CN105646633A - 一种制备奥贝胆酸1型的方法 - Google Patents

一种制备奥贝胆酸1型的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备奥贝胆酸1型的方法，首先将(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯（化合物Ⅱ）、碱、溶剂与5%钯碳装入反应器中，反应混合物在1~3个大气压的压力下，保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止；冷却反应液至40~50℃，过滤，滤液加入水，升温至40~50℃，得到溶液；然后将所得溶液滴加稀酸溶液调节pH值至1-6，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。本发明提供的制备方法不必获得结晶奥贝胆酸C型，一步获得奥贝胆酸1型，缩短了生产步骤，简化了操作，后处理简单，成本降低。

Description

一种制备奥贝胆酸1型的方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种制备奥贝胆酸1型的方法。
背景技术
奥贝胆酸(化合物Ⅰ)是由美国英特塞普特医药品公司开发的类法尼醇X受体(FXR)激动剂，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。结构式如下：
分子式：C26H44O4分子量：420.63
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
专利CN104781272A描述了奥贝胆酸具有结晶奥贝胆酸A型、C型、D型、F型和G型结晶态，以及奥贝胆酸1型非结晶态。研究表明结晶态5种固体形式不适于进一步开发作为药物成分。目前正在开发奥贝胆酸作为呈非晶体固体的的活性药物成分，即奥贝胆酸1型。
专利CN101203526A和专利CN104781272A等公开了奥贝胆酸的制备方法，均报道采用3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(化合物Ⅲ)还原得到奥贝胆酸。
专利CN104781272A公开了由结晶奥贝胆酸C型转化为奥贝胆酸1型。该方法需要事先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型，并且存在试剂成本高，溶剂沸点高，不易回收，操作步骤增加，后处理复杂，生产周期延长等缺点，不利于商业化生产。
发明内容
本发明为了克服以上现有技术的不足而提供一种新的制备奥贝胆酸1型的方法，该方法不必获得结晶奥贝胆酸C型，一步获得奥贝胆酸1型，缩短了生产步骤，简化了操作，后处理简单，成本降低。
本发明的技术方案如下：
一种制备奥贝胆酸1型的方法，制备过程如下：
其中R是氢原子、直链或支链的C1～C4烷基；
具体包括以下制备步骤：
(1)氢化：将(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅱ)、碱、溶剂与5％钯碳装入反应器中，反应混合物在1～3个大气压的压力下，保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止；冷却反应液至40～50℃，过滤，滤液加入水，升温至40～50℃，得到溶液；
(2)析晶、干燥：步骤(1)所得溶液，滴加稀酸溶液调节pH值至1-6，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。
进一步地，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种。所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的1～3倍。
进一步地，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠。所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2.0倍。
进一步地，步骤(1)中所述溶剂为水、C1～C4的醇中的一种或几种混合物。所述溶剂用量为化合物Ⅱ质量的4～10倍。
进一步地，步骤(1)中所述氢化反应的温度为60～95℃。
进一步地，步骤(1)中所述滤液加入水的水加入量为化合物Ⅱ质量的10～15倍。
进一步地，步骤(2)中所述酸为盐酸，酸溶液浓度为1～1.5mol/L。
进一步地，步骤(2)中所述溶液pH为3～4。
进一步地，步骤(2)中所述结晶温度为为5～10℃。所述结晶时间为2～4小时。
进一步地，步骤(3)中所述真空干燥温度为40～60℃。所述干燥时间为3～5小时。
本发明的有益效果为：
本发明提供的奥贝胆酸1型的制备工艺简单，重现性好，成本低廉，溶剂安全无毒且常规易得，后处理简单，生产周期短，适合工业化生产。
本发明提供的奥贝胆酸1型的制备方法比专利CN104781272A公开方法简便，不需事先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型，可直接得到奥贝胆酸1型，缩短和合成步骤，环境友好。采用7-酮羰基还原产物进行氢化直接得到目标产物，催化氢化反应后处理简单。所得的奥贝胆酸1型具有极高的纯度，可以获得纯度99.5％以上的样品。
附图说明
图1为奥贝胆酸1型的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为奥贝胆酸1型的热重分析(TG)图。
图3为奥贝胆酸1型的差示扫描量热分析(DSC)图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
本发明实施例中的原材料和试剂均为市售产品。
本发明产物的相关检测如下：
X射线粉末衍射图谱(XRPD)分析：
检测仪器：BrukerD8AdvanceXRD
检测方法：使用Cu-Kα辐射，扫描角度3.00°～40.00°，扫描步长0.02°，扫描速度0.3秒/步。
热重(TG)分析：
检测仪器：PERKIN－ELMERPyris1TGA
检测方法：升温速度10℃/min，升温范围25～500℃
差示扫描量热法(DSC)分析：
检测仪器：PERKIN－ELMERDiamondDSC
检测方法：升温速度10℃/min，升温范围25～150℃
实施例1
(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸的制备
在反应瓶中加入(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(400.0g，0.96mol)、氢氧化钠(192.0g，4.8mol)和水(4.0L)，搅拌下升温至95℃，加入硼氢化钠(36.3g，0.96mol)，反应3小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，冷却至40℃，加入乙酸乙酯(6.0L)和水(4.0L)，37％盐酸调节pH至3，分液，有机相无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液于40℃减压蒸干得白色固体，即(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸(394.6g，纯度：99.6％，收率：98.2％)。
实施例2
(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸甲酯的制备
在反应瓶中加入(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50.0g，0.12mol)、无水甲醇(100mL)和甲磺酸(0.5g)，搅拌下升温至60℃，反应2小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，反应混合物中加入水(75mL)，冷却至5～10℃搅拌3小时，过滤，滤饼用少量水和甲醇洗涤，滤饼于50℃真空干燥得白色固体，即(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸甲酯(45.8g，纯度：99.5％，收率：88.2％)。
实施例3
奥贝胆酸1型的制备
在反应瓶中加入(E)-3α-二羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50.0g，0.12mol)、氢氧化钠(9.6g，0.24mol)、水(400mL)和5％钯碳(5.0g)，反应混合物在1～3个大气压的压力下，升温至80℃，氢化反应3小时后指示氢气不再吸收。冷却反应液至50℃，过滤，滤液加入水(750mL)，升温至50℃。滴加1.0mol/L盐酸溶液调节pH至3.0，继续保温搅拌30min，冷却至10℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于50℃真空干燥3小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(42.5g，纯度：99.3％，收率：84.2％)。
本实施例样品X射线粉末衍射图谱(XRPD)参见附图1，X射线粉末衍射图显示衍射峰比较弥散，说明样品为非晶体。
本实施样品热重分析(TG)图谱参见附图2，TG图中显示样品25～105℃重量减轻1.7％，可能为水的丢失。
本实施样品差示扫描量热法(DSC)图谱参见附图3，差示扫描量热法(DSC)图中显示两个吸热峰，其中宽泛的低温吸热，可能为水丢失，94.73℃开始小的吸热可能为玻璃转化。
以上测试结果，与文献报道奥贝胆酸1型特征一致。
实施例4
在反应瓶中加入3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯(43.0g，0.10mol)、甲醇钠(16.2g，0.30mol)、甲醇(400mL)和5％钯碳(4.3g)，反应混合物在1～3个大气压的压力下，升温至60℃，氢化反应4小时后指示氢气不再吸收。冷却反应液至40℃，过滤，滤液加入水(600mL)，升温至40℃。滴加1.0mol/L盐酸溶液调节pH至3.0，继续保温搅拌30min，冷却至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥5小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(31.1g，纯度：99.5％，收率：73.8％)。
实施例5
在反应瓶中加入(E)-3α-二羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50.0g，0.12mol)、氢氧化钠(9.6g，0.24mol)、水(200mL)、乙醇(200mL)和5％钯碳(5.0g)，反应混合物在1～3个大气压的压力下，升温至70℃，氢化反应5小时后指示氢气不再吸收。冷却反应液至40℃，过滤，滤液加入水(500mL)，升温至40℃。滴加1.0mol/L盐酸溶液调节pH至4.0，继续保温搅拌30min，冷却至10℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼于50℃真空干燥3小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(38.5g，纯度：99.6％，收率：76.2％)。
实施例6
在反应瓶中加入(E)-3α-二羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50.0g，0.12mol)、碳酸钾(16.6g，0.12mol)、水(500mL)和5％钯碳(5.0g)，反应混合物在1～3个大气压的压力下，升温至95℃，氢化反应2小时后指示氢气不再吸收。冷却反应液至50℃，过滤，滤液加入水(750mL)，升温至40℃。滴加1.5mol/L盐酸溶液调节pH至4.0，继续保温搅拌30min，冷却至10℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼于60℃真空干燥3小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(35.5g，纯度：99.4％，收率：70.3％)。
上述其它实施例中制备的样品具有与实施例1相同或相似的X-射线粉末衍射图谱。说明这些实施例制备得到的是和实施例1相同的物质，均为奥贝胆酸1型。

Claims (10)

1.一种制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，制备过程如下：
其中R是氢原子、直链或支链的C1～C4烷基；
具体包括以下制备步骤：
(1)氢化：将(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅱ)、碱、溶剂与5％钯碳装入反应器中，反应混合物在1～3个大气压的压力下，保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止；冷却反应液至40～50℃，过滤，滤液加入水，升温至40～50℃，得到溶液；
(2)析晶、干燥：步骤(1)所得溶液，滴加稀酸溶液调节pH值至1-6，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。
2.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种；所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的1～3倍。
3.根据权利要求2所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠；所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2.0倍。
4.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为水、C1～C4的醇中的一种或几种混合物；所述溶剂用量为化合物Ⅱ质量的4～10倍。
5.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(1)中所述氢化反应的温度为60～95℃。
6.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(1)中所述滤液加入水的水加入量为化合物Ⅱ质量的10～15倍。
7.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(2)中所述酸为盐酸，酸溶液浓度为1～1.5mol/L。
8.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶液pH为3～4。
9.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(2)中所述结晶温度为为5～10℃；所述结晶时间为2～4小时。
10.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(3)中所述真空干燥温度为40～60℃；所述干燥时间为3～5小时。
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