FR2861726A1 - Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante - Google Patents
Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante Download PDFInfo
- Publication number
- FR2861726A1 FR2861726A1 FR0312921A FR0312921A FR2861726A1 FR 2861726 A1 FR2861726 A1 FR 2861726A1 FR 0312921 A FR0312921 A FR 0312921A FR 0312921 A FR0312921 A FR 0312921A FR 2861726 A1 FR2861726 A1 FR 2861726A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- radical
- carbon atoms
- atom
- saturated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 41
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 43
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 aliphatic radical Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 15
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910018119 Li 3 PO 4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BTGRAWJCKBQKAO-UHFFFAOYSA-N adiponitrile Chemical compound N#CCCCCC#N BTGRAWJCKBQKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 229910001386 lithium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K trilithium;phosphate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]P([O-])([O-])=O TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPPLREPCQJZDAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanedinitrile Chemical compound N#CC(C)CCC#N FPPLREPCQJZDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940061334 2-phenylphenol Drugs 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101710190981 50S ribosomal protein L6 Proteins 0.000 description 1
- 101100135744 Caenorhabditis elegans pch-2 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N virginiamycin-S1 Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
- C07B37/04—Substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4084—Esters with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
L'invention concerne un procédé diastéréosélectif de préparation d'oléfines par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir un phosphonate sur un dérivé carbonylé en présence d'une base dans un solvant approprié, le phosphonate étant de formule (A) suivante :Dans laquelle, R1 et R2 sont pris indépendamment et peuvent être identiques ou différents et représentent un radical de formule (I) :dans laquelle au moins un des radicaux G1 ou G5 est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle; ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaaux alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, les atomes d'halogène, ou des hétéroatomes tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Procédé diastéréosélectif de préparation d'oléfines par la réaction d'Horner-
Wadsworth-Emmons mettant en #uvre un phosphonate particulier qui améliore la diastéréosélectivité à toutes température y compris à température ambiante La présente invention concerne un procédé diastéréosélectif de préparation d'oléfines par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir un phosphonate sur un dérivé carbonylé en présence d'une base dans un solvant approprié.
Wadsworth-Emmons mettant en #uvre un phosphonate particulier qui améliore la diastéréosélectivité à toutes température y compris à température ambiante La présente invention concerne un procédé diastéréosélectif de préparation d'oléfines par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir un phosphonate sur un dérivé carbonylé en présence d'une base dans un solvant approprié.
La réaction mise en jeu est la suivante :
Le composé carbonylé (B) peut-être un aldéhyde ou une cétone, avec la condition que R4 soit prioritaire par rapport à R5 selon les règles de Cahn Ingold et Prelog. Ces dernières sont décrites par exemple dans le livre intitulé Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley & sons, 1985 dont le contenu des pages 96 à 112 est incorporé par référence.
Le composé carbonylé (B) peut-être un aldéhyde ou une cétone, avec la condition que R4 soit prioritaire par rapport à R5 selon les règles de Cahn Ingold et Prelog. Ces dernières sont décrites par exemple dans le livre intitulé Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley & sons, 1985 dont le contenu des pages 96 à 112 est incorporé par référence.
La Demanderesse vient de découvrir que, de manière inattendue, l'utilisation de phosphonates particuliers permet d'améliorer la diastéréosélectivité dans la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons et cela quelle que soit la température.
Ainsi, la présente invention a pour objet un procédé de préparation diastéréosélectif d'oléfines (C) par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir un phosphonate (A) sur un dérivé carbonylé (B) en présence d'une base dans un solvant approprié,
<Desc/Clms Page number 2>
dans laquelle les composés (A) (B) et (C) sont tels que : Y représente un groupe électroattracteur connu par l'homme de l'art et choisi de manière à ne pas perturber la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons. Parmi ces groupes, on peut citer notamment : -COzR -CN, -C(O)R, -S(O)R, -S(0)2R, -C(O)NRR', -N=CRR', -P(O)OROR' avec R et R' tels que définis ci-dessous, R5, R et R' pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent : - un atome d'hydrogène ; - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ; - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes; - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ; R et R' peuvent également être pris ensembles pour former un cycle saturé, insaturé ou aromatique comprenant éventuellement des hétéroatomes ; R3 représente un radical choisi parmi :
<Desc/Clms Page number 3>
- R, - un atome d'halogène, -OR, -SR, -NRR', avec R et R' tels que définis ci-dessus, R4 représente un radical choisi parmi : - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ; - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes; les hétéroatomes pouvant être également présents dans la partie cyclique ; - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ; avec la condition que R4 soit prioritaire par rapport à R5 selon les règles de Cahn Ingold et Prelog, caractérisé en ce que Ri et R2 pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent un radical de formule (I) :
dans laquelle, Gi, G2, G3, G4, G5, pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone et de préférence 1 à 12 atomes de carbone, et de manière encore plus préférentielle 1 à 6 atomes de carbone qui peut être
dans laquelle, Gi, G2, G3, G4, G5, pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone et de préférence 1 à 12 atomes de carbone, et de manière encore plus préférentielle 1 à 6 atomes de carbone qui peut être
<Desc/Clms Page number 4>
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par des hétéroatomes ; que par exemple un atome de carbone lié à trois atomes de carbone et de préférence le terbutyle un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par : - un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, - un atome d'halogène, - un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, l'hétéroatome pouvant être également présents dans la partie cyclique ; - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ; - un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, - un atome d'halogène, - un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, G1, G2, G3, G4, ou G5, peuvent également être pris ensembles pour former, entre deux groupements voisins, un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 4 à 6 atomes de carbone et comprenant éventuellement des hétéroatomes, étant entendu que au moins un des radicaux G1 ou G5 est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, les atomes d'halogène, ou des hétéroatomes tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote.
De préférence on utilise un phosphonate (A) dans lequel Ri et R2 identiques ou différents vérifient la formule (I) dans laquelle au moins un des radicaux G1 ou G5 est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone luimême relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle.
<Desc/Clms Page number 5>
Des phosphonates particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention sont des phosphonates de formule A dans lesquels R1 est identique à R2 et vérifie la formule (I) dans laquelle : G1 est le tertiobutyle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, G1 et G3 sont des radicaux tertiobutyle, G2, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, ou G1 est un radical phényle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène.
Parmi ces phosphonates avantageux, le phosphonate utilisé pour la réaction peut être choisi parmi les phosphonates de formule (A) : dans laquelle, R1 est identique à R2 et vérifie la formule (I) dans laquelle : G1 est le tertiobutyle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, G1 et G3 sont des radicaux tertiobutyle, G2, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, ou G1 est un radical phényle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, Et Y représente CO2R, avec R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et R3 représente un atome d'hydrogène.
De préférence on utilise un phosphonate de formule (A) dans laquelle : R1 est identique à R2 et vérifie la formule (I) dans laquelle : G1 est le tertiobutyle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, G1 et G3 sont des radicaux tertiobutyle, G2, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, ou G1 est un radical phényle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, Et Y représente un radical CO2R, avec R représente un radical éthyle ; et R3 représente un atome d'hydrogène.
Le dérivé carbonylé (B) utilisé pour la réaction peut être un aldéhyde ou une cétone. Les substituants R4 et R5 sont bien entendu choisis de manière à ne pas perturber la réaction d'Homer-Wadsworth-Emmons. Une condition selon la règle de Cahn, Ingold et Prélog a été imposée, de façon à définir la stéréochimie de l'oléfine préférentiellement obtenue (C). La règle de Cahn Ingold et Prélog est décrite par exemple dans le livre intitulé Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition,
<Desc/Clms Page number 6>
Jerry March, John Wiley & sons, 1985 dont le contenu des pages 96 à 112 est incorporé par référence.
Le dérivé carbonylé (B) est choisi de préférence parmi les aldéhydes, ce qui correspond à Rs représentant un atome d'hydrogène. Les aldéhydes utilisés peuvent être suivant la nature du radical R4, aliphatiques, et comprendre éventuellement des insaturations éthyléniques, ou ils peuvent être aromatiques. Dans le cas où les aldéhydes utilisés sont aromatiques, ils peuvent comprendre d'éventuelles substitutions par des groupements électrodonneurs ou électroattracteurs.
Comme groupe électrodonneur, on peut citer les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en ClC6, SR, NRR', phényle le cas échéant substitué par un groupe alkyle ou alcoxy tel que défini précédemment.
Au sens de la présente invention, on entend par groupe électroattracteur un groupe tel que défini par H.C. BROWN dans le livre intitulé Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley & sons, 1985 dont le contenu des pages 243 et 244 est incorporé par référence. A titre représentatif des groupes électroattracteurs, on peut notamment citer : - un atome d'halogène - un groupe SO2R avec R tel que défini précédemment - un groupe CN ou NO2 Parmi les aldéhydes aliphatiques on peut citer le cyclohexane carboxaldéhyde (R4 est un radical cyclohexyle) ou un aldéhyde aliphatique dans lequel R4 est le n-C7H15. Parmi les aldéhydes aromatiques on peut citer le benzaldéhyde (R4 représente un radical phényle), ou un aldéhyde caractérisé en ce que le radical R4 utilisé est aromatique et comprend éventuellement une ou plusieurs substitutions par des groupements (donneurs ou attracteurs ) alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou des atomes d'halogène.
Ainsi l'aldéhyde aromatique peut comprendre des hétéroatomes dans le cycle aromatique.
L'aldéhyde aromatique peut comprendre également des substitutions par des groupements CF3.
La base est choisie parmi : - les amidures de type MNR"R'" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R",R'" étant choisis parmi des radicaux alkyles ou des radicaux de
<Desc/Clms Page number 7>
type alkylsilane, tel que les sels de sodium ou de potassium de l'hexaméthyldisilazane (NaHMDS, KHMDS), - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, tel que le tertiobutylate de potassium (tBuOK), - les hydrures de type MH avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, - les carbonates de type M2C03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le cesium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le barium, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3P04, Na3P04, K3P04, CS3P04, Mg3(P04)2, , ou - des bases organiques azotés de type amine, amidine ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
De préférence on utilise une base choisie parmi : - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, tel que le tertiobutylate de potassium (tBuOK), - les carbonates de type M2CO3 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le cesium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le barium, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3PO4, Na3P04, K3P04, CS3PO4, Mg3(P04)2, , ou - des bases organiques azotés de type amine, amidine ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
<Desc/Clms Page number 8>
De manière encore plus préférentielle on utilise une base choisie parmi : - les carbonates de type M2C03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le cesium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le barium, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, ou - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3PO4, Na3P04, K3P04, Cs3P04, Mg3 (PO4)2, Le solvant utilisé peut être choisi parmi : - les éthers, et de préférence les éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne (THF) ou le dioxane, - les nitriles ayant de 1 à 8 atomes de carbone tel que par exemple l'acétonitrile, le méthylglutaronitrile (MGN), l'adiponitrile (ADN) ou le benzonitrile, avec une préférence pour l'acétonitrile, ou - des solvants polaires de type amide, tels que par exemple le diméthylformamide (DMF), le N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le dimethylacétamide (DMAC).
La quantité de solvant utilisée est généralement comprise entre 0,5 ml et 20ml par mmol de phosphonate.
L'amélioration de la sélectivité de la réaction en présence du phosphonate de l'invention et dans les conditions de réalisation de l'invention , c'est à dire en présence de bases et de solvants judicieusement choisis est observée quelle que soit la température. On peut ainsi mettre en #uvre le procédé de l'invention à basse température, mais on peut également le mettre en #uvre à une température de 0 C ,ou à la température ambiante, c'est à dire autour de 25 C, tout en conservant une diastéréosélectivité élevée.
Cet effet est surprenant car ce n'était pas le cas des phosphonates utilisés auparavant dans la réaction d'Homer-Wadsworth-Emmons.
Cet effet est particulièrement avantageux d'un point de vue industrialisation.
<Desc/Clms Page number 9>
Il rend possible de mettre en #uvre le procédé à une température de 0 C ou autour de 25 C tout en conservant une diastéréosélectivité élevée en oléfine (C).
Le procédé selon l'invention peut donc être mis en #uvre à une température comprise entre -100 C et +100 C.
De préférence le procédé selon l'invention est mis en #uvre à une température comprise entre-50 C et +50 C.
De manière encore plus préférentielle le procédé selon l'invention est mis en #uvre à une température comprise entre -20 C et +50 C, voire à une température comprise entre -10 C et +25 C.
D'autres aspects et avantages des procédés objets de l'invention apparaîtront à la lumière des exemples qui sont présentés ci-dessous à titre illustratif et nullement limitatif.
Exemple A : exemples de synthèse de phosphonates de l'invention Exemple Al : synthèse du phosphonate I
22. 4g (0.130mol) de 2-phényl phénol et 14g (0.137mol) de triéthylamine sont dissous dans 100ml de toluène et le mélange est refroidit à 0 C. Une solution de 10g (0.067mol) de PCl2(OEt) dans 40ml d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5 C. Après 30 minutes à 0 C, le mélange est encore agité pendant trois heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au toluène. La phase organique est ensuite traitée sur alumine basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à 25. 4 g de phosphite mixte. 19.8g (48.0mmol) de ce phosphite sont ensuite additionnés en lh à 12.3g (72. 4 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 120 C. Après 20h de réaction,
22. 4g (0.130mol) de 2-phényl phénol et 14g (0.137mol) de triéthylamine sont dissous dans 100ml de toluène et le mélange est refroidit à 0 C. Une solution de 10g (0.067mol) de PCl2(OEt) dans 40ml d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5 C. Après 30 minutes à 0 C, le mélange est encore agité pendant trois heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au toluène. La phase organique est ensuite traitée sur alumine basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à 25. 4 g de phosphite mixte. 19.8g (48.0mmol) de ce phosphite sont ensuite additionnés en lh à 12.3g (72. 4 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 120 C. Après 20h de réaction,
<Desc/Clms Page number 10>
l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 20g de phosphonate.
RMN 1H : 1. 00 (t, J = 7. 15 Hz, 3H), 2. 41 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 3. 89 (q, J = 7. 15 Hz, 2H), 7.18 - 7. 27 (m, 18H) RMN 31P :12.7 ppm RMN 13C : 13. 8 (s, CH3), 34. 1 (d, J = 138.6 Hz, PCH2), 61. 6 (s, CH2), 121. 3 (d, J = 2. 7 Hz,
2CHarom), 125.5 (d, J = 1.0 Hz, 2CHarom)' 127.3 (s, 2CHarom)' 128.1 (s, 4CH,,,,,,,), 128.6 (d, J = 1.3 Hz, 2CHarom)' 129.3 (s, 4CHarom)' 131.1 (s, 2CHarom), 133.6 (d, J = 5..9 Hz, 2Carom)' 137.1 (s, 2Carom)' 147. 1 (d, J = 8.9 Hz, 2Carom), 164. 2 (d, J = 6. 2 Hz, C=O) Exemple A2 : synthèse du phosphonate II
27.1g (0.130mol) de 2,4-ditBu phénol et 14g (0.137mol) de triéthylamine sont dissous dans 100ml de toluène et le mélange est refroidit à 0 C. Une solution de 10g (0.067mol) de PC12(OEt) dans 40ml d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5 C. Après 30 minutes à 0 C, le mélange est encore agité pendant trois heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au toluène. La phase organique est ensuite traitée sur alumine basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à 30. 4 g de phosphite mixte. Les 30. 4g (63mmol) de phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16. 2g (95 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 120 C. Après 50h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 32g de phosphonate.
2CHarom), 125.5 (d, J = 1.0 Hz, 2CHarom)' 127.3 (s, 2CHarom)' 128.1 (s, 4CH,,,,,,,), 128.6 (d, J = 1.3 Hz, 2CHarom)' 129.3 (s, 4CHarom)' 131.1 (s, 2CHarom), 133.6 (d, J = 5..9 Hz, 2Carom)' 137.1 (s, 2Carom)' 147. 1 (d, J = 8.9 Hz, 2Carom), 164. 2 (d, J = 6. 2 Hz, C=O) Exemple A2 : synthèse du phosphonate II
27.1g (0.130mol) de 2,4-ditBu phénol et 14g (0.137mol) de triéthylamine sont dissous dans 100ml de toluène et le mélange est refroidit à 0 C. Une solution de 10g (0.067mol) de PC12(OEt) dans 40ml d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5 C. Après 30 minutes à 0 C, le mélange est encore agité pendant trois heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au toluène. La phase organique est ensuite traitée sur alumine basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à 30. 4 g de phosphite mixte. Les 30. 4g (63mmol) de phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16. 2g (95 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 120 C. Après 50h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 32g de phosphonate.
RMN 1H : 1. 07 (t, J = 7. 15 Hz, 3H), 1.22 (s, 18H), 1. 32 (s, 18H), 3. 26 (d, J = 21. 4 Hz, 2H), 4. 04 (q, J = 7. 15 Hz, 2H), 7. 07 (dd, J = 8. 8 Hz, J = 2. 4 Hz, 2H), 7. 30 (t, J = 2. 2 Hz, 2H), 7. 49 (dd, J = 8. 5 Hz, J = 1. 1 Hz, 2H)
<Desc/Clms Page number 11>
RMN 31P :10.3 ppm Exemple A3 : première voie de synthèse du phosphonate III
19. 7g (0.130mol) de 2-tBu phénol et 14g (0.137mol) de triéthylamine sont dissous dans 100ml de toluène et le mélange est refroidit à 0 C. Une solution de 10g (0.067mol) de PC12(OEt) dans 40ml d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5 C. Après 30 minutes à 0 C, le mélange est encore agité pendant trois heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au toluène. La phase organique est ensuite traitée sur alumine basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à 23. 3 g de phosphite mixte. 20g (53mmol) de ce phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16. 3g (106 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 130 C. Après 20h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 21g de phosphonate sous forme d'un solide blanc.
19. 7g (0.130mol) de 2-tBu phénol et 14g (0.137mol) de triéthylamine sont dissous dans 100ml de toluène et le mélange est refroidit à 0 C. Une solution de 10g (0.067mol) de PC12(OEt) dans 40ml d'éther est alors additionnée de manière à maintenir la température inférieure à 5 C. Après 30 minutes à 0 C, le mélange est encore agité pendant trois heures à température ambiante. Les sels sont alors filtrés et lavés au toluène. La phase organique est ensuite traitée sur alumine basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est finalement évaporé pour conduire à 23. 3 g de phosphite mixte. 20g (53mmol) de ce phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16. 3g (106 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 130 C. Après 20h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 21g de phosphonate sous forme d'un solide blanc.
RMN 1H : 1. 08 (t, J = 7. 15 Hz, 3H), 1.30 (s, 18H), 3. 29 (d, J = 21. 7 Hz, 2H), 4. 05 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 7. 02 - 7. 07 (m, 4H), 7. 29 (dt, J = 7. 7 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7. 61 (dt, J = 7. 9 Hz, J = 1.1 Hz,2H) RMN 31P : 10. 4 ppm Exemple A4 : seconde voie de synthèse du phosphonate III
<Desc/Clms Page number 12>
300ml de toluène, 18. 9g de PC13 (0.14mmol) et 39. 8g de 2-tBu phénol (0.27mmol) sont agités et refroidis à -10 C. 59g de tripropylamine (0. 41mmol) sont ensuite coulés en 2h environ ce qui permet de maintenir une température de l'ordre de -5 C. Après 1h de maintien, 5. 9g d'éthanol absolu (0.13mmol) sont ajoutés en 30 minutes puis le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit avant traitement. La phase organique est alors lavée à l'eau puis traitée sur alumine basique pour éliminer d'éventuels sous-produits phosphorés. Le solvant est ensuite évaporé pour conduire à 42g de phosphite mixte. 20g (53mmol) de ce phosphite sont ensuite additionnés en 1h à 16.3g (106 mmol) de bromoacétate d'éthyle à 130 C. Après 20h de réaction, l'excès de bromoacétate d'éthyle est éliminé sous-vide pour conduire à 21g de phosphonate sous forme d'un solide blanc.
RMN 1H : 1. 08 (t, J = 7. 15 Hz, 3H), 1. 30 (s, 18H), 3. 29 (d, J = 21. 7 Hz, 2H), 4. 05 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 4H), 7. 29 (dt, J = 7. 7 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7. 61 (dt, J = 7. 9 Hz, J = 1.1 Hz,2H) RMN 31P : 10. 4 ppm Exemple B : de test des phosphonates de l'invention dans la réaction d'Horner- Wadsworth-Emmons
L'analyse des réactions HWE présentées en exemple est réalisée par chromatographie gazeuse à l'aide d'un appareil Varian Star 3400CX. La colonne utilisée est une DB1 125-1034 de chez J&W Scientific (longueur : 30 m, diamètre interne : 0,53mm et épaisseur de film de 3 m). La température initiale de la colonne est de 100 C et la montée en température de 7 C par minute. Dans ces conditions, les temps de rétention des différents composés sont récapitulés dans le tableau suivant :
L'analyse des réactions HWE présentées en exemple est réalisée par chromatographie gazeuse à l'aide d'un appareil Varian Star 3400CX. La colonne utilisée est une DB1 125-1034 de chez J&W Scientific (longueur : 30 m, diamètre interne : 0,53mm et épaisseur de film de 3 m). La température initiale de la colonne est de 100 C et la montée en température de 7 C par minute. Dans ces conditions, les temps de rétention des différents composés sont récapitulés dans le tableau suivant :
<Desc/Clms Page number 13>
Composé tR Composé tR Composé tR (min) (min) (min) tj 4.8 Oil 11.8 OC02Et 13.5 PhCHO ci CHO 4.5 [J L2Et 10.8 OC02Et 12.5 CyCHO n-C7Hi5CHO -"-' 53 C7Hl5 I bzz 121 C7H15/ /,C02Et 13 Tableau I On définit le facteur de diastéréosélectivité S (S=Z/(Z+E) en %) par le rapport surface de la quantité d'isomère Z sur la somme des isomères Z et E formés.
Les isomères Z et E sont définis dans le schéma réactionnel encadré page précédente.
On définit également la conversion (Conv=(Z+E) /(Z+E+phosphonate) en %) par le rapport surface de la quantité d'oléfine formée sur la somme des quantités d'oléfine formée et de phosphonate résiduel.
Exemple Bl : NaI/TMG ou NaI/DBU Mode opératoire : 0. 5 mmol de phosphonate (1. 1 eq), et 0.6mmol de Nal (1. 3 eq) sont dissous dans 10ml de THF. Le mélange est alors refroidi à 0 C avant l'addition de 0. 55 mmol (1. 2 eq) de tetramethyl guanidine (TMG) ou de diazabicyclo undecene (DBU). Après trente minutes environ, le milieu réactionnel est amené à la température souhaitée pour effectuer la transformation. Après stabilisation de la température, 0. 45 mmol d'aldéhyde (leq) est ajouté. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
<Desc/Clms Page number 14>
Dans les exemples ci-dessous, nous avons ajouté entre parenthèses dans la colonne sélectivité la valeur obtenue avec un phosphonate de référence décrit par Ando, K.; Oishi, T.; Hirama, M.; Ohno, H.; Ibuka, T. J. Org. Chem. 2000, 65, 4745-4749
Il s'agit du phosphonate préparé à partir d'ortho cresol.
Il s'agit du phosphonate préparé à partir d'ortho cresol.
<tb>
<tb>
<tb>
Exemple <SEP> Phosphonate <SEP> Aldéhyde <SEP> Conditions <SEP> S <SEP> (Ref) <SEP> Conv
<tb> ~~~~~~~~ <SEP> (R4)
<tb> B1.1 <SEP> I <SEP> Ph <SEP> TMG/-78 C/3h <SEP> 95 <SEP> (82) <SEP> 97
<tb> B1.2 <SEP> I <SEP> Ph <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 83 <SEP> (69) <SEP> 98
<tb> B1.3 <SEP> I <SEP> Cy <SEP> TMG/-78 C/3h <SEP> 95 <SEP> (95) <SEP> 91
<tb> B1.4 <SEP> I <SEP> Cy <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 91 <SEP> (89) <SEP> 97
<tb> B1.5 <SEP> I <SEP> nC7Hl5 <SEP> TMG/-78 C/3h <SEP> 96 <SEP> (93) <SEP> 90
<tb> B1.6 <SEP> I <SEP> nC7H15 <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 89 <SEP> (85) <SEP> 95
<tb> B1.7 <SEP> II <SEP> Ph <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 81 <SEP> (69) <SEP> 95
<tb> B1.8 <SEP> II <SEP> Cy <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 94 <SEP> (89) <SEP> 93
<tb> B1.9 <SEP> II <SEP> nC7Hl5 <SEP> TMG/O C/lh <SEP> 91 <SEP> (85) <SEP> 95
<tb>
<tb> ~~~~~~~~ <SEP> (R4)
<tb> B1.1 <SEP> I <SEP> Ph <SEP> TMG/-78 C/3h <SEP> 95 <SEP> (82) <SEP> 97
<tb> B1.2 <SEP> I <SEP> Ph <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 83 <SEP> (69) <SEP> 98
<tb> B1.3 <SEP> I <SEP> Cy <SEP> TMG/-78 C/3h <SEP> 95 <SEP> (95) <SEP> 91
<tb> B1.4 <SEP> I <SEP> Cy <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 91 <SEP> (89) <SEP> 97
<tb> B1.5 <SEP> I <SEP> nC7Hl5 <SEP> TMG/-78 C/3h <SEP> 96 <SEP> (93) <SEP> 90
<tb> B1.6 <SEP> I <SEP> nC7H15 <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 89 <SEP> (85) <SEP> 95
<tb> B1.7 <SEP> II <SEP> Ph <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 81 <SEP> (69) <SEP> 95
<tb> B1.8 <SEP> II <SEP> Cy <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 94 <SEP> (89) <SEP> 93
<tb> B1.9 <SEP> II <SEP> nC7Hl5 <SEP> TMG/O C/lh <SEP> 91 <SEP> (85) <SEP> 95
<tb>
BL10 III Ph TMG/-78 C/24h 95 (82) 100 Bl.11 III Ph TMG/0 C/1h 81 (69) 100 BL12 III Cy TMG/-78 C/24h 98 (95) 100
<tb>
<tb> B1.13 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 95 <SEP> (89) <SEP> 100
<tb> B1.14 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> TMG, <SEP> 0. <SEP> 2eq <SEP> NaI/0 C/2h <SEP> 94 <SEP> 75
<tb>
<tb> B1.13 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 95 <SEP> (89) <SEP> 100
<tb> B1.14 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> TMG, <SEP> 0. <SEP> 2eq <SEP> NaI/0 C/2h <SEP> 94 <SEP> 75
<tb>
<tb>
<tb> B1.16 <SEP> III <SEP> nC7H15 <SEP> TMG/-78 C/4h <SEP> 98 <SEP> (93) <SEP> 94
<tb> B1.17 <SEP> III <SEP> nC7H15 <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 92 <SEP> (85) <SEP> 100
<tb> Tableau <SEP> II
<tb>
<tb> B1.16 <SEP> III <SEP> nC7H15 <SEP> TMG/-78 C/4h <SEP> 98 <SEP> (93) <SEP> 94
<tb> B1.17 <SEP> III <SEP> nC7H15 <SEP> TMG/0 C/1h <SEP> 92 <SEP> (85) <SEP> 100
<tb> Tableau <SEP> II
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
Nous pouvons constater que les phosphonates I, II et III ont toujours conduit à des sélectivités au moins égales au phosphonate de référence dans des conditions identiques.
Concernant les phosphonates II et III plus particulièrement, les sélectivités obtenues à 0 C sont même très proches de celles obtenues avec le phosphonate de référence à -78 C , ce qui représente un gain de presque 80 C pour un même rapport Z/E d'oléfines.
Les exemples qui suivent montrent que des sélectivités élevées sont obtenues à 0 C et même à température ambiante dans des conditions variées de base et de solvant.
Exemple B2 : NaHMDS ou KHMDS Mode opératoire : 0. 5 mmol de phosphonate est dissous dans 10ml de THF. La solution est alors refroidie à 0 C avant l'addition de 0. 45 mmol de NaHMDS ou KHMDS. Après 10 minutes environ, 0. 45 mmol d'aldéhyde est ajouté. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
<tb>
<tb>
<tb>
Exemple <SEP> Phosphonate <SEP> Aldéhyde <SEP> Conditions <SEP> S <SEP> Conv
<tb> (R4)
<tb> B2. <SEP> 1 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> KHMDS/1h <SEP> 93 <SEP> 100
<tb> B2.2 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> NaHMDS/1h <SEP> 83 <SEP> 100
<tb> B2. <SEP> 3 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> KHMDS/lh <SEP> 94 <SEP> 97
<tb> B2. <SEP> 4 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> NaHMDS/1h <SEP> 95 <SEP> 97
<tb> B2.5 <SEP> III <SEP> nC7H15 <SEP> KHMDS/1h <SEP> 93 <SEP> 98
<tb> B2. <SEP> 6 <SEP> III <SEP> nC7H15 <SEP> NaHMDS/1h <SEP> 93 <SEP> 99
<tb>
<tb> (R4)
<tb> B2. <SEP> 1 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> KHMDS/1h <SEP> 93 <SEP> 100
<tb> B2.2 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> NaHMDS/1h <SEP> 83 <SEP> 100
<tb> B2. <SEP> 3 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> KHMDS/lh <SEP> 94 <SEP> 97
<tb> B2. <SEP> 4 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> NaHMDS/1h <SEP> 95 <SEP> 97
<tb> B2.5 <SEP> III <SEP> nC7H15 <SEP> KHMDS/1h <SEP> 93 <SEP> 98
<tb> B2. <SEP> 6 <SEP> III <SEP> nC7H15 <SEP> NaHMDS/1h <SEP> 93 <SEP> 99
<tb>
Tableau III Exemple B3 : tBuOK Mode opératoire :
<Desc/Clms Page number 16>
0. 5 mmol de phosphonate est dissous dans 10ml de THF. La solution est alors refroidie à 0 C avant l'addition de 0. 45 mmol de tBuOK. Après 10 minutes environ, 0. 45 mmol d'aldéhyde est ajouté. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
<tb>
<tb>
<tb>
Exemple <SEP> Phosphonate <SEP> Aldéhyde <SEP> Conditions <SEP> S <SEP> Conv
<tb> (R4)
<tb> B3. <SEP> 1 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> tBuOK/lh <SEP> 93 <SEP> 70
<tb> B3. <SEP> 2 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> tBuOK/lh <SEP> 94 <SEP> 70
<tb> B3.3 <SEP> III <SEP> nC7H15 <SEP> tBuOK/lh <SEP> 94 <SEP> 75
<tb>
<tb> (R4)
<tb> B3. <SEP> 1 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> tBuOK/lh <SEP> 93 <SEP> 70
<tb> B3. <SEP> 2 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> tBuOK/lh <SEP> 94 <SEP> 70
<tb> B3.3 <SEP> III <SEP> nC7H15 <SEP> tBuOK/lh <SEP> 94 <SEP> 75
<tb>
Tableau IV Exemple B4 : KZC03 ou Cs2CO3 Mode opératoire : 0. 5 mmol de phosphonate et lmmol de carbonate sont dilués dans 10ml de solvant. La solution est alors refroidie à 0 C pendant 30 minutes avant l'addition de 0. 45 mmol d'aldéhyde. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
<tb>
<tb>
<tb>
Exemple <SEP> Phosphonate <SEP> Aldéhyde <SEP> Conditions <SEP> S <SEP> Conv
<tb> (R4)
<tb> B4. <SEP> 1 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> K2C03/NMP/72h <SEP> 82 <SEP> 65
<tb> B4. <SEP> 2 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> K2CO3/DMAC/72h <SEP> 84 <SEP> 80
<tb> B4. <SEP> 3 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> K2C03/DMF/54h <SEP> 87 <SEP> 98
<tb> B4. <SEP> 4 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> K2CO3/THF/54h <SEP> 89 <SEP> 88
<tb> B4. <SEP> 5 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> K2C03/CH3CN/54h <SEP> 93 <SEP> 90
<tb> B4.6 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> Cs2C03/NMP/96h <SEP> 74 <SEP> 100
<tb> B4.7 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> Cs2C03/DMAC/96h <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> B4. <SEP> 8 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> Cs2C03/DMF/96h <SEP> 78 <SEP> 100
<tb> B4. <SEP> 9 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> Cs2CO3/THF/96h <SEP> 91 <SEP> 100
<tb> B4. <SEP> 10 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> Cs2CO3/CH3CN/1h <SEP> 91 <SEP> 100
<tb>
Tableau v Exemple B5 : NaOH ou KOH
<tb> (R4)
<tb> B4. <SEP> 1 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> K2C03/NMP/72h <SEP> 82 <SEP> 65
<tb> B4. <SEP> 2 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> K2CO3/DMAC/72h <SEP> 84 <SEP> 80
<tb> B4. <SEP> 3 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> K2C03/DMF/54h <SEP> 87 <SEP> 98
<tb> B4. <SEP> 4 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> K2CO3/THF/54h <SEP> 89 <SEP> 88
<tb> B4. <SEP> 5 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> K2C03/CH3CN/54h <SEP> 93 <SEP> 90
<tb> B4.6 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> Cs2C03/NMP/96h <SEP> 74 <SEP> 100
<tb> B4.7 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> Cs2C03/DMAC/96h <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> B4. <SEP> 8 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> Cs2C03/DMF/96h <SEP> 78 <SEP> 100
<tb> B4. <SEP> 9 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> Cs2CO3/THF/96h <SEP> 91 <SEP> 100
<tb> B4. <SEP> 10 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> Cs2CO3/CH3CN/1h <SEP> 91 <SEP> 100
<tb>
Tableau v Exemple B5 : NaOH ou KOH
<Desc/Clms Page number 17>
Mode opératoire : 0. 5 mmol de phosphonate et lmmol de base sont dilués dans 10ml de THF et refroidis à 0 C. L'aldéhyde (0. 45 mmol) est alors ajouté et la réaction est suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
<tb>
<tb>
<tb>
Exemple <SEP> Phosphonate <SEP> Aldéhyde <SEP> Conditions <SEP> S <SEP> Conv
<tb> (R4)
<tb>
<tb> (R4)
<tb>
<tb>
<tb> B5. <SEP> 4 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> NaOH/1h <SEP> 86 <SEP> 98
<tb> B5.5 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> NaOH/lh <SEP> 95 <SEP> 98 <SEP>
<tb>
<tb> B5. <SEP> 4 <SEP> III <SEP> Ph <SEP> NaOH/1h <SEP> 86 <SEP> 98
<tb> B5.5 <SEP> III <SEP> Cy <SEP> NaOH/lh <SEP> 95 <SEP> 98 <SEP>
<tb>
B5.6 III - I nCHls I NaOH/1h - I 93 j 98
Tableau VI Exemple B6 : K3P04 Mode opératoire : 0. 5 mmol de phosphonate et lmmol de K3P04 sont dilués dans 10ml de solvant. La solution est alors agitée à 22 C pendant 30 minutes avant l'addition de 0. 45 mmol d'aldéhyde. La réaction est alors suivie par traitement d'un aliquot avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction du mélange au toluène.
<Desc/Clms Page number 18>
Exemple Phosphonate Aldéhyde Conditions S Conv (R4) B6.1 III Ph CH3CN/2h 92 94 B6.2 III Cy CH3CN/4h 92 91 B6.3 III nC7H15 CH3CN/4h 91 94 B6.4 III Ph THF /20h 88 88 B6.5 III Cy THF/20h 92 77 B6.6 III nC7H15 THF/20h 90 94 B6.7 III Ph DMF/lh 86 100 B6.8 III Cy DMF/2h 84 92 B6.9 III nC7Hl5 DMF/lh 85 97 B6.10 III Ph MGN/4h 89 85 B6.11 III Cy MGN/72h 91 100 B6.12 III nC7Hl5 MGN/72h 87 100 T~tl~~.. iti @ v Il
Claims (21)
- dans laquelle les composés (A) (B) et (C) sont tels que : Y représente un groupe électroattracteur choisi parmi : -C02R -CN, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)NRR', -N=CRR', -P(O)OROR' avec R et R' tels que définis ci-dessous, R5, R et R' pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent : - un atome d'hydrogène ; - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ; - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes; - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;Revendications 1- Procédé de préparation diastéréosélectif d'oléfines (C) par la réaction d'HomerWadsworth-Emmons consistant à faire réagir un phosphonate (A) sur un dérivé carbonylé (B) en présence d'une base dans un solvant approprié,<Desc/Clms Page number 20>R et R' peuvent également être pris ensembles pour former un cycle saturé, insaturé ou aromatique comprenant éventuellement des hétéroatomes ; R3 représente un radical choisi parmi : -R, - un atome d'halogène, -OR, -SR, -NRR', avec R et R' tels que définis ci-dessus, R4 représente un radical choisi parmi : - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ; - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes; les hétéroatomes pouvant être également présents dans la partie cyclique.dans laquelle, Gl, G2, G 3, G4, G5, pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent : - un atome d'hydrogène,- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ; avec la condition que R4 soit prioritaire par rapport à R5 selon les règles de Cahn Ingold et Prelog, caractérisé en ce que RI et R2 pris indépendamment peuvent être identiques ou différents et représentent un radical de formule (I) :<Desc/Clms Page number 21>- un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone et de préférence 1 à 12 atomes de carbone, et de manière encore plus préférentielle 1 à 6 atomes de carbone qui peut être - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par des hétéroatomes ; que par exemple un atome de carbone lié à trois atomes de carbone et de préférence le terbutyle - un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par : - un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, - un atome d'halogène, - un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, l'hétéroatome pouvant être également présents dans la partie cyclique ; - un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la partie aliphatique et/ou la partie cyclique ; - un radical alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, - un atome d'halogène, - un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote, Gl, G2, G 3, G4, ou G5, peuvent également être pris ensembles pour former, entre deux groupements voisins, un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 4 à 6 atomes de carbone et comprenant éventuellement des hétéroatomes, étant entendu que au moins un des radicaux Gl ou G5 est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone, les atomes d'halogène, ou les hétéroatomes tel qu'un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote.<Desc/Clms Page number 22>
- 2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le phosphonate (A) compend des groupements R1 et R2 identiques ou différents vérifiant la formule (I) dans laquelle au moins un des radicaux Gl ou G5 est pris indépendamment et représente un radical formé par un atome de carbone lui-même relié à trois atomes de carbone, et de préférence un radical terbutyle.
- 3- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le phosphonate est de formule A dans laquelle R1 est identique à R2 et vérifie la formule (I) dans laquelle : Gl est le tertiobutyle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, Gl et G3 sont des radicaux tertiobutyle, G2, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène, ou Gl est un radical phényle, G2, G3, G4, G5 sont des atomes d'hydrogène.
- 4- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Y représente CO2R, avec R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et R3 représente un atome d'hydrogène.
- 5- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que Y représente un radical C02R, avec R représente un radical éthyle et R3 représente un atome d'hydrogène.
- 6- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le dérivé carbonylé utilisé pour la réaction est choisi de préférence parmi les aldéhydes, c'est à dire R5 représente un atome d'hydrogène.
- 7- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'aldéhyde utilisé est tel que R4 est un radical aliphatique, et comprend éventuellement des insaturations éthyléniques.
- 8- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le radical R4 est le cyclohexyle.
- 9- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le radical R4 utilisé est aromatique et comprend éventuellement une ou plusieurs substitutions par des<Desc/Clms Page number 23>groupements alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou des atomes d'halogène ou des groupements CF3.
- 10- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le radical R4 est un radical phényle.
- 11- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce la base utilisée est choisie parmi : - les amidures de type MNR"R'" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R",R"' étant choisis parmi des radicaux alkyles ou des radicaux de type alkylsilane, - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, - les hydrures de type MH avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, - les carbonates de type M2C03 , avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le cesium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le barium, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3PO4, Na3P04, K3P04, CS3P04, Mg3(P04)2, ou - des bases organiques azotés de type amine, amidine, ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
- 12- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la base est choisie parmi : - les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, tel que le tertiobutylate de potassium (tBuOK), - les carbonates de type M2C03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le cesium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le barium,<Desc/Clms Page number 24>- les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg (OH)2, Ca (OH)2, Ba (OH)2, - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3PO4, Na3P04, K3P04, CS3PO4, Mg3(PO4)2, ou - des bases organiques azotés de type amine, amidine, ou guanidine comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), éventuellement en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
- 13- Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12, caractérisée en ce que la base est choisie parmi : - les carbonates de type M2C03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le cesium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le barium, - les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, ou - les phosphates d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que Li3PO4, Na3P04, K3P04, Cs3PO4, Mg3(P04)2,.
- 14- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le solvant utilisé peut être choisi parmi les éthers, et de préférence les éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne (THF) ou le dioxane.
- 15- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le solvant utilisé peut être choisi parmi les nitriles ayant de 1 à 8 atomes de carbone tel que par exemple l'acétonitrile, le méthaglutaronitrile (MGN), l'adiponitrile (ADN), ou le benzonitrile, avec une préférence pour l'acétonitrile.
- 16- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le solvant utilisé peut être choisi parmi des solvants polaires de type amide, tels que par exemple le diméthylformamide (DMF), le N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le diméthylacétamide (DMAC).<Desc/Clms Page number 25>
- 17- Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisé en ce que la quantité de solvant utilisée est comprise entre 0,5ml et 20 ml par mmol de phosphonate (A).
- 18- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la température est maintenue à une température comprise entre -100 C et +100 C.
- 19- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la température est maintenue à une température comprise entre -50 C et +50 C.
- 20- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la température est maintenue à une température comprise entre -20 C et +50 C.
- 21- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la température est maintenue à une température comprise entre -10 C et +25 C.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0312921A FR2861726B1 (fr) | 2003-11-04 | 2003-11-04 | Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante |
US10/578,396 US20070276153A1 (en) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | Diastereoselective Method of Preparing Olefins by Means of the Horner-Wadsworth-Emmons Reaction Using a Particular Phosphonate Which Improves Diastereoselectivity at all Temperatures Including at Ambient Temperature |
CA002543880A CA2543880A1 (fr) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante |
EP04805384A EP1680382A1 (fr) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | Procede diastereoselectif de preparation d olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante |
CNA2004800323464A CN1874974A (zh) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | 通过使用改进在包括环境温度的所有温度下的非对映选择性的特定膦酸酯的 H o r n e r - W a d s wo r t h -E m m o n s反应来制备烯烃的非对映选择方法 |
PCT/FR2004/002834 WO2005044757A1 (fr) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0312921A FR2861726B1 (fr) | 2003-11-04 | 2003-11-04 | Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2861726A1 true FR2861726A1 (fr) | 2005-05-06 |
FR2861726B1 FR2861726B1 (fr) | 2006-03-10 |
Family
ID=34429877
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR0312921A Expired - Fee Related FR2861726B1 (fr) | 2003-11-04 | 2003-11-04 | Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070276153A1 (fr) |
EP (1) | EP1680382A1 (fr) |
CN (1) | CN1874974A (fr) |
CA (1) | CA2543880A1 (fr) |
FR (1) | FR2861726B1 (fr) |
WO (1) | WO2005044757A1 (fr) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8410176B2 (en) | 2009-12-29 | 2013-04-02 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5928219B2 (ja) * | 2012-07-24 | 2016-06-01 | ダイキン工業株式会社 | α−フルオロアクリル酸エステルの製造方法 |
CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
CN105330652B (zh) * | 2014-08-07 | 2019-04-05 | 天津法莫西医药科技有限公司 | 一种阿法替尼的制备方法 |
CN105439879B (zh) * | 2014-08-07 | 2018-08-10 | 天津法莫西医药科技有限公司 | 一种反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法 |
CN105622458A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-06-01 | 中国药科大学 | (s)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-烯-3-酮的制备方法 |
CN109438357A (zh) * | 2018-11-05 | 2019-03-08 | 重庆科脉生物化工有限公司 | 一种咪唑类医药中间体kk-42的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0734081A (ja) * | 1993-07-23 | 1995-02-03 | Tonen Corp | 潤滑油組成物 |
-
2003
- 2003-11-04 FR FR0312921A patent/FR2861726B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-04 WO PCT/FR2004/002834 patent/WO2005044757A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2004-11-04 EP EP04805384A patent/EP1680382A1/fr not_active Withdrawn
- 2004-11-04 CA CA002543880A patent/CA2543880A1/fr not_active Abandoned
- 2004-11-04 CN CNA2004800323464A patent/CN1874974A/zh active Pending
- 2004-11-04 US US10/578,396 patent/US20070276153A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0734081A (ja) * | 1993-07-23 | 1995-02-03 | Tonen Corp | 潤滑油組成物 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
DATABASE CAPLUS [online] XP002285456, retrieved from STN Database accession no. 1995:499855 * |
KAORI ANDO: "Highly Selective Synthesis of Z-Unsaturated Esters by Using New Horner-Emmons Reagents, Ethyl (Diarylphosphono)acetates", J. ORG. CHEM., vol. 62, 1997, pages 1934 - 9, XP002285453 * |
KAORI ANDO: "Z-Selective Horner-Wadsworth-Emmons Reaction of alpha-substituted Ethyl (Diarylphosphono)acetates with Aldehydes", J. ORG. CHEM., vol. 63, 1998, pages 8411 - 6, XP002285452 * |
KAORI ANDO: "Z-Selective Horner-Wadsworth-Emmons Reaction of Ethyl (Diarylphosphono)acetates Using Sodium Iodide and DBU", J. ORG. CHEM., vol. 65, 2000, pages 4745 - 9, XP002285455 * |
PETRI M. PIHKO AND TAINA M. SALO: "Excess sodium ions improve Z selectivity in Horner-Wadsworth-Emmons olefinations with the Ando phosphonate", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, 2 June 2003 (2003-06-02), pages 4361 - 4, XP004423980 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8410176B2 (en) | 2009-12-29 | 2013-04-02 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2543880A1 (fr) | 2005-05-19 |
FR2861726B1 (fr) | 2006-03-10 |
CN1874974A (zh) | 2006-12-06 |
WO2005044757A1 (fr) | 2005-05-19 |
US20070276153A1 (en) | 2007-11-29 |
EP1680382A1 (fr) | 2006-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL185034B1 (pl) | Sposob┴wytwarzania┴kwasu┴(S)(+)3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego,┴kwas┴(+)3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy┴i┴jego┴pochodne | |
JP2024023340A (ja) | グルホシネートアンモニウムの調製方法 | |
FR2804680A1 (fr) | Procede de production d'hemiesters optiquement actifs | |
Yurino et al. | N-Boc-aminals as easily accessible precursors for less accessible N-Boc-imines: Facile synthesis of optically active propargylamine derivatives using Mannich-type reactions | |
FR2861726A1 (fr) | Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante | |
OA12804A (fr) | Procédés depréparation de combrestastatines. | |
JPWO2017057642A1 (ja) | 光学活性な2−(2−フルオロビフェニル−4−イル)プロパン酸の製造法 | |
RU2470018C2 (ru) | Новые производные пирокатехина | |
KR100598079B1 (ko) | 신규의 보로네이트 에스테르 | |
JP5396578B2 (ja) | 光学活性テトラアミノホスホニウム塩、不斉合成反応用触媒、及び光学活性β−ニトロアルコールの製造方法 | |
Mikolajczyk et al. | New phosphonate-mediated syntheses of cyclopentanoids and prostaglandins | |
FR2909671A1 (fr) | Procede de preparation de composes 1,3,2-oxazaborolidines | |
JP3843474B2 (ja) | 光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体のラセミ化方法 | |
WO2008135386A1 (fr) | Ligands chiraux de type carbenes n-heterocycliques pour la catalyse asymetrique | |
FR2844791A1 (fr) | Procede de preparation diastereoselectif d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons comprenant un ajout d'un agent sequestrant tris-(polyoxaalkyl)-amine | |
US10364211B1 (en) | Methods and intermediates for synthesizing SK1-I | |
FR2981071A1 (fr) | Synthese versatile et stereospecifique d'acides amines gamma,delta-insatures par la reaction de wittig | |
JP2023507399A (ja) | 6-カルボキシベンゾオキサゾール誘導体を作製するための効率的なプロセス | |
KR100554085B1 (ko) | 광학적으로 활성인 형태의 아지리딘-2-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법 | |
US4238423A (en) | Process for preparing cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl derivatives | |
WO2005080299A1 (fr) | Nouveaux composes chiraux derives d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonyles et carbonyles porteurs d'un groupe pyrrolidinyle, leur preparation et leurs applications en catalyse asymetrique | |
JP3671252B2 (ja) | (s)−4−アミノ−ヘプタ−5,6−ジエン酸とその中間体類の製法 | |
EP0153261B1 (fr) | Esters de la famille de la N-phosphonométhylglycine et leur utilisation pour la préparation d'herbicides connus | |
FR2590259A1 (fr) | Procede de preparation de derives fluores de l'acide phosphonique, et produits obtenus par la mise en oeuvre de ce procede | |
RU2309937C1 (ru) | Способ получения 3-бромадамантил-1-алкил(арил)кетонов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |
Effective date: 20090731 |