CN116354928A - 一种4-溴-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种4‑溴‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)7‑氟代异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备方法，该4‑溴‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)7‑氟代异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备是以是以1‑氟萘为起始原料，经过选择性溴代、Oxone氧化、Ac2O脱水酸酐化/酰胺化，共三步反应得到成品。本发明提供的制备方法设计科学合理，能够以环保、易于放大生产的特点来实现4‑溴‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)7‑氟代异吲哚啉‑1,3‑二酮的安全制备。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法。
背景技术
4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮为重要的医药中间体，对应的CAS为2740657-30-9，化学式为C13H8BrFN2O4，分子量为355。
经检索，关于4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法的相关报道有：
1)如下所示：
该制备方法的合成路线起始物料结构复杂，且价格较昂贵，不易得；步骤一使用LDA做碱，反应需要无水体系并惰性气体保护，且需要二氧化碳鼓泡，操作要求高，大批量制备较为困难；步骤二需要保护气体并高温回流(130℃)，反应时间长(24h)，反应收率不理想(63％)。
2)如下所示：
该文献报道了关键中间体二羧酸物的合成方法：其中步骤一采用了第二类易制毒品溴素，芳环选择性不理想，后处理操作繁琐；步骤二采用三氧化铬为氧化剂，大批量制备会产生大量含铬废液，不利于环保。
因此，有必要一种全新且安全、环保、易于放大生产的4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
一种4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，该4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备是以是以1-氟萘为起始原料，经过选择性溴代、Oxone氧化、Ac2O脱水酸酐化/酰胺化，共三步反应得到成品。
进一步地，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
进一步地，第一步的反应具体步骤为：将乙腈、水加入反应釜中搅拌，加入1-氟萘、五氧化二钒和n-Bu4NBr，室温下滴加30％双氧水水溶液，室温下搅拌一段时间，升温至50℃继续搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，降至室温，加硫代硫酸钠饱和溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，加入二氯甲烷萃取，水相用二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥一段时间，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得粗品，快速硅胶柱层析，得到中间体A。
进一步地，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
进一步地，第二步的反应具体步骤为：用乙腈将中间体A溶解后加入反应釜中，加入水、冰乙酸、四丁基氯化铵，室温下搅拌分批加入过氧单磺酸钾复合盐，加毕升至80℃反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得到中间体B。
进一步地，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到成品：
进一步地，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应釜中，加入乙酸搅拌均匀，分批加入乙酸酐，升温至100℃反应一段时间，TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去乙酸酐和乙酸，浓缩物用5L乙酸溶解，加入乙酸钠、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，加热100℃反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，缩物用乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得成品粗品。
进一步地，成品粗品通过柱层析纯化得精制成品。
本发明的有益效果是：
本发明提供的制备方法设计科学合理，能够以环保、易于放大生产的特点来实现4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的安全制备。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明成品的NMR检测示意图一；
图2为本发明成品的NMR检测示意图二；
图3为本发明成品的NMR检测示意图三；
图4为本发明成品的LCMS检测示意图；
图5为本发明成品的HPLC检测示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例各简称的具体指代如下：
SM：1-氟萘
Oxone：过氧单磺酸钾复合盐
TBAC：四丁基氯化铵
AcOH：冰乙酸
MeCN：乙腈
Ac2O：乙酸酐
NaOAc：乙酸钠
本发明的具体实施例为：
实施例1
一种4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于：该4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备是以是以1-氟萘为起始原料，经过选择性溴代、Oxone氧化、Ac2O脱水酸酐化/酰胺化，共三步反应得到成品。
第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
第一步的反应具体步骤为：将乙腈(5.0L)、水(2.5L)加入反应釜中搅拌，加入SM(500.0g,1.0eq.)、五氧化二钒(310.9g,0.5eq.)和n-Bu4NBr(2203.0g,2.0eq.)，室温下滴加30％双氧水水溶液(3.9L，10eq)，室温下搅拌30min，升温至50℃搅拌反应6h。TLC监控原料反应完全，降至室温，加硫代硫酸钠饱和溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，加入二氯甲烷(5L)萃取，水相用二氯甲烷(3L)再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体A油状物689.7g，收率89.6％。
质谱：MS-ESI：227.0/225.0[M+H]+。
第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
第二步的反应具体步骤为：用乙腈(5L)将中间体A(689.7g,1.0eq.)溶解后加入反应釜中，加入水(5L)、AcOH(275.8g，1.5eq)、TBAC(84.8g,0.1eq.)，室温下搅拌分批加入Oxone(3763.2g,1.2eq.)，加毕升至80℃反应8小时。TLC监控原料反应完全，加入乙酸乙酯(5L)萃取，水相用乙酸乙酯(2L)再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B固体646.3g，收率80.2％。
质谱：MS-ESI：264.0/262.0[M+H]+。
第三步的反应如式(III)所示，反应后得到成品：
第三步的反应具体步骤为：将中间体B(646.3g,1.0eq.)加入反应釜中，加入乙酸(4L)搅拌均匀，分批加入乙酸酐(1269。0g，5eq)，升温至100℃反应8h，TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去乙酸酐和乙酸，浓缩物用5L乙酸溶解，加入乙酸钠(1002.7g，5.0eq)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(483.1g，1.2eq)，加热100℃反应12h，TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，缩物用4L乙酸乙酯溶解，依次用水(4L)、饱和碳酸氢钠水溶液(4L)、1N盐酸水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得成品粗品，快速柱层析得665.3g，收率：76.6％。
质谱：MS-ESI：352.9/354.9[M-H]-。
成品的相关检测结果如图1至图5所示。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (8)
1.一种4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于：该4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备是以是以1-氟萘为起始原料，经过选择性溴代、Oxone氧化、Ac2O脱水酸酐化/酰胺化，共三步反应得到成品。
2.根据权利要求1所述的4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
3.根据权利要求2所述的4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将乙腈、水加入反应釜中搅拌，加入1-氟萘、五氧化二钒和n-Bu4NBr，室温下滴加30％双氧水水溶液，室温下搅拌一段时间，升温至50℃继续搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，降至室温，加硫代硫酸钠饱和溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，加入二氯甲烷萃取，水相用二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥一段时间，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得粗品，快速硅胶柱层析，得到中间体A。
4.根据权利要求3所述的4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
5.根据权利要求4所述的4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：用乙腈将中间体A溶解后加入反应釜中，加入水、冰乙酸、四丁基氯化铵，室温下搅拌分批加入过氧单磺酸钾复合盐，加毕升至80℃反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得到中间体B。
6.根据权利要求5所述的4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到成品：
7.根据权利要求6所述的4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应釜中，加入乙酸搅拌均匀，分批加入乙酸酐，升温至100℃反应一段时间，TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去乙酸酐和乙酸，浓缩物用5L乙酸溶解，加入乙酸钠、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，加热100℃反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，缩物用乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得成品粗品。
8.根据权利要求7所述的4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，成品粗品通过柱层析纯化得精制成品。
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