CN109438357A - 一种咪唑类医药中间体kk-42的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种咪唑类医药中间体KK‑42的制备方法，该方法利用化合物6‑甲基‑5‑庚烯‑2‑溴为起始物料，先将6‑甲基‑5‑庚烯‑2‑溴与亚磷酸三乙酯反应生成中间体，不经分离直接与1‑苄基‑1H‑咪唑‑5‑甲醛反应在DBU催化下高选择性地生成目标产物KK‑42。本发明具有收率高、成本低、经济环保和适用于产业化、产物纯度高等优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。

Description

一种咪唑类医药中间体KK-42的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种咪唑类医药中间体KK-42的制备方法。
背景技术
KK-42(结构式I)，中文化学名称为1-苄基-5-[(E)-2,6-二甲基-1,5-庚二烯]，英文名字为1-benzyl-5-[(E)-2,6-dimethyl-1,5-heptadienyl]imidazole，是一种咪唑类物质，对昆虫生长具有促进作用。
有研究表明KK-42不仅能显著促进虾的生长，而且能提高幼虾的成活率。因为KK-42能明显下调甲基法呢酯(Methyl farnesoate,MF)合成途径的关键酶-法呢酸O-甲基转移酶(FAMeT)、3-羟-3甲基-戊二酰还原酶A(HMGR)的表达，降低血淋巴MF滴度。目前关于KK-42的合成仅仅检索到一篇文献(Agricultural and Biological Chemistry(1985),49(2),483-486；Heterocycles,3(1),1990,67-78.)，该文献采用的合成方法是将柠檬醛和苄胺反应先生成Z结构或E结构的希夫碱结构，然后在无机碱碳酸钾存在下在甲醇溶液中与对甲苯磺酰基异腈(TosMIC)回流反应后通过柱色谱分离获得Z结构(收率10％)或E结构(收率25％，KK-42)的产物，具体合成路线见路线1。
路线1 KK-42合成路线1
从合成路线上看，合成过程中需要用到特殊试剂，毒性大，产物需要柱色谱分离，不适合工业化生产。由于KK-42在水产养殖等领域的巨大应用，开发低成本、高选择性、适合放大生产的合成路线具有重要的现实意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种适合工业化生产的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，该方法制得的KK-42纯度高且成本低。该方法利用化合物6-甲基-5-庚烯-2-溴为起始物料，其可由文献报道方法(Journal of Organic Chemistry,2004,69(7),2461-2468.)制备，先将6-甲基-5-庚烯-2-溴与亚磷酸三乙酯反应生成中间体，不经分离，直接与1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛反应在DBU催化下高选择性地生成KK-42。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将化合物6-甲基-5-庚烯-2-溴与亚磷酸三乙酯于120～150℃反应得到中间体；
步骤S2：在步骤S1得到的中间体中加入溶剂、无机碱、1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛和催化剂DBU，于-5～40℃反应后经浓缩、精制得到高纯度目标产物咪唑类医药中间体KK-42，其中溶剂为无水四氢呋喃或甲苯，无机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠。
进一步优选，合成过程中所用的反应容器为敞口反应釜或压力反应釜，优选为压力反应釜。
进一步优选，步骤S1中6-甲基-5-庚烯-2-溴与亚磷酸三乙酯的投料摩尔比为1:1.05～2.5，优选为1:1.2。
进一步优选，步骤S1中的反应温度优选为140℃。
进一步优选，步骤S1反应结束后直接进行下一步反应或减压蒸馏后进行下一步反应，其中减压蒸馏用于除去反应产物中未反应的亚磷酸三乙酯。
进一步优选，步骤S2中1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛与6-甲基-5-庚烯-2-溴的摩尔比为1:1，无机碱与6-甲基-5-庚烯-2-溴的摩尔比为2～3:1，催化剂DBU与1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛的摩尔比为0.1～0.2:1。
进一步优选，步骤S2的反应温度优选为0℃。
进一步优选，步骤S2中精制所用精制溶剂为体积比1:10的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液。
本发明所述的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于合成路线为：
本发明通过拟合成分析和实验研究发现，利用先构筑咪唑环，再与烯烃链耦合构建双键，一方面可以避免原有路线贵试剂、毒试剂的应用，另一方面可以高选择性地构建E构型的结构。本发明以6-甲基-5-庚烯-2-溴(CAS:4434-77-9)为起始物料，经与亚磷酸三乙酯反应生成中间体，不经分离直接与1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛(CAS:85102-99-4)反应在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)催化下高选择性地合成目标产物KK-42。
本发明与现有技术相比具有以下优点：反应收率高、产品纯度高，成本低，适于产业化应用。
附图说明
图1是本发明实施例8制得的KK-42的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在高压反应釜中加入6-甲基-5-庚烯-2-溴(190g,1mol)和亚磷酸三乙酯180mL，慢慢升温至120℃反应，TLC监控反应结束后，反应体系不用纯化直接进行下一步反应。
将上述反应体系中加入无水四氢呋喃500mL，将反应体系降低至-5℃，加入氢化钠(80wt％，2mol)和DBU 15.2g，保持低温，慢慢加入1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛186g(1mol)，搅拌反应TLC监控反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷，并缓缓加入冰水，分层后有机相用水洗涤三次后干燥，旋干，用600mL体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行重接结晶得到目标产物KK-42，收率为95.2％，纯度为99.3％。
实施例2
在高压反应釜中加入6-甲基-5-庚烯-2-溴(190g,1mol)和亚磷酸三乙酯180mL，慢慢升温至150℃反应，TLC监控反应结束后，反应体系不用纯化直接进行下一步反应。
将上述反应体系中加入无水四氢呋喃500mL，将反应体系降低至-5℃，加入氢化钠(80wt％，2mol)和DBU 15.2g，保持低温，慢慢加入1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛186g(1mol)，搅拌反应TLC监控反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷，并缓缓加入冰水，分层后有机相用水洗涤三次后干燥，旋干，用600mL体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行重接结晶得到目标产物KK-42，收率为94.2％，纯度为99.0％。
实施例3
在高压反应釜中加入6-甲基-5-庚烯-2-溴(190g,1mol)和亚磷酸三乙酯430mL，慢慢升温至150℃反应，TLC监控反应结束后，减压蒸馏除去未反应的亚磷酸三乙酯，剩余物不用纯化直接进行下一步反应。
将上述蒸馏残余物中加入无水四氢呋喃500mL，将反应体系降低至40℃，加入叔丁醇钾(2mol)和DBU 30.4g，保持温度，慢慢加入1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛186g(1mol)，搅拌反应TLC监控反应结束后，向反应体系中加入水，分层后有机相用水洗涤三次后干燥，旋干，用400mL体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行重接结晶得到目标产物KK-42，收率为97.2％，纯度为98.5％。
实施例4
在高压反应釜中加入6-甲基-5-庚烯-2-溴(190g,1mol)和亚磷酸三乙酯430mL，慢慢升温至130℃反应，TLC监控反应结束后，减压蒸馏除去未反应的亚磷酸三乙酯，剩余物不用纯化直接进行下一步反应。
将上述蒸馏残余物中加入无水四氢呋喃500mL，将反应体系降低至40℃，加入叔丁醇钠(2mol)和DBU 30.4g，保持温度，慢慢加入1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛186g(1mol)，搅拌反应TLC监控反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷和水，分层后有机相用水洗涤三次后干燥，旋干，用400mL体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行重接结晶得到目标产物KK-42，收率为89.2％，纯度为98.0％。
实施例5
在高压反应釜中加入6-甲基-5-庚烯-2-溴(190g,1mol)和亚磷酸三乙酯430mL，慢慢升温至130℃反应，TLC监控反应结束后，减压蒸馏除去未反应的亚磷酸三乙酯，剩余物不用纯化直接进行下一步反应。
将上述蒸馏残余物中加入无水四氢呋喃500mL，将反应体系降低至10℃，加入叔丁醇钠(2mol)和DBU 25g，保持温度，慢慢加入1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛186g(1mol)，搅拌反应TLC监控反应结束后，向反应体系中加入水，分层后有机相用水洗涤三次后干燥，旋干，用400mL体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行重接结晶得到目标产物KK-42，收率为94.2％，纯度为98.8％。
实施例6
在高压反应釜中加入6-甲基-5-庚烯-2-溴(190g,1mol)和亚磷酸三乙酯180mL，慢慢升温至150℃反应，TLC监控反应结束后，反应体系不用纯化直接进行下一步反应。
将上述反应体系中加入无水四氢呋喃500mL，将反应体系降低至-5℃，加入氢化钠(80wt％，2mol)，保持低温，慢慢加入1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛186g(1mol)，搅拌反应TLC监控反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷，并缓缓加入冰水，分层后有机相用水洗涤三次后干燥，旋干，用600mL体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行重接结晶得到目标产物KK-42，收率为5％。
实施例7
在高压反应釜中加入6-甲基-5-庚烯-2-溴(190g,1mol)和亚磷酸三乙酯430mL，慢慢升温至130℃反应，TLC监控反应结束后，减压蒸馏除去未反应的亚磷酸三乙酯，剩余物不用纯化直接进行下一步反应。
将上述蒸馏残余物中加入无水四氢呋喃500mL，将反应体系降低至10℃，加入叔丁醇钠(2mol)，保持温度，慢慢加入1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛186g(1mol)，搅拌反应TLC监控反应结束后，向反应体系中加入水，分层后有机相用水洗涤三次后干燥，旋干，监控无目标产物KK-42。
实施例8
在高压反应釜中加入6-甲基-5-庚烯-2-溴(190g,1mol)和亚磷酸三乙酯180mL，慢慢升温至140℃反应，TLC监控反应结束后，反应体系不用纯化直接进行下一步反应。
将上述反应体系中加入无水四氢呋喃500mL，将反应体系降低至0℃，加入氢化钠(80wt％，2mol)和DBU 15.2g，保持低温，慢慢加入1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛186g(1mol)，搅拌反应TLC监控反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷，并缓缓加入冰水，分层后有机相用水洗涤三次后干燥，旋干，用600mL体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行重接结晶得到目标产物KK-42，收率为98.2％，纯度为99.5％。
KK-42熔点及核磁共振氢谱(见附图1)。mp 80～81℃，H NMR(400MHz，CDCl3):1.57(3H,s),1.65(3H,s),1.85(3H,d),2.07～2.15(4H,m),5.02～5.05(1H,m),5.07(2H,s),5.81(1H,s),7.03～7.07,7.31-7.33(1H,s),7.48(1H,s).MS[M+1]+281。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将化合物6-甲基-5-庚烯-2-溴与亚磷酸三乙酯于120～150℃反应得到中间体；
步骤S2：在步骤S1得到的中间体中加入溶剂、无机碱、1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛和催化剂DBU，于-5～40℃反应后经浓缩、精制得到高纯度目标产物咪唑类医药中间体KK-42，其中溶剂为无水四氢呋喃或甲苯，无机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠。
2.根据权利要求1所述的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于：合成过程中所用的反应容器为敞口反应釜或压力反应釜。
3.根据权利要求1所述的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于：步骤S1中6-甲基-5-庚烯-2-溴与亚磷酸三乙酯的投料摩尔比为1:1.05～2.5，优选为1:1.2。
4.根据权利要求1所述的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于：步骤S1中的反应温度优选为140℃。
5.根据权利要求1所述的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于：步骤S1反应结束后直接进行下一步反应或减压蒸馏后进行下一步反应，其中减压蒸馏用于除去反应产物中未反应的亚磷酸三乙酯。
6.根据权利要求1所述的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于：步骤S2中1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛与6-甲基-5-庚烯-2-溴的摩尔比为1:1，无机碱与6-甲基-5-庚烯-2-溴的摩尔比为2～3:1，催化剂DBU与1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛的摩尔比为0.1～0.2:1。
7.根据权利要求1所述的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于：步骤S2的反应温度优选为0℃。
8.根据权利要求1所述的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于：步骤S2中精制所用精制溶剂为体积比1:10的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液。
9.根据权利要求1所述的咪唑类医药中间体KK-42的制备方法，其特征在于合成路线为：
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