CN115784978B - 一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法 - Google Patents

一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药中间体合成领域，尤其是涉及一种合成2‑氨基‑6‑溴吡啶的方法，本发明采用1，3‑二氯丙醇、碘化钾和氰化钠为原料进行反应生成3‑羟基戊二腈，之后3‑羟基戊二腈与溴化氢和三氟乙酸反应生成2‑氨基‑6‑溴吡啶，与现有的合成方法相比，该制备方法简单，原料经济，反应条件温和，易于控制，且产品转化率高。

Description

一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，尤其是涉及一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法。
背景技术
2-氨基-6-溴吡啶是合成药物和农用化学品分子中重要的结构之一，广泛存在于天然产物、药物以及发光材料和各种精细化学品的合成应用中。现有的合成方法有四种：
第一种是以环氧氯丙烷为起始原料，经过开环取代以及环合等步骤完成，合成路线如下：
Figure SMS_1
，
其中环氧氯丙烷作为一种三元环的环醚，性质活泼，容易在酸或碱的催化下开裂，能与各种不同的试剂发生反应而生成各种不同的产物，因此以环氧氯丙烷为起始原料进行合成会导致副反应较多，转化率低，收率低等不利因素制约着合成工艺的顺利生产化，同时，环合过程采用溴化氢的冰醋酸溶液为环合的无水供氢试剂，这种试剂非常不宜操作，一丁点的敞开空间就会导致浓烟滚滚，几乎无法放大生产，而且醋酸的酸度不高，供氢全部靠溴化氢，反应效率不高。
第二种以2，6-二溴吡啶为起始原料进行氨化制得，合成路线如下：
Figure SMS_2
，
虽然合成步骤很短，但是起始原料比较昂贵，合成反应条件比较苛刻，而且反应选择性不好，容易生成2，6-二氨基吡啶。
第三种以6-溴-2-吡啶羧酸为起始原料的水解法，合成路线如下：
Figure SMS_3
；
第四种以2-氨基-6-甲基吡啶起始原料，经溴化、KMnO4氧化、酰化、霍夫曼水解后得到2-氨基-6-溴吡啶，合成路线如下：
Figure SMS_4
；
第三种和第四种的合成路线的反应步骤多，不利于生产操作，并且会降低总收率。因此亟需提供一种转化率高且易于操作的合成方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法。
本发明提供的一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，采用如下技术方案：
一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、向三口瓶中加入1，3-二氯丙醇和乙醇，搅拌后加入碘化钾和氰化钠，加热至70℃，保温反应完成后得到反应液一，合成路线如下：
Figure SMS_5
；
S2、将上述反应液一进行浓缩，蒸出乙醇后加入乙酸乙酯，并用水洗涤，干燥后减压蒸干得到油状物；
S3、将上述油状物加入三口瓶中，加入三氟乙酸后搅拌，在室温下通入溴化氢气体，反应后得到反应液二，合成路线如下：
Figure SMS_6
；
S4、将上述反应液二用冰水浴进行冷却，加氢氧化钠调节pH至9.5-10.5，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压脱溶至不出馏，向残余物中加入甲醇，搅拌降温析晶，过滤，鼓风干燥，得到产品。
优选的，S1中的1，3-二氯丙醇、氰化钠、碘化钾和乙醇的摩尔之比为0.77:1.61:0.0077:8.68。
优选的，S1中的保温反应时间为5h。
优选的，S2中采用的干燥剂为无水硫酸钠。
优选的，S4鼓风干燥的温度为60℃。
综上所述，本发明具有的有益技术效果为：本发明仅通过两步反应得到目标产物，反应条件温和，操作简单，易于控制，且转化率高。
附图说明
图1本发明的环合反应机理图。
图2是本发明的产品氢谱数据图。
具体实施方式
实施例1
向1000ml三口瓶中加入1，3-二氯丙醇100g，乙醇400g，搅拌，加入碘化钾1.27g，加入氰化钠79g,加热反应体系到70℃，保温反应5小时，监控反应完成，浓缩反应液，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯500ml，分别用200ml水洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到油状物90g，气相检测纯度80%，收率为85.19%,不需要纯化直接进行下一步反应。
将上步所得油状物加入到1000ml三口瓶中，加入三氟乙酸300g ,搅拌，室温缓慢通入溴化氢气体，反应5小时，取样检测反应完毕，此时气瓶中溴化氢气体减重约为160g左右，冰水浴冷却，30%氢氧化钠调PH至10左右，用二氯甲烷300ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶至不出馏，残余物加入甲醇200ml，搅拌降温析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得成品98g，收率85.76%。
实施例2
向1000ml三口瓶中加入1，3-二氯丙醇100g，乙醇400g，搅拌，加入碘化钾1.27g，加入氰化钠82.7g,加热反应体系到70℃，保温反应5小时，监控反应完成，浓缩反应液，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯500ml，分别用200ml水洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到油状物91g，气相检测纯度80%，收率为86.13%,不需要纯化直接进行下一步反应。
将上步所得油状物加入到1000ml三口瓶中，加入三氟乙酸300g ,搅拌，室温缓慢通入溴化氢气体，反应3小时，取样检测反应完毕，此时气瓶中溴化氢气体减重约为132g左右，冰水浴冷却，30%氢氧化钠调PH至10左右，用二氯甲烷300ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶至不出馏，残余物加入甲醇200ml，搅拌降温析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得成品95g，收率83.1%。
实施例3
向1000ml三口瓶中加入1，3-二氯丙醇100g，乙醇400g，搅拌，加入碘化钾1.27g，加入氰化钠86.5g,加热反应体系到70℃，保温反应5小时，监控反应完成，浓缩反应液，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯500ml，分别用200ml水洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到油状物92g，气相检测纯度80%，收率为87.08%,不需要纯化直接进行下一步反应。
将上步所得油状物加入到1000ml三口瓶中，加入三氟乙酸300g ,搅拌，室温缓慢通入溴化氢气体，反应4小时，取样检测反应完毕，此时气瓶中溴化氢气体减重约为145.5g左右，冰水浴冷却，30%氢氧化钠调PH至10左右，用二氯甲烷300ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶至不出馏，残余物加入甲醇200ml，搅拌降温析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得成品96.5g，收率84.45%。
以上均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、向三口瓶中加入1，3-二氯丙醇和乙醇，搅拌后加入碘化钾和氰化钠，加热至70℃，保温反应完成后得到反应液一，1，3-二氯丙醇、氰化钠、碘化钾和乙醇的摩尔之比为0.77:1.61:0.0077:8.68，合成路线如下：
Figure FDA0004206058450000011
S2、将上述反应液一进行浓缩，蒸出乙醇后加入乙酸乙酯，并用水洗涤，分别用200ml水洗涤三次，干燥后减压蒸干得到油状物；
S3、将上述油状物加入三口瓶中，加入三氟乙酸后搅拌，在室温下通入溴化氢气体，反应后得到反应液二，合成路线如下：
Figure FDA0004206058450000012
S4、将上述反应液二用冰水浴进行冷却，加氢氧化钠调节pH至9.5-10.5，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压脱溶至不出馏，向残余物中加入甲醇，搅拌降温析晶，过滤，鼓风干燥，得到产品。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于：S1中的保温反应时间为5h。
3.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于：S2中采用的干燥剂为无水硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于：S4鼓风干燥的温度为60℃。
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