CN103896809A - 6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的新合成方法 - Google Patents
6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的新合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103896809A CN103896809A CN201210569984.6A CN201210569984A CN103896809A CN 103896809 A CN103896809 A CN 103896809A CN 201210569984 A CN201210569984 A CN 201210569984A CN 103896809 A CN103896809 A CN 103896809A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- beta naphthal
- naphthol
- cyano group
- alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种甲磺酸萘莫司他中间体-6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的新合成方法。新方法以6-羟基-2-萘甲醛为原料，以二甲亚砜为反应溶媒与盐酸羟胺发生加成消除反应得到6-氰基-2-萘酚，6-氰基-2-萘酚在HCl/甲醇溶液中发生pinner反应得到6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐，然后通入氨气进行氨解反应得到6-脒基-2-萘酚，6-脒基-2-萘酚先后与碳酸氢钠和甲磺酸反应转变为6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。新合成方法中，第一步6-氰基-2-萘酚的制备采用全新的方法，避免了使用传统方法中剧毒的氰化铜，而且操作简单，条件温和；第二步采用改进的pinner法即利用乙酰氯与甲醇反应生成HCl代替直接通HCl气体进入反应体系，改进后的方法操作性更强、更易于实现工业化。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学的药物合成领域，它涉及一种治疗急性胰腺炎药物甲磺酸萘莫司他中间体-6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的合成新方法。
背景技术：
甲磺酸萘莫司他是由日本鸟居药品株式会社首先开发，上市厂商为鸟居药品株式会社及万有制药株式会社，于1986年10月在日本上市，主要用于急性胰腺炎的治疗。其化学名为6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐。甲磺酸萘莫司他最早合成是以6-溴-2-萘酚为原料经过与氰化铜发生氰化反应得到6-氰基-2-萘酚，然后在无水甲醇或无水乙醇中通入HCl气体至饱和，加入6-氰基-2-萘酚发生pinner反应得到6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐，然后通入氨气进行氨解反应得到6-脒基-2-萘酚，6-脒基-2-萘酚先后与碳酸氢钠和甲磺酸反应转变为6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。该方法中使用到剧毒的氰化铜，造成环境污染工业化生产危险性大，采用6-羟基-2-萘甲醛为原料的新方法，不仅原料在国内易得，而且反应条件温和，操作过程简单，对环境污染也小，收率也较旧方法高。Pinner反应通常在HCl/甲醇(乙醇)的酸性条件下进行，一般将HCl通入醇溶液中饱和，在实验室可以通过称重的方法来确定通入HCl的量，而在工业化生产过程中不易控制，往往造成HCl气体的浪费给大气造成污染，并且反应后需要蒸馏出醇，长时间的加热，会使得6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐发生分解，直接影响产物品质和收率。采用改进的pinner的反应过程，可以很好的控制HCl的量，反应过程重现性好并且市售的无水甲醇无需进一步脱水处理，少量水份会被酰氯分解生成HCl，因此pinner反应改进后，大大简化了操作非常适合工业化生产。
发明内容：
本发明目的是开发一条适合工业化生产的甲磺酸萘莫司他中间体-6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的合成新方法。具体为以6-羟基-2-萘甲醛为原料，以二甲亚砜为反应溶媒与盐酸羟胺发生加成消除反应得到6-氰基-2-萘酚，6-氰基-2-萘酚在HCl/甲醇溶液中发生pinner反应得到6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐，然后通入氨气进行氨解反应得到6-脒基-2-萘酚，6-脒基-2-萘酚先后与碳酸氢钠和甲磺酸反应转变为6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。采用此路线比以前的方法具有如下的优势：
①不会使用剧毒的氰化铜进行反应，对环境污染小。
②反应条件温和、操作简单、对设备要求低、收率高。
③Pinner反应改进后，作为反应物之一的醇不需要进一步的脱水处理简化了工艺过程。投入计算量的酰氯、醇后，反应结果可控，产品质量一致，工业化可行性高。
具体实施方式：
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
实施例1：
5000毫升三口瓶中加入350克6-羟基-2-萘甲醛(2.0mol)、278克盐酸羟胺(4.0mol)和3500毫升二甲基亚砜，搅拌加热至100℃，保温反应1小时，降至室温，将反应液与大量水混合，搅拌下析出固体。过滤，滤饼用水洗涤，得到湿的粗品，直接用乙醇/水溶液重结晶得到灰白色精制品237克，收率70％。
实施例2：
量取740毫升无水甲醇于三口瓶中，搅拌下冷却至0～5℃，滴加入430毫升乙酰氯(5.0mol)。滴毕，于0～5℃下反应一段时间，投入6-氰基-2-萘酚85克(0.5mol)，10℃下反应10小时，加入异丙醚搅拌1小时过滤，滤饼用异丙醚洗涤，晾干后直接与毫升甲醇混合，加热至50℃，通入干燥的氨气3小时，减压蒸干，得到黄色固体。将其与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌一段时间，过滤、水洗至中性。湿品悬浮于甲醇中，滴加入一定量的甲磺酸溶解，加入异丙醚析出固体，过滤、异丙醚洗、乙醇重结晶得到黄色固体70克，熔点227～229℃，收率50％。
实施例3：
量取800毫升无水乙醇于三口瓶中，搅拌下冷却至0～5℃，滴加入430毫升乙酰氯。滴毕，于0～5℃下反应一段时间，投入6-氰基-2-萘酚85克，10℃下反应10小时，加入甲基叔丁基醚搅拌1小时过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，晾干后直接与毫升乙醇混合，加热至50℃，通入干燥的氨气3小时，减压蒸干，得到黄色固体。将其与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌一段时间，过滤、水洗至中性。湿品悬浮于甲醇中，滴加入一定量的甲磺酸溶解，加入甲基叔丁基醚析出固体，过滤、甲基叔丁基醚洗、乙醇重结晶得到黄色固体75克，熔点227℃～230℃，收率53％。
Claims (5)
1.甲磺酸萘莫司他中间体-6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的合成方法，其特征在于：①采用6-羟基-2-萘甲醛为原料，以二甲亚砜为反应溶媒与盐酸羟胺发生加成消除反应得到6-氰基-2-萘酚。②利用乙酰氯与无水甲醇(乙醇、异丙醇等)反应生成的HCl与6-氰基-2-萘酚在醇中发生pinner反应。
2.权利1要求所述方法，6-氰基-2-萘酚的制备采用6-羟基-2-萘甲醛和盐酸羟胺为原料，反应介质为二甲亚砜；6-羟基-2-萘甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1.0∶1.5～1.0∶3.0，优选1.0∶2.0；反应温度为80℃～120℃，优选90℃～100℃；反应时间为1～4小时，优选1小时。
3.权利1要求所述方法，改进的pinner反应采用的酰氯为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、叔丁酰氯，优选乙酰氯；酰氯与6-氰基-2-萘酚的摩尔比为5.0∶1.0～15.0∶1.0，优选为10.0∶1.0；醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇，优选无水甲醇；醇与6-氰基-2-萘酚的摩尔比为15.0∶1.0～30.0∶1.0，优选为20.0∶1.0；反应温度0～30℃，优选0～20℃；反应时间1～14小时，优选6～8小时。
4.权利1要求所述，6-氰基-2-萘酚制备的具体操作过程如下：搅拌下将6-羟基-2-萘甲醛、盐酸羟胺和二甲基亚砜混合加热反应。降温至室温，将反应液与水混合，过滤、水洗、干燥、重结晶得到6-氰基-2-萘酚。
5.权利1要求所述方法，改进的pinner反应具体操作过程如下：搅拌下将无水低碳醇降温，然后将酰氯滴加于其中产生盐酸气滴毕，于室温下反应一段时间，将6-氰基-2-萘酚加入其中，于室温下反应一段时间，过滤、醚洗滴滤饼。将湿的滤饼与醇混合加热后通入氨气一段时间。反应毕，减压蒸馏出醇，残留物加入碳酸氢钠水溶液搅拌片刻转变为6-脒基-2-萘酚碳酸盐，将其与甲磺酸反应得到6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210569984.6A CN103896809B (zh) | 2012-12-25 | 2012-12-25 | 甲磺酸萘莫司他中间体—6‑脒基‑2‑萘酚甲磺酸盐的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210569984.6A CN103896809B (zh) | 2012-12-25 | 2012-12-25 | 甲磺酸萘莫司他中间体—6‑脒基‑2‑萘酚甲磺酸盐的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103896809A true CN103896809A (zh) | 2014-07-02 |
| CN103896809B CN103896809B (zh) | 2017-12-08 |
Family
ID=50988434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210569984.6A Active CN103896809B (zh) | 2012-12-25 | 2012-12-25 | 甲磺酸萘莫司他中间体—6‑脒基‑2‑萘酚甲磺酸盐的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103896809B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102314436B1 (ko) * | 2021-01-27 | 2021-10-19 | (주)국전약품 | 나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법 |
| CN113999145A (zh) * | 2021-11-12 | 2022-02-01 | 开封明仁药业有限公司 | 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6284796B1 (en) * | 1998-08-06 | 2001-09-04 | Abbott Laboratories | Ukokinase inhibitors |
-
2012
- 2012-12-25 CN CN201210569984.6A patent/CN103896809B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6284796B1 (en) * | 1998-08-06 | 2001-09-04 | Abbott Laboratories | Ukokinase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| TAKUO AOYAMA ET AL: "Synthesis and Structure-Activity Study of Protease Inhibitors. IV. Amidinonaphthols and Related Acyl Derivatives", 《CHEM.PHARM.BULL》 * |
| 陈宝泉 等: "甲磺酸萘莫司他的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102314436B1 (ko) * | 2021-01-27 | 2021-10-19 | (주)국전약품 | 나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법 |
| WO2022164150A1 (ko) * | 2021-01-27 | 2022-08-04 | (주)국전약품 | 나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법 |
| CN113999145A (zh) * | 2021-11-12 | 2022-02-01 | 开封明仁药业有限公司 | 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法 |
| CN113999145B (zh) * | 2021-11-12 | 2023-02-03 | 开封明仁药业有限公司 | 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103896809B (zh) | 2017-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111646922B (zh) | 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法 | |
| CN103724279B (zh) | 一步成环制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法 | |
| CN103896809A (zh) | 6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的新合成方法 | |
| CN106938995A (zh) | 一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成方法 | |
| CN104557598A (zh) | 2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的合成工艺 | |
| CN106748966A (zh) | 一种雷米普利关键中间体的合成方法 | |
| CN107176906A (zh) | 一种取代茚酮的合成方法 | |
| CN103508898B (zh) | 一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法 | |
| CN104193694B (zh) | 一种制备帕瑞昔布钠中间体的方法 | |
| CN106588921B (zh) | 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN101863954A (zh) | 一种N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制备方法 | |
| CN104098485A (zh) | 一种邻氨基苯羟胺的制备方法 | |
| CN112552184B (zh) | 一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法 | |
| CN105348094B (zh) | 一种酰氯和炔的加成产物及其制备方法 | |
| CN103012094B (zh) | 一种紫罗兰酮系香料中间体的合成方法 | |
| Xie et al. | Synthesis and characterization of switchable ionic compound based on DBU, CH3OH, and CO2 | |
| CN104496737B (zh) | 一种合成α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法 | |
| US20220235010A1 (en) | Synthesis method for 1-methyl-1h-indazole-6-carboxylic acid | |
| CN113979888A (zh) | 一种制备n,n,n-三特戊酰化-1,3,5-三氨基苯的方法 | |
| CN104649994B (zh) | 一种4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法 | |
| CN102603545B (zh) | 一种7-甲氧基-1-萘乙胺的制备方法 | |
| CN106749131B (zh) | 消旋化制备雷美替胺中间体方法 | |
| CN109111371B (zh) | 一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN103709089B (zh) | 一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法 | |
| CN108299239A (zh) | 一种1，6-（对脒基苯基）己二醚新的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20210629 Granted publication date: 20171208 |
|
| PP01 | Preservation of patent right |