H15 TMG/0C/lh 91 (85) 95 B1.10 III Ph TMG/-78C/24h 95 (82) 100 Bl.ll III Ph TMG/0C/lh 81 (69) 100 B1.12 III Cy TMG/-78C/24h 98 (95) 100 B1.13 III Cy TMG/0C/lh 95 (89) 100 B 1.14 III Cy TMG, 0.2eq NaI/0C/2h94 75 B1.15 III Cy DBU, 0.2eq NaI/0C/lh95 90 B1.16 III nC~HIS TMG/-78C/4h 98 (93) 94 B1.17 III nC~Hls TMG/0Cllh 92 (85) 100 Tableau II
Nous pouvons constater que les phosphonates I, II et III ont toujours conduit à des sélectivités au moins égales au phosphonate de référence dans des conditions identiques.
Concernant les phosphonates II et III plus particulièrement, les sélectivités obtenues à
0°C sont même très proches de celles obtenues avec le phosphonate de référence à -78°C, 5 ce qui représente un gain de presque 80°C pour un même rapport Z/E
d'oléfines.
Les exemples qui suivent montrent que des sélectivités élevées sont obtenues à
0°C et même à température ambiante dans des conditions variées de base et de solvant.
l0 Exemple B2 : NaHMDS ou I~HMDS
Mode opératoire 0.5 mmol de phosphonate est dissous dans lOml de THF. La solution est alors refroidie à 0°C avant l'addition de 0.45 mmol de NaHMDS ou I~HMDS. Après 10 minutes 15 environ, 0.45 mmol d'aldéhyde est ajouté. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
ExemplePhosphonateAldhyde Conditions S Conv B2.1 III Ph KHMDS/lh 93 100 B2.2 III Ph NaHMDS/lh 83 100 B2.3 III Cy I~HMDS/lh 94 97 B2.4 III Cy NaHMDS/lh 95 97 B2.5 III nC7H15 KHMDS/lh 93 98 B2.6 III nC7H15 NaHMDS/lh 93 99 'l'ableau 111 Exemple B3 : tBuOK
Mode opératoire 0.5 mmol de phosphonate est dissous dans lOml de THF. La solution est alors refroidie à 0°C avant l'addition de 0.45 mmol de tBuOK. Après 10 minutas environ, 0.45 mmol d'aldéhyde est ajouté. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
Exemple PhosphonateAldhydeConditions S Conv B3.1 III Ph tBuOI~/lh 93 70 B3.2 III Cy tBuOK/lh 94 70 B3.3 III nC7H15 tBuOK/lh 94 75 Tableau IV
Exemple B4 : K2C03 ou Cs2C03 Mode opératoire l0 0.5 mmol de phosphonate et lmmol de carbonate sont dilués dans lOml de solvant. La solution est alors refroidie à 0°C pendant 30 minutes avant l'addition de 0.45 mmol d'aldéhyde. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
Exemple PhosphonateAldhyde Conditions S Conv B4.1 III Ph K2C03/NMP/72h 82 65 B4.2 III Ph KZC03/DMAC/72h 84 80 B4.3 III Ph KZC03/DMF/54h 87 98 B4.4 III Ph KaC03/THF/54h 89 88 B4.5 III Ph KZC03/CH3CN/54h 93 90 B4.6 III Ph Cs2C03/NMP/96h 74 100 B4.7 III Ph Cs2C03/DMAC/96h 75 100 B4.8 III Ph Cs2C03/DMF/96h 78 100 B4.9 III Ph Cs2C03/THF/96h 91 100 B4.10 III Ph Cs~C03/CH3CN/lh 91 100 ~1'ableau V
Exemple BS : NaOH ou KOH
Mode opératoire 0.5 mmol de phosphonate et lmmol de base sont dilués dans lOml de THF et refroidis à 0°C. L'aldéhyde (0.45 mmol) est alors ajouté et la réaction est suivie par traitement d'un alïquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
Exemple PhosphonateAldhydeConditions S Conv (fia) B5.1 III Ph KOH/lh 93 100 B5.2 III Cy KOH/lh 95 100 B5.3 III nC7H15 KOH/lh 93 100 B5.4 III Ph NaOH/lh 86 98 B5.5 III Cy NaOH/lh 95 98 B5.6 III nC7H15 NaOH/lh 93 98 Tableau Vl Exemple B6 : K3P04 Mode opératoire 0.5 mmol de phosphonate et lmmol de K3P04 sont dilués dans lOml de solvant. La solution est alors agitée à 22°C pendant 30 minutes avant l'addition de 0.45 mmol d'aldéhyde. La réactïon est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
ExemplePhosphonateAldhyde Conditions S Conv ~R.a) B6.1 III Ph CH3CN/2h 92 94 B6.2 III Cy CH3CN/4h 92 91 B6.3 III nC7Hi5 CH3CN/4h 91 94 B6.4 III Ph THF/20h 88 88 B6.5 III Cy THF/20h 92 77 B6.6 III nC7H15 THF/20h 90 94 B6.7 III Ph DMF/lh 86 100 B6.8 III Cy DMF/2h 84 92 B6.9 III nC7H15 DMF/lh 85 97 B6.10 III Ph MGN/4h 89 85 B6.11 III Cy MGN/72h 91 100 B6.12 III nC7H15 MGN/72h 87 100 Tableau VII
La réaction mise en jeu est la suivante R O~P Y ~ R "R base Ra R5 Rz (A) (B) (C) Le composé carbonylé (B) peut-être un aldéhyde ou une cétone, avec la condition que R4 soit prioritaire par rapport à R5 selon les règles de Catin Ingold et Prelog.
Ces dernières sont décrites par exemple dans le livre intitulé « Advanced Organic Chemistry »
Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley &
sons, 195 dont 1e contenu des pages 96 à 112 est incorporé par référence.
2o La Demanderesse vient de découvrir que, de manière inattendue, l'utilisation de phosphonates particuliers permet d'améliorer la diastéréosélectivité dans la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons et cela quelle que soit la température.
Ainsi, la présente invention a pour objet un procédé de préparation diastéréosêlectif 2s d'oléfines (C) par la réaction d'Homer-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir un phosphonate (A) sur un dérivé carbonylé (B) en présence d'une base dans un solvant approprié, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Y + ~ base R~O~ Ra Rs Ra Rs ORp (A) (B) (C) dans laquelle les composés (A) (B) et (C) sont tels que Y représente un groupe électroattracteur connu par l'homme de l'art et choisi de manière à ne pas perturber la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons. Parmi ces groupes, on peut citer notamment -CN, -C(O)R, -S(O)R, _S(O)2R, -C(O)N~' -N=CRR', -P(O)OROR' avec R et R' tels que définis ci-dessous, R5, R et R' pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent - un atome d'hydrogène ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
2o atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
R et R' peuvent également être pris ensembles pour former un cycle saturé, insaturé ou aromatique comprenant éventuellement des hétéroatomes ;
3o R3 représente un radical choisi parmi - R, - un atome d'halogène, -OR, -SR, avec R et R' tels que définis ci-dessus, R4 représente un radical choisi parmi - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
l0 - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes; les hétéroatomes pouvant être également présents dans la partie cyclique ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
avec la condition que R4 soit prioritaire par rapport à RS selon les règles de Cahn Ingold et Prelog, 2o caractérisé en ce que Rl et R2 pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent un radical de formule (I) dans laquelle, z5 G1, G2, G3, G4, G5, pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent:
- un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone et de préférence 1 à 12 atomes de carbone, et de manière encore plus préférentielle 1 à 6 atomes de 3o carbone qui peut être - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par des hétéroatomes ; tel que par exemple un atome de carbone lié à trois atomes de carbone et de préférence le terbutyle - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par - un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, - un atome d'halogène, - un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, l'hétéroatome pouvant être également présents dans la partie cyclique ;
- un radical aliphatique saturê ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
- un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, - un atome d'halogène, - un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, Gl, G2, G3, G4, ou G5, peuvent également être pris ensembles pour former, entre deux groupements voisins, un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 4 à 6 atomes de carbone et comprenant éventuellement des hétéroatomes, étant entendu que au moins un des radicaux Gl ou GS est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkoxy ayant de 1 à
24 atomes de carbone, les atomes d'halogène, ou des hétéroatomes tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote.
3o De préférence on utilise un phosphonate (A) dans lequel Rl et R2 identiques ou différents vérifient la formule (I) dans laquelle au moins un des radicaux Gl ou GS est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle.
Des phosphonates particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention sont des phosphonates de formule A dans lesquels Rl est identique à R2 et vérifze la formule (I) dans laquelle 5 Gl est le tertiobutyle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, G1 et G3 sont des radicaux tertiobutyle, G2, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, ou G1 est un radical phényle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène.
Parmi ces phosphonates avantageux, le phosphonate utilisé pour la réaction peut être l0 choisi parmi les phosphonates de formule (A) : dans laquelle, Rl est identique à R~ et vérifie la formule (I) dans laquelle Gl est le tertiobutyle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, Gl et G3 sont des radicaux tertiobutyle, GZ, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, ou Gl est un radical phényle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, Et Y représente C02R, avec R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et R3 représente un atome d'hydrogène.
De préférence on utilise un phosphonate de formule (A) dans laquelle 2o Rl est identique à R2 et vérifie la formule (I) dans laquelle Gl est le tertiobutyle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, G1 et G3 sont des radicaux tertiobutyle, G2, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, ou G1 est un radical phényle, G2, G3, G4, Gs sont des atomes d'hydrogène, Et Y représente un radical COZR, avec R représente un radical éthyle ;
et R3 représente un atome d'hydrogène.
Le dérivé carbonylé (B) utilisé pour la réaction peut être un aldéhyde ou une cétone. Les substituants R4 et RS sont bien entendu choisis de manière à ne pas perturber la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons. Une condition selon la rëgle de Cahn, Ingold et Prélog a été imposée, de façon à définir la stéréochimie de l'oléfine préférentiellement obtenue (C). La règle de Cahn Ingold et Prélog est dêcrite par exemple dans le livre intitulé
« Advanced Organic Chemistry » Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley & sons, 1985 dont le contenu des pages 96 à 112 est incorporé
par référence.
Le dérivé carbonylé (B) est choisi de préférence parmi les aldéhydes, ce qui correspond à
RS représentant un atome d'hydrogéne. Les aldéhydes utilisés peuvent être suivant Ia nature du radical R4, aliphatiques, et comprendre éventuellement des insaturations éthyléniques, ou ils peuvent être aromatiques. Dans le cas où les aldéhydes utilisés sont aromatiques, ils peuvent comprendre d'éventuelles substitutions par des groupements électrodonneurs ou électroattracteurs.
Comme groupe électrodonneur, on peut cïter les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1 lo C6, SR, NRR', phényle le cas échéant substitué par un groupe alkyle ou alcoxy tel que défini précédemment.
Au sens de la présente invention, on entend par groupe électroattracteur un groupe tel que défini par H.C. BROWN dans Ie livre intitulé « Advanced Organic Chemistry »
Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley &
sons, 1985 dont le contenu des pages 243 et 244 est incorporé par référence. A titre représentatif des groupes électroattracteurs, on peut notamment citer - un atome d'halogène - un groupe S02R avec R tel que défini précédemment - un groupe CN ou N02 2o Parmi les aldéhydes aliphatiques on peut citer le cyclohexane carboxaldéhyde (R4 est un radical cyclohexyle) ou un aldéhyde aliphatique dans lequel R4 est le h-C7H15.
Parmi les aldéhydes aromatiques on peut citer le benzaldéhyde (R4 représente un radical phényle), ou un aldéhyde caractérisé en ce que le radical R4 utilisé est aromatique et comprend éventuellement une ou plusieurs substitutions par des groupements (donneurs ou attracteurs ) alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou des atomes d'halogène.
Ainsi l'aldéhyde aromatique peut comprendre des hétéroatomes dans le cycle aromatique.
L'aldéhyde aromatique peut comprendre également des substitutions par des groupements CF3.
La base est choisie parmi - les amidures de type MNR"R"' avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R", R"' étant choisis parmi des radicaux alkyles ou des radicaux de type alkylsilane, tel que les sels de sodium ou de potassium de I'hexaméthyldisilazane (NaHMDS, KHMDS), - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, tel que le tertiobutylate de potassium (tBuOK), - les hydrures de type MH avec M un métal alcalin teI que Ie lithium, Ie sodium ou Ie potassium, - les carbonates de type MZC03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le 1o baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)Z, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3P04, Na3PO4, K3PO4, Cs3PO4, Mg3(P~4)2> > aü
- des bases organiques azotés de type amine, amidine ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBL~, la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
De préférence on utilise une base choisie parmi 2o - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, tel que le tertiobutylate de potassium (tBuOK), - les carbonates de type M2C03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, Ie potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou Ie z5 baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3P04, Na3P04, K3PO4, Cs3P04, Mg3(P04)a, , ou 30 - des bases organiques azotés de type amine, amidine ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-éne (DBL)7, la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
De manière encore plus préférentielle on utilise une base choisie parmi - les carbonates de type M2C03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le çalcium ou le baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)z, Ca(OH)z, Ba(OH)Z, ou - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3P04, Na3P04, K3PO4, Cs3PO4, Mgs(P04)z~
Le solvant utilisé peut être choisi parmi - les éthers, et de préférence les éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne (THF) ou le dioxane, - Ies nitriles ayant de 1 à 8 atomes de carbone tel que par exemple l'acétonitrile, le méthylglutaronitrile (MGN), l'adiponitrile (ADN) ou le benzonitrile, avec une préférence pour l'acétonitrile, ou - des solvants polaires de type amide, tels que par exemple le diméthylformamide (DMF), le N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le dimethylacétamide (DMAC).
La quantité de solvant utilisée est généralement comprise entre 0,5 ml et 20m1 par mmol de phosphonate.
L'amélioration de la sélectivité de la réaction en présence du phosphonate de l'invention et dans les conditions de réalisation de l'invention , c'est à dire en présence de bases et de solvants judicieusement choisis est observée quelle que soit la température.
On peut ainsi mettre en Couvre le procédé de l'invention à basse température, mais on peut également le mettre en Couvre à une température de 0°C ,ou à la température ambiante, c'est à dire autour de 25°C, tout en conservant une diastéréosélectivité élevée.
Cet effet est surprenant car ce n'était pas 1e cas des phosphonates utilisés auparavant dans la rëaction d'Horner-Wadsworth-Emmons.
Cet effet est particulièrement avantageux d'un point de vue industrialisation.
Il rend possible de mettre en oeuvre le procédé à une température de 0°C ou autour de 25°C tout en conservant une diastéréosélectivité élevée en oléfine (C).
Le procédé selon l'invention peut donc être mis en oeuvre à une température comprise entre -100°C et +100°C.
De préférence le procédé selon l'invention est mis en oeuvre à une température comprise entre-50°C et +50°C.
De manière encore plus préférentielle le procédé selon l'invention est mis en oeuvre à
une température comprise entre -20°C et +50°C, voire à une température comprise 1o entre -10°C et +25°C.
D'autres aspects et avantages des procédés objets de l'invention apparaîtront à la lumière des exemples qui sont présentés ci-dessous à titre illustratif et nullement limitatif.
Exemple A : exemples de synthèse de phosphonates de l'invention Exemple A1 : synthèse du phosphonate I
22.4g (0.130mo1) de 2-phényl phénol et 14g (0.137mo1)' de triéthylamine sont dissous 2o dans 100m1 de toluène et le mélange est refroidi à 0°C. Une solution de~ l Og (0.067mo1) de PC12(OEt) dans 40m1 d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5°C. Après 30 minutes à 0°C, le mélange est encore agité
pendant trois heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au toluéne. La phase organique est ensuite traitée sur alumine' basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à
25.4 g de phosphite mixte. I9.8g (48.Ommo1) de ce phosphite sont ensuite additionnës en 1h à I2.3g (72.4 mmol) de bromoacétate d'éthyle à I20°C. Aprés 20h de rëaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 20g de phosphonate.
RMN'H : 1.00 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 3.89 (q, J =
7.15 Hz, 2H), 7.18 -7.27 (m, 18H) 5 RMN 3'P : 12.7 ppm RMN'3C : 13.8 (s, CH3), 34.1 (d, J = 138.6 Hz, PCHz), 61.6 (s, CHZ), 121.3 (d, J = 2.7 Hz, 2CHaro,n), 125.5 (d, J = 1.0 Hz, 2CHaro",), 127.3 (s, 2CHaron,), 128.1 (s, 4CHaron,), 128.6 (d, J = 1.3 Hz, 2CHaron,), 129.3 (s, 4CHaro",), 131.1 (s, 2CHaron,), 133.6 (d, J = 5..9 Hz, 2Caroa,), 137.1 (s, 10 2Caron,), 147.1 (d, J = 8.9 Hz, 2Caron,), 164.2 (d, J = 6.2 Hz, C=O) Exemple A2 : synthèse du phosphonate II
27.1g (0.130mo1) de 2,4-ditBu phénol et 14g (0.137mo1) de triéthylamine sont dissous dans 100m1 de toluène et le mélange est refroidi à 0°C. Une solution de lOg (0.067mo1) de PC12(OEt) dans 40m1 d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5°C. Après 30 minutes à 0°C, le mélange est encore agité
pendant trois heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au 2o toluène. La phase organique est ensuite traitée sur alumine basique pour élïminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à
30.4 g de phosphite mixte. Les 30.48 (63mmo1) de phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16.2g (95 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 120°C. Après 50h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 32g de phosphonate.
RMN'H : 1.07 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.22 (s, 18H), 1.32 (s, 18H), 3.26 (d, J =
21.4 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J =
8.5Hz,J=l.lHz,2H) RMN 3iP : 10.3 ppm Exemple A3 : première voie de synthèse du phosphonate III
19.7g (0.130mo1) de 2-tBu phénol et 14g (0.137mo1) de triéthylamine sont dissous dans 100rn1 de toluène et le mélange est refroidi à 0°C. Une solution de lOg (0.067mo1) de PCIa(OEt) dans 40m1 d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5°C. Après 30 minutes à 0°C, le mélange est encore agité pendant trois 1o heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au toluène. La phase organique est ensuite tràitée sur alumine basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à 23.3 g de phosphite mixte. 20g (53mmol) de ce phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16.38 (106 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 130°C. Après 20h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 21g de phosphonate sous forme d'un solide blanc.
RMN'H : 1.08 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.30 (s, 18H), 3.29 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 4H), 7.29 (dt, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 2H) RMN 31P : 10.4 ppm Exemple A4 : seconde voie de synthèse du phosphonate III
300m1 de toluène, 18.9g de PC13 (0.14mmo1) et 39.88 de 2-tBu phénol (0.27mmol) sont agités et refroidis à -10°C. 59g de tripropylamine (0.41mmol) sont ensuite coulés en 2h environ ce qui permet de maintenir une température de l'ordre de -5°C.
Après 1h de maintien, 5.9g d'éthanol absolu (0.13mmol) sont ajoutés en 30 minutes puis le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit avant traitement. La phase organique est alors lavée à l'eau puis traitée sur alumïne basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est ensuite évaporé pour conduire à 42g de phosphite mixte. 20g (53mmol) de ce phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16.3g l0 (106 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 130°C. Après 20h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 21g de phosphonate sous forme d'un solide blanc.
RMN 1H : 1.08 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.30 (s, 18H), 3.29 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 4H), 7.29 (dt, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 2H) RMN 3'P : 10.4 ppm Exemple B : résultats de test des phosphonates de l'invention dans la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons O~Et R
P ~ base ArO~ ( OEt + R H
OAr Z E COzEt L'analyse des réactions HWE présentées en exemple est réalisée par chromatographie gazeuse à l'aide d'un appareil Varian Star 3400CX. La colonne utilisée est une 125-1034 de chez J&W Scientific (longueur : 30 m, diamètre interne : 0,53mm et épaisseur dé film de 3~,m). La température initiale de la colonne est de 100°C et la montée en température de 7°C par minute. Dans ces conditions, les temps de rétention des différents composés sont récapitulés dans le tableau suivant Composé tR Composé tR Composé tR
(min) (min) (min) CHO \ ~ \ COZEt 4.8 ~ oZEt 11.8 ~ 13.5 / / /
PhCHO
CHO
COzEt 4.5 ço2Et 10.8 12.5 CyCHO
~COpEt C~H~S C7H15 n-C~H,SCHO 5~3 coZEt 12.1 13.1 Tableau I
On définit le facteur de diastéréosélectivité S (S=Z/(Z+E) en %) par le rapport surface de la quantité d'isomère Z sur la somme des isomères Z et E formés.
Les isomères Z et E sont définis dans le schéma réactionnel encadré page précédente.
On définit également la conversion (Conv=(Z+E)/(Z+E+phosphonate) en %) par le rapport surface de la quantité d'oléfine formée sur la somme des quantités d'oléfine formée et de phosphonate résiduel.
1o Exemple B1 : NaI/TMG ou NaI/DBU
Mode opératoire 0.5 mmol de phosphonate (1.1 eq), et 0.6mmo1 de NaI (1.3 eq) sont dissous dans lOml de THF. Le mélange est alors refroidi à 0°C avant l'addition de 0.55 mmol (1.2 eq) de tetramethyl guanidine (TMG) ou de diazabicyclo undecene (DBU). Après trente minutes environ, le milieu réactionnel est amené à la température souhaitée pour effectuer la transformation. Après stabïlisation de la température, 0.45 mmol d'aldéhyde (leq) est ajouté. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
Dans les exemples ci-dessous, nous avons ajouté entre parenthèses dans la colonne sélectivité la valeur obtenue avec un phosphonate de référence décrit par Ando, K.; Oishi, T.; Hirama, M.; Ohno,, H.; Ibuka, T. J. Org. Chem. 2000, 65, 4745-4749 II Phosphonate de référence P\ ~
0/ v 'OEi O
Il s'agit du phosphonate préparé à partir d'o~tho cresol.
ExemplePhosphonateAldhyde Conditions S (Re~ Conv B1.1 I Ph TMG/-78C/3h 95 (82) 97 B1.2 I Ph TMG/0C/lh 83 (69) 98 B1.3 I Cy TMG/-78C/3h 95 (95) 91 B1.4 I Cy TMG/0C/lh 91 (89) 97 B1.5 I nC7H15 TMG/-78C/3h 96 (93) 90 B1.6 I nC7H15 TMG/0Chh 89 (85) 95 B1.7 II Ph TMG/0C/lh 81 (69) 95 B1.8 II Cy TMG/0C/lh 94 (89) 93 B1.9 II nC7H15 TMG/0C/lh 91 (85) 95 B1.10 III Ph TMG/-78C/24h 95 (82) 100 Bl.ll III Ph TMG/0C/lh 81 (69) 100 B1.12 III Cy TMG/-78C/24h 98 (95) 100 B1.13 III Cy TMG/0C/lh 95 (89) 100 B 1.14 III Cy TMG, 0.2eq NaI/0C/2h94 75 B1.15 III Cy DBU, 0.2eq NaI/0C/lh95 90 B1.16 III nC~HIS TMG/-78C/4h 98 (93) 94 B1.17 III nC~Hls TMG/0Cllh 92 (85) 100 Tableau II
Nous pouvons constater que les phosphonates I, II et III ont toujours conduit à des sélectivités au moins égales au phosphonate de référence dans des conditions identiques.
Concernant les phosphonates II et III plus particulièrement, les sélectivités obtenues à
0°C sont même très proches de celles obtenues avec le phosphonate de référence à -78°C, 5 ce qui représente un gain de presque 80°C pour un même rapport Z/E
d'oléfines.
Les exemples qui suivent montrent que des sélectivités élevées sont obtenues à
0°C et même à température ambiante dans des conditions variées de base et de solvant.
l0 Exemple B2 : NaHMDS ou I~HMDS
Mode opératoire 0.5 mmol de phosphonate est dissous dans lOml de THF. La solution est alors refroidie à 0°C avant l'addition de 0.45 mmol de NaHMDS ou I~HMDS. Après 10 minutes 15 environ, 0.45 mmol d'aldéhyde est ajouté. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
ExemplePhosphonateAldhyde Conditions S Conv B2.1 III Ph KHMDS/lh 93 100 B2.2 III Ph NaHMDS/lh 83 100 B2.3 III Cy I~HMDS/lh 94 97 B2.4 III Cy NaHMDS/lh 95 97 B2.5 III nC7H15 KHMDS/lh 93 98 B2.6 III nC7H15 NaHMDS/lh 93 99 'l'ableau 111 Exemple B3 : tBuOK
Mode opératoire 0.5 mmol de phosphonate est dissous dans lOml de THF. La solution est alors refroidie à 0°C avant l'addition de 0.45 mmol de tBuOK. Après 10 minutas environ, 0.45 mmol d'aldéhyde est ajouté. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
Exemple PhosphonateAldhydeConditions S Conv B3.1 III Ph tBuOI~/lh 93 70 B3.2 III Cy tBuOK/lh 94 70 B3.3 III nC7H15 tBuOK/lh 94 75 Tableau IV
Exemple B4 : K2C03 ou Cs2C03 Mode opératoire l0 0.5 mmol de phosphonate et lmmol de carbonate sont dilués dans lOml de solvant. La solution est alors refroidie à 0°C pendant 30 minutes avant l'addition de 0.45 mmol d'aldéhyde. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
Exemple PhosphonateAldhyde Conditions S Conv B4.1 III Ph K2C03/NMP/72h 82 65 B4.2 III Ph KZC03/DMAC/72h 84 80 B4.3 III Ph KZC03/DMF/54h 87 98 B4.4 III Ph KaC03/THF/54h 89 88 B4.5 III Ph KZC03/CH3CN/54h 93 90 B4.6 III Ph Cs2C03/NMP/96h 74 100 B4.7 III Ph Cs2C03/DMAC/96h 75 100 B4.8 III Ph Cs2C03/DMF/96h 78 100 B4.9 III Ph Cs2C03/THF/96h 91 100 B4.10 III Ph Cs~C03/CH3CN/lh 91 100 ~1'ableau V
Exemple BS : NaOH ou KOH
Mode opératoire 0.5 mmol de phosphonate et lmmol de base sont dilués dans lOml de THF et refroidis à 0°C. L'aldéhyde (0.45 mmol) est alors ajouté et la réaction est suivie par traitement d'un alïquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
Exemple PhosphonateAldhydeConditions S Conv (fia) B5.1 III Ph KOH/lh 93 100 B5.2 III Cy KOH/lh 95 100 B5.3 III nC7H15 KOH/lh 93 100 B5.4 III Ph NaOH/lh 86 98 B5.5 III Cy NaOH/lh 95 98 B5.6 III nC7H15 NaOH/lh 93 98 Tableau Vl Exemple B6 : K3P04 Mode opératoire 0.5 mmol de phosphonate et lmmol de K3P04 sont dilués dans lOml de solvant. La solution est alors agitée à 22°C pendant 30 minutes avant l'addition de 0.45 mmol d'aldéhyde. La réactïon est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
ExemplePhosphonateAldhyde Conditions S Conv ~R.a) B6.1 III Ph CH3CN/2h 92 94 B6.2 III Cy CH3CN/4h 92 91 B6.3 III nC7Hi5 CH3CN/4h 91 94 B6.4 III Ph THF/20h 88 88 B6.5 III Cy THF/20h 92 77 B6.6 III nC7H15 THF/20h 90 94 B6.7 III Ph DMF/lh 86 100 B6.8 III Cy DMF/2h 84 92 B6.9 III nC7H15 DMF/lh 85 97 B6.10 III Ph MGN/4h 89 85 B6.11 III Cy MGN/72h 91 100 B6.12 III nC7H15 MGN/72h 87 100 Tableau VII
Claims (21)
1- Procédé de préparation diastéréosélectif d'oléfines (C) par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir un phosphonate (A) sur un dérivé
carbonylé (B) en présence d'une base dans un solvant approprié;
dans laquelle les composés (A) (B) et (C) sont tels que:
Y représente un groupe électroattracteur choisi parmi:
-CN, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)NRR', -N=CRR', -P(O)OROR' avec R et R' tels que définis ci-dessous, R5, R et R' pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent - un atome d'hydrogène ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
R et R' peuvent également être pris ensembles pour former un cycle saturé, insaturé ou aromatique comprenant éventuellement des hétéroatomes;
R3 représente un radical choisi parmi:
- R, - un atome d'halogène, -OR, -SR, -NRR', avec R et R' tels que définis ci-dessus, R4 représente un radical choisi parmi:
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes; les hétéroatomes pouvant être également présents dans la partie cyclique.
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique;
avec la condition que R4 soit prioritaire par rapport à R5 selon les règles de Cahn Ingold et Prelog, caractérisé en ce que R1 et R2 pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent un radical de formule (I):
dans laquelle, G1, G2, G3, G4, G5, pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent:
- un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone et de préférence 1 à 12 atomes de carbone, et de manière encore plus préférentielle 1 à 6 atomes de carbone qui peut être - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par des hétéroatomes; tel que par exemple un atome de carbone lié à trois atomes de carbone et de préférence le terbutyle - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par:
- un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, un atome d'halogène, - un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, l'hétéroatome pouvant être également présents dans la partie cyclique ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
- un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, - un atome d'halogène, un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, G1, G2, G3, G4, ou G5, peuvent également être pris ensembles pour former, entre deux groupements voisins, un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 4 à
atomes de carbone et comprenant éventuellement des hétéroatomes, étant entendu que au moins un des radicaux G1 ou G5 est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkoxy ayant de 1 à
24 atomes de carbone, les atomes d'halogène, ou les hétéroatomes tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote.
carbonylé (B) en présence d'une base dans un solvant approprié;
dans laquelle les composés (A) (B) et (C) sont tels que:
Y représente un groupe électroattracteur choisi parmi:
-CN, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)NRR', -N=CRR', -P(O)OROR' avec R et R' tels que définis ci-dessous, R5, R et R' pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent - un atome d'hydrogène ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
R et R' peuvent également être pris ensembles pour former un cycle saturé, insaturé ou aromatique comprenant éventuellement des hétéroatomes;
R3 représente un radical choisi parmi:
- R, - un atome d'halogène, -OR, -SR, -NRR', avec R et R' tels que définis ci-dessus, R4 représente un radical choisi parmi:
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes; les hétéroatomes pouvant être également présents dans la partie cyclique.
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique;
avec la condition que R4 soit prioritaire par rapport à R5 selon les règles de Cahn Ingold et Prelog, caractérisé en ce que R1 et R2 pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent un radical de formule (I):
dans laquelle, G1, G2, G3, G4, G5, pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent:
- un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone et de préférence 1 à 12 atomes de carbone, et de manière encore plus préférentielle 1 à 6 atomes de carbone qui peut être - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par des hétéroatomes; tel que par exemple un atome de carbone lié à trois atomes de carbone et de préférence le terbutyle - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par:
- un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, un atome d'halogène, - un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, l'hétéroatome pouvant être également présents dans la partie cyclique ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
- un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, - un atome d'halogène, un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, G1, G2, G3, G4, ou G5, peuvent également être pris ensembles pour former, entre deux groupements voisins, un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 4 à
atomes de carbone et comprenant éventuellement des hétéroatomes, étant entendu que au moins un des radicaux G1 ou G5 est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkoxy ayant de 1 à
24 atomes de carbone, les atomes d'halogène, ou les hétéroatomes tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote.
2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le phosphonate (A) compend des groupements R1 et R2 identiques ou différents vérifiant la formule (I) dans laquelle au moins un des radicaux G1 ou G5 est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle.
3- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le phosphonate est de formule A dans laquelle R1 est identique à R2 et vérifie la formule (I) dans laquelle:
G1 est le tertiobutyle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, G1 et G3 sont des radicaux tertiobutyle, G2, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, ou G1 est un radical phényle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène.
G1 est le tertiobutyle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, G1 et G3 sont des radicaux tertiobutyle, G2, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, ou G1 est un radical phényle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène.
4- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Y représente CO2R, avec R
représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et R3 représente un atome d'hydrogène.
représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et R3 représente un atome d'hydrogène.
5- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que Y représente un radical CO2R, avec R représente un radical éthyle et R3 représente un atome d'hydrogène.
6- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le dérivé carbonylé utilisé pour la réaction est choisi de préférence parmi les aldéhydes, c'est à dire R5 représente un atome d'hydrogène.
7- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'aldéhyde utilisé
est tel que R4 est un radical aliphatique, et comprend éventuellement des insaturations éthyléniques.
est tel que R4 est un radical aliphatique, et comprend éventuellement des insaturations éthyléniques.
8- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le radical R4 est le cyclohexyle.
9- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le radical R4 utilisé est aromatique et comprend éventuellement une ou plusieurs substitutions par des groupements alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou des atomes d'halogène ou des groupements CF3.
10- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le radical R4 est un radical phényle.
11- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce la base utilisée est choisie parmi:
- les amidures de type MNR"R"' avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R",R"' étant choisis parmi des radicaux alkyles ou des radicaux de type alkylsilane, - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, - les hydrures de type MH avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, - les carbonates de type M2CO3 , avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3PO4, Na3PO4, K3PO4, Cs3PO4, Mgs(PO4)2, ou - des bases organiques azotés de type amine, amidine, ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
- les amidures de type MNR"R"' avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R",R"' étant choisis parmi des radicaux alkyles ou des radicaux de type alkylsilane, - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, - les hydrures de type MH avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, - les carbonates de type M2CO3 , avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3PO4, Na3PO4, K3PO4, Cs3PO4, Mgs(PO4)2, ou - des bases organiques azotés de type amine, amidine, ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
12- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la base est choisie parmi - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, tel que le tertiobutylate de potassium (tBuOK), - les carbonates de type M2CO3 ou MCO3, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3PO4, Na3PO4, K3PO4, Cs3PO4, Mg3(PO4)2, ou - des bases organiques azotés de type amine, amidine, ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
13- Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12, caractérisée en ce que la base est choisie parmi :
- les carbonates de type M2CO3 ou MCO3, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, ou - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3PO4, Na3PO4, K3PO4, Cs3PO4, Mg3(PO4)2,.
- les carbonates de type M2CO3 ou MCO3, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le césium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le baryum, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, ou - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3PO4, Na3PO4, K3PO4, Cs3PO4, Mg3(PO4)2,.
14- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le solvant utilisé peut être choisi parmi les éthers, et de préférence les éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne (THF) ou le dioxane.
15- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le solvant utilisé peut être choisi parmi les nitriles ayant de 1 à 8 atomes de carbone tel que par exemple l'acétonitrile, le méthaglutaronitrile (MGN), l'adiponitrile (ADN), ou le benzonitrile, avec une préférence pour l'acétonitrile.
16- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le solvant utilisé peut être choisi parmi des solvants polaires de type amide, tels que par exemple le diméthylformamide (DMF), le N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le diméthylacétamide (DMAC).
17- Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisé en ce que la quantité de solvant utilisée est comprise entre 0,5ml et 20 ml par mmol de phosphonate (A).
18- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la température est maintenue à une température comprise entre -100°C et +100°C.
19- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la température est maintenue à une température comprise entre -50°C et +50°C.
20- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la température est maintenue à une température comprise entre -20°C et +50°C.
21- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la température est maintenue à une température comprise entre -10°C et +25°C.
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