CA2822549A1 - Procede de preparation d'acides amines chiraux - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides aminés chiraux avec d'excellents excès énantiomériques.
Description
PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES AMINES CHIRAUX
La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides aminés chiraux avec d'excellents excès énantiomériques.
Parmi les éléments de construction de molécules biologiquement actives, les acides aminés chiraux comptent parmi les plus importants. Ce sont donc des cibles de choix pour l'industrie pharmaceutique, de potentiel d'autant plus grand que les excès énantiomériques sont proches de 100%. Pour être performante, la synthèse doit donc avoir lieu avec le meilleur contrôle possible du centre chiral.
La résolution enzymatique de mélanges racémiques est possible. De plus, plusieurs méthodes de synthèse d'acides aminés chiraux sont disponibles : les condensations de Strecker et de Ugi ou la fonctionnalisation d'anions dérivés de la glycine catalysée par un agent de transfert de phase chiral permettent aussi de les préparer (C. Nàjera, J. M. Sansano, Chem. Rev. 2007, 107, 4584-4671). Mais la voie la plus utilisée dans l'industrie est l'hydrogénation asymétrique d'esters dérivés de la déhydroalanine (M. J. Burk, M. F. Gross, J. P.
Martinez, J. Am. Chem. Soc.
1995, 117, 9375-9376).
Les exemples décrivant des additions conjuguées énantiosélectives sur des a-aminoacrylates, en présence d'une substance chirale en quantité catalytique, dans le but d'obtenir un acide a-aminé chiral, sont peu nombreux.
Sibi et collaborateurs décrivent l'addition conjuguée radicalaire de dérivés halogénés catalysée par des acides de Lewis chiraux. (Sibi, M.P.; Asano, Y.;
Sausker, J.B. Angew.
Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1293). Les excès énantiomériques ne dépassent pas 85%.
Les autres cas décrivent tous une réaction d'addition d'un composé organoboré
sur un a-aminoacrylate suivie d'une protonation énantiosélective. La réaction est catalysée par une association rhodium / ligand biphosphoré. Le composé organoboré est toujours choisi parmi les aryltrifluoroborates de potassium ou les acides arylboroniques. Cependant, c'est le pH du milieu qui varie ainsi que la nature du donneur de protons. A chaque fois, il est nécessaire de chauffer au moins jusqu'à 100 C et les excès énantiomériques sont insuffisants pour une application
La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides aminés chiraux avec d'excellents excès énantiomériques.
Parmi les éléments de construction de molécules biologiquement actives, les acides aminés chiraux comptent parmi les plus importants. Ce sont donc des cibles de choix pour l'industrie pharmaceutique, de potentiel d'autant plus grand que les excès énantiomériques sont proches de 100%. Pour être performante, la synthèse doit donc avoir lieu avec le meilleur contrôle possible du centre chiral.
La résolution enzymatique de mélanges racémiques est possible. De plus, plusieurs méthodes de synthèse d'acides aminés chiraux sont disponibles : les condensations de Strecker et de Ugi ou la fonctionnalisation d'anions dérivés de la glycine catalysée par un agent de transfert de phase chiral permettent aussi de les préparer (C. Nàjera, J. M. Sansano, Chem. Rev. 2007, 107, 4584-4671). Mais la voie la plus utilisée dans l'industrie est l'hydrogénation asymétrique d'esters dérivés de la déhydroalanine (M. J. Burk, M. F. Gross, J. P.
Martinez, J. Am. Chem. Soc.
1995, 117, 9375-9376).
Les exemples décrivant des additions conjuguées énantiosélectives sur des a-aminoacrylates, en présence d'une substance chirale en quantité catalytique, dans le but d'obtenir un acide a-aminé chiral, sont peu nombreux.
Sibi et collaborateurs décrivent l'addition conjuguée radicalaire de dérivés halogénés catalysée par des acides de Lewis chiraux. (Sibi, M.P.; Asano, Y.;
Sausker, J.B. Angew.
Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1293). Les excès énantiomériques ne dépassent pas 85%.
Les autres cas décrivent tous une réaction d'addition d'un composé organoboré
sur un a-aminoacrylate suivie d'une protonation énantiosélective. La réaction est catalysée par une association rhodium / ligand biphosphoré. Le composé organoboré est toujours choisi parmi les aryltrifluoroborates de potassium ou les acides arylboroniques. Cependant, c'est le pH du milieu qui varie ainsi que la nature du donneur de protons. A chaque fois, il est nécessaire de chauffer au moins jusqu'à 100 C et les excès énantiomériques sont insuffisants pour une application
2 industrielle :
Reetz et collaborateurs d'une part (Reetz M.T.; Moulin D.; Gosberg A. Org.
Lett.
2001, 3, 4083), Frost et collaborateurs d'autre part (Chapman C.J.; Hargrave J.D.; Bish G.; Frost C.G. Tetrahedron, 2008, 64, 9528 ; Chapman C.J.; Wadsworth K.J.; Frost C.G. J.
Organomet.
Chem. 2003, 680, 206) utilisent le dioxane en présence d'eau jouant le rôle de donneur de protons, et une base très faible, NaF.
Van der Eycken et collaborateurs (Noël T.; Gôk Y.; Van der Eycken, J.
Tetrahedron Asymmetry 2010, 21, 540) utilisent les mêmes conditions que Reetz et Frost à
l'exception du ligand et n'obtiennent pas de meilleurs résultats.
Darses et collaborateurs (Navarre L.; Darses S.; Genêt, J.P. Angew. Chem. Int.
Ed 2004, 43, 719 et Navarre L.; Martinez R.; Genet J.P.; Darses S. J. Am. Chem.
Soc. 2008, 130, 6159) utilisent le toluène en présence de guaiacol comme source de protons, sans NaF.
Aucun de ces procédés de préparation ne permet d'obtenir des excès énantiomériques supérieurs à 95%.
Sibi et collaborateurs obtiennent des acides I3-aminés par addition d'acides arylboroniques, catalysée par une association rhodium / (5)-difluorphos, dans le dioxane en chauffant à une température de 50 C, le phtalimide étant le donneur de protons (Sibi M.P.;
Tatamidani H.; Patil K. Org. Lett. 2005, 7, 2571). Là encore, le chauffage est nécessaire et les excès énantiomériques ne dépassent pas 91%.
Il apparaît donc que, dans tous les cas cités précédemment, le mélange réactionnel doit être chauffé. D'autre part, les excès énantiomériques ne sont pas suffisants pour donner lieu à un procédé industriel de synthèse d'acides aminés chiraux.
L'invention a pour but de fournir un procédé de préparation d'acides a-aminés et I3-aminés chiraux avec des excès énantiomériques supérieurs à 95%.
L'invention a pour but d'obtenir de bons rendements chimiques dans la préparation de ces acides aminés chiraux.
L'invention a pour but de réaliser la synthèse dans des conditions de températures douces.
Reetz et collaborateurs d'une part (Reetz M.T.; Moulin D.; Gosberg A. Org.
Lett.
2001, 3, 4083), Frost et collaborateurs d'autre part (Chapman C.J.; Hargrave J.D.; Bish G.; Frost C.G. Tetrahedron, 2008, 64, 9528 ; Chapman C.J.; Wadsworth K.J.; Frost C.G. J.
Organomet.
Chem. 2003, 680, 206) utilisent le dioxane en présence d'eau jouant le rôle de donneur de protons, et une base très faible, NaF.
Van der Eycken et collaborateurs (Noël T.; Gôk Y.; Van der Eycken, J.
Tetrahedron Asymmetry 2010, 21, 540) utilisent les mêmes conditions que Reetz et Frost à
l'exception du ligand et n'obtiennent pas de meilleurs résultats.
Darses et collaborateurs (Navarre L.; Darses S.; Genêt, J.P. Angew. Chem. Int.
Ed 2004, 43, 719 et Navarre L.; Martinez R.; Genet J.P.; Darses S. J. Am. Chem.
Soc. 2008, 130, 6159) utilisent le toluène en présence de guaiacol comme source de protons, sans NaF.
Aucun de ces procédés de préparation ne permet d'obtenir des excès énantiomériques supérieurs à 95%.
Sibi et collaborateurs obtiennent des acides I3-aminés par addition d'acides arylboroniques, catalysée par une association rhodium / (5)-difluorphos, dans le dioxane en chauffant à une température de 50 C, le phtalimide étant le donneur de protons (Sibi M.P.;
Tatamidani H.; Patil K. Org. Lett. 2005, 7, 2571). Là encore, le chauffage est nécessaire et les excès énantiomériques ne dépassent pas 91%.
Il apparaît donc que, dans tous les cas cités précédemment, le mélange réactionnel doit être chauffé. D'autre part, les excès énantiomériques ne sont pas suffisants pour donner lieu à un procédé industriel de synthèse d'acides aminés chiraux.
L'invention a pour but de fournir un procédé de préparation d'acides a-aminés et I3-aminés chiraux avec des excès énantiomériques supérieurs à 95%.
L'invention a pour but d'obtenir de bons rendements chimiques dans la préparation de ces acides aminés chiraux.
L'invention a pour but de réaliser la synthèse dans des conditions de températures douces.
3 Selon un aspect général, l'invention a pour objet l'utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation de composés chiraux constitués d'acides a- ou I3-aminés ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un ligand biphosphoré
pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20 C à 70 C.
L'invention repose sur la constatation inattendue que l'utilisation d'une base permet d'obtenir de très bons excès énantiomériques. Dans cette synthèse, on fait réagir un a-aminoacrylate et un composé organoboré en milieu basique. Cette réaction est catalysée par un complexe contenant un métal de transition et un ligand biphosphoré. La chiralité est portée par le ligand. Le solvant permet de dissoudre toutes les espèces mises en jeu. Un élément donneur de protons rentre aussi en jeu. Les produits obtenus sont des acides a- ou I3-aminés chiraux, obtenus sous forme d'espèces dans lesquelles les fonctions amine et acide carboxylique sont protégées.
Dans le procédé de l'invention, = Toutes les espèces chimiques impliquées dans la réaction sont initialement mélangées et dissoutes dans le solvant ; c'est donc un procédé one-pot .
= Selon les exemples réalisés, le milieu réactionnel n'est pas chauffé ou est chauffé à
température assez douce.
= Les acides aminés chiraux sont obtenus avec de bons rendements chimiques.
= Les acides aminés chiraux sont obtenus avec des excès énantiomériques excellents.
Ceci permet donc d'envisager une utilisation en milieu industriel.
L'expression élément donneur de protons désigne une entité acide au sens de Bronstëd. L'élément donneur de protons est donc une espèce chimique capable de céder un proton à une autre espèce dans le milieu réactionnel.
Le terme solvant désigne un liquide capable de solubiliser une ou plusieurs espèces chimiques et capable de maintenir la température du milieu réactionnel homogène en tout point pendant la transformation chimique.
pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20 C à 70 C.
L'invention repose sur la constatation inattendue que l'utilisation d'une base permet d'obtenir de très bons excès énantiomériques. Dans cette synthèse, on fait réagir un a-aminoacrylate et un composé organoboré en milieu basique. Cette réaction est catalysée par un complexe contenant un métal de transition et un ligand biphosphoré. La chiralité est portée par le ligand. Le solvant permet de dissoudre toutes les espèces mises en jeu. Un élément donneur de protons rentre aussi en jeu. Les produits obtenus sont des acides a- ou I3-aminés chiraux, obtenus sous forme d'espèces dans lesquelles les fonctions amine et acide carboxylique sont protégées.
Dans le procédé de l'invention, = Toutes les espèces chimiques impliquées dans la réaction sont initialement mélangées et dissoutes dans le solvant ; c'est donc un procédé one-pot .
= Selon les exemples réalisés, le milieu réactionnel n'est pas chauffé ou est chauffé à
température assez douce.
= Les acides aminés chiraux sont obtenus avec de bons rendements chimiques.
= Les acides aminés chiraux sont obtenus avec des excès énantiomériques excellents.
Ceci permet donc d'envisager une utilisation en milieu industriel.
L'expression élément donneur de protons désigne une entité acide au sens de Bronstëd. L'élément donneur de protons est donc une espèce chimique capable de céder un proton à une autre espèce dans le milieu réactionnel.
Le terme solvant désigne un liquide capable de solubiliser une ou plusieurs espèces chimiques et capable de maintenir la température du milieu réactionnel homogène en tout point pendant la transformation chimique.
4 L'expression composés chiraux constitués d'acides a- ou I3-aminés ou leurs dérivés désigne les acides a- ou I3-aminés substitués ou non par un ou plusieurs éléments ou groupes, identiques ou différents, lesdits acides a- ou I3-aminés substitués ou non étant chiraux, lesdits groupes n'étant pas eux-mêmes constitués d'acides a- ou I3-aminés.
L'expression excès énantiomérique désigne la grandeur physique quantifiant la pureté optique d'un composé obtenu au cours d'une réaction chimique.
On mesure la quantité de l'énantiomère dominant et la quantité d'énantiomère opposé. La définition de l'excès énantiomérique, noté ee , est donnée par l'expression suivante :
ee = riR ¨ ris I X 100 % où TIR et ils désignent des fractions molaires des énantiomères (R) et (S) tels que TIR + = 1.
L'expression a-aminoacrylates englobe les acides ci-aminés et les acides I3-aminés R1 (CH2),¨NHP1 R)21r0P2 protégés qui peuvent être représentés par la formule suivante 0 dans laquelle R1, R2, ¨1, P2 ont les significations indiquées ci-après. Lorsque n est égal à 0, il s'agit d'un ester ci-aminé et lorsque n est égal à 1, il s'agit d'un ester I3-aminé.
L'expression composé organoboré désigne un composé chimique comportant une liaison bore-carbone. Plusieurs familles de composés organoborés sont utilisées.
Les composés organoborés utilisés dans la présente invention sont soit des composés commerciaux, soit des composés accessibles par la synthèse. Ce sont des composés stables et facilement manipulables.
Le terme ligand désigne une molécule portant des fonctions chimiques lui permettant de se lier à un atome métallique ou à un cation métallique central.
L'expression ligand biphosphoré désigne un ligand comportant deux atomes de phosphore. Ces ligands appartiennent à la famille des diphosphines. Chaque atome de phosphore est donc trivalent et possède un doublet électronique non-liant pouvant être cédé au métal de transition.
Les ligands utilisés dans l'invention sont des diphosphines chirales par atropoisomérie ; elles présentent donc une chiralité axiale. L'énantiomérie est liée à l'empêchement de la rotation autour d'une liaison simple. L'encombrement stérique des substituants autour de cette liaison est
L'expression excès énantiomérique désigne la grandeur physique quantifiant la pureté optique d'un composé obtenu au cours d'une réaction chimique.
On mesure la quantité de l'énantiomère dominant et la quantité d'énantiomère opposé. La définition de l'excès énantiomérique, noté ee , est donnée par l'expression suivante :
ee = riR ¨ ris I X 100 % où TIR et ils désignent des fractions molaires des énantiomères (R) et (S) tels que TIR + = 1.
L'expression a-aminoacrylates englobe les acides ci-aminés et les acides I3-aminés R1 (CH2),¨NHP1 R)21r0P2 protégés qui peuvent être représentés par la formule suivante 0 dans laquelle R1, R2, ¨1, P2 ont les significations indiquées ci-après. Lorsque n est égal à 0, il s'agit d'un ester ci-aminé et lorsque n est égal à 1, il s'agit d'un ester I3-aminé.
L'expression composé organoboré désigne un composé chimique comportant une liaison bore-carbone. Plusieurs familles de composés organoborés sont utilisées.
Les composés organoborés utilisés dans la présente invention sont soit des composés commerciaux, soit des composés accessibles par la synthèse. Ce sont des composés stables et facilement manipulables.
Le terme ligand désigne une molécule portant des fonctions chimiques lui permettant de se lier à un atome métallique ou à un cation métallique central.
L'expression ligand biphosphoré désigne un ligand comportant deux atomes de phosphore. Ces ligands appartiennent à la famille des diphosphines. Chaque atome de phosphore est donc trivalent et possède un doublet électronique non-liant pouvant être cédé au métal de transition.
Les ligands utilisés dans l'invention sont des diphosphines chirales par atropoisomérie ; elles présentent donc une chiralité axiale. L'énantiomérie est liée à l'empêchement de la rotation autour d'une liaison simple. L'encombrement stérique des substituants autour de cette liaison est
5 tel qu'à la température ordinaire la vitesse d'interconversion est suffisamment faible pour qu'on puisse séparer les deux énantiomères. En raison de leur flexibilité
conformationnelle, ces diphosphines peuvent être facilement complexées à un grand nombre de métaux de transition pour de nombreuses réactions catalytiques énantiosélectives. Les systèmes atropoisomères se révèlent donc être d'une grande importance en synthèse asymétrique.
Le ligand biphosphoré est donc un ligand bidente (denticité égale à deux). Le ligand biphosphoré
forme, en association avec un atome métallique ou un cation métallique, un complexe de coordination.
L'expression ligand biphosphoré pauvre en électrons désigne un ligand qui est une diphosphine dont un substituant porte des groupements électroattracteurs.
Pour quantifier le caractère pauvre en électrons du ligand biphosphoré, on utilise l'échelle définie par la constante de couplage phosphore/sélénium notée Jp_se (D. W. Allen, B.
F. Taylor, J. Chem.
Soc., Dalton Trans. 1982, 51-54). Le ligand est choisi tel que Jp_se > 720 Hz.
Le ligand biphosphoré est également qualifié de ligand pauvre en électrons par corrélation à
l'échelle de nombres d'onde correspondant à la fréquence de vibration v(C=0) des complexes de rhodium de structure [RhC1(diphosphine)(C0)]. Le ligand est choisi de telle sorte que la fréquence de vibration v(C=0) soit supérieure à 2010 cm-1 (S. Vastag, B. Heil, L. Marl(6, J. Mol.
Catal. 1979, 5, 189-195) .
Le terme catalyseur désigne un complexe contenant un métal de transition.
Ce complexe est capable d'augmenter la vitesse de la réaction. Le métal de transition est choisi parmi les groupes 8, 9 et 10 du tableau périodique.
La synthèse d'acides a- et I3-aminés est une synthèse one-pot . Aucun intermédiaire réactionnel n'est isolé. Cette synthèse comporte cependant deux étapes clés.
La première étape clé correspond à l'addition-1,4 du composé organoboré sur l'a-
conformationnelle, ces diphosphines peuvent être facilement complexées à un grand nombre de métaux de transition pour de nombreuses réactions catalytiques énantiosélectives. Les systèmes atropoisomères se révèlent donc être d'une grande importance en synthèse asymétrique.
Le ligand biphosphoré est donc un ligand bidente (denticité égale à deux). Le ligand biphosphoré
forme, en association avec un atome métallique ou un cation métallique, un complexe de coordination.
L'expression ligand biphosphoré pauvre en électrons désigne un ligand qui est une diphosphine dont un substituant porte des groupements électroattracteurs.
Pour quantifier le caractère pauvre en électrons du ligand biphosphoré, on utilise l'échelle définie par la constante de couplage phosphore/sélénium notée Jp_se (D. W. Allen, B.
F. Taylor, J. Chem.
Soc., Dalton Trans. 1982, 51-54). Le ligand est choisi tel que Jp_se > 720 Hz.
Le ligand biphosphoré est également qualifié de ligand pauvre en électrons par corrélation à
l'échelle de nombres d'onde correspondant à la fréquence de vibration v(C=0) des complexes de rhodium de structure [RhC1(diphosphine)(C0)]. Le ligand est choisi de telle sorte que la fréquence de vibration v(C=0) soit supérieure à 2010 cm-1 (S. Vastag, B. Heil, L. Marl(6, J. Mol.
Catal. 1979, 5, 189-195) .
Le terme catalyseur désigne un complexe contenant un métal de transition.
Ce complexe est capable d'augmenter la vitesse de la réaction. Le métal de transition est choisi parmi les groupes 8, 9 et 10 du tableau périodique.
La synthèse d'acides a- et I3-aminés est une synthèse one-pot . Aucun intermédiaire réactionnel n'est isolé. Cette synthèse comporte cependant deux étapes clés.
La première étape clé correspond à l'addition-1,4 du composé organoboré sur l'a-
6 aminoacrylate. Au cours de cette étape, le groupe carboné fixé à l'atome de bore est transféré à
l'a-aminoacrylate. Une nouvelle liaison carbone-carbone est donc formée entre ce groupe, fourni par le composé organoboré, et l'a-aminoacrylate. On obtient un intermédiaire réactionnel probablement de type oxa-n-allylmétal. Ce complexe est chiral puisque l'association métal /
ligand chiral en fait partie.
Au cours de la deuxième étape clé, l'élément donneur de protons cède son proton à
l'intermédiaire réactionnel chiral précédemment formé. Cette protonation est diastéréosélective :
c'est elle qui contrôle le centre chiral.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, le donneur de protons est le solvant et est notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
Selon un mode de réalisation particulier, l'élément donneur de protons défini précédemment est le solvant lui-même. Il est choisi parmi les trois classes d'alcools.
D'une façon générale, les alcools sont de bons solvants. Dans l'invention, ils permettent de dissoudre tout ou partie des composés impliqués dans le mode opératoire.
Par le terme générique alcool , on entend alcools primaires, secondaires, tertiaires, et notamment secondaires.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools primaires, il possède de 1 à 8 atomes de carbone et est notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol et le n-butanol. Les produits de réaction sont alors généralement obtenus avec des excès énantiomériques supérieur à
95%, cette indication n'étant pas limitative.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools secondaires, il possède de 3 à
8 atomes de carbone et est choisi parmi l'isopropanol ou le sec-butanol, et en particulier l'isopropanol. Les produits de réaction sont alors avantageusement obtenus avec des excès énantiomériques de l'ordre de 99%, cette indication n'étant pas limitative.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools tertiaires, il possède de 4 à 8 atomes de carbone. Les excès énantiomériques sont de l'ordre de 98%, cette indication n'étant pas limitative.
l'a-aminoacrylate. Une nouvelle liaison carbone-carbone est donc formée entre ce groupe, fourni par le composé organoboré, et l'a-aminoacrylate. On obtient un intermédiaire réactionnel probablement de type oxa-n-allylmétal. Ce complexe est chiral puisque l'association métal /
ligand chiral en fait partie.
Au cours de la deuxième étape clé, l'élément donneur de protons cède son proton à
l'intermédiaire réactionnel chiral précédemment formé. Cette protonation est diastéréosélective :
c'est elle qui contrôle le centre chiral.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, le donneur de protons est le solvant et est notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
Selon un mode de réalisation particulier, l'élément donneur de protons défini précédemment est le solvant lui-même. Il est choisi parmi les trois classes d'alcools.
D'une façon générale, les alcools sont de bons solvants. Dans l'invention, ils permettent de dissoudre tout ou partie des composés impliqués dans le mode opératoire.
Par le terme générique alcool , on entend alcools primaires, secondaires, tertiaires, et notamment secondaires.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools primaires, il possède de 1 à 8 atomes de carbone et est notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol et le n-butanol. Les produits de réaction sont alors généralement obtenus avec des excès énantiomériques supérieur à
95%, cette indication n'étant pas limitative.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools secondaires, il possède de 3 à
8 atomes de carbone et est choisi parmi l'isopropanol ou le sec-butanol, et en particulier l'isopropanol. Les produits de réaction sont alors avantageusement obtenus avec des excès énantiomériques de l'ordre de 99%, cette indication n'étant pas limitative.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools tertiaires, il possède de 4 à 8 atomes de carbone. Les excès énantiomériques sont de l'ordre de 98%, cette indication n'étant pas limitative.
7 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la base est choisie parmi :
MHCO3, M2CO3, MOAc, MOH, M'CO3, RcRdReN, = M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium I( , l'ion césium Cs, = M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2 , = Rc, Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
Lorsque la réaction est conduite sans base, seules des traces de produit sont observées.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le métal de transition est choisi parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium.
De façon avantageuse, les complexes catalytiques utilisés dans l'invention et contenant l'élément rhodium sont choisis parmi [RhC1(C2H4)2]2, [RhC1(cod)]2 où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhC1(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhC1(coe)2]2 où
coe désigne le cyclooctène, [RhC1(C0)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où
acac désigne 1' acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2] [Rh(acac)(cod)1, [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]C104, [Rh(cod)2]0Tf où Tf0 désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4, notamment le dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I).
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhC1(C2H4)2]2 Le complexe contenant le métal de transition forme une association avec le ligand biphosphoré
pauvre en électrons. Cette association catalyse la transformation chimique et permet le contrôle de la configuration absolue du carbone asymétrique généré.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le ligand biphosphoré
est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (5)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-Me0-biphep, le (S)-Me0-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos.
Ce sont des diphosphines chirales par atropoisomérie ; elles présentent donc une chiralité axiale.
MHCO3, M2CO3, MOAc, MOH, M'CO3, RcRdReN, = M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium I( , l'ion césium Cs, = M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2 , = Rc, Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
Lorsque la réaction est conduite sans base, seules des traces de produit sont observées.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le métal de transition est choisi parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium.
De façon avantageuse, les complexes catalytiques utilisés dans l'invention et contenant l'élément rhodium sont choisis parmi [RhC1(C2H4)2]2, [RhC1(cod)]2 où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhC1(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhC1(coe)2]2 où
coe désigne le cyclooctène, [RhC1(C0)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où
acac désigne 1' acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2] [Rh(acac)(cod)1, [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]C104, [Rh(cod)2]0Tf où Tf0 désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4, notamment le dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I).
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhC1(C2H4)2]2 Le complexe contenant le métal de transition forme une association avec le ligand biphosphoré
pauvre en électrons. Cette association catalyse la transformation chimique et permet le contrôle de la configuration absolue du carbone asymétrique généré.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le ligand biphosphoré
est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (5)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-Me0-biphep, le (S)-Me0-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos.
Ce sont des diphosphines chirales par atropoisomérie ; elles présentent donc une chiralité axiale.
8 Les (R)- et (S)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle, appelés (R)- et (S)-BINAP, sont décrits notamment dans Miyashita, A.; Yasuda, A.; Souchi, T.; Ito,T.;
Noyori, R. J. Am.
Chem.Soc. 1980, 102, 7932 . La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Les (R)- et (S)-BINAP sont représentés ci-après :
**1 PPh2 PPh2 PPh2 ISSI Sel PPh2 (R)-Binap (S)-Binap Les (R)- et (S)-DifluorphosTm sont décrits dans S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V.
Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int.
Ed. 2004, 43, 320-325 et S. Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genet, P.
Dellis, Brevet W003029259, 2003 . La constante de couplage Jp_se est égale à 749 Hz. Ils ont pour formules :
FFxo 0 PPh2 FSr3 PPh2 0 PPh2 F PPh2 FS0 F><0 (R)-Difluorphos (S)-Difluorphos Les (R)- et (S)-SynphosTM sont décrits dans S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V.
Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320-325 et S.
Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genet, P. Dellis, Brevet W003029259, 2003 . La constante de couplage Jp_se est égale à 740 Hz. Ils ont pour formules :
(0 0 lel LO PPh2 0 PPh2 (0 go PPh2 (0 PPh2 LO LO
(R)-Synphos (S)-Synphos Les (R)- et (S)-Me0-biphep sont décrits dans R. Schmid, J. Foricher, M.
Cereghetti, P.
Schônholzer, Hely. Chim. Acta 1991, 74, 370-389 . La constante de couplage Jp_se est égale à
Noyori, R. J. Am.
Chem.Soc. 1980, 102, 7932 . La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Les (R)- et (S)-BINAP sont représentés ci-après :
**1 PPh2 PPh2 PPh2 ISSI Sel PPh2 (R)-Binap (S)-Binap Les (R)- et (S)-DifluorphosTm sont décrits dans S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V.
Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int.
Ed. 2004, 43, 320-325 et S. Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genet, P.
Dellis, Brevet W003029259, 2003 . La constante de couplage Jp_se est égale à 749 Hz. Ils ont pour formules :
FFxo 0 PPh2 FSr3 PPh2 0 PPh2 F PPh2 FS0 F><0 (R)-Difluorphos (S)-Difluorphos Les (R)- et (S)-SynphosTM sont décrits dans S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V.
Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320-325 et S.
Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genet, P. Dellis, Brevet W003029259, 2003 . La constante de couplage Jp_se est égale à 740 Hz. Ils ont pour formules :
(0 0 lel LO PPh2 0 PPh2 (0 go PPh2 (0 PPh2 LO LO
(R)-Synphos (S)-Synphos Les (R)- et (S)-Me0-biphep sont décrits dans R. Schmid, J. Foricher, M.
Cereghetti, P.
Schônholzer, Hely. Chim. Acta 1991, 74, 370-389 . La constante de couplage Jp_se est égale à
9 742 Hz. Ils ont pour formules :
Me PPh2 Me0 PPh2 Me0 PPh2 Me0 ite PPh2 (R)-Me0-Biphep (S)-Me0-Biphep Les (R)- et (S)-Segphos sont décrits dans T. Saito, T. Yokozawa, T. Ishizaki, T. Moroi, N. Sayo, T. Miura, H. Kumobayashi, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 264-267 . La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Ils ont pour formules :
0 ge 0 0 PPh2 0 PPh2 0 PPh2 0 PPh2 0 le (R)-Segphos (S)-Segphos Au cours de la synthèse, le composé organoboré permet de créer une liaison carbone-carbone en position f3 par rapport au carbone de la fonction carboxylique, sur le dérivé de la déhydroalanine.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le dérivé organoboré a la formule suivante :
Ai p¨B:
A1¨x ou Al¨B :0 \Al dans laquelle :
= A1 est choisi parmi :
1. les aryles comportant des cycles de 6 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-5 NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
Me PPh2 Me0 PPh2 Me0 PPh2 Me0 ite PPh2 (R)-Me0-Biphep (S)-Me0-Biphep Les (R)- et (S)-Segphos sont décrits dans T. Saito, T. Yokozawa, T. Ishizaki, T. Moroi, N. Sayo, T. Miura, H. Kumobayashi, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 264-267 . La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Ils ont pour formules :
0 ge 0 0 PPh2 0 PPh2 0 PPh2 0 PPh2 0 le (R)-Segphos (S)-Segphos Au cours de la synthèse, le composé organoboré permet de créer une liaison carbone-carbone en position f3 par rapport au carbone de la fonction carboxylique, sur le dérivé de la déhydroalanine.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le dérivé organoboré a la formule suivante :
Ai p¨B:
A1¨x ou Al¨B :0 \Al dans laquelle :
= A1 est choisi parmi :
1. les aryles comportant des cycles de 6 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-5 NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
10 o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non-aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de
11 carbone, éventuellement substitués, 2. A1 est encore choisi parmi les hétérocycles ou les hétéroaryles comportant des cycles de 2 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués par:
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués par:
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
12 (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 3. A1 est encore choisi parmi les alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles,
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles,
13 alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 4. A1 est encore choisi parmi les alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés,
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 4. A1 est encore choisi parmi les alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés,
14 éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 5. A1 est encore choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, 10 éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 5. A1 est encore choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, 10 éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
15 o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés
16 éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, = X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M, Dans lesquels :
= R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediy1)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediy1)diacétique (mida), = R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3-diol, = M représente l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium 1( , l'ion césium Cs, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd, Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment A1-X représente A1-B(OH)2, A1-B(OR)2 ou A1-BF3K, dans lesquels A1 a la même signification que ci-dessus.
Dans la formule A1-X:
= R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediy1)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediy1)diacétique (mida), = R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3-diol, = M représente l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium 1( , l'ion césium Cs, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd, Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment A1-X représente A1-B(OH)2, A1-B(OR)2 ou A1-BF3K, dans lesquels A1 a la même signification que ci-dessus.
Dans la formule A1-X:
17 ¨ Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OH)2 . Ai-X
est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule pH
Al-B
µOH
I-A
¨ Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OR)2. A1-X est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus, ,OR
Ai-B
\OR
I-B
¨ Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie BF3M. A1-X
est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus, G ,F
A1-13-F M+
F
I-C
¨ Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. A1-X
est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus.
G PH
A1-B-OH M+
µOH
I-D
Des exemples de motifs Al-B sont représentés ci-après :
B
s B . B si B . Be B
lei 1.1.1 ite. B
Me0
est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule pH
Al-B
µOH
I-A
¨ Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OR)2. A1-X est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus, ,OR
Ai-B
\OR
I-B
¨ Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie BF3M. A1-X
est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus, G ,F
A1-13-F M+
F
I-C
¨ Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. A1-X
est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus.
G PH
A1-B-OH M+
µOH
I-D
Des exemples de motifs Al-B sont représentés ci-après :
B
s B . B si B . Be B
lei 1.1.1 ite. B
Me0
18 0013FoB CI rB CI
Br go B = B CI
B
Br CI
B B Me02C B 02N B
AcHN
NC Me02C F3C 110 gOl F3C B BocHN B MeS B Me0 B HO B
F300 Me Me2N \O B
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la synthèse des acides aminés chiraux conduit à un rendement au moins égal à 40% et notamment supérieur à
70%.
Selon un mode de réalisation particulier, le produit de départ est constitué
par un a-aminoacrylate.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le produit de départ est constitué par un a-aminométhylacrylate.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de départ est un composé de formule :
R1 (CH2),-NHP1 dans laquelle :
= R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène,
Br go B = B CI
B
Br CI
B B Me02C B 02N B
AcHN
NC Me02C F3C 110 gOl F3C B BocHN B MeS B Me0 B HO B
F300 Me Me2N \O B
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la synthèse des acides aminés chiraux conduit à un rendement au moins égal à 40% et notamment supérieur à
70%.
Selon un mode de réalisation particulier, le produit de départ est constitué
par un a-aminoacrylate.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le produit de départ est constitué par un a-aminométhylacrylate.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de départ est un composé de formule :
R1 (CH2),-NHP1 dans laquelle :
= R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène,
19 = n est égal à 0 ou 1, = P1 est un groupe protecteur des amines choisi parmi :
= COR3, dans lequel R3 représente un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle, phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N) éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, 5 o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, 10 o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 15 = COOR4, dans lequel R4 représente un groupement alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, benzyle, tert-butyle, mais aussi alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle éventuellement substitué :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
= COR3, dans lequel R3 représente un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle, phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N) éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, 5 o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, 10 o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 15 = COOR4, dans lequel R4 représente un groupement alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, benzyle, tert-butyle, mais aussi alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle éventuellement substitué :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
20 o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -S1r, -000lr, -000NHIr, -000NIrRb, -CHO, -COR', -COOH, -CN, -0001r, -CONHIr, -CONIZaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHIr, -N=C-NleRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COOle, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
21 o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, = P2 est un groupe protecteur des acides carboxyliques choisi notamment parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, = P2 est un groupe protecteur des acides carboxyliques choisi notamment parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-
22 NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
23 P2 est encore choisi parmi des groupes alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
24 o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone et éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes 5 protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, sRa-000Ra, -000NH1r, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONH1r, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NH1r, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, 10 o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes benzyliques, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes 5 protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, sRa-000Ra, -000NH1r, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONH1r, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NH1r, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, 10 o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes benzyliques, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes
25 protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés,
26 éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes silyles, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes silyles, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
27 o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , o par des radicaux -01r, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés
28 éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués.
P1 est notamment choisi parmi ter t-butyloxycarbonyle (B oc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (Et0C0) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
P2 est notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et benzyle.
Les fonctions amine et acide carboxylique sont protégées. Le but est d'éviter des réactions secondaires et indésirables qui modifieraient ces deux fonctions et diminueraient par conséquent les rendements chimiques. La déprotection peut se faire ultérieurement, une fois le produit souhaité obtenu.
Le terme P1 désigne un groupe protecteur de la fonction amine, Si P1 représente un groupe -COR3, alors la fonction amine est protégée sous forme d'amide.
Si P1 représente un groupe -COOR4, alors la fonction amine est protégée sous forme de carbamate.
Le terme P2 désigne un groupe protecteur de la fonction acide carboxylique laquelle est protégée sous forme d'ester correspondant au groupe -COOP2 .
L'indice noté n correspond au nombre de groupes méthylène entre la fonction amine protégée et la fonction acide protégée. n est soit nul, soit égal à
l'unité.
* Si n=0, alors le composé de départ est un a-aminoacrylate qui conduit à
l'obtention d'un ester a-aminé chiral, * Si n=1, alors le composé de départ est un a-aminométhylacrylate qui conduit à
P1 est notamment choisi parmi ter t-butyloxycarbonyle (B oc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (Et0C0) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
P2 est notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et benzyle.
Les fonctions amine et acide carboxylique sont protégées. Le but est d'éviter des réactions secondaires et indésirables qui modifieraient ces deux fonctions et diminueraient par conséquent les rendements chimiques. La déprotection peut se faire ultérieurement, une fois le produit souhaité obtenu.
Le terme P1 désigne un groupe protecteur de la fonction amine, Si P1 représente un groupe -COR3, alors la fonction amine est protégée sous forme d'amide.
Si P1 représente un groupe -COOR4, alors la fonction amine est protégée sous forme de carbamate.
Le terme P2 désigne un groupe protecteur de la fonction acide carboxylique laquelle est protégée sous forme d'ester correspondant au groupe -COOP2 .
L'indice noté n correspond au nombre de groupes méthylène entre la fonction amine protégée et la fonction acide protégée. n est soit nul, soit égal à
l'unité.
* Si n=0, alors le composé de départ est un a-aminoacrylate qui conduit à
l'obtention d'un ester a-aminé chiral, * Si n=1, alors le composé de départ est un a-aminométhylacrylate qui conduit à
29 l'obtention d'un ester I3-aminé chiral.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les acides a- et I3-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
R1 (CH2),¨NHP1 R2 ____________________________________ = dans laquelle A1, P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, = n est égal à 0 ou 1, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de départ a pour formule:
R>21-0P2 dans laquelle :
= P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
R1 NEipi R2 ______________________________________ A1 _Op2 dans laquelle A1, P1, P2, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
- Si R1 et R2 sont identiques, alors on obtient un centre chiral en a du carbonyle. La synthèse produit donc un mélange d'énantiomères avec un excès très important de l'un par rapport à
5 l'autre.
- Si R1 et R2 sont différents, alors un deuxième centre chiral est induit.
On obtient alors deux centres chiraux, en a et en f3 du carbonyle. Dans ce cas, un mélange de diastéréoisomères est produit.
10 L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme L*
représente le ligand biphosphoré chiral :
R1 NHP1 Rhodium, L* P1 NHP1 + A1¨X ___________________________________________ . R2 __ F1)21rop2 Solvant, Base A1 OP2 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le produit de départ a pour formule:
R)2=ç0P2 15 dans laquelle :
= P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques 20 contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
R1 ________________________________________ NHP1 R2 __ Ai 0P2 25 dans laquelle A1, P1, P2, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
- Si R1 et R2 sont identiques, alors on obtient un centre chiral en a du carbonyle. La synthèse produit donc un mélange d'énantiomères avec un excès très important de l'un par rapport à
l'autre.
- Si R1 et R2 sont différents, alors un deuxième centre chiral est induit.
On obtient alors deux centres chiraux, en a et en f3 du carbonyle. Dans ce cas, un mélange de diastéréoisomères est produit.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme L*
représente le ligand biphosphoré chiral :
R1 NHP1 Rhodium, L* R2 ÇNHP1 + A1¨X ____________________________________________ 1:1>2=ç R1 0P2 Solvant, Base A1 Selon un mode avantageux de l'invention, P1 est un groupe protecteur des amines tel que défini ci-dessus et notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (Et0C0) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Par exemple, on choisit le groupe tert-butyloxycarbonyle comme groupe protecteur de la fonction amine. Les produits de départ sont représentés par la formule suivante :
R1 (CH2)n¨NH
1=1-0P2 P2, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
Selon un mode avantageux de l'invention, P2, le groupe protecteur de la fonction acide carboxylique est tel que défini ci-dessus et notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et benzyle.
Par exemple, on choisit le groupe isopropyle comme groupe protecteur de la fonction acide, et la formule du produit de départ est représentée de la façon suivante :
R1 (CH2)õ¨NHP1 R)2=/-0 o)-P1, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
Selon un mode particulier de l'invention, R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène.
* Si le produit de départ est un a-aminoacrylate, on obtient un ester a-aminé.
* Si le produit de départ est un a-aminométhylacrylate, on obtient un ester I3-aminé.
Rhodium, L* 1 ),* */
(CH2)n ( O
,¨NHP1 = 0 Solvant, Base P2 + A1 X 0 n = 1 Rhodium, L* ÇNHP1 Solvant, Base OP2 Dans le schéma précédent, le terme L* représente le ligand biphosphoré
chiral.
Selon un autre mode de réalisation, la synthèse se fait à une température variant de -20 C
à 70 C.
= La synthèse se fait avantageusement à une température variant de -20 C à
40 C, lorsque le dérivé organoboré est un acide boronique I-A, et notamment de 0 à 40 C.
= La synthèse se fait avantageusement à une température variant de 40 C à 60 C, lorsque le dérivé organoboré est un ester boronique I-B.
= La synthèse se fait avantageusement à une température variant de 40 C à
70 C, lorsque le dérivé organoboré est un borate I-C ou I-D.
Les formules I-A, I-B, I-C et I-D sont telles que celles définies ci-dessus.
Selon un mode avantageux de l'invention, les excès énantiomériques obtenus sont supérieurs à 98,5%.
L'invention concerne, selon l'un de ses aspects, un procédé de préparation d'acides a- ou p.- aminés chiraux ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate ou d'un a-aminométhylacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand biphosphoré
pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20 C à 70 C, permettant d'obtenir des acides a- ou I3-aminés chiraux protégés ou leurs dérivés, et une étape éventuelle de déprotection des acides aminés chiraux protégés obtenus ou de leurs dérivés.
La présente invention a pour but un procédé de préparation d'acides a- ou I3-aminés chiraux ou de leurs dérivés comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué par un dérivé
d'a-aminoacrylate avec un dérivé organoboré suivie éventuellement d'une étape de déprotection.
Dans ce procédé, une liaison carbone-carbone est créée par addition du groupe carboné apporté
par le composé organoboré sur l'a-aminoacrylate ou l'a-aminométhylacrylate.
Cette addition est suivie d'une protonation réalisée par l'élément donneur de protons.
C'est une procédure one-pot . L'équation suivante permet de modéliser la transformation chimique . Dans cette équation, A1-X, R1, R2, P1, P2 sont tels que définis précédemment. Dans le schéma suivant, le terme L* représente le ligand biphosphoré chiral.
R1 (CH2),¨NHP1Rh(I) L* R1 (CH2) Déprotections ,¨NHP1 R1 (CH2),¨NH2 , + A1¨X _____________________________ R2 _____________________ R2 __ Fl>2=-0P2 Alcool, BaseA OP2 A1 OH
0 Température ambiante 0 20h Selon un autre mode de réalisation, dans le procédé de l'invention, le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
Selon un mode avantageux de l'invention, on utilisera un solvant protique polaire qui soit un alcool. L'alcool permet par son caractère protique polaire, de constituer non seulement le solvant, capable de solubiliser tout ou partie des espèces engagées dans la réaction, mais aussi l'élément donneur de protons précédemment défini.
Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, la base est choisie parmi :
MHCO3, M2CO3, M'CO3, MOH, MOAc, RcRdRS.
= M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium I( , l'ion césium Cs, = M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2 , = Rc, Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
La base est choisie parmi les carbonates, les hydroxydes, les amines, les acétates, les hydrogénocarbonates, et est notamment l'hydrogénocarbonate de sodium.
La présente invention concerne l'utilisation d'un catalyseur provenant d'un complexe contenant un métal de transition, choisi notamment parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium, et notamment le rhodium.
Le catalyseur contenant un métal de transition comprend les complexes contenant l'élément rhodium. Il est choisi, par exemple, parmi [RhC1(C2H4)2]2, [RhC1(cod)]2 où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhC1(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhC1(coe)2]2 où
coe désigne le cyclooctène, [RhC1(C0)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acao)(C2H4)212 où
acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2], [Rh(acac)(cod)1, [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]C104, [Rh(cod)2]0Tf où Tf0 désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4 Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhC1(C2H4)2]2 Selon un mode de réalisation avantageux du protocole de l'invention, le ligand biphosphoré est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-Me0-biphep, le (S)-Me0-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos et notamment le (S)- ou le (R)-Difluorphos.
Les échelles permettant de quantifier le caractère pauvre en électrons du ligand sont telles que 5 précédemment définies.
Selon un mode de réalisation avantageux du protocole de l'invention, le dérivé
organoboré, a la formule suivante :
A1¨x ou Al¨B., o-B
\Al 10 dans laquelle :
= A1 est tel que défini ci-dessus, = X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M, Dans lesquels :
= R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediy1)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediy1)diacétique (mida), = R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3-diol, = M représente l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium 1( , l'ion césium ce, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd, Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment A1-B(OH)2, A1-B(OR)2 ou A1-BF3K, dans lesquels A1 a la même signification que ci-dessus.
Dans la formule A1-X, ¨ Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OH)2. A1-X
est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule :
pH
A1¨B\
OH
I-A
¨ Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OR)2. A1-X
est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus, pR
A-1¨B
\OR
I-B
¨ Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie BF3M. A1-X
est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus, e A1-13f\ ¨F M
F
I-C
¨ Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. A1-X
est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus.
OH
\OH
I-D
Des exemples de motifs Al-B sont ceux indiqués précédemment.
Le procédé de la présente invention a permis d'obtenir des rendements au moins égaux à
40%, et notamment des rendements supérieurs à 70%.
Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ est un a-aminoacrylate.
Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ est un a-aminométhylacrylate.
L'invention concerne un procédé dans lequel le produit de départ est un composé de formule :
R1 (CH2),-NHP1 R>2=1)rop2 dans laquelle :
= P1 et P2 sont tels que ceux définis ci-dessus, = n est égal à 0 ou 1, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
L'invention concerne, en particulier, un procédé dans lequel les acides a- ou 13-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
R1 (CH2),¨NHP1 R2 ____________________________________ dans laquelle :
= A1, P1 et P2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, = n est égal à 0 ou 1, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
L'invention concerne, en particulier, un procédé dans lequel le produit de départ a pour formule :
R)21rop2 dans laquelle :
= P1 et P2 sont tels que ceux définis ci-dessus, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
R1 NEipi R2 ______________________________________ A1 rOP2 dans laquelle A1, P1, P2, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme L*
représente le ligand biphosphoré chiral :
R1 NHP1 Rhodium, L* R1 NHP1 + A1¨X ___________________________________________ R2 __ R2 0P2 Solvant, Base A1 OP2 Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ a pour formule:
1:12=ç0P2 dans laquelle :
= Pi et P2 sont tels que ceux définis ci-dessus, = Ri et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
A1 rOP2 dans laquelle A1, Pi, P2, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme L*
représente le ligand biphosphoré chiral :
R1,¨NHP1 Rhodium, L* NHP1 + A1¨X ______________________________________________ R2 __ R2 0P2 Solvant, Base A1 ,¨OP2 L'invention concerne un procédé dans lequel Pi est un groupe protecteur de la fonction amine. Pi est tel que défini ci-dessus. Il est notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (Et0C0) allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Dans le procédé de l'invention, P2 est un groupe protecteur de la fonction acide 5 carboxylique. P2 est tel que défini ci-dessus. Il est notamment choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle.
Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, la synthèse se fait à
une température variant de -20 C à 70 C.
Le procédé est effectué à une température variant de -20 C à 70 C.
= La synthèse se fait notamment à une température variant de -20 C à 40 C, lorsque le dérivé organoboré est un acide boronique I-A, et notamment de 0 à 40 C.
= La synthèse se fait notamment à une température variant de 40 C à 60 C, lorsque le dérivé organoboré est un ester boronique I-B.
= La synthèse se fait notamment à une température variant de 40 C à 70 C, lorsque le dérivé organoboré est un borate I-C ou I-D.
Les formules I-A, I-B, I-C et I-D sont telles que celles définies ci-dessus.
Le procédé permet d'obtenir des excès énantiomériques supérieurs à 98,5%.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule :
Ai \ * NHBoc dans laquelle A1 est tel que défini ci-dessus, par réaction entre un composé de formule :
NHBoc Et un acide boronique de formule :
A1¨B(OH)2 dans laquelle A1 est tel que défini ci-dessus, dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à
8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - une base choisie parmi : MHCO3, M2CO3, MOAc, MOH, M'CO3, RcRdReN, = M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium 1( , l'ion césium ce, = M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2 , = Rc, Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres, - [RhC1(C2H4)2]2, et - un ligand biphosphoré choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-Me0-biphep, le (S)-Me0-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos, La température utilisée est dans la gamme 20 C à 40 C et la durée de la réaction est de 30 min à
2 jours, Le rendement est supérieur à 40% et l'excès énantiomérique est supérieur à
98,5%.
L'équation représentant la transformation chimique du mode de réalisation préféré est représentée ci-après, où le terme L* représente le ligand biphosphoré
chiral :
NHBoc [RhCI(C21-1 ) ] L* A1 NHBoc + A1¨B(OH)2 ________________________________________ Alcool, Base L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule :
= /
dans laquelle - Ai est un groupe de formule :
dans lequel Yi, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi :
* un hydrogène, * un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, * un halogène, * -CN, * -0O2Me, *
* -COMe, * -NO2, * -NHAc, * -NHBoc, * -SMe, * -0Me, * -OH, * -0CF3, et * -NMe2 Dans ce mode de réalisation, A1 peut être dérivé du groupe naphtyle ou être hétéroaromatique, et est notamment choisi parmi les groupes représentés ci-après :
Me dos = P1 est un groupe protecteur des amines tel que défini ci-dessus, et notamment P1 choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (Et0C0) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, = P2 est choisi parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, benzyle et notamment isopropyle, par réaction entre un composé de formule :
R1 (CH2),¨NHP1 R/_ 0 p2 dans lequel R1=R2=H, n=0, dans lequel P1 et P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et un acide boronique, de formule : A1-B(OH)2 dans laquelle A1 est tel que défini ci-dessus, dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - NaHCO3, - [RhC1(C2H4)2]2, et - le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos, Le mélange réactionnel est maintenu à une température variant de 20 C à 30 C, pendant une durée allant de 30 minutes à 25 heures.
Ces composés sont obtenus avec un rendement au moins égal à 40%, et notamment supérieur à
70%.
L' excès énantiomérique est supérieur à 98,5%.
L'équation représentant la transformation chimique selon ces exemples est représentée ci-après.
[RhCI(CH H 1 ]
- 2 4,2 NHP1 (S)-Difluorphos Y4 Y3 B(OH)2 ___________________ NHP1 ¨0P2 Alcool, NaHCO3 Y5 o L'invention concerne en particulier un procédé de préparation dans lequel le composé
organoboré est l'acide phénylboronique, l'alcool est l'isopranol, le groupe protecteur de l'amine est Boc et le groupe protecteur de l'acide est isopropyle.
L'équation de cet exemple de réaction figure ci- après :
[RhCI(CH2H4)2]2 NHBoc (S)-Difluorphos + = B(OH)2 ____________ NHBocisopropanol, NaHCO3 * O/-Pr 0 25 C, 20h 0 PARTIE EXPERIMENTALE ¨ PREPARATION DES COMPOSES
La configuration absolue est déterminée par comparaison avec les données de la littérature pour le signe du pouvoir rotatoire lorsque les composés sont connus et décrits.
Ainsi, la pureté optique 5 a été calculée en utilisant la relation suivante :
[ _______________________________________ obs po ¨ 100%
[ maxi OU [aobs] et [amax] désignent, respectivement, l'activité optique d'un mélange d'énantiomères et celle d'un des énantiomères à l'état pur.
Numériquement, l'excès énantiomérique est équivalent à la pureté optique, notée p0 , calculée après mesure du pouvoir rotatoire du mélange et comparaison au pouvoir rotatoire de 10 l'énantiomère majoritaire.
Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés en solution dans le chloroforme à des concentrations c exprimées en g/100 mL.
rdt signifie rendement chimique .
CCM signifie chromatographie sur couche mince .
15 Rf signifie rapport frontal .
tR(min) signifie temps de rétention de l'énantiomère minoritaire ;
twmaj) signifie temps de rétention de l'énantiomère majoritaire . Ils sont exprimés en minutes (min).
ee signifie excès énantiomérique .
20 Synthèse des dérivés d'acides a-aminés chiraux Procédure 2énéra1e 1:
25 Dans un réacteur tubulaire de 90 mL sous atmosphère d'argon, sont introduits successivement 3 mmol d'a-aminoacrylate, deux équivalents d'acide boronique RB(OH)2, 1.5 mol%
de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2 (17.7 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (69.7 mg) et un équivalent de NaHCO3 (252 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les acides a- et I3-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
R1 (CH2),¨NHP1 R2 ____________________________________ = dans laquelle A1, P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, = n est égal à 0 ou 1, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de départ a pour formule:
R>21-0P2 dans laquelle :
= P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
R1 NEipi R2 ______________________________________ A1 _Op2 dans laquelle A1, P1, P2, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
- Si R1 et R2 sont identiques, alors on obtient un centre chiral en a du carbonyle. La synthèse produit donc un mélange d'énantiomères avec un excès très important de l'un par rapport à
5 l'autre.
- Si R1 et R2 sont différents, alors un deuxième centre chiral est induit.
On obtient alors deux centres chiraux, en a et en f3 du carbonyle. Dans ce cas, un mélange de diastéréoisomères est produit.
10 L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme L*
représente le ligand biphosphoré chiral :
R1 NHP1 Rhodium, L* P1 NHP1 + A1¨X ___________________________________________ . R2 __ F1)21rop2 Solvant, Base A1 OP2 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le produit de départ a pour formule:
R)2=ç0P2 15 dans laquelle :
= P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques 20 contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
R1 ________________________________________ NHP1 R2 __ Ai 0P2 25 dans laquelle A1, P1, P2, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
- Si R1 et R2 sont identiques, alors on obtient un centre chiral en a du carbonyle. La synthèse produit donc un mélange d'énantiomères avec un excès très important de l'un par rapport à
l'autre.
- Si R1 et R2 sont différents, alors un deuxième centre chiral est induit.
On obtient alors deux centres chiraux, en a et en f3 du carbonyle. Dans ce cas, un mélange de diastéréoisomères est produit.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme L*
représente le ligand biphosphoré chiral :
R1 NHP1 Rhodium, L* R2 ÇNHP1 + A1¨X ____________________________________________ 1:1>2=ç R1 0P2 Solvant, Base A1 Selon un mode avantageux de l'invention, P1 est un groupe protecteur des amines tel que défini ci-dessus et notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (Et0C0) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Par exemple, on choisit le groupe tert-butyloxycarbonyle comme groupe protecteur de la fonction amine. Les produits de départ sont représentés par la formule suivante :
R1 (CH2)n¨NH
1=1-0P2 P2, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
Selon un mode avantageux de l'invention, P2, le groupe protecteur de la fonction acide carboxylique est tel que défini ci-dessus et notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et benzyle.
Par exemple, on choisit le groupe isopropyle comme groupe protecteur de la fonction acide, et la formule du produit de départ est représentée de la façon suivante :
R1 (CH2)õ¨NHP1 R)2=/-0 o)-P1, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
Selon un mode particulier de l'invention, R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène.
* Si le produit de départ est un a-aminoacrylate, on obtient un ester a-aminé.
* Si le produit de départ est un a-aminométhylacrylate, on obtient un ester I3-aminé.
Rhodium, L* 1 ),* */
(CH2)n ( O
,¨NHP1 = 0 Solvant, Base P2 + A1 X 0 n = 1 Rhodium, L* ÇNHP1 Solvant, Base OP2 Dans le schéma précédent, le terme L* représente le ligand biphosphoré
chiral.
Selon un autre mode de réalisation, la synthèse se fait à une température variant de -20 C
à 70 C.
= La synthèse se fait avantageusement à une température variant de -20 C à
40 C, lorsque le dérivé organoboré est un acide boronique I-A, et notamment de 0 à 40 C.
= La synthèse se fait avantageusement à une température variant de 40 C à 60 C, lorsque le dérivé organoboré est un ester boronique I-B.
= La synthèse se fait avantageusement à une température variant de 40 C à
70 C, lorsque le dérivé organoboré est un borate I-C ou I-D.
Les formules I-A, I-B, I-C et I-D sont telles que celles définies ci-dessus.
Selon un mode avantageux de l'invention, les excès énantiomériques obtenus sont supérieurs à 98,5%.
L'invention concerne, selon l'un de ses aspects, un procédé de préparation d'acides a- ou p.- aminés chiraux ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate ou d'un a-aminométhylacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand biphosphoré
pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20 C à 70 C, permettant d'obtenir des acides a- ou I3-aminés chiraux protégés ou leurs dérivés, et une étape éventuelle de déprotection des acides aminés chiraux protégés obtenus ou de leurs dérivés.
La présente invention a pour but un procédé de préparation d'acides a- ou I3-aminés chiraux ou de leurs dérivés comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué par un dérivé
d'a-aminoacrylate avec un dérivé organoboré suivie éventuellement d'une étape de déprotection.
Dans ce procédé, une liaison carbone-carbone est créée par addition du groupe carboné apporté
par le composé organoboré sur l'a-aminoacrylate ou l'a-aminométhylacrylate.
Cette addition est suivie d'une protonation réalisée par l'élément donneur de protons.
C'est une procédure one-pot . L'équation suivante permet de modéliser la transformation chimique . Dans cette équation, A1-X, R1, R2, P1, P2 sont tels que définis précédemment. Dans le schéma suivant, le terme L* représente le ligand biphosphoré chiral.
R1 (CH2),¨NHP1Rh(I) L* R1 (CH2) Déprotections ,¨NHP1 R1 (CH2),¨NH2 , + A1¨X _____________________________ R2 _____________________ R2 __ Fl>2=-0P2 Alcool, BaseA OP2 A1 OH
0 Température ambiante 0 20h Selon un autre mode de réalisation, dans le procédé de l'invention, le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
Selon un mode avantageux de l'invention, on utilisera un solvant protique polaire qui soit un alcool. L'alcool permet par son caractère protique polaire, de constituer non seulement le solvant, capable de solubiliser tout ou partie des espèces engagées dans la réaction, mais aussi l'élément donneur de protons précédemment défini.
Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, la base est choisie parmi :
MHCO3, M2CO3, M'CO3, MOH, MOAc, RcRdRS.
= M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium I( , l'ion césium Cs, = M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2 , = Rc, Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
La base est choisie parmi les carbonates, les hydroxydes, les amines, les acétates, les hydrogénocarbonates, et est notamment l'hydrogénocarbonate de sodium.
La présente invention concerne l'utilisation d'un catalyseur provenant d'un complexe contenant un métal de transition, choisi notamment parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium, et notamment le rhodium.
Le catalyseur contenant un métal de transition comprend les complexes contenant l'élément rhodium. Il est choisi, par exemple, parmi [RhC1(C2H4)2]2, [RhC1(cod)]2 où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhC1(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhC1(coe)2]2 où
coe désigne le cyclooctène, [RhC1(C0)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acao)(C2H4)212 où
acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2], [Rh(acac)(cod)1, [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]C104, [Rh(cod)2]0Tf où Tf0 désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4 Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhC1(C2H4)2]2 Selon un mode de réalisation avantageux du protocole de l'invention, le ligand biphosphoré est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-Me0-biphep, le (S)-Me0-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos et notamment le (S)- ou le (R)-Difluorphos.
Les échelles permettant de quantifier le caractère pauvre en électrons du ligand sont telles que 5 précédemment définies.
Selon un mode de réalisation avantageux du protocole de l'invention, le dérivé
organoboré, a la formule suivante :
A1¨x ou Al¨B., o-B
\Al 10 dans laquelle :
= A1 est tel que défini ci-dessus, = X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M, Dans lesquels :
= R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediy1)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediy1)diacétique (mida), = R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3-diol, = M représente l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium 1( , l'ion césium ce, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd, Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment A1-B(OH)2, A1-B(OR)2 ou A1-BF3K, dans lesquels A1 a la même signification que ci-dessus.
Dans la formule A1-X, ¨ Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OH)2. A1-X
est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule :
pH
A1¨B\
OH
I-A
¨ Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OR)2. A1-X
est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus, pR
A-1¨B
\OR
I-B
¨ Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie BF3M. A1-X
est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus, e A1-13f\ ¨F M
F
I-C
¨ Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. A1-X
est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus.
OH
\OH
I-D
Des exemples de motifs Al-B sont ceux indiqués précédemment.
Le procédé de la présente invention a permis d'obtenir des rendements au moins égaux à
40%, et notamment des rendements supérieurs à 70%.
Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ est un a-aminoacrylate.
Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ est un a-aminométhylacrylate.
L'invention concerne un procédé dans lequel le produit de départ est un composé de formule :
R1 (CH2),-NHP1 R>2=1)rop2 dans laquelle :
= P1 et P2 sont tels que ceux définis ci-dessus, = n est égal à 0 ou 1, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
L'invention concerne, en particulier, un procédé dans lequel les acides a- ou 13-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
R1 (CH2),¨NHP1 R2 ____________________________________ dans laquelle :
= A1, P1 et P2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, = n est égal à 0 ou 1, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
L'invention concerne, en particulier, un procédé dans lequel le produit de départ a pour formule :
R)21rop2 dans laquelle :
= P1 et P2 sont tels que ceux définis ci-dessus, = R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
R1 NEipi R2 ______________________________________ A1 rOP2 dans laquelle A1, P1, P2, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme L*
représente le ligand biphosphoré chiral :
R1 NHP1 Rhodium, L* R1 NHP1 + A1¨X ___________________________________________ R2 __ R2 0P2 Solvant, Base A1 OP2 Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ a pour formule:
1:12=ç0P2 dans laquelle :
= Pi et P2 sont tels que ceux définis ci-dessus, = Ri et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
A1 rOP2 dans laquelle A1, Pi, P2, R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme L*
représente le ligand biphosphoré chiral :
R1,¨NHP1 Rhodium, L* NHP1 + A1¨X ______________________________________________ R2 __ R2 0P2 Solvant, Base A1 ,¨OP2 L'invention concerne un procédé dans lequel Pi est un groupe protecteur de la fonction amine. Pi est tel que défini ci-dessus. Il est notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (Et0C0) allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Dans le procédé de l'invention, P2 est un groupe protecteur de la fonction acide 5 carboxylique. P2 est tel que défini ci-dessus. Il est notamment choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle.
Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, la synthèse se fait à
une température variant de -20 C à 70 C.
Le procédé est effectué à une température variant de -20 C à 70 C.
= La synthèse se fait notamment à une température variant de -20 C à 40 C, lorsque le dérivé organoboré est un acide boronique I-A, et notamment de 0 à 40 C.
= La synthèse se fait notamment à une température variant de 40 C à 60 C, lorsque le dérivé organoboré est un ester boronique I-B.
= La synthèse se fait notamment à une température variant de 40 C à 70 C, lorsque le dérivé organoboré est un borate I-C ou I-D.
Les formules I-A, I-B, I-C et I-D sont telles que celles définies ci-dessus.
Le procédé permet d'obtenir des excès énantiomériques supérieurs à 98,5%.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule :
Ai \ * NHBoc dans laquelle A1 est tel que défini ci-dessus, par réaction entre un composé de formule :
NHBoc Et un acide boronique de formule :
A1¨B(OH)2 dans laquelle A1 est tel que défini ci-dessus, dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à
8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - une base choisie parmi : MHCO3, M2CO3, MOAc, MOH, M'CO3, RcRdReN, = M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium 1( , l'ion césium ce, = M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2 , = Rc, Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres, - [RhC1(C2H4)2]2, et - un ligand biphosphoré choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-Me0-biphep, le (S)-Me0-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos, La température utilisée est dans la gamme 20 C à 40 C et la durée de la réaction est de 30 min à
2 jours, Le rendement est supérieur à 40% et l'excès énantiomérique est supérieur à
98,5%.
L'équation représentant la transformation chimique du mode de réalisation préféré est représentée ci-après, où le terme L* représente le ligand biphosphoré
chiral :
NHBoc [RhCI(C21-1 ) ] L* A1 NHBoc + A1¨B(OH)2 ________________________________________ Alcool, Base L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule :
= /
dans laquelle - Ai est un groupe de formule :
dans lequel Yi, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi :
* un hydrogène, * un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, * un halogène, * -CN, * -0O2Me, *
* -COMe, * -NO2, * -NHAc, * -NHBoc, * -SMe, * -0Me, * -OH, * -0CF3, et * -NMe2 Dans ce mode de réalisation, A1 peut être dérivé du groupe naphtyle ou être hétéroaromatique, et est notamment choisi parmi les groupes représentés ci-après :
Me dos = P1 est un groupe protecteur des amines tel que défini ci-dessus, et notamment P1 choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (Et0C0) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, = P2 est choisi parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, benzyle et notamment isopropyle, par réaction entre un composé de formule :
R1 (CH2),¨NHP1 R/_ 0 p2 dans lequel R1=R2=H, n=0, dans lequel P1 et P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et un acide boronique, de formule : A1-B(OH)2 dans laquelle A1 est tel que défini ci-dessus, dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - NaHCO3, - [RhC1(C2H4)2]2, et - le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos, Le mélange réactionnel est maintenu à une température variant de 20 C à 30 C, pendant une durée allant de 30 minutes à 25 heures.
Ces composés sont obtenus avec un rendement au moins égal à 40%, et notamment supérieur à
70%.
L' excès énantiomérique est supérieur à 98,5%.
L'équation représentant la transformation chimique selon ces exemples est représentée ci-après.
[RhCI(CH H 1 ]
- 2 4,2 NHP1 (S)-Difluorphos Y4 Y3 B(OH)2 ___________________ NHP1 ¨0P2 Alcool, NaHCO3 Y5 o L'invention concerne en particulier un procédé de préparation dans lequel le composé
organoboré est l'acide phénylboronique, l'alcool est l'isopranol, le groupe protecteur de l'amine est Boc et le groupe protecteur de l'acide est isopropyle.
L'équation de cet exemple de réaction figure ci- après :
[RhCI(CH2H4)2]2 NHBoc (S)-Difluorphos + = B(OH)2 ____________ NHBocisopropanol, NaHCO3 * O/-Pr 0 25 C, 20h 0 PARTIE EXPERIMENTALE ¨ PREPARATION DES COMPOSES
La configuration absolue est déterminée par comparaison avec les données de la littérature pour le signe du pouvoir rotatoire lorsque les composés sont connus et décrits.
Ainsi, la pureté optique 5 a été calculée en utilisant la relation suivante :
[ _______________________________________ obs po ¨ 100%
[ maxi OU [aobs] et [amax] désignent, respectivement, l'activité optique d'un mélange d'énantiomères et celle d'un des énantiomères à l'état pur.
Numériquement, l'excès énantiomérique est équivalent à la pureté optique, notée p0 , calculée après mesure du pouvoir rotatoire du mélange et comparaison au pouvoir rotatoire de 10 l'énantiomère majoritaire.
Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés en solution dans le chloroforme à des concentrations c exprimées en g/100 mL.
rdt signifie rendement chimique .
CCM signifie chromatographie sur couche mince .
15 Rf signifie rapport frontal .
tR(min) signifie temps de rétention de l'énantiomère minoritaire ;
twmaj) signifie temps de rétention de l'énantiomère majoritaire . Ils sont exprimés en minutes (min).
ee signifie excès énantiomérique .
20 Synthèse des dérivés d'acides a-aminés chiraux Procédure 2énéra1e 1:
25 Dans un réacteur tubulaire de 90 mL sous atmosphère d'argon, sont introduits successivement 3 mmol d'a-aminoacrylate, deux équivalents d'acide boronique RB(OH)2, 1.5 mol%
de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2 (17.7 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (69.7 mg) et un équivalent de NaHCO3 (252 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une
30 succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition.
Procédure 2énéra1e 2:
Dans un réacteur tubulaire anhydre à vis de 10 mL sont introduits successivement 0.34 mmol d'a-aminoacrylate, deux équivalents d'ester boronique RB(OR')2, 1.5 mol%
dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2 (2.0 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (7.7 mg), et un équivalent de NaHCO3 (28.6 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 1.4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 60 C.
Après 20h d'agitation, si la conversion est totale, le mélange est concentré
sous vide, sinon, le milieu est chauffé à 70 C. Une chromatographie sur gel de silice conduit alors au produit d'addition.
= Exemple 1 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate de méthyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate de méthyle (100.5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 98,3 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=6 8 % ee=98,8%
CCM : Rf=0,4 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 [a]D26 = - 48.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.8 %.
HPLC: tR (min)= 67.3 min et tR (maj)=72.8 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 99/1, 0.5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.41 (9H, s, H11), 3.03 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J
= 6.0 Hz, H4), 3.11 (1H, dd, 2J = 13.7, 3J = 6.0 Hz, H4'), 3.70 (3H, s, Hl), 4.58 (1H, q app, 3J = 6.0 Hz, H3), 5.01 (1H, dl, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.11-7.31 (5H, m, H6, H7, H8).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 28.3 (C11), 38.3 (C4), 52.2 (Cl), 54.4 (C3), 79.9 (C10), 127.0 (C8), 128.5 (C6), 129.3 (C7), 136.0 (C5), 155.1 (C9), 172.3 (C2).
= Exemple 2 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate de tert-butyle 17\
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate de tert-butyle (121.8 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 124,9 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=78%
ee=99,8%
CCM : Rf=0,53 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 5/95 []D25 = - 22.8 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.8%
HPLC: tR (min)= 11,1 min et tR (maj)=13,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 97/3, 0.5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.40 (9H, s, H1 ou H12), 1.43 (9H, s, H1 ou H12), 3.04-3.07, (2H, m, H5), 4.46 (1H, q app, 3J = 7.7 Hz, H4), 5.02 (1H, d 1, 3J = 7.7 Hz, NH), 7.17-7.32 (5H, m, H7, H8, H9).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 26.9 (C1 ou C12), 27.3 (C1 ou C12), 37.5 (C5), 53.8 (C4), 78.6 (C2 ou C11), 81.0 (C2 ou C11), 125.8 (C9), 127.3 (C7), 128.5 (C8), 135.4 (C6), 154.1 (C10), 169.9(C3).
= Exemple 3 : synthèse de (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle .,33 11 M 0 14 ri e 9 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-benzyloxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (181,5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 63,4 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune, Rdt=37% ee=98,5%
CCM : Rf=0,41 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 15/85 []D25 = - 51.5 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.5 %.
HPLC: tR (min)= 21,9 min et tR (maj)=26,1 min (Chiralcel OJ, hexane/isopropanol : 95/5, lmL/min).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.5 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J =
6.5 Hz, H1'), 3.03-3.11 (2H, m, H11), 4.61 (1H, q app, 3J = 6.2 Hz, H4), 4.92 (1H, hept, 3J
= 6.5 Hz, H2), 5.09 (2H, s, H6), 5.29 (1H, dl, 3J = 8.1 Hz, NH), 7.10-7.34 (10H, m, H8, H9, H10, H13, H14, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 38.3 (C11), 54.9 (C4), 66.9 (C6), 69.3 (C2), 127.1, 128.1, 128.2, 128.5, 129.4 (C8, C9, C10, C13, C14, C15), 135.8 (C7 ou C12), 136.3 (C7 ou C12), 155.6 (C5), 171.0 (C3).
= Exemple 4 : synthèse de (R)-2-éthoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle il ge 4 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-éthoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (150.5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol%
de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 193,4 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=100% ee=97,9%
CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 [a]D 25 = - 27.0 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 97.9%.
HPLC: tR (min)= 25,5 min et tR (maj)=30,9 min (Chiralcel OD-H, hexane/isopropanol : 99/1, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.19 (3H, t, 3J = 6.6 Hz, H7), 1.21 (6H, d, 3J =
6.3 Hz, Hl), 5 3.07-3.09 (2H, m, H8), 4.10 (2H, q, 3J = 6.6 Hz, H6), 4.58 (1H, q app, 3J
= 7.8 Hz, H4), 5.00 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.15 (1H, d 1, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.13-7.16 (2H, m, H10), 7.21-7.31 (3H, m, H11, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 13.7 (C7), 20.8 (Cl), 20.9 (Cl'), 37.5 (C8), 53.9 (C4), 60.2 (C6), 68.4 (C2), 126.2 (C12), 127.6 (C10), 128.5 (C11), 135.1 (C9), 155.0 (C5), 170.3 (C3).
10 HRMS: Calculé pour C15H2104NNa : 302.1363. Trouvé : 302.1357.
= Exemple 5 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(2-fluorophényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-fluorophénylboronique (840 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 867,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=62 C Rdt=89% ee=99,3%
CCM : Rf=0,56 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 2/98 à 10/90.
[]D22 = - 38.1 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3 %.
HPLC: tR (min)= 9,0 min et tR (maj)=10,3 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J =
6.2 Hz, H1'), 1.39 (9H, s, H7), 3.06 (1H, dd, 2J = 14.4 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8), 3.16 (1H, dd, 2J = 14.4 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 4.52 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.08 (2H, m, H2 et NH), 6.98-7.08 (2H, m, H13, H14), 7.15-7.24 (2H, m, H11, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.5 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.3 (C7), 31.9 (C8), 53.8 (C4), 69.2 (C2), 79.7 (C6), 115.3 (d, 2.1c-F = 22.1 Hz, C11), 123.4 (d, 2.1c-F = 15.9 Hz, C9), 124.0 (C13), 128.7 (d, 3.1c-F = 8.0 Hz, C12), 131.7 (d, 3.1c-F = 4.3 Hz, C14), 154.9 (C5), 161.4 (d, 1.1c-F = 245 Hz, C10), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H24FNO4Na : 348.1582. Trouvé : 348.1584.
= Exemple 6 : synthèse de(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-fluorophényl)propanoate d'isopropyle 11019 4 NN..."-5-=7 ''''-{
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-fluorophénylboronique (840 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 833,6 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=73 C Rdt=85% ee=98,7%
CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 15/85.
[]D28 = - 35.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.7 %.
HPLC: tR (min), 10,6 min et tR (maj)=12,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 3.03 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8), 3.07 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J =
6.2 Hz, H8'), 4.48 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.95-5.03 (2H, m, H2 et NH), 6.93-7.03 (2H, m, H11), 7.08-7.15 (2H, m, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.69 (Cl), 21.75 (Cl'), 28.3 (C7), 37.6 (C8), 54.5 (C4), 69.2 (C2), 79.9 (C6), 115.2 (d, 2.1c-F = 21.3 Hz, C11), 130.9 (3Jc-F = 7.8 Hz, C10), 131.9 (C9), 155.0 (C5), 161.9 (d, 1.1c-F = 245 Hz, C12), 171.2 (C3).
= Exemple 7 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-chlorophényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-chlorophénylboronique (939 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 926,8 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=90% ee=99,7%
CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 15/85.
[a]D 25 = - 41.1 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.7 %.
HPLC: tR (min), 5,1 min et tR (maj)=5,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, H1), 1.23 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.43 (9H, s, H7), 3.01 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.09 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.03-7.06 (1H, m, H13), 7.14 (1H, s, H10), 7.21-7.22 (m, 2H, H12, H14).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (C1), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.4 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 127.1 (C13 ou C14), 127.6 (C13 ou C14), 129.6 (C10, C12), 134.1 (C11), 138.3 (C9), 155.0 (C5), 171.2 (C3).
= Exemple 8 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-bromophényl)propanoate d'isopropyle Br 10 8 H
1 le 4 N
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-bromophénylboronique (1,205 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 208,8 mg de produit (procédure générale 1).
solide beige PF=40 C Rdt=18% ee=96,2%
CCM : Rf=0,5 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 1/9 []D22 = - 38.5 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 96.2 %.
HPLC: tR (m)= 13,7 min et tR (rnaj)= 15,8min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.24 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.27 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.48 (9H, s, H7), 3.06-3.19 (2H, m, H8), 4.58 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 5.02-5.10 (2H, m, H2 et NH), 7.19-7.22 (2H, m, H13, H14), 7.28-7.36 (2H, m, H10, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.4 (C8), 54.5 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 126.9 (C13), 128.4 (C12, C14), 129.4 (C10, C11), 136.1 (C9), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H2404NNaBr : 408.0781 et 410.0761. Trouvé : 408.0783 et 410.0762.
= Exemple 9 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-bromophényl)propanoate d'isopropyle Br 0 0 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-bromophénylboronique (1,205 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 973,6 mg de produit (procédure générale 1).
solide beige PF=82 C Rdt=84% ee=99,4%
CCM : Rf=0,53 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 2/98 à 10/90.
[a]D2 = - 41.9 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4%.
HPLC: tR (min) = 8,8 min et tR (maj)= 11,6 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) 5 RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.19 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 2.99 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 7.03 (2H, d, 3J =
8.2 Hz, H10), 7.41 (2H, d, 3J = 8.2 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.8 (C8), 54.3 (C4), 69.3 (C2), 10 79.9 (C6), 120.9 (C12), 131.2 (C11), 131.5 (C10), 135.2 (C9), 155.0 (C5), 171.0 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H24BrNO4Na : 408.0781 et 410.0763. Trouvé : 408.0793 et 410.0768.
= Exemple 10 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-chloro-4-15 fluorophényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-chloro-4-fluorophénylboronique (1,047 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-20 Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 947,6 mg de produit (procédure 25 générale 1).
Huile jaune Rdt=88% ee=99,9%
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9.
[a]D2 = - 41.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9%.
HPLC: tR (min) = 11,3 min et tR (maj)= 12,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.23 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 2.97 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 4.47 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.08 (2H, m, H2 et NH), 7.00-7.08 (2H, m, H13, H14), 7.18 (1H, dd, 3J = 7.1 et 1.5 Hz, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.4 (C8), 54.4 (C4), 69.5 (C2), 80.0 (C6), 116.4 (d, 2.1c-F = 20.9 Hz, C13), 120.7 (d, 2Jc-F = 18.6 Hz, C11), 129.1 (d, 3.1c-F = 6.9 Hz, C10), 131.5 (C14), 133.3 (C9), 155.0 (C5), 157.2 (d, 1.1c-F = 248 Hz, C12), 170.9 (C3).
HRMS : Calculé pour C17H23C1FNO4Na : 382.1192 et 384.1163. Trouvé : 382.1201 et 384.1172.
= Exemple 11 = (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propanoate d'isopropyle 14C) 13 121.
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 4-méthoxycarbonylphénylboronique (720 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 185,9 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=25% ee=99,9%
CCM : Rf=0,32 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9.
[]D25 = - 36,4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min) = 13,9 min et tR (niaj)= 18,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.17 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 3.89 (3H, s, H14), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.95-5.03 (2H, m, H2; NH), 7.22 (2H, d, 3J = 8.4 Hz, H10), 7.95 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 28.3 (C7), 38.4 (C8), 52.1 (C4), 54.3 (C14), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 128.8 (C12), 129.5 (C10), 129.7 (C11), 141.7 (C9), 155.0 (C5), 166.9 (C13), 171.0 (C3). HRMS: Calculé pour C19H2706NNa : 388.1731. Trouvé : 388.1734.
= Exemple 12 =
(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-trifluorométhylphényl)propanoate d'isopropyle F' C13 0 0 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide 4-trifluorométhylphénylboronique (190 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 120,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=81 C Rdt=65% ee=99,4%
CCM : Rf=0,42 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 5/95.
[]D25 = - 38.5 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4 %.
HPLC: tR (min) = 9,3 min et tR (maj)= 12,4 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.20 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.40 (9H, s, H7), 3.06 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8), 3.17 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J =
6.2 Hz, H8'), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.95-5.07 (2H, m, H2; NH), 7.27 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, H10), 7.53 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 20.6 (C1), 20.7 (Cl'), 27.2 (C7), 37.3 (C8), 53.3 (C4), 68.4 (C2), 79.0 (C6), 123.2 (q, 1.1c-F = 272 Hz, C13), 124.2 (C11), 128.2 (q, 2.1c-F =
32.0 Hz, C12), 128.8 (C10), 139.5 (C9), 154.0 (C5), 169.9 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H2404NF3Na : 398.1550. Trouvé : 398.1555.
= Exemple 13 :(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-acétylphényl)propanoate d'isopropyle o Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 3-acétylphénylboronique (656 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 639,6 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=91% ee=98,8%
CCM : Rf=0,29 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 20/80.
[a]D28 = - 47.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.8 %.
HPLC: tR (min) = 15,9 min et tR (maj)= 22,0 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.40 (9H, s, H7), 2.6 (3H, s, H16), 3.08 (1H, dd, 2J = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8) 3.19 (1H, dd, 2J =
15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.55 (1H, q app, 3J = 6.0 Hz, H4), 4.93-5.05 (2H, m, H2 et NH), 7.34-7.41 (2H, m, H13, H14), 7.74 (1H, s, H10), 7.80-7.83 (1H, m, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (C1), 21.8 (C1'), 26.6 (C16), 28.3 (C7), 38.2 (C8), 54.4 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 127.0 (C12), 128.7 (C10), 129.3 (C13), 134.2 (C14), 136.9 (C11), 137.2 (C9), 154.9 (C5), 171.0 (C3), 197.9 (C15).
HRMS: Calculé pour C19H27NO5Na : 372.1784. Trouvé : 372.1786.
= Exemple 14 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-nitrophényl)propanoate d'isopropyle N
1)014 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 3-nitrophénylboronique (835 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 599,4 mg de produit (procédure générale 1).
Solide jaune PF=56 C Rdt=68% ee=99,9%
5 CCM : Rf=0,29 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9.
[]D28 = - 41.0 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9%.
HPLC: tR (min) = 10,4 min et tR (maj)= 11,6 min (Chiralpak 1A, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.24 (6H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.42 (9H, s, H7), 3.13 10 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.28 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J
= 5.7 Hz, H8'), 4.55 (1H, q app, 3J = 6.6 Hz, H4), 4.99.-5.11 (2H, m, H2; NH), 7.44-7.53 (2H, m, H13, H14), 8.04 (1H, s, H10), 8.11 (1H, td, 3J = 7.5 et 1.8 Hz, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.8 (Cl), 28.2 (C7), 38.1 (C8), 54.3 (C4), 69.8 (C2), 80.2 (C6), 122.1 (C12), 124.4 (C10), 129.3 (C13), 135.7 (C14), 138.5 (C9), 148.2 (C11),154.9 (C5), 170.6 15 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H2406N2Na : 375.1527. Trouvé : 375.1529.
= Exemple 15 = (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-20 trifluorométhylphényl)propanoate d'isopropyle Ho Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-trifluorométhylphénylboronique (1,14 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 25 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité
sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 845,3 mg de produit (procédure générale 1).
Solide beige PF=48 C Rdt=75% ee=99,0%
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9.
[]D25 = - 56.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99,0 %.
HPLC: tR (min) = 4,3 min et tR (maj)= 4,6 min (Chiralpak 1A, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 3.10 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 3.19 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.97-5.08 (2H, m, H2 et NH), 7.34-7.51 (4H, H10, H13, H14, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 38.2 (C8), 54.3 (C4), 69.5 (C2), 79.9 (C6), 123.8 (C13), 124.1 (q, 1Jc-F, = 272 Hz, C12), 126.2 (C10), 128.8 (C14), 130.7 (q, 2Jc-F
= 32.1 Hz, C11), 132.8 (C15), 137.3 (C9), 154.9 (C5), 170.9 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H2404NF3Na : 398.1550. Trouvé : 398.1555.
= Exemple 16 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-acétamidophényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 3-acétamidophénylboronique (716 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 501,5 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=110 C Rdt=54% ee=98,3%
CCM : Rf=0,18 dans l'éluant acétone/dichlorométhane 1/9 chromatographie sur silice dans l'éluant acétone/dichlorométhane : de 2/98 à
1/9.
[]D21 = - 32.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.3 %.
HPLC: tR (min) = 19,7 min et tR (maj)= 22,7 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.40 (9H, s, H7), 2.14 (3H, s, H16), 2.94-3.09 (2H, m, H8), 4.47 (1H, q app, 3J = 6.9 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 6.88 (1H, d, 3J = 7.5 Hz, H14), 7.21 (1H, t, 3J =
7.8 Hz, H13), 7.30 (1H, s, H10), 7.40 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H12), 7.53 (1H, s 1, NH).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 24.6 (C16), 28.3 (C7), 38.3 (C8), 54.5 (C4), 69.2 (C2), 79.9 (C6), 118.4 (C12), 120.6 (C10), 125.2 (C14), 129.0 (C13), 137.1 (C11), 138.2 (C9), 155.2 (C5), 168.4 (C15), 171.4 (C3).
HRMS: Calculé pour C19H2805N2Na : 387.1890. Trouvé :387.1894.
= Exemple 17 = (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-tert-butoxycarbonylaminophényl)propanoate d'isopropyle 9 4NyO
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 2,4 mmol d'acide 3-tert-butoxycarbonylaminophénylboronique (600 mg) et 1,2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (282,2 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 401,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=111 C Rdt=79% ee=99,9%
CCM : Rf=0,27 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/98 à
15/85.
[]D22 = - 28.7 (c = 1; CHC13) avec un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min) = 11,1 min et tR (maj)= 19,2 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 1.50 (9H, s, H14), 2.98 (1H, dd, 2J = 13.9 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8), 3.06 (1H, dd, 2J
= 13.9 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.48 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.05 (2H, m, H2 et NH), 6.52 (1H, s 1, NH), 6.52-6.84 (1H, m, H17), 7.15-7.26 (3H, m, H10, H15, H16).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7, C14), 38.3 (C8), 54.4 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 80.4 (C13), 117.1 (C15), 119.4 (C10), 124.0 (C17), 129.0 (C16), 137.1 (C11), 138.5 (C9), 152.6 (C12), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C22H34N206Na : 445.2309. Trouvé : 445.2317.
= Exemple 18 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-méthylthiophényl)propanoate d'isopropyle s 15 n Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 3-thiométhylphénylboronique (840 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 782,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=68 C Rdt=88% ee=99,6%
CCM : Rf=0,36 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 5/95.
[]D26 = - 39.1 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.6%.
HPLC: tR (min) = 8,4 min et tR (maj)= 9,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, H1), 1.22 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 2.46 (3H, s, H15), 2.97-3.11 (2H, m, H8), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.05 (2H, m, H2, NH), 6.92 (1H, d, 3J = 7.5 Hz, H14), 7.02 (1H, s, H10), 7.11-7.22 (2H, m, H12, H13). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 15.7 (C15), 21.7 (C1), 21.8 (C1'), 28.3 (C7), 38.2 (C8), 54.4 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 125.0 (C10), 126.1 (C14), 127.5 (C12), 128.8 (C13), 136.9 (C11), 138.6 (C9), 155.0 (C5), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H2704NNaS : 376.1553. Trouvé : 376.1557.
= Exemple 19 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-méthoxyphényl)propanoate d'isopropyle le N.,.....2....70,,,,,....(4 25 2 i Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-méthoxyphénylboronique (912 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur 5 gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 905,3 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=90% ee=98,9%
10 CCM : Rf=0,36 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 []D22 = - 56.5 (c = 0.99 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.9%.
HPLC: tR (min) = 14,1 min et tR (maj)= 17,6 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) 15 RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.19 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, H1), 1.22 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H15), 2.93-3.12 (2H, m, H5), 3.77 (1H, s, H12), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.02 (2H, m, H2 et NH), 6.67-6.79 (3H, m, H7, H9, H11), 7.19 (1H, t, 3J =
7.9 Hz, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (C1), 21.7 (C1'), 28.3 (C15), 38.3 (C5), 54.4 (C4), 55.1 (C12), 69.1 (C2), 79.8 (C14), 112.4 (C9), 115.1 (C7), 121.8 (C11), 129.4 (C10), 137.6 (C6), 20 155.1 (C13), 159.6 (C8), 171.3 (C3).
= Exemple 20 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-hydroxyphényl)propanoate 25 d'isopropyle 3 o Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide 3-hydroxyphénylboronique (138 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 79 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=49% ee=96,5%
CCM : Rf=0,37 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 []D26 = 69.7 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 96.5%.
HPLC: tR (min) = 13,8 min et tR (niaj)= 16,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 90/10, 0,5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.20 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H14), 2.89-3.11 (2H, m, H5), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.97-5.09 (2H, m, H2 et NH), 6.54 (1H, s 1, OH), 6.67-6.73 (3H, m, H7, H9, H11), 7.11 (1H, t, 3J
= 8.1 Hz, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (C1), 21.7 (C1'), 28.3 (C14), 38.2 (C5), 54.5 (C4), 69.3 (C2), 80.1 (C13), 114.1 (C9), 116.3 (C7), 121.3 (C11), 129.6 (C10), 137.6 (C6), 155.4 (C12), 156.3 (C8), 171.6 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H2505NNa : 346.1625. Trouvé : 346.1625.
= Exemple 21 =
(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-trifluorométhoxyphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 3 mmol d'acide 3-trifluorométhoxyphénylboronique (618 mg) et 1,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (353 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 575,2 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF= 75 C Rdt=98% ee=99,9%
CCM : Rf=0,44 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 5/95 []D28 = - 38.7 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min) = 7,3 min et tR (maj)= 8,5 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 90/10, 0,5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 3.04 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.3 Hz, H8), 3.11 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J =
6.3 Hz, H8'), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.93-5.04 (2H, m, H2, NH), 7.11-7.20 (4H, m, H10, H11). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 37.9 (C8), 54.4 (C4), 69.3 (C2), 79.9 (C6), 120.4 (q, 1.1c-F = 257 Hz, C13), 120.9 (C11), 130.8 (C10), 135.0 (C9), 148.2 (C12), 155.0 (C5), 171.1 (C3). HRMS: Calculé pour C18H2405NF3Na :
414.1499. Trouvé :
414.1492.
= Exemple 22 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxyphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-méthoxyphénylboronique (912 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 769,2 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF= 70 C Rdt=76% ee=99%
CCM : Rf=0,42 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 1/9.
[]D26 = - 37.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99%.
HPLC: tR (min) = 7,1 min et tR (maj)= 8,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 2.94-3.07 (2H, m, H8), 3.77 (3H, s, H15), 4.46 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2, NH), 6.80-6.83 (2H, m, H11), 7.04-7.07 (2H, m, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.4 (C8), 54.6 (C4), 55.2 (C13), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 113.9 (C11), 128.1 (C9), 130.4 (C10), 155.1 (C5), 158.6 (C12), 171.4 (C3).
= Exemple 23 =
(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-diméthylaminophényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 4-diméthylaminophénylboronique (825 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 260,2 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=30% ee=99,5 %
CCM : Rf=0,3 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9 []D28 = - 59.5 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.5 %.
HPLC: tR (min) = 9,0 min et tR (maj)= 10,0 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.22 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.23 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 2.91 (6H, s, H13), 2.94-3.03 (2H, m, H8), 4.45 (1H, q app, 3J = 8.1 Hz, H4), 4.93-5.06 (2H, m, H2, NH), 6.66 (2H, d, 3J = 8.7 Hz, H11), 6.99 (2H, d, 3J =
8.7 Hz, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.2 (C8), 40.7 (C13), 54.7 (C4), 68.9 (C2), 79.6 (C6), 112.8 (C11), 130.1 (C9, C10), 149.6 (C12), 155.2 (C5), 171.6 (C3).
HRMS: Calculé pour C19H3104N2 : 351.2278. Trouvé : 351.2281.
= Exemple 24 = (R)-3-(benzo[d][1,3]dioxo1-5-y1)-2-(tert-.
butoxycarbonylamino)propanoate d'isopropyle 12 <15 3 0 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 1-benzofuran-2-ylboronique (1,000 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol%
de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de 5 minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 931,1 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=74 C Rdt=88% ee=99,3 %
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 1/9.
[]D23 = - 38.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3 %.
HPLC: tR (min) = 8,3 min et tR (maj)= 9,9 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1) 1.22 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 2.91-3.04 (2H, m, H8), 4.44 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 5.87- 5.90 (1H, m, H12), 6.57 (1H, dd, 3J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, H15), 6.62 (1H, d, J = 1.6 Hz, H10), 6.70 (1H, d, 3J = 8.0 Hz, H14).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (C1'), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.6 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 100.9 (C12), 108.2 (C14), 109.7 (C10), 122.5 (C15), 129.7 (C9), 146.5 (C13), 147.6 (C11), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H25NO6Na : 374.1574. Trouvé : 374.1578.
= Exemple 25 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(thiophèn-3-yl)propanoate d'isopropyle s 12 0 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-thiophèneboronique (768 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-5 Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 368,9 mg de produit (procédure 10 générale 1).
Huile incolore Rdt=39% ee=99,3 %
CCM : Rf=0,40 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9.
[]D225 = - 33. 5 (c = 1.012; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3%.
HPLC: tR (min)= 8,1 min et tR (maj)= 9,0 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.24 (3H, d, 3J =
6.6 Hz, H1'), 1.44 (9H, s, H7), 3.06-3.19 (2H, m, H8), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.98-5.08 (2H, m, H2, NH), 6.91 (1H, dd, 3J = 4.8 Hz, 4J = 1.2 Hz, H10), 7.01 (1H, dl, 4J = 1.8 Hz, H12), 7.26 (1H, dd, 3J = 4.8 Hz, 4J = 1.8 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 28.3 (C7), 32.8 (C8), 54.0 (C4), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 122.7 (C10), 125.7 (C11), 128.5 (C12), 136.3 (C9), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C15112304NNaS : 336.1240. Trouvé : 336.1238.
= Exemple 26 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(thiophèn-2-34)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-thiophèneboronique (791 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle 5 (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de 10 silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 34,5 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=4% ee=98,7 %
CCM : Rf=0,44 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9.
[]D28 = - 66.8 (c = 1.0 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.7%.
HPLC: tR (min)= 6,8 min et tR (niaj)= 7,5 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.24 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.25 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.45 (9H, s, H7), 3.28-3.41 (2H, m, H8), 4.49-4.55 (1H, m, H4), 5.03 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.14 (1H, d 1, 3J = 7.8 Hz, NH), 6.81 (1H, dl, 3J = 3.0 Hz, H12), 6.93 (1H, dd, 3J = 5.1 Hz, 4J =
3.0 Hz, H11), 7.16 (1H, dd, 3J = 5.1 Hz, 4J = 0.9 Hz, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.8 (C1), 28.3 (C7), 32.4 (C8), 54.3 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 124.7 (C12), 126.7 (C10 ou C11), 126.8 (C10 ou C11), 137.6 (C9), 155.0 (C5), 170.7 (C3).
HRMS: Calculé pour C15H2304NNaS : 336.1240. Trouvé : 336.1239.
= Exemple 27 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(furan-3-34)propanoate d'isopropyle \0_-J12 0 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-furaneboronique (692 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol%
de (S)-5 Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 104,7 mg de produit (procédure 10 générale 1).
Huile incolore Rdt=12% ee=99,9 %
CCM : Rf=0,34 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9.
[]D27 = - 29.2 (c = 1.0 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9%.
HPLC: tR (min) = 7,2 min et tR (maj)= 8,0 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.23 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.24 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.44 (9H, s, H7), 2.86-2.99 (2H, m, H8), 4.45 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.99-5.09 (2H, m, NH et H2), 6.24 (1H, d 1, 3J = 0.9 Hz, H10), 7.23-7.25 (1H, m, H12), 7.35 (1H, t app, 3J = 1.5 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (C1), 21.8 (C1'), 27.7 (C8), 28.3 (C7), 53.5 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 111.2 (C10), 119.1 (C9), 140.4 (C12), 143.0 (C11), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C15H2305NNa : 320.1468. Trouvé : 320.1466.
= Exemple 28 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(furan-2-34)propanoate d'isopropyle 11K\
\ 0 0 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-furaneboronique (692 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de 10 silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 230,9 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=26% ee=99,4 CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9.
[]D22 = - 32.4 (c = 1.023 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4%.
HPLC: tR (min) = 6,9 min et tR (maj)= 7,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.18 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.39 (9H, s, H7), 3.08-3.10 (2H, m, H8), 4.46 (1H, q 1 app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96 (1H, hept, 3J =
6.3 Hz, H2), 5.16 (1H, br d, 3J = 8.1 Hz, NH), 6.03 (1H, d, 3J = 3.3 Hz, H10), 6.21-6.23 (1H, m, H11), 7.26 (1H, d, 3J = 0.9 Hz, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (Cl), 21.7 (C1'), 28.2 (C7), 30.9 (C8), 52.7 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 107.8 (C10), 110.2 (C11), 141.9 (C12), 150.5 (C9), 155.1 (C5), 170.9 (C3).
HRMS: Calculé pour C15H2305NNa : 320.1468. Trouvé : 320.1465.
= Exemple 29: (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle 5 (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de 10 silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 127,6 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=83% ee=99,2 %
15 CCM : Rf=0,52 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 1/9.
[]D21 = - 36.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.2 %.
HPLC: tR (min) = 7,4 min et tR (maj)= 8,4 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) 20 RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H12), 3.05-3.09 (2H, m, H5), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.02 (2H, H2 et NH), 7.13-7.31 (5H, m, H7, H8, H9).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (C1), 21.8 (C1'), 28.3 (C12), 38.4 (C5), 54.5 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C11), 126.9 (C9), 128.4 (C7), 129.4 (C8), 136.1 (C6), 155.1 (C10), 171.3 (C3).
= Exemple 30 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(2-méthylphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-5 méthylphénylboronique (816 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de chlorobis(éthylène)de rhodium (I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol%
de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
10 Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 763,4 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=72 C Rdt=79% ee=99,9 %
CCM : Rf=0,59 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 5/95 puis 10/90.
[]D23 = - 24.9 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min) = 7,3 min et tR (maj)= 8,2 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.11 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.40 (9H, s, H7), 2.35 (3H, s, H11), 2.97 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 7.2 Hz, H8), 3.10 (1H, dd, 2J
= 13.8 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8'), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.93-5.04 (2H, m, H2 et NH), 7.05-7.16 (4H, m, H12, H13, H14, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 19.4 (C11), 21.5 (Cl), 21.8 (C1'), 28.3 (C7), 36.3 (C8), 53.8 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 125.9 (C13 ou C14), 127.0 (C13 ou C14), 130.0 (C12 ou C15), 130.4 (C12 ou C15), 134.6 (C10), 136.8 (C9), 155.0 (C5), 171.8 (C3).
= Exemple 31 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthylphényl)propanoate d'isopropyle 12 3 o o o Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-5 méthylphénylboronique (816 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
10 Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 827,4 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=64 C Rdt=86% ee=98 %
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 1/9.
[]D28 = - 33.6 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98 %.
HPLC: tR (min) = 7,1 min et tR (maj)= 7,8 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.22 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 2.31 (3H, s, H13), 2.97-3.09 (2H, m, H8), 4.49 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.95-5.05 (2H, m, H2 et NH), 7.02 (2H, d, 3J = 7.8 Hz, H10), 7.09 (2H, d, 3J =
7.8 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.0 (C13), 21.7 (Cl), 21.8 (C1'), 28.3 (C7), 37.8 (C8), 54.5 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 129.1 et 129.3 (C10 et C11), 132.9 (C9), 136.5 (C12), 155.1 (C5), 171.4 (C3). HRMS: Calculé pour C18H27NO4Na : 344.1823. Trouvé : 344.1835.
= Exemple 32 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3,5-diméthylphényl)propanoate d'isopropyle 11 j 6 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3,5-diméthylphénylboronique (900 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 871 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=87% ee=99,9 %
CCM : Rf=0,62 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 1/99 à 10/90.
[]D22 = - 44.6 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min) = 9,4 min et tR (maj)= 10,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.23 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1), 1.43 (9H, s, H7), 2.27 (6H, s, H12), 2.98-3.02 (2H, m, H8), 4.47 (1H, q 1 app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.95-5.05 (2H, m, H2 et NH), 6.75 (2H, s, H10), 6.87 (1H, s, H13).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.2 (C12), 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.5 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 127.2 (C10), 128.5 (C13), 135.9 (C9), 137.8 (C9) 155.1 (C5), 171.5 (C3). HRMS: Calculé pour C19H29NO4Na : 358.1989. Trouvé : 358.1991.
= Exemple 33 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(indo1-5-yl)propanoate d'isopropyle /
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 5-5 indolylboronique (860 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol%
de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
10 Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 518,1 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=110 C Rdt=50% ee=98 %
CCM : Rf=0,15 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 15/85 à 2/8.
[II]D 25 = - 42.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98 %.
HPLC: tR (min) = 12,0 min et tR (maj)= 16,2 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min) RMN 1H (CD30D, 300 MHz, O): 1.11 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.40 (9H, s, H7), 3.01 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 8.1 Hz, H8), 3.13 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J =
6.3 Hz, H8'), 4.30-4.35 (1H, m, H4), 4.96 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 6.39 (1H, dd, 3J = 3.0 Hz, 4J = 0.9 Hz, H12), 6.97 (1H, dd, 3J = 8.2 Hz, J = 1.5 Hz, H16), 7.21 (1H, d, 3J = 3.0 Hz, H13), 7.31 (1H, d, 3J = 8.2 Hz, H15), 7.39 (1H, s, H10).
RMN 13C (CD30D, 75 MHz, O): 21.9 (Cl), 22.0 (Cl'), 28.7 (C7), 39.1 (C8), 57.5 (C4), 69.9 (C2), 80.5 (C6), 102.1 (C12), 112.1 (C15), 121.8 (C10), 123.6 (C13), 125.9 (C16), 128.2 (C11), 129.6 (C9), 136.8 (C14), 157.8 (C5), 173.8 (C3).
HRMS: Calculé pour C19H2604N2Na : 369.1785. Trouvé :369.1787.
= Exemple 34 :(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(benzothien-2-34)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-benzothiénylboronique (1,068 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de 10 minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 692,9 mg de produit (procédure générale 1).
Solide beige PF=96 C Rdt=64% ee=99 %
CCM : Rf=0,46 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 1/9.
[a]) 28 = - 54.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99 %.
HPLC: tR (min) = 18,8 min et tR (maj)= 21,1 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 0,5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.25 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.26 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.46 (9H, s, H7), 3.42-3.45 (2H, m, H8), 4.58-4.64 (1H, m, H4), 5.06 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.23 (1H, dl, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.04 (1H, s, H10), 7.25-7.35 (2H, m, H13, H14), 7.67-7.70 (1H, m, H12), 7.75-7.78 (1H, m, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.8 (Cl), 28.3 (C7), 33.3 (C8), 54.0 (C4), 69.6 (C2), 80.0 (C6), 122.1 (C10), 123.0, 123.5, 123.9, 124.2, 138.9, 139.7, 139.9, 155.1 (C5), 170.6 (C3).
HRMS: Calculé pour C19H2504NNaS : 386.1397. Trouvé : 386.1400.
= Exemple 35 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(6-méthoxynapht-2-34)propanoate d'isopropyle 15 ig 3 1;s'7 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 3 mmol d'acide 6-méthoxynapht-2-ylboronique (666 mg) et 1,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (353 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 450,3 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=95 C Rdt=77% ee=98,5 %
CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 15/85.
[]D28 = - 36.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.5 %.
HPLC: tR (min)= 8,5 min et tR (maj)= 10,7 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 3.15-3.27 (2H, m, H8), 3.91 (3H, s, H15), 4.58 (1H, q 1 app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.10-7.17 (2H, m, H13, H16), 7.26 (1H, dd, 3J =
9.0 Hz, 4J = 1.8 Hz, H19), 7.52 (1H, s 1, H10), 7.66 (1H, d, 3J = 8.7 Hz, H12 ou H18), 7.68 (1H, d, 3J = 8.4 Hz, H12 ou H18).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.3 (C8), 54.6 (C4), 55.3 (C15), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 105.6 (C16), 118.9 (C13), 126.9, 127.97, 128.03, 128.9, 129.0, 131.3, 133.5, 155.1 (C5), 157.5 (C14), 171.4 (C3).
HRMS: Calculé pour C22H29NO5Na : 410.1938. Trouvé : 410.1942.
= Exemple 36 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(napht-1-yl)propanoate d'isopropyle Ibn ole 4 NO
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide napht-1-ylboronique (1,032 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 248,7 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=23% ee=98,5 %
CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 15/85.
[]D28 = - 15.3 (c = 1; CHC13) pour un un excès énantiomérique de 98.5%.
HPLC: tR (min) = 11,8 min et tR (maj)= 14,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.02 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.14 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 3.49 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.9 Hz, H8), 3.57 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J =
6.9 Hz, H8'), 4.68 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.92 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.12 (1H, dl, 3J
= 7.8 Hz, NH), 7.26-7.31 (1H, m, H18), 7.38 (1H, t, 3J = 8.1 Hz, H17), 7.48-7.55 (2H, m, H12, H13), 7.76 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H16), 7.85 (1H, d, 3J = 7.8 Hz, H14), 8.13 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.5 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.3 (C7), 35.8 (C8), 54.6 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 123.8, 125.3, 125.7, 126.2, 127.6, 127.8, 128.7, 132.3, 132.7, 133.9, 155.0 (C5), 171.7 (C3).
HRMS: Calculé pour C21H2704NNa : 380.1832. Trouvé : 380.1836.
= Exemple 37 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(napht-2-34)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide napht-2-ylboronique (1,032 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 0,997 g de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=113 C Rdt=93% ee=98,9 %
CCM : Rf=0,5 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 90/10.
[]D28 = - 37.1 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.9 %.
HPLC: tR (min) = 34,3 min et tR (maj)= 41,3 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 98/2, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 3.14-3.32 (2H, m, H8), 4.60 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.98-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.30 (1H, dd, 3J = 8.5 Hz, 4J = 1.7 Hz, H18), 7.42-7.49 (2H, m, H13, H14), 7.60 (1H, s 1, H10), 7.75-7.82 (3H, m, H17, H15, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.5 (C8), 54.6 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 125.6, 126.1, 127.5, 127.6, 128.2, 132.4, 133.4, 133.7, 155.1 (C5), 171.4 (C3).
= Exemple 38 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(dibenzofuran4-yl)propanoate d'isopropyle o is 16 17 6 4 N õ0 .,.....õ1õ..
3 , 18p0 0 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-dibenzofuraneboronique (1,272 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 1,035 g de produit (procédure générale 1).
Solide beige PF=116 C Rdt=87% ee=99,5 %
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 1/9.
[]D2 = - 42.1 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.5 %.
HPLC: tR (min) = 17,7 min et tR (maj)= 20,1 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.15 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.18 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.37 (9H, s, H7), 3.44-3.46 (2H, m, H8), 4.73 (1H, q app, 3J = 6.3 Hz, H4), 4.98 (1H, hept, 3J =
6.3 Hz, H2), 5.18 (1H, dl, 3J = 8.1 Hz, NH), 7.26-7.28 (2H, m, H19, H20), 7.36 (1H, td, 3J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, H14), 7.46 (1H, td, 3J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, H13), 7.57 (1H, d, 3J = 9.0 Hz, H12), 7.84-7.86 (1H, m, H18), 7.94 (1H, dd, 3J = 7.5 Hz, J = 0.6 Hz, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 32.7 (C8), 54.0 (C4), 69.2 (C2), 79.6 (C6), 111.7 (C19), 119.4, 120.4, 120.7, 122.7, 122.8, 124.0, 124.4, 127.1, 128.5, 155.1 (C5), 156.0 (C10), 171.4 (C3).
5 HRMS: Calculé pour C23H271\105Na : 420.1781. Trouvé : 420.1788.
= Exemple 39 : (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate OMe Me0 I 0 n Obtenu à partir de la procédure générale 1.
Solide jaune Rdt=54% ee=99,4 %
CCM : Rf=0,15 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80 : 20 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: ti = 6,70 min (R), t2 = 7,57 min (S) (Chiralpak IB, hexane/isopropanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 6.76 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.63-6.67 (m, 2H), 5.03-4.94 (2H, m), 4.46 (q, 1H, J= 6 Hz), 3.83 (s, 6H), 3.00 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J= 6 Hz), 1.19 (d, 3H, J= 6 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.84, 21.89, 37.9, 54.6, 55.8, 55.9, 69.1, 79.8, 111.2, 112.5, 121.6, 128.6, 148.1, 148.8, 155.1, 171.5.
= Exemple 40: (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoate ci ci MI
o 1 N o I o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1.
Huile jaune Rdt=64% ee=97 %
CCM : Rf=0,34 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 :25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
HPLC: 11 = 4,92 min (R), 12 = 5,60 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.31 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H, J= 2.1 Hz, 8.4 Hz), 5.08-4.94 (2H, m), 4.44 (q, 1H, J= 6 Hz), 3.09-2.91 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J= 6 Hz), 1.18 (d, 3H, J= 6 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.74, 21.79, 37.4, 54.3, 69.5, 80.0, 128.8, 130.3, 131.0, 131.4, 132.2, 136.6, 155.0, 170.8.
= Exemple 41: (R)-isopropyl 3-([1,1'-bipheny1]-4-y1)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate Ite ,1 W=I
o 1 .I
N o I o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Solide blanc Rdt=78% ee=97,4 %
CCM : Rf=0,33 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: t1 = 6,37 min (R), 12 = 7,19 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.59-7.21 (m, 9H), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.56 (q, 1H, J= 6.1 Hz), 3.12 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.21 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7, 21.8, 38.0, 54.5, 69.2, 79.8, 127.0, 127.20, 127.28, 128.8, 129.9, 135.2, 139.8, 140.8, 155.1, 171.4.
= Exemple 42: (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-(tert-butyl)phenyl)propanoate del o 1 N o 1 o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Huile jaune Rdt=71% ee=96 %
CCM : Rf=0,49 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: t1 = 5,16 min (R), t2 = 5,82 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.29 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.50 (q, 1H, J= 6.3 Hz), 3.03 (d, 2H, J= 6 Hz), 1.41 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J=
6.3 Hz), 1.17 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7, 21.8, 28.4, 29.7, 31.4, 38.3, 54.6, 69.0, 79.8, 125.4, 129.2, 133, 149.8, 155.1, 171.5.
= Exemple 43:
(R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-(tert-butyldimethylsilyl)phenyl) propanoate Ys i, I.
o 1 N o I o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Huile jaune Rdt=95% ee=98 %
CCM : Rf=0,37 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 :25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: t1 = 6,00 min (R), t2 = 6,27 min (S) (Chiralpak 1A, hexane/isopropanol :
98/2).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.11 (t, 1H, .1= 7.8 Hz), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.48 (q, 1H, .1= 5.7 Hz), 3.01 (d, 2H, .1= 5.7 Hz), 1.41 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, .1= 6 Hz), 1.19 (d, 3H, .1= 6 Hz), 0.96 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): -4.34, -4.33, 17.9, 21.80, 21.87, 25.7, 28.4, 38.1, 54.4, 69.1, 79.7, 118.6, 121.2, 122.5, 129.4, 137.9, 155.18, 155.63, 171.4.
= Exemple 44: (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propanoate Me02S =
I 0 n Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Solide blanc Rdt=47% ee=96 %
CCM : Rf=0,52 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50: 50 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: t1 = 11,93 min (R), t2 = 14,84 min (S) (Chiralpak IB, hexane/éthanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.83 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 5.09 (d, 1H, J=
7.8 Hz), 4.99 (sext., 1H, J= 6.3 Hz), 4.52 (q, 1H, J= 6.3 Hz), 3.24-3.07 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.18 (d, 3H, J= 6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7, 21.8, 28.3, 38.4, 44.5, 54.2, 69.7, 80.3, 116.1, 127.5, 129.7, 130.5, 139.1, 143.0, 155.1, 170.8.
= Exemple 45: (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-isopropylphenyl)propanoate Ite o 1 N o I o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Huile jaune Rdt=50%
CCM : Rf=0,55 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: ti = 4,49 min (R), t2 = 4,92 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol :
90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.13 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.05 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.03-4.94 (m, 2H), 4.49 (q, 1H, J= 5.7 Hz), 3.02 (d, 2H, J= 6 Hz), 2.86 (sext., 1H, J= 6.9 Hz), 1.4 (s, 9H), 1.19 (m, 12H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7, 21.8, 24.10, 24.13, 28.4, 33.8, 38.1, 54.6, 69.1, 79.8, 126.6, 129.4, 133.4, 147.5, 155.2, 171.5.
= Exemple 46: (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3-phenoxy-pheny1)-propionic acid isopropyl ester o, =0 1 o Å
N o 1 o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Huile jaune Rdt=69% ee=98 %
CCM : Rf=0,40 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 95 : 5 à 90:
10.
HPLC: ti = 5,58 min (R), t2 = 6,06 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.36-6.81 (m, 9H), 5.15-4.93 (m, 2H), 4.50 (q, 1H, .1= 5.7 Hz), 10 3.13-2.99 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, .1= 5.7 Hz), 1.14 (d, 3H, .1= 5.7 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6, 28.3, 38.2, 54.4, 69.2, 80.0, 117.4, 118.9, 119.8, 123.3, 124.3, 129.8, 138.8, 155.3, 157.5, 171.2.
= Exemple 47: (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(6-(pipéridin-l-yl)pyridin-3-15 yl)propanoate d'isopropyle c:3 3 Obtenu à partir de 2-(1-pipéridy1)-5-(4,4,5,5-tetraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine et de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (procédure générale 2).
Huile marron Rdt=70% ee=97,4 %
CCM : Rf=0,24 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8.
[a]D 23 = - 35.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 97.4%.
HPLC: tR (min) = 13,8 min et tR (maj)= 16.4 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.21 (6H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.40 (9H, s, H7), 1.61 (5H, s,H15, H16), 2.88 (1H, dd, 2J = 14.0 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 2.96 (1H, dd, 2J =
14.0 Hz, 3J= 5.7 Hz, H8'), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2, NH), 6.57 (1H, d, 3J= 8.7 Hz, H11), 7.23 (1H, dd, 3J = 8.7 Hz, 4J = 2.4 Hz, H10), 7.91 (1H, d, 4J = 2.4 Hz, H13).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.8 (Cl), 24.7 (C16), 25.5 (C15), 28.3 (C7), 34.6 (C8), 46.4 (C14), 54.4 (C4), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 106.9 (C11), 119.5 (C9), 138.4 (C10), 148.3 (C13), 155.1 (C12), 158.9 (C5), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C21H33N304 : 392.2544. Trouvé : 392.2541.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition.
Procédure 2énéra1e 2:
Dans un réacteur tubulaire anhydre à vis de 10 mL sont introduits successivement 0.34 mmol d'a-aminoacrylate, deux équivalents d'ester boronique RB(OR')2, 1.5 mol%
dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2 (2.0 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (7.7 mg), et un équivalent de NaHCO3 (28.6 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 1.4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 60 C.
Après 20h d'agitation, si la conversion est totale, le mélange est concentré
sous vide, sinon, le milieu est chauffé à 70 C. Une chromatographie sur gel de silice conduit alors au produit d'addition.
= Exemple 1 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate de méthyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate de méthyle (100.5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 98,3 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=6 8 % ee=98,8%
CCM : Rf=0,4 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 [a]D26 = - 48.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.8 %.
HPLC: tR (min)= 67.3 min et tR (maj)=72.8 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 99/1, 0.5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.41 (9H, s, H11), 3.03 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J
= 6.0 Hz, H4), 3.11 (1H, dd, 2J = 13.7, 3J = 6.0 Hz, H4'), 3.70 (3H, s, Hl), 4.58 (1H, q app, 3J = 6.0 Hz, H3), 5.01 (1H, dl, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.11-7.31 (5H, m, H6, H7, H8).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 28.3 (C11), 38.3 (C4), 52.2 (Cl), 54.4 (C3), 79.9 (C10), 127.0 (C8), 128.5 (C6), 129.3 (C7), 136.0 (C5), 155.1 (C9), 172.3 (C2).
= Exemple 2 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate de tert-butyle 17\
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate de tert-butyle (121.8 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 124,9 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=78%
ee=99,8%
CCM : Rf=0,53 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 5/95 []D25 = - 22.8 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.8%
HPLC: tR (min)= 11,1 min et tR (maj)=13,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 97/3, 0.5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.40 (9H, s, H1 ou H12), 1.43 (9H, s, H1 ou H12), 3.04-3.07, (2H, m, H5), 4.46 (1H, q app, 3J = 7.7 Hz, H4), 5.02 (1H, d 1, 3J = 7.7 Hz, NH), 7.17-7.32 (5H, m, H7, H8, H9).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 26.9 (C1 ou C12), 27.3 (C1 ou C12), 37.5 (C5), 53.8 (C4), 78.6 (C2 ou C11), 81.0 (C2 ou C11), 125.8 (C9), 127.3 (C7), 128.5 (C8), 135.4 (C6), 154.1 (C10), 169.9(C3).
= Exemple 3 : synthèse de (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle .,33 11 M 0 14 ri e 9 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-benzyloxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (181,5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 63,4 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune, Rdt=37% ee=98,5%
CCM : Rf=0,41 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 15/85 []D25 = - 51.5 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.5 %.
HPLC: tR (min)= 21,9 min et tR (maj)=26,1 min (Chiralcel OJ, hexane/isopropanol : 95/5, lmL/min).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.5 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J =
6.5 Hz, H1'), 3.03-3.11 (2H, m, H11), 4.61 (1H, q app, 3J = 6.2 Hz, H4), 4.92 (1H, hept, 3J
= 6.5 Hz, H2), 5.09 (2H, s, H6), 5.29 (1H, dl, 3J = 8.1 Hz, NH), 7.10-7.34 (10H, m, H8, H9, H10, H13, H14, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 38.3 (C11), 54.9 (C4), 66.9 (C6), 69.3 (C2), 127.1, 128.1, 128.2, 128.5, 129.4 (C8, C9, C10, C13, C14, C15), 135.8 (C7 ou C12), 136.3 (C7 ou C12), 155.6 (C5), 171.0 (C3).
= Exemple 4 : synthèse de (R)-2-éthoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle il ge 4 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-éthoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (150.5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol%
de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 193,4 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=100% ee=97,9%
CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 [a]D 25 = - 27.0 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 97.9%.
HPLC: tR (min)= 25,5 min et tR (maj)=30,9 min (Chiralcel OD-H, hexane/isopropanol : 99/1, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.19 (3H, t, 3J = 6.6 Hz, H7), 1.21 (6H, d, 3J =
6.3 Hz, Hl), 5 3.07-3.09 (2H, m, H8), 4.10 (2H, q, 3J = 6.6 Hz, H6), 4.58 (1H, q app, 3J
= 7.8 Hz, H4), 5.00 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.15 (1H, d 1, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.13-7.16 (2H, m, H10), 7.21-7.31 (3H, m, H11, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 13.7 (C7), 20.8 (Cl), 20.9 (Cl'), 37.5 (C8), 53.9 (C4), 60.2 (C6), 68.4 (C2), 126.2 (C12), 127.6 (C10), 128.5 (C11), 135.1 (C9), 155.0 (C5), 170.3 (C3).
10 HRMS: Calculé pour C15H2104NNa : 302.1363. Trouvé : 302.1357.
= Exemple 5 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(2-fluorophényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-fluorophénylboronique (840 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 867,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=62 C Rdt=89% ee=99,3%
CCM : Rf=0,56 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 2/98 à 10/90.
[]D22 = - 38.1 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3 %.
HPLC: tR (min)= 9,0 min et tR (maj)=10,3 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J =
6.2 Hz, H1'), 1.39 (9H, s, H7), 3.06 (1H, dd, 2J = 14.4 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8), 3.16 (1H, dd, 2J = 14.4 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 4.52 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.08 (2H, m, H2 et NH), 6.98-7.08 (2H, m, H13, H14), 7.15-7.24 (2H, m, H11, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.5 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.3 (C7), 31.9 (C8), 53.8 (C4), 69.2 (C2), 79.7 (C6), 115.3 (d, 2.1c-F = 22.1 Hz, C11), 123.4 (d, 2.1c-F = 15.9 Hz, C9), 124.0 (C13), 128.7 (d, 3.1c-F = 8.0 Hz, C12), 131.7 (d, 3.1c-F = 4.3 Hz, C14), 154.9 (C5), 161.4 (d, 1.1c-F = 245 Hz, C10), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H24FNO4Na : 348.1582. Trouvé : 348.1584.
= Exemple 6 : synthèse de(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-fluorophényl)propanoate d'isopropyle 11019 4 NN..."-5-=7 ''''-{
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-fluorophénylboronique (840 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 833,6 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=73 C Rdt=85% ee=98,7%
CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 15/85.
[]D28 = - 35.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.7 %.
HPLC: tR (min), 10,6 min et tR (maj)=12,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 3.03 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8), 3.07 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J =
6.2 Hz, H8'), 4.48 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.95-5.03 (2H, m, H2 et NH), 6.93-7.03 (2H, m, H11), 7.08-7.15 (2H, m, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.69 (Cl), 21.75 (Cl'), 28.3 (C7), 37.6 (C8), 54.5 (C4), 69.2 (C2), 79.9 (C6), 115.2 (d, 2.1c-F = 21.3 Hz, C11), 130.9 (3Jc-F = 7.8 Hz, C10), 131.9 (C9), 155.0 (C5), 161.9 (d, 1.1c-F = 245 Hz, C12), 171.2 (C3).
= Exemple 7 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-chlorophényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-chlorophénylboronique (939 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 926,8 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=90% ee=99,7%
CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 15/85.
[a]D 25 = - 41.1 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.7 %.
HPLC: tR (min), 5,1 min et tR (maj)=5,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, H1), 1.23 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.43 (9H, s, H7), 3.01 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.09 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.03-7.06 (1H, m, H13), 7.14 (1H, s, H10), 7.21-7.22 (m, 2H, H12, H14).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (C1), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.4 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 127.1 (C13 ou C14), 127.6 (C13 ou C14), 129.6 (C10, C12), 134.1 (C11), 138.3 (C9), 155.0 (C5), 171.2 (C3).
= Exemple 8 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-bromophényl)propanoate d'isopropyle Br 10 8 H
1 le 4 N
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-bromophénylboronique (1,205 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 208,8 mg de produit (procédure générale 1).
solide beige PF=40 C Rdt=18% ee=96,2%
CCM : Rf=0,5 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 1/9 []D22 = - 38.5 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 96.2 %.
HPLC: tR (m)= 13,7 min et tR (rnaj)= 15,8min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.24 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.27 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.48 (9H, s, H7), 3.06-3.19 (2H, m, H8), 4.58 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 5.02-5.10 (2H, m, H2 et NH), 7.19-7.22 (2H, m, H13, H14), 7.28-7.36 (2H, m, H10, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.4 (C8), 54.5 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 126.9 (C13), 128.4 (C12, C14), 129.4 (C10, C11), 136.1 (C9), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H2404NNaBr : 408.0781 et 410.0761. Trouvé : 408.0783 et 410.0762.
= Exemple 9 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-bromophényl)propanoate d'isopropyle Br 0 0 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-bromophénylboronique (1,205 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 973,6 mg de produit (procédure générale 1).
solide beige PF=82 C Rdt=84% ee=99,4%
CCM : Rf=0,53 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 2/98 à 10/90.
[a]D2 = - 41.9 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4%.
HPLC: tR (min) = 8,8 min et tR (maj)= 11,6 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) 5 RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.19 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 2.99 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 7.03 (2H, d, 3J =
8.2 Hz, H10), 7.41 (2H, d, 3J = 8.2 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.8 (C8), 54.3 (C4), 69.3 (C2), 10 79.9 (C6), 120.9 (C12), 131.2 (C11), 131.5 (C10), 135.2 (C9), 155.0 (C5), 171.0 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H24BrNO4Na : 408.0781 et 410.0763. Trouvé : 408.0793 et 410.0768.
= Exemple 10 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-chloro-4-15 fluorophényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-chloro-4-fluorophénylboronique (1,047 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-20 Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 947,6 mg de produit (procédure 25 générale 1).
Huile jaune Rdt=88% ee=99,9%
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9.
[a]D2 = - 41.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9%.
HPLC: tR (min) = 11,3 min et tR (maj)= 12,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.23 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 2.97 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 4.47 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.08 (2H, m, H2 et NH), 7.00-7.08 (2H, m, H13, H14), 7.18 (1H, dd, 3J = 7.1 et 1.5 Hz, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.4 (C8), 54.4 (C4), 69.5 (C2), 80.0 (C6), 116.4 (d, 2.1c-F = 20.9 Hz, C13), 120.7 (d, 2Jc-F = 18.6 Hz, C11), 129.1 (d, 3.1c-F = 6.9 Hz, C10), 131.5 (C14), 133.3 (C9), 155.0 (C5), 157.2 (d, 1.1c-F = 248 Hz, C12), 170.9 (C3).
HRMS : Calculé pour C17H23C1FNO4Na : 382.1192 et 384.1163. Trouvé : 382.1201 et 384.1172.
= Exemple 11 = (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propanoate d'isopropyle 14C) 13 121.
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 4-méthoxycarbonylphénylboronique (720 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 185,9 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=25% ee=99,9%
CCM : Rf=0,32 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9.
[]D25 = - 36,4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min) = 13,9 min et tR (niaj)= 18,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.17 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 3.89 (3H, s, H14), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.95-5.03 (2H, m, H2; NH), 7.22 (2H, d, 3J = 8.4 Hz, H10), 7.95 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 28.3 (C7), 38.4 (C8), 52.1 (C4), 54.3 (C14), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 128.8 (C12), 129.5 (C10), 129.7 (C11), 141.7 (C9), 155.0 (C5), 166.9 (C13), 171.0 (C3). HRMS: Calculé pour C19H2706NNa : 388.1731. Trouvé : 388.1734.
= Exemple 12 =
(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-trifluorométhylphényl)propanoate d'isopropyle F' C13 0 0 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide 4-trifluorométhylphénylboronique (190 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 120,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=81 C Rdt=65% ee=99,4%
CCM : Rf=0,42 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 5/95.
[]D25 = - 38.5 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4 %.
HPLC: tR (min) = 9,3 min et tR (maj)= 12,4 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.20 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.40 (9H, s, H7), 3.06 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8), 3.17 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J =
6.2 Hz, H8'), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.95-5.07 (2H, m, H2; NH), 7.27 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, H10), 7.53 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 20.6 (C1), 20.7 (Cl'), 27.2 (C7), 37.3 (C8), 53.3 (C4), 68.4 (C2), 79.0 (C6), 123.2 (q, 1.1c-F = 272 Hz, C13), 124.2 (C11), 128.2 (q, 2.1c-F =
32.0 Hz, C12), 128.8 (C10), 139.5 (C9), 154.0 (C5), 169.9 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H2404NF3Na : 398.1550. Trouvé : 398.1555.
= Exemple 13 :(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-acétylphényl)propanoate d'isopropyle o Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 3-acétylphénylboronique (656 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 639,6 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=91% ee=98,8%
CCM : Rf=0,29 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 20/80.
[a]D28 = - 47.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.8 %.
HPLC: tR (min) = 15,9 min et tR (maj)= 22,0 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.40 (9H, s, H7), 2.6 (3H, s, H16), 3.08 (1H, dd, 2J = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8) 3.19 (1H, dd, 2J =
15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.55 (1H, q app, 3J = 6.0 Hz, H4), 4.93-5.05 (2H, m, H2 et NH), 7.34-7.41 (2H, m, H13, H14), 7.74 (1H, s, H10), 7.80-7.83 (1H, m, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (C1), 21.8 (C1'), 26.6 (C16), 28.3 (C7), 38.2 (C8), 54.4 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 127.0 (C12), 128.7 (C10), 129.3 (C13), 134.2 (C14), 136.9 (C11), 137.2 (C9), 154.9 (C5), 171.0 (C3), 197.9 (C15).
HRMS: Calculé pour C19H27NO5Na : 372.1784. Trouvé : 372.1786.
= Exemple 14 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-nitrophényl)propanoate d'isopropyle N
1)014 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 3-nitrophénylboronique (835 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 599,4 mg de produit (procédure générale 1).
Solide jaune PF=56 C Rdt=68% ee=99,9%
5 CCM : Rf=0,29 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9.
[]D28 = - 41.0 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9%.
HPLC: tR (min) = 10,4 min et tR (maj)= 11,6 min (Chiralpak 1A, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.24 (6H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.42 (9H, s, H7), 3.13 10 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.28 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J
= 5.7 Hz, H8'), 4.55 (1H, q app, 3J = 6.6 Hz, H4), 4.99.-5.11 (2H, m, H2; NH), 7.44-7.53 (2H, m, H13, H14), 8.04 (1H, s, H10), 8.11 (1H, td, 3J = 7.5 et 1.8 Hz, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.8 (Cl), 28.2 (C7), 38.1 (C8), 54.3 (C4), 69.8 (C2), 80.2 (C6), 122.1 (C12), 124.4 (C10), 129.3 (C13), 135.7 (C14), 138.5 (C9), 148.2 (C11),154.9 (C5), 170.6 15 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H2406N2Na : 375.1527. Trouvé : 375.1529.
= Exemple 15 = (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-20 trifluorométhylphényl)propanoate d'isopropyle Ho Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-trifluorométhylphénylboronique (1,14 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 25 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité
sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 845,3 mg de produit (procédure générale 1).
Solide beige PF=48 C Rdt=75% ee=99,0%
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9.
[]D25 = - 56.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99,0 %.
HPLC: tR (min) = 4,3 min et tR (maj)= 4,6 min (Chiralpak 1A, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 3.10 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 3.19 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J =
6.0 Hz, H8'), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.97-5.08 (2H, m, H2 et NH), 7.34-7.51 (4H, H10, H13, H14, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 38.2 (C8), 54.3 (C4), 69.5 (C2), 79.9 (C6), 123.8 (C13), 124.1 (q, 1Jc-F, = 272 Hz, C12), 126.2 (C10), 128.8 (C14), 130.7 (q, 2Jc-F
= 32.1 Hz, C11), 132.8 (C15), 137.3 (C9), 154.9 (C5), 170.9 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H2404NF3Na : 398.1550. Trouvé : 398.1555.
= Exemple 16 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-acétamidophényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 3-acétamidophénylboronique (716 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 501,5 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=110 C Rdt=54% ee=98,3%
CCM : Rf=0,18 dans l'éluant acétone/dichlorométhane 1/9 chromatographie sur silice dans l'éluant acétone/dichlorométhane : de 2/98 à
1/9.
[]D21 = - 32.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.3 %.
HPLC: tR (min) = 19,7 min et tR (maj)= 22,7 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.40 (9H, s, H7), 2.14 (3H, s, H16), 2.94-3.09 (2H, m, H8), 4.47 (1H, q app, 3J = 6.9 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 6.88 (1H, d, 3J = 7.5 Hz, H14), 7.21 (1H, t, 3J =
7.8 Hz, H13), 7.30 (1H, s, H10), 7.40 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H12), 7.53 (1H, s 1, NH).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 24.6 (C16), 28.3 (C7), 38.3 (C8), 54.5 (C4), 69.2 (C2), 79.9 (C6), 118.4 (C12), 120.6 (C10), 125.2 (C14), 129.0 (C13), 137.1 (C11), 138.2 (C9), 155.2 (C5), 168.4 (C15), 171.4 (C3).
HRMS: Calculé pour C19H2805N2Na : 387.1890. Trouvé :387.1894.
= Exemple 17 = (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-tert-butoxycarbonylaminophényl)propanoate d'isopropyle 9 4NyO
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 2,4 mmol d'acide 3-tert-butoxycarbonylaminophénylboronique (600 mg) et 1,2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (282,2 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 401,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=111 C Rdt=79% ee=99,9%
CCM : Rf=0,27 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/98 à
15/85.
[]D22 = - 28.7 (c = 1; CHC13) avec un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min) = 11,1 min et tR (maj)= 19,2 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 1.50 (9H, s, H14), 2.98 (1H, dd, 2J = 13.9 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8), 3.06 (1H, dd, 2J
= 13.9 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.48 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.05 (2H, m, H2 et NH), 6.52 (1H, s 1, NH), 6.52-6.84 (1H, m, H17), 7.15-7.26 (3H, m, H10, H15, H16).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7, C14), 38.3 (C8), 54.4 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 80.4 (C13), 117.1 (C15), 119.4 (C10), 124.0 (C17), 129.0 (C16), 137.1 (C11), 138.5 (C9), 152.6 (C12), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C22H34N206Na : 445.2309. Trouvé : 445.2317.
= Exemple 18 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-méthylthiophényl)propanoate d'isopropyle s 15 n Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 3-thiométhylphénylboronique (840 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 782,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=68 C Rdt=88% ee=99,6%
CCM : Rf=0,36 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 5/95.
[]D26 = - 39.1 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.6%.
HPLC: tR (min) = 8,4 min et tR (maj)= 9,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, H1), 1.22 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 2.46 (3H, s, H15), 2.97-3.11 (2H, m, H8), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.05 (2H, m, H2, NH), 6.92 (1H, d, 3J = 7.5 Hz, H14), 7.02 (1H, s, H10), 7.11-7.22 (2H, m, H12, H13). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 15.7 (C15), 21.7 (C1), 21.8 (C1'), 28.3 (C7), 38.2 (C8), 54.4 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 125.0 (C10), 126.1 (C14), 127.5 (C12), 128.8 (C13), 136.9 (C11), 138.6 (C9), 155.0 (C5), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H2704NNaS : 376.1553. Trouvé : 376.1557.
= Exemple 19 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-méthoxyphényl)propanoate d'isopropyle le N.,.....2....70,,,,,....(4 25 2 i Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-méthoxyphénylboronique (912 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur 5 gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 905,3 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=90% ee=98,9%
10 CCM : Rf=0,36 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 []D22 = - 56.5 (c = 0.99 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.9%.
HPLC: tR (min) = 14,1 min et tR (maj)= 17,6 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) 15 RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.19 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, H1), 1.22 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H15), 2.93-3.12 (2H, m, H5), 3.77 (1H, s, H12), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.02 (2H, m, H2 et NH), 6.67-6.79 (3H, m, H7, H9, H11), 7.19 (1H, t, 3J =
7.9 Hz, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (C1), 21.7 (C1'), 28.3 (C15), 38.3 (C5), 54.4 (C4), 55.1 (C12), 69.1 (C2), 79.8 (C14), 112.4 (C9), 115.1 (C7), 121.8 (C11), 129.4 (C10), 137.6 (C6), 20 155.1 (C13), 159.6 (C8), 171.3 (C3).
= Exemple 20 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-hydroxyphényl)propanoate 25 d'isopropyle 3 o Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide 3-hydroxyphénylboronique (138 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 79 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=49% ee=96,5%
CCM : Rf=0,37 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 []D26 = 69.7 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 96.5%.
HPLC: tR (min) = 13,8 min et tR (niaj)= 16,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 90/10, 0,5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.20 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H14), 2.89-3.11 (2H, m, H5), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.97-5.09 (2H, m, H2 et NH), 6.54 (1H, s 1, OH), 6.67-6.73 (3H, m, H7, H9, H11), 7.11 (1H, t, 3J
= 8.1 Hz, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (C1), 21.7 (C1'), 28.3 (C14), 38.2 (C5), 54.5 (C4), 69.3 (C2), 80.1 (C13), 114.1 (C9), 116.3 (C7), 121.3 (C11), 129.6 (C10), 137.6 (C6), 155.4 (C12), 156.3 (C8), 171.6 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H2505NNa : 346.1625. Trouvé : 346.1625.
= Exemple 21 =
(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-trifluorométhoxyphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 3 mmol d'acide 3-trifluorométhoxyphénylboronique (618 mg) et 1,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (353 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 575,2 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF= 75 C Rdt=98% ee=99,9%
CCM : Rf=0,44 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 5/95 []D28 = - 38.7 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min) = 7,3 min et tR (maj)= 8,5 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 90/10, 0,5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 3.04 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.3 Hz, H8), 3.11 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J =
6.3 Hz, H8'), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.93-5.04 (2H, m, H2, NH), 7.11-7.20 (4H, m, H10, H11). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 37.9 (C8), 54.4 (C4), 69.3 (C2), 79.9 (C6), 120.4 (q, 1.1c-F = 257 Hz, C13), 120.9 (C11), 130.8 (C10), 135.0 (C9), 148.2 (C12), 155.0 (C5), 171.1 (C3). HRMS: Calculé pour C18H2405NF3Na :
414.1499. Trouvé :
414.1492.
= Exemple 22 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxyphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-méthoxyphénylboronique (912 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 769,2 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF= 70 C Rdt=76% ee=99%
CCM : Rf=0,42 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 1/9.
[]D26 = - 37.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99%.
HPLC: tR (min) = 7,1 min et tR (maj)= 8,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 2.94-3.07 (2H, m, H8), 3.77 (3H, s, H15), 4.46 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2, NH), 6.80-6.83 (2H, m, H11), 7.04-7.07 (2H, m, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.4 (C8), 54.6 (C4), 55.2 (C13), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 113.9 (C11), 128.1 (C9), 130.4 (C10), 155.1 (C5), 158.6 (C12), 171.4 (C3).
= Exemple 23 =
(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-diméthylaminophényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 4-diméthylaminophénylboronique (825 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 260,2 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=30% ee=99,5 %
CCM : Rf=0,3 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9 []D28 = - 59.5 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.5 %.
HPLC: tR (min) = 9,0 min et tR (maj)= 10,0 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.22 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.23 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 2.91 (6H, s, H13), 2.94-3.03 (2H, m, H8), 4.45 (1H, q app, 3J = 8.1 Hz, H4), 4.93-5.06 (2H, m, H2, NH), 6.66 (2H, d, 3J = 8.7 Hz, H11), 6.99 (2H, d, 3J =
8.7 Hz, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.2 (C8), 40.7 (C13), 54.7 (C4), 68.9 (C2), 79.6 (C6), 112.8 (C11), 130.1 (C9, C10), 149.6 (C12), 155.2 (C5), 171.6 (C3).
HRMS: Calculé pour C19H3104N2 : 351.2278. Trouvé : 351.2281.
= Exemple 24 = (R)-3-(benzo[d][1,3]dioxo1-5-y1)-2-(tert-.
butoxycarbonylamino)propanoate d'isopropyle 12 <15 3 0 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 1-benzofuran-2-ylboronique (1,000 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol%
de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de 5 minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 931,1 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=74 C Rdt=88% ee=99,3 %
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 1/9.
[]D23 = - 38.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3 %.
HPLC: tR (min) = 8,3 min et tR (maj)= 9,9 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1) 1.22 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 2.91-3.04 (2H, m, H8), 4.44 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 5.87- 5.90 (1H, m, H12), 6.57 (1H, dd, 3J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, H15), 6.62 (1H, d, J = 1.6 Hz, H10), 6.70 (1H, d, 3J = 8.0 Hz, H14).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (C1'), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.6 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 100.9 (C12), 108.2 (C14), 109.7 (C10), 122.5 (C15), 129.7 (C9), 146.5 (C13), 147.6 (C11), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H25NO6Na : 374.1574. Trouvé : 374.1578.
= Exemple 25 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(thiophèn-3-yl)propanoate d'isopropyle s 12 0 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-thiophèneboronique (768 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-5 Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 368,9 mg de produit (procédure 10 générale 1).
Huile incolore Rdt=39% ee=99,3 %
CCM : Rf=0,40 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9.
[]D225 = - 33. 5 (c = 1.012; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3%.
HPLC: tR (min)= 8,1 min et tR (maj)= 9,0 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.24 (3H, d, 3J =
6.6 Hz, H1'), 1.44 (9H, s, H7), 3.06-3.19 (2H, m, H8), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.98-5.08 (2H, m, H2, NH), 6.91 (1H, dd, 3J = 4.8 Hz, 4J = 1.2 Hz, H10), 7.01 (1H, dl, 4J = 1.8 Hz, H12), 7.26 (1H, dd, 3J = 4.8 Hz, 4J = 1.8 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 28.3 (C7), 32.8 (C8), 54.0 (C4), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 122.7 (C10), 125.7 (C11), 128.5 (C12), 136.3 (C9), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C15112304NNaS : 336.1240. Trouvé : 336.1238.
= Exemple 26 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(thiophèn-2-34)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-thiophèneboronique (791 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle 5 (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de 10 silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 34,5 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=4% ee=98,7 %
CCM : Rf=0,44 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9.
[]D28 = - 66.8 (c = 1.0 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.7%.
HPLC: tR (min)= 6,8 min et tR (niaj)= 7,5 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.24 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.25 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.45 (9H, s, H7), 3.28-3.41 (2H, m, H8), 4.49-4.55 (1H, m, H4), 5.03 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.14 (1H, d 1, 3J = 7.8 Hz, NH), 6.81 (1H, dl, 3J = 3.0 Hz, H12), 6.93 (1H, dd, 3J = 5.1 Hz, 4J =
3.0 Hz, H11), 7.16 (1H, dd, 3J = 5.1 Hz, 4J = 0.9 Hz, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.8 (C1), 28.3 (C7), 32.4 (C8), 54.3 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 124.7 (C12), 126.7 (C10 ou C11), 126.8 (C10 ou C11), 137.6 (C9), 155.0 (C5), 170.7 (C3).
HRMS: Calculé pour C15H2304NNaS : 336.1240. Trouvé : 336.1239.
= Exemple 27 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(furan-3-34)propanoate d'isopropyle \0_-J12 0 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-furaneboronique (692 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol%
de (S)-5 Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 104,7 mg de produit (procédure 10 générale 1).
Huile incolore Rdt=12% ee=99,9 %
CCM : Rf=0,34 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9.
[]D27 = - 29.2 (c = 1.0 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9%.
HPLC: tR (min) = 7,2 min et tR (maj)= 8,0 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.23 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.24 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.44 (9H, s, H7), 2.86-2.99 (2H, m, H8), 4.45 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.99-5.09 (2H, m, NH et H2), 6.24 (1H, d 1, 3J = 0.9 Hz, H10), 7.23-7.25 (1H, m, H12), 7.35 (1H, t app, 3J = 1.5 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (C1), 21.8 (C1'), 27.7 (C8), 28.3 (C7), 53.5 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 111.2 (C10), 119.1 (C9), 140.4 (C12), 143.0 (C11), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C15H2305NNa : 320.1468. Trouvé : 320.1466.
= Exemple 28 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(furan-2-34)propanoate d'isopropyle 11K\
\ 0 0 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-furaneboronique (692 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de 10 silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 230,9 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=26% ee=99,4 CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9.
[]D22 = - 32.4 (c = 1.023 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4%.
HPLC: tR (min) = 6,9 min et tR (maj)= 7,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.18 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.39 (9H, s, H7), 3.08-3.10 (2H, m, H8), 4.46 (1H, q 1 app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96 (1H, hept, 3J =
6.3 Hz, H2), 5.16 (1H, br d, 3J = 8.1 Hz, NH), 6.03 (1H, d, 3J = 3.3 Hz, H10), 6.21-6.23 (1H, m, H11), 7.26 (1H, d, 3J = 0.9 Hz, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (Cl), 21.7 (C1'), 28.2 (C7), 30.9 (C8), 52.7 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 107.8 (C10), 110.2 (C11), 141.9 (C12), 150.5 (C9), 155.1 (C5), 170.9 (C3).
HRMS: Calculé pour C15H2305NNa : 320.1468. Trouvé : 320.1465.
= Exemple 29: (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle 5 (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de 10 silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 127,6 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=83% ee=99,2 %
15 CCM : Rf=0,52 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 1/9.
[]D21 = - 36.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.2 %.
HPLC: tR (min) = 7,4 min et tR (maj)= 8,4 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) 20 RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H12), 3.05-3.09 (2H, m, H5), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.02 (2H, H2 et NH), 7.13-7.31 (5H, m, H7, H8, H9).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (C1), 21.8 (C1'), 28.3 (C12), 38.4 (C5), 54.5 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C11), 126.9 (C9), 128.4 (C7), 129.4 (C8), 136.1 (C6), 155.1 (C10), 171.3 (C3).
= Exemple 30 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(2-méthylphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-5 méthylphénylboronique (816 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de chlorobis(éthylène)de rhodium (I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol%
de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
10 Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 763,4 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=72 C Rdt=79% ee=99,9 %
CCM : Rf=0,59 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 5/95 puis 10/90.
[]D23 = - 24.9 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min) = 7,3 min et tR (maj)= 8,2 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.11 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.40 (9H, s, H7), 2.35 (3H, s, H11), 2.97 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 7.2 Hz, H8), 3.10 (1H, dd, 2J
= 13.8 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8'), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.93-5.04 (2H, m, H2 et NH), 7.05-7.16 (4H, m, H12, H13, H14, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 19.4 (C11), 21.5 (Cl), 21.8 (C1'), 28.3 (C7), 36.3 (C8), 53.8 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 125.9 (C13 ou C14), 127.0 (C13 ou C14), 130.0 (C12 ou C15), 130.4 (C12 ou C15), 134.6 (C10), 136.8 (C9), 155.0 (C5), 171.8 (C3).
= Exemple 31 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthylphényl)propanoate d'isopropyle 12 3 o o o Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-5 méthylphénylboronique (816 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
10 Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 827,4 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=64 C Rdt=86% ee=98 %
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 1/9.
[]D28 = - 33.6 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98 %.
HPLC: tR (min) = 7,1 min et tR (maj)= 7,8 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.22 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 2.31 (3H, s, H13), 2.97-3.09 (2H, m, H8), 4.49 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.95-5.05 (2H, m, H2 et NH), 7.02 (2H, d, 3J = 7.8 Hz, H10), 7.09 (2H, d, 3J =
7.8 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.0 (C13), 21.7 (Cl), 21.8 (C1'), 28.3 (C7), 37.8 (C8), 54.5 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 129.1 et 129.3 (C10 et C11), 132.9 (C9), 136.5 (C12), 155.1 (C5), 171.4 (C3). HRMS: Calculé pour C18H27NO4Na : 344.1823. Trouvé : 344.1835.
= Exemple 32 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3,5-diméthylphényl)propanoate d'isopropyle 11 j 6 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3,5-diméthylphénylboronique (900 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 871 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=87% ee=99,9 %
CCM : Rf=0,62 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 1/99 à 10/90.
[]D22 = - 44.6 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min) = 9,4 min et tR (maj)= 10,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.23 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1), 1.43 (9H, s, H7), 2.27 (6H, s, H12), 2.98-3.02 (2H, m, H8), 4.47 (1H, q 1 app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.95-5.05 (2H, m, H2 et NH), 6.75 (2H, s, H10), 6.87 (1H, s, H13).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.2 (C12), 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.5 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 127.2 (C10), 128.5 (C13), 135.9 (C9), 137.8 (C9) 155.1 (C5), 171.5 (C3). HRMS: Calculé pour C19H29NO4Na : 358.1989. Trouvé : 358.1991.
= Exemple 33 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(indo1-5-yl)propanoate d'isopropyle /
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 5-5 indolylboronique (860 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol%
de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits.
Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
10 Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 518,1 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=110 C Rdt=50% ee=98 %
CCM : Rf=0,15 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 15/85 à 2/8.
[II]D 25 = - 42.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98 %.
HPLC: tR (min) = 12,0 min et tR (maj)= 16,2 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min) RMN 1H (CD30D, 300 MHz, O): 1.11 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.40 (9H, s, H7), 3.01 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 8.1 Hz, H8), 3.13 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J =
6.3 Hz, H8'), 4.30-4.35 (1H, m, H4), 4.96 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 6.39 (1H, dd, 3J = 3.0 Hz, 4J = 0.9 Hz, H12), 6.97 (1H, dd, 3J = 8.2 Hz, J = 1.5 Hz, H16), 7.21 (1H, d, 3J = 3.0 Hz, H13), 7.31 (1H, d, 3J = 8.2 Hz, H15), 7.39 (1H, s, H10).
RMN 13C (CD30D, 75 MHz, O): 21.9 (Cl), 22.0 (Cl'), 28.7 (C7), 39.1 (C8), 57.5 (C4), 69.9 (C2), 80.5 (C6), 102.1 (C12), 112.1 (C15), 121.8 (C10), 123.6 (C13), 125.9 (C16), 128.2 (C11), 129.6 (C9), 136.8 (C14), 157.8 (C5), 173.8 (C3).
HRMS: Calculé pour C19H2604N2Na : 369.1785. Trouvé :369.1787.
= Exemple 34 :(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(benzothien-2-34)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-benzothiénylboronique (1,068 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de 10 minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 692,9 mg de produit (procédure générale 1).
Solide beige PF=96 C Rdt=64% ee=99 %
CCM : Rf=0,46 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 1/9.
[a]) 28 = - 54.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99 %.
HPLC: tR (min) = 18,8 min et tR (maj)= 21,1 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 0,5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.25 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.26 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.46 (9H, s, H7), 3.42-3.45 (2H, m, H8), 4.58-4.64 (1H, m, H4), 5.06 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.23 (1H, dl, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.04 (1H, s, H10), 7.25-7.35 (2H, m, H13, H14), 7.67-7.70 (1H, m, H12), 7.75-7.78 (1H, m, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.8 (Cl), 28.3 (C7), 33.3 (C8), 54.0 (C4), 69.6 (C2), 80.0 (C6), 122.1 (C10), 123.0, 123.5, 123.9, 124.2, 138.9, 139.7, 139.9, 155.1 (C5), 170.6 (C3).
HRMS: Calculé pour C19H2504NNaS : 386.1397. Trouvé : 386.1400.
= Exemple 35 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(6-méthoxynapht-2-34)propanoate d'isopropyle 15 ig 3 1;s'7 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 3 mmol d'acide 6-méthoxynapht-2-ylboronique (666 mg) et 1,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (353 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 450,3 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=95 C Rdt=77% ee=98,5 %
CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 15/85.
[]D28 = - 36.3 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.5 %.
HPLC: tR (min)= 8,5 min et tR (maj)= 10,7 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.21 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 3.15-3.27 (2H, m, H8), 3.91 (3H, s, H15), 4.58 (1H, q 1 app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.10-7.17 (2H, m, H13, H16), 7.26 (1H, dd, 3J =
9.0 Hz, 4J = 1.8 Hz, H19), 7.52 (1H, s 1, H10), 7.66 (1H, d, 3J = 8.7 Hz, H12 ou H18), 7.68 (1H, d, 3J = 8.4 Hz, H12 ou H18).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.3 (C8), 54.6 (C4), 55.3 (C15), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 105.6 (C16), 118.9 (C13), 126.9, 127.97, 128.03, 128.9, 129.0, 131.3, 133.5, 155.1 (C5), 157.5 (C14), 171.4 (C3).
HRMS: Calculé pour C22H29NO5Na : 410.1938. Trouvé : 410.1942.
= Exemple 36 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(napht-1-yl)propanoate d'isopropyle Ibn ole 4 NO
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide napht-1-ylboronique (1,032 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 248,7 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=23% ee=98,5 %
CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 15/85.
[]D28 = - 15.3 (c = 1; CHC13) pour un un excès énantiomérique de 98.5%.
HPLC: tR (min) = 11,8 min et tR (maj)= 14,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.02 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.14 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H7), 3.49 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.9 Hz, H8), 3.57 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J =
6.9 Hz, H8'), 4.68 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.92 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.12 (1H, dl, 3J
= 7.8 Hz, NH), 7.26-7.31 (1H, m, H18), 7.38 (1H, t, 3J = 8.1 Hz, H17), 7.48-7.55 (2H, m, H12, H13), 7.76 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H16), 7.85 (1H, d, 3J = 7.8 Hz, H14), 8.13 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.5 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.3 (C7), 35.8 (C8), 54.6 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 123.8, 125.3, 125.7, 126.2, 127.6, 127.8, 128.7, 132.3, 132.7, 133.9, 155.0 (C5), 171.7 (C3).
HRMS: Calculé pour C21H2704NNa : 380.1832. Trouvé : 380.1836.
= Exemple 37 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(napht-2-34)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide napht-2-ylboronique (1,032 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 0,997 g de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=113 C Rdt=93% ee=98,9 %
CCM : Rf=0,5 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 90/10.
[]D28 = - 37.1 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.9 %.
HPLC: tR (min) = 34,3 min et tR (maj)= 41,3 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 98/2, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J =
6.0 Hz, H1'), 1.41 (9H, s, H7), 3.14-3.32 (2H, m, H8), 4.60 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.98-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.30 (1H, dd, 3J = 8.5 Hz, 4J = 1.7 Hz, H18), 7.42-7.49 (2H, m, H13, H14), 7.60 (1H, s 1, H10), 7.75-7.82 (3H, m, H17, H15, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.5 (C8), 54.6 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 125.6, 126.1, 127.5, 127.6, 128.2, 132.4, 133.4, 133.7, 155.1 (C5), 171.4 (C3).
= Exemple 38 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(dibenzofuran4-yl)propanoate d'isopropyle o is 16 17 6 4 N õ0 .,.....õ1õ..
3 , 18p0 0 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-dibenzofuraneboronique (1,272 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhC1(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 1,035 g de produit (procédure générale 1).
Solide beige PF=116 C Rdt=87% ee=99,5 %
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 1/9.
[]D2 = - 42.1 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.5 %.
HPLC: tR (min) = 17,7 min et tR (maj)= 20,1 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.15 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1), 1.18 (3H, d, 3J =
6.3 Hz, H1'), 1.37 (9H, s, H7), 3.44-3.46 (2H, m, H8), 4.73 (1H, q app, 3J = 6.3 Hz, H4), 4.98 (1H, hept, 3J =
6.3 Hz, H2), 5.18 (1H, dl, 3J = 8.1 Hz, NH), 7.26-7.28 (2H, m, H19, H20), 7.36 (1H, td, 3J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, H14), 7.46 (1H, td, 3J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, H13), 7.57 (1H, d, 3J = 9.0 Hz, H12), 7.84-7.86 (1H, m, H18), 7.94 (1H, dd, 3J = 7.5 Hz, J = 0.6 Hz, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 32.7 (C8), 54.0 (C4), 69.2 (C2), 79.6 (C6), 111.7 (C19), 119.4, 120.4, 120.7, 122.7, 122.8, 124.0, 124.4, 127.1, 128.5, 155.1 (C5), 156.0 (C10), 171.4 (C3).
5 HRMS: Calculé pour C23H271\105Na : 420.1781. Trouvé : 420.1788.
= Exemple 39 : (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate OMe Me0 I 0 n Obtenu à partir de la procédure générale 1.
Solide jaune Rdt=54% ee=99,4 %
CCM : Rf=0,15 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80 : 20 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: ti = 6,70 min (R), t2 = 7,57 min (S) (Chiralpak IB, hexane/isopropanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 6.76 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.63-6.67 (m, 2H), 5.03-4.94 (2H, m), 4.46 (q, 1H, J= 6 Hz), 3.83 (s, 6H), 3.00 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J= 6 Hz), 1.19 (d, 3H, J= 6 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.84, 21.89, 37.9, 54.6, 55.8, 55.9, 69.1, 79.8, 111.2, 112.5, 121.6, 128.6, 148.1, 148.8, 155.1, 171.5.
= Exemple 40: (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoate ci ci MI
o 1 N o I o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1.
Huile jaune Rdt=64% ee=97 %
CCM : Rf=0,34 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 :25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
HPLC: 11 = 4,92 min (R), 12 = 5,60 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.31 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H, J= 2.1 Hz, 8.4 Hz), 5.08-4.94 (2H, m), 4.44 (q, 1H, J= 6 Hz), 3.09-2.91 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J= 6 Hz), 1.18 (d, 3H, J= 6 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.74, 21.79, 37.4, 54.3, 69.5, 80.0, 128.8, 130.3, 131.0, 131.4, 132.2, 136.6, 155.0, 170.8.
= Exemple 41: (R)-isopropyl 3-([1,1'-bipheny1]-4-y1)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate Ite ,1 W=I
o 1 .I
N o I o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Solide blanc Rdt=78% ee=97,4 %
CCM : Rf=0,33 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: t1 = 6,37 min (R), 12 = 7,19 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.59-7.21 (m, 9H), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.56 (q, 1H, J= 6.1 Hz), 3.12 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.21 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7, 21.8, 38.0, 54.5, 69.2, 79.8, 127.0, 127.20, 127.28, 128.8, 129.9, 135.2, 139.8, 140.8, 155.1, 171.4.
= Exemple 42: (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-(tert-butyl)phenyl)propanoate del o 1 N o 1 o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Huile jaune Rdt=71% ee=96 %
CCM : Rf=0,49 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: t1 = 5,16 min (R), t2 = 5,82 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.29 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.50 (q, 1H, J= 6.3 Hz), 3.03 (d, 2H, J= 6 Hz), 1.41 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J=
6.3 Hz), 1.17 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7, 21.8, 28.4, 29.7, 31.4, 38.3, 54.6, 69.0, 79.8, 125.4, 129.2, 133, 149.8, 155.1, 171.5.
= Exemple 43:
(R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-(tert-butyldimethylsilyl)phenyl) propanoate Ys i, I.
o 1 N o I o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Huile jaune Rdt=95% ee=98 %
CCM : Rf=0,37 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 :25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: t1 = 6,00 min (R), t2 = 6,27 min (S) (Chiralpak 1A, hexane/isopropanol :
98/2).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.11 (t, 1H, .1= 7.8 Hz), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.48 (q, 1H, .1= 5.7 Hz), 3.01 (d, 2H, .1= 5.7 Hz), 1.41 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, .1= 6 Hz), 1.19 (d, 3H, .1= 6 Hz), 0.96 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): -4.34, -4.33, 17.9, 21.80, 21.87, 25.7, 28.4, 38.1, 54.4, 69.1, 79.7, 118.6, 121.2, 122.5, 129.4, 137.9, 155.18, 155.63, 171.4.
= Exemple 44: (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propanoate Me02S =
I 0 n Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Solide blanc Rdt=47% ee=96 %
CCM : Rf=0,52 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50: 50 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: t1 = 11,93 min (R), t2 = 14,84 min (S) (Chiralpak IB, hexane/éthanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.83 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 5.09 (d, 1H, J=
7.8 Hz), 4.99 (sext., 1H, J= 6.3 Hz), 4.52 (q, 1H, J= 6.3 Hz), 3.24-3.07 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.18 (d, 3H, J= 6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7, 21.8, 28.3, 38.4, 44.5, 54.2, 69.7, 80.3, 116.1, 127.5, 129.7, 130.5, 139.1, 143.0, 155.1, 170.8.
= Exemple 45: (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-isopropylphenyl)propanoate Ite o 1 N o I o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Huile jaune Rdt=50%
CCM : Rf=0,55 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100: 0 à 85 :
15.
HPLC: ti = 4,49 min (R), t2 = 4,92 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol :
90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.13 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.05 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.03-4.94 (m, 2H), 4.49 (q, 1H, J= 5.7 Hz), 3.02 (d, 2H, J= 6 Hz), 2.86 (sext., 1H, J= 6.9 Hz), 1.4 (s, 9H), 1.19 (m, 12H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.7, 21.8, 24.10, 24.13, 28.4, 33.8, 38.1, 54.6, 69.1, 79.8, 126.6, 129.4, 133.4, 147.5, 155.2, 171.5.
= Exemple 46: (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3-phenoxy-pheny1)-propionic acid isopropyl ester o, =0 1 o Å
N o 1 o "
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40 C.
Huile jaune Rdt=69% ee=98 %
CCM : Rf=0,40 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25 chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 95 : 5 à 90:
10.
HPLC: ti = 5,58 min (R), t2 = 6,06 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol :
95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 7.36-6.81 (m, 9H), 5.15-4.93 (m, 2H), 4.50 (q, 1H, .1= 5.7 Hz), 10 3.13-2.99 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, .1= 5.7 Hz), 1.14 (d, 3H, .1= 5.7 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.6, 28.3, 38.2, 54.4, 69.2, 80.0, 117.4, 118.9, 119.8, 123.3, 124.3, 129.8, 138.8, 155.3, 157.5, 171.2.
= Exemple 47: (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(6-(pipéridin-l-yl)pyridin-3-15 yl)propanoate d'isopropyle c:3 3 Obtenu à partir de 2-(1-pipéridy1)-5-(4,4,5,5-tetraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine et de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (procédure générale 2).
Huile marron Rdt=70% ee=97,4 %
CCM : Rf=0,24 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8.
[a]D 23 = - 35.4 (c = 1; CHC13) pour un excès énantiomérique de 97.4%.
HPLC: tR (min) = 13,8 min et tR (maj)= 16.4 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, O): 1.21 (6H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.40 (9H, s, H7), 1.61 (5H, s,H15, H16), 2.88 (1H, dd, 2J = 14.0 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 2.96 (1H, dd, 2J =
14.0 Hz, 3J= 5.7 Hz, H8'), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2, NH), 6.57 (1H, d, 3J= 8.7 Hz, H11), 7.23 (1H, dd, 3J = 8.7 Hz, 4J = 2.4 Hz, H10), 7.91 (1H, d, 4J = 2.4 Hz, H13).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, O): 21.8 (Cl), 24.7 (C16), 25.5 (C15), 28.3 (C7), 34.6 (C8), 46.4 (C14), 54.4 (C4), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 106.9 (C11), 119.5 (C9), 138.4 (C10), 148.3 (C13), 155.1 (C12), 158.9 (C5), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C21H33N304 : 392.2544. Trouvé : 392.2541.
Claims (20)
1. Utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en uvre d'un procédé de préparation de dérivés chiraux constitués d'acides .alpha.- ou .beta.-aminés ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un .alpha.-aminoacrylate avec un dérivé
organoboré, à l'aide d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20°C à
70°C.
organoboré, à l'aide d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20°C à
70°C.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le donneur de protons est le solvant et est notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, dans laquelle le dérivé
organoboré a la formule suivante :
dans laquelle :
.cndot. A1 est choisi parmi :
1. les aryles comportant des cycles de 6 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b, identiques ou différents, représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non-aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués, 2. A1 est encore choisi parmi les hétérocycles ou les hétéroaryles comportant des cycles de 2 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
~par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués par :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 3. A1 est encore choisi parmi les alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a , -NR a R b, -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b, -CHO, -COR a , -COOH, -CN, -COOR a , -CONHR a , -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a , -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a , -N=C-NH-COOR a , -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a )NHCOR b, -N(C=NCOOR a )NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
organoboré a la formule suivante :
dans laquelle :
.cndot. A1 est choisi parmi :
1. les aryles comportant des cycles de 6 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b, identiques ou différents, représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non-aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués, 2. A1 est encore choisi parmi les hétérocycles ou les hétéroaryles comportant des cycles de 2 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
~par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués par :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 3. A1 est encore choisi parmi les alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a , -NR a R b, -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b, -CHO, -COR a , -COOH, -CN, -COOR a , -CONHR a , -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a , -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a , -N=C-NH-COOR a , -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a )NHCOR b, -N(C=NCOOR a )NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
4. A1 est encore choisi parmi les alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a , -NR a R b, -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b, -CHO, -COR a , -COOH, -CN, -COOR a , -CONHR a , -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a , -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a , -N=C-NH-COOR a , -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a )NHCOR b, -N(C=NCOOR a )NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a , -NR a R b, -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b, -CHO, -COR a , -COOH, -CN, -COOR a , -CONHR a , -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a , -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a , -N=C-NH-COOR a , -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a )NHCOR b, -N(C=NCOOR a )NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a , -NR a R b, -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b, -CHO, -COR a , -COOH, -CN, -COOR a , -CONHR a , -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a , -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a , -N=C-NH-COOR a , -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a )NHCOR b, -N(C=NCOOR a )NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a , -NR a R b, -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b, -CHO, -COR a , -COOH, -CN, -COOR a , -CONHR a , -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a , -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a , -N=C-NH-COOR a , -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a )NHCOR b, -N(C=NCOOR a )NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
5. A1 est encore choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a , -NR a R b, -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b, -CHO, -COR a , -COOH, -CN, -COOR a , -CONHR a , -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a , -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a , -N=C-NH-COOR a , -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a )NHCOR b, -N(C=NCOOR a )NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a , -NR a R b, -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b, -CHO, -COR a , -COOH, -CN, -COOR a , -CONHR a , -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a , -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a , -N=C-NH-COOR a , -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a )NHCOR b, -N(C=NCOOR a )NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR' )3M, dans lesquels :
.cndot. R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), .cndot. R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3-diol, .cndot. M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium R c R d R e R f N+ où R c, R d R e, R f sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment A1-X représente A1-B(OH)2, A1-B(OR)2 ou A1-BF3K, dans lesquels A1 a la même signification que ci-dessus.
4.
Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le produit de départ est un composé de formule :
dans laquelle :
.cndot. n est égal à 0 ou 1, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, .cndot. P1 est un groupe protecteur des amines choisi parmi :
.cndot. COR3, dans lequel R3 représente un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle, phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N) éventuellement substitués :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés , aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des R adicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des R adicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des R adicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des R adicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. COOR4, dans lequel R4 représente un groupement alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, benzyle, tert-butyle, mais aussi alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés , benzyle éventuellement substitué :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des R adicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des R adicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P1 est notamment choisi parmi ter t-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. P2 est un groupe protecteur des acides carboxyliques choisi notamment parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b , -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone et éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des R adicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des R adicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés , aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des R adicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des R adicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des R adicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des R adicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes benzyliques, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes silyles, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués.
P2 est notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et benzyle.
5.
Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle les acides a- et .beta.-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
dans laquelle :
.cndot. A1 a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, .cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. n est égal à 0 ou 1, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a , -NR a R b, -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b, -CHO, -COR a , -COOH, -CN, -COOR a , -CONHR a , -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a , -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a , -N=C-NH-COOR a , -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a )NHCOR b, -N(C=NCOOR a )NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a , -NR a R b, -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b, -CHO, -COR a , -COOH, -CN, -COOR a , -CONHR a , -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a , -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a , -N=C-NH-COOR a , -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a )NHCOR b, -N(C=NCOOR a )NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR' )3M, dans lesquels :
.cndot. R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), .cndot. R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3-diol, .cndot. M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium R c R d R e R f N+ où R c, R d R e, R f sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment A1-X représente A1-B(OH)2, A1-B(OR)2 ou A1-BF3K, dans lesquels A1 a la même signification que ci-dessus.
4.
Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le produit de départ est un composé de formule :
dans laquelle :
.cndot. n est égal à 0 ou 1, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, .cndot. P1 est un groupe protecteur des amines choisi parmi :
.cndot. COR3, dans lequel R3 représente un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle, phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N) éventuellement substitués :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés , aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des R adicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des R adicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des R adicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des R adicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. COOR4, dans lequel R4 représente un groupement alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, benzyle, tert-butyle, mais aussi alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés , benzyle éventuellement substitué :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des R adicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des R adicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P1 est notamment choisi parmi ter t-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. P2 est un groupe protecteur des acides carboxyliques choisi notamment parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b , -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .cndot. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .cndot. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .cndot. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone et éventuellement substitués :
.cndot. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .cndot. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR
a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des R adicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des R adicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés , aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
~ par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ~ par des R adicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , ~ par des R adicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, ~ par des R adicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des R adicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, ~ par des R adicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés , éventuellement substitués, ~ par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes benzyliques, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes silyles, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR
a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R a et R b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
.circle. par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .circle. par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs ad hoc , .circle. par des radicaux -OR a, -NHR a, -NR a R b, -SR a, -OCOR a, -OCONHR a, -OCONR a R b, -CHO, -COR a, -COOH, -CN, -COOR a, -CONHR a, -CONR a R b, -CF3, -NO2, -N=C-NHR a, -N=C-NR a R b, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR a, -N=C-NH-COOR a, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR a)NHCOR b, -N(C=NCOOR a)NHCOOR b, .circle. par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, .circle. par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, .circle. par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués.
P2 est notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et benzyle.
5.
Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle les acides a- et .beta.-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
dans laquelle :
.cndot. A1 a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, .cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. n est égal à 0 ou 1, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
6. Procédé de préparation d'acides a- ou I3-aminés chiraux ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un .alpha.-aminoacrylate ou d'un .alpha.-aminométhylacrylate avec un dérivé organoboré, à
l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à
une température variant de -20°C à 70°C, permettant d'obtenir des acides .alpha.- ou .beta.-aminés chiraux protégés ou leurs dérivés, et une étape éventuelle de déprotection des acides aminés chiraux protégés obtenus ou de leurs dérivés.
l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à
une température variant de -20°C à 70°C, permettant d'obtenir des acides .alpha.- ou .beta.-aminés chiraux protégés ou leurs dérivés, et une étape éventuelle de déprotection des acides aminés chiraux protégés obtenus ou de leurs dérivés.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à
8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, dans lequel la base est choisie parmi : MHCO3, M2CO3, M'CO3, MOH, MOAc, R c R d R c N, .cndot. M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Ne, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, .cndot. M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+, .cndot. R c, R d, R e étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, dans lequel la base est choisie parmi : MHCO3, M2CO3, M'CO3, MOH, MOAc, R c R d R c N, .cndot. M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Ne, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, .cndot. M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+, .cndot. R c, R d, R e étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel le métal de transition est choisi parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, dans lequel le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhCl(C2H4)2]2, [RhCl(cod)]2 où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhCl(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhCl(coe)2]2 où
coe désigne le cyclooctène, [RhCl(CO)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où
acac désigne l' acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2] , [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2] BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]ClO4, [Rh(cod)2]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4,
coe désigne le cyclooctène, [RhCl(CO)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où
acac désigne l' acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2] , [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2] BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]ClO4, [Rh(cod)2]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4,
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, dans lequel le ligand biphosphoré est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos et notamment le (S)- ou le (R)-Difluorphos.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, dans lequel le dérivé
organoboré a la formule suivante :
dans laquelle :
.cndot. A1 est tel que défini dans la revendication 3, .cndot. X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M, dans lesquels :
.cndot. R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), .cndot. R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3-diol, .cndot. M représente l'ion lithium Le, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium R c R d R e R f N+ où R c, R d R e, R f sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment A1-B(OH)2, A1-B(OR)2 ou A1-BF3K, dans lesquels A1 a la même signification que dans la revendication 3.
organoboré a la formule suivante :
dans laquelle :
.cndot. A1 est tel que défini dans la revendication 3, .cndot. X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M, dans lesquels :
.cndot. R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), .cndot. R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3-diol, .cndot. M représente l'ion lithium Le, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium R c R d R e R f N+ où R c, R d R e, R f sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment A1-B(OH)2, A1-B(OR)2 ou A1-BF3K, dans lesquels A1 a la même signification que dans la revendication 3.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 12, dans lequel le produit de départ est un composé de formule :
dans laquelle :
.cndot. P1 et P2 sont tels que ceux définis dans la revendication 4, .cndot. n est égal à 0 ou 1, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
dans laquelle :
.cndot. P1 et P2 sont tels que ceux définis dans la revendication 4, .cndot. n est égal à 0 ou 1, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 13, dans lequel les acides a- ou 13-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
dans laquelle :
.cndot. A1 a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, .cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
dans laquelle :
.cndot. A1 a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, .cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, dans lequel le produit de départ a pour formule :
dans laquelle :
.cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
dans laquelle :
.cndot. A1 a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, .cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
dans laquelle :
.cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
dans laquelle :
.cndot. A1 a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, .cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12, 14 à 15, dans laquelle le produit de départ a pour formule:
dans laquelle :
.cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
dans laquelle :
.cndot. A1 a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, .cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
dans laquelle :
.cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R1 ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
dans laquelle :
.cndot. A1 a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, .cndot. P1, P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, .cndot. R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
17.
Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans lequel P1 est un groupe protecteur des amines tel que défini dans la revendication 11 et en particulier choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans lequel P1 est un groupe protecteur des amines tel que défini dans la revendication 11 et en particulier choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, dans lequel P2 est un groupe protecteur des acides carboxyliques tel que défini dans la revendication 11 et en particulier choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle.
19. Procédé selon la revendication 6, de préparation d'un composé de formule :
dans laquelle A1 est tel que défini dans la revendication 3, par réaction entre un composé de formule :
et un acide boronique de formule :
A1¨B(OH)2 dans laquelle A1 est tel que défini dans la revendication 3, dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à
8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - une base choisie parmi : MHCO3, M2CO3, MOAc, MOH, M'CO3, R c R d R e N, dans laquelle M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+, R c, R d, R e étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à
6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres, - [RhC1(C2H4)2]2, et - un ligand biphosphoré choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos,
dans laquelle A1 est tel que défini dans la revendication 3, par réaction entre un composé de formule :
et un acide boronique de formule :
A1¨B(OH)2 dans laquelle A1 est tel que défini dans la revendication 3, dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à
8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - une base choisie parmi : MHCO3, M2CO3, MOAc, MOH, M'CO3, R c R d R e N, dans laquelle M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+, R c, R d, R e étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à
6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres, - [RhC1(C2H4)2]2, et - un ligand biphosphoré choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos,
20. Procédé selon la revendication 6, de préparation d'un composé de formule :
dans laquelle - A1 est un groupe de formule :
dans lequel Y1, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi :
* un hydrogène, * un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, * un halogène, * -CN, * -CO2Me, * -CF3, * -COMe, * -NO2, * -NHAc, * -NHBoc, * -SMe, * -OMe, * -OH, * -OCF3, et * -NMe2 ou un groupe choisi parmi :
.cndot. P1 est un groupe protecteur des amines tel que défini dans la revendication 4, et notamment P1 choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. P2 est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle, par réaction entre un composé de formule :
dans lequel R1=R2=H, n=0, dans lequel P1 et P2 ont les mêmes significations que celles définies dans la revendication 4, et un acide boronique, de formule : A1-B(OH)2 dans laquelle A1 est tel que défini dans la revendication 3, dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - NaHCO3, - [RhC1(C2H4)2]2, et - le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos.
dans laquelle - A1 est un groupe de formule :
dans lequel Y1, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi :
* un hydrogène, * un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, * un halogène, * -CN, * -CO2Me, * -CF3, * -COMe, * -NO2, * -NHAc, * -NHBoc, * -SMe, * -OMe, * -OH, * -OCF3, et * -NMe2 ou un groupe choisi parmi :
.cndot. P1 est un groupe protecteur des amines tel que défini dans la revendication 4, et notamment P1 choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, .cndot. P2 est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle, par réaction entre un composé de formule :
dans lequel R1=R2=H, n=0, dans lequel P1 et P2 ont les mêmes significations que celles définies dans la revendication 4, et un acide boronique, de formule : A1-B(OH)2 dans laquelle A1 est tel que défini dans la revendication 3, dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - NaHCO3, - [RhC1(C2H4)2]2, et - le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos.
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