CN103896809B - 甲磺酸萘莫司他中间体—6‑脒基‑2‑萘酚甲磺酸盐的合成方法 - Google Patents
甲磺酸萘莫司他中间体—6‑脒基‑2‑萘酚甲磺酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种甲磺酸萘莫司他中间体—6‑脒基‑2‑萘酚甲磺酸盐的新合成方法。新方法以6‑羟基‑2‑萘甲醛为原料，以二甲亚砜为反应溶媒与盐酸羟胺发生加成消除反应得到6‑氰基‑2‑萘酚，6‑氰基‑2‑萘酚在HCl/甲醇溶液中发生pinner反应得到6‑羟基‑2‑萘亚胺基甲酯盐酸盐，然后通入氨气进行氨解反应得到6‑脒基‑2‑萘酚，6‑脒基‑2‑萘酚先后与碳酸氢钠和甲磺酸反应转变为6‑脒基‑2‑萘酚甲磺酸盐。新合成方法中，第一步6‑氰基‑2‑萘酚的制备采用全新的方法，避免了使用传统方法中剧毒的氰化铜，而且操作简单，条件温和；第二步采用改进的pinner法即利用乙酰氯与甲醇反应生成HCl代替直接通HCl气体进入反应体系，改进后的方法操作性更强、更易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明属于有机化学的药物合成领域，它涉及一种治疗急性胰腺炎药物甲磺酸萘莫司他中间体—6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的合成新方法。
背景技术
甲磺酸萘莫司他是由日本鸟居药品株式会社首先开发，上市厂商为鸟居药品株式会社及万有制药株式会社，于1986年10月在日本上市，主要用于急性胰腺炎的治疗。其化学名为6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐。甲磺酸萘莫司他最早合成是以6-溴-2-萘酚为原料经过与氰化铜发生氰化反应得到6-氰基-2-萘酚，然后在无水甲醇或无水乙醇中通入HCl 气体至饱和，加入6-氰基-2-萘酚发生pinner反应得到6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐，然后通入氨气进行氨解反应得到6-脒基-2-萘酚，6-脒基-2-萘酚先后与碳酸氢钠和甲磺酸反应转变为 6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。该方法中使用到剧毒的氰化铜，造成环境污染，工业化生产危险性大。采用6-羟基-2-萘甲醛为原料的新方法，不仅原料在国内易得，而且反应条件温和，操作过程简单，对环境污染也小，收率也较旧方法高。Pinner反应通常在HCl/甲醇(乙醇)的酸性条件下进行，一般将HCl通入醇溶液中饱和，在实验室可以通过称重的方法来确定通入HCl 的量，而在工业化生产过程中不易控制，往往造成HCl气体的浪费，给大气造成污染，并且反应后需要蒸馏除醇，长时间的加热，会使得6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐发生分解，直接影响产物品质和收率。采用改进的pinner的反应过程，可以很好的控制HCl的量，反应过程重现性好并且市售的无水甲醇无需进一步脱水处理，少量水份会被酰氯分解生成HCl，因此 pinner反应改进后，大大简化了操作，非常适合工业化生产。
发明内容
本发明目的是开发一条适合工业化生产的甲磺酸萘莫司他中间体—6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的合成新方法。具体为以6-羟基-2-萘甲醛为原料，以二甲亚砜为反应溶媒与盐酸羟胺发生加成消除反应得到6-氰基-2-萘酚，6-氰基-2-萘酚在HCl/甲醇溶液中发生pinner反应得到 6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐，然后通入氨气进行氨解反应得到6-脒基-2-萘酚，6-脒基-2-萘酚先后与碳酸氢钠和甲磺酸反应转变为6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。采用此路线比以前的方法具有如下的优势：
①避免使用剧毒的氰化铜进行反应，对环境污染小。
②反应条件温和、操作简单、对设备要求低、收率高。
③Pinner反应改进后，作为反应物之一的无水低级醇不需要进一步的脱水处理，简化了工艺过程。投入计算量的酰氯、无水低级醇后，反应结果可控，产品质量一致，工业化可行性高。
具体实施方式
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
实施例1：
5000毫升三口瓶中加入350克6-羟基-2-萘甲醛(2.0mol)、278克盐酸羟胺(4.0mol)和 3500毫升二甲基亚砜，搅拌加热至100℃，保温反应1小时，降至室温，将反应液与大量水混合，搅拌下析出固体。过滤，滤饼用水洗涤，得到湿的粗品，直接用乙醇/水溶液重结晶得到灰白色精制品237克，收率70％。
实施例2：
量取740毫升无水甲醇于三口瓶中，搅拌下冷却至0～5℃，滴加入430毫升乙酰氯(5.0mol)。滴毕，于0～5℃下反应一段时间，投入6-氰基-2-萘酚85克(0.5mol)，10℃下反应10小时，加入异丙醚搅拌1小时过滤，滤饼用异丙醚洗涤，晾干后直接与甲醇混合，加热至50℃，通入干燥的氨气3小时，减压蒸干，得到黄色固体。将其与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌一段时间，过滤、水洗至中性。湿品悬浮于甲醇中，滴加入一定量的甲磺酸溶解，加入异丙醚析出固体，过滤、异丙醚洗涤、乙醇重结晶得到黄色固体70克，熔点227～229℃，收率50％。
实施例3：
量取800毫升无水乙醇于三口瓶中，搅拌下冷却至0～5℃，滴加入430毫升乙酰氯。滴毕，于0～5℃下反应一段时间，投入6-氰基-2-萘酚85克，10℃下反应10小时，加入甲基叔丁基醚搅拌1小时过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，晾干后直接与乙醇混合，加热至50℃，通入干燥的氨气3小时，减压蒸干，得到黄色固体。将其与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌一段时间，过滤、水洗至中性。湿品悬浮于甲醇中，滴加入一定量的甲磺酸溶液，加入甲基叔丁基醚析出固体，过滤、甲基叔丁基醚洗涤、乙醇重结晶得到黄色固体75克，熔点227℃～230℃，收率53％。
Claims (6)
1.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)式(Ⅱ)化合物与盐酸羟胺在二甲亚砜作溶剂的情况下发生反应，获得式(Ⅲ)化合物：
(2)步骤(1)得到的式(Ⅲ)化合物与氯化氢在无水甲醇、乙醇或异丙醇中发生pinner反应，然后通入氨气进行氨解反应得到6-脒基-2-萘酚，其中氯化氢的产生是通过乙酰氯与无水甲醇、乙醇或异丙醇发生反应原位得到；
(3)步骤(2)得到的6-脒基-2-萘酚先后与碳酸氢钠和甲磺酸反应转变为6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)中，6-氰基-2-萘酚的制备采用6-羟基-2-萘甲醛和盐酸羟胺为原料，反应介质为二甲亚砜；6-羟基-2-萘甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1.0:1.5～1.0:3.0；反应温度为80℃～120℃；反应时间为1～4小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(2)中，乙酰氯与6-氰基-2-萘酚的摩尔比为5.0:1.0～15.0:1.0；无水甲醇、乙醇或异丙醇与6-氰基-2-萘酚的摩尔比为15.0:1.0～30.0:1.0；反应温度0～30℃；反应时间1～14小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)中6-氰基-2-萘酚制备的具体操作过程如下：搅拌下将6-羟基-2-萘甲醛、盐酸羟胺和二甲基亚砜混合加热反应；降温至室温，将反应液与水混合，过滤、水洗、干燥、重结晶得到6-氰基-2-萘酚。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(2)具体操作过程如下：搅拌下将无水甲醇、乙醇或异丙醇降温，然后将乙酰氯滴加于其中产生氯化氢气体，滴毕，于室温下反应一段时间，将步骤(1)得到的6-氰基-2-萘酚加入其中，于室温下反应一段时间，过滤、醚洗涤滤饼；将湿的滤饼与醇混合加热后通入氨气一段时间；反应毕，减压蒸馏除去醇，得到6-脒基-2-萘酚。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(3)具体操作过程如下：向步骤(2)中得到的6-脒基-2-萘酚中加入碳酸氢钠水溶液，搅拌片刻转变为6-脒基-2-萘酚碳酸盐，将6-脒基-2-萘酚碳酸盐悬浮于甲醇中，滴加入甲磺酸，反应得到6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。
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Legal Events
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Effective date of registration: 20210629 Granted publication date: 20171208 |
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Date of cancellation: 20240629 Granted publication date: 20171208 |