CN113773229B - α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用 - Google Patents

α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113773229B
CN113773229B CN202111034511.1A CN202111034511A CN113773229B CN 113773229 B CN113773229 B CN 113773229B CN 202111034511 A CN202111034511 A CN 202111034511A CN 113773229 B CN113773229 B CN 113773229B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino acid
selenium
reaction
acid derivative
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111034511.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113773229A (zh
Inventor
魏晓峰
彭程
张继业
陈闪闪
范春英
王慧爽
王阳
李霁宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan Xibaikang Health Industry Co ltd
Xian Jiaotong University
Original Assignee
Henan Xibaikang Health Industry Co ltd
Xian Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan Xibaikang Health Industry Co ltd, Xian Jiaotong University filed Critical Henan Xibaikang Health Industry Co ltd
Priority to CN202111034511.1A priority Critical patent/CN113773229B/zh
Publication of CN113773229A publication Critical patent/CN113773229A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113773229B publication Critical patent/CN113773229B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一类α,β‑不饱和氨基酸衍生物及基于其的DL‑硒‑甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用。本发明首次公开将Cs2CO3与EtOAc用于温和条件下的丝氨酸衍生物脱水反应，并成功应用在一类重要中间体α,β‑不饱和氨基酸(Dhaas)衍生物的合成之中。丝氨酸衍生物的脱水反应条件温和，具有较强的兼容性，反应完成后粗品溶液可与甲硒化试剂通过一锅法高效转化为硒‑甲基硒代氨基酸前体，再经由脱保护，pH调节及重结晶便可得到高纯度DL‑硒‑甲基硒代氨基酸。本方法具有操作简单，成本低廉，收率高，实用性强，废弃物排放量少等诸多特点，适合工业规模放大。

Description

α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生 物、合成方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一类α,β-不饱和氨基酸衍生物及基于其的DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用。
背景技术
α,β-不饱和氨基酸(Dhaas)广泛存在于具有生物活性的天然多肽中，通过对多肽药物空间构象的调节，增强生物活性的同时提升蛋白水解酶耐受性，延长药物半衰期，对多肽药物的开发起到至关重要的作用。此外，Dhaas结构可通过不对称催化还原，1,4-共轭加成，环丙烷化反应，[3+2]环化反应，Diels-Alder反应等反应类型高效转化为多种天然及非天然氨基酸骨架。目前，关于Dhaas合成工艺中，α,β-不饱和双键的构建主要有三种方式：1.利用Schmidt试剂，通过与另一分子醛缩合获得目标产物；2.金属催化的酰胺与烯基碘化物通过偶联反应获得目标产物；3.以丝氨酸衍生物为反应起始物，使用甲磺酰氯等高活性试剂，在碱性条件下将丝氨酸的醇羟基转化为强离去基团，然后脱水获得目标产物。但是，以上三种反应都具有反应条件苛刻，成本高，试剂毒性大，官能团兼容性差，且产生当量的含磷废品等缺点，限制了此类方法在工业上的广泛应用。因此，Dhaas 高效合成方法的开发具有重要的意义。
以Dhaas作为分子砌块，通过甲硒醇钠的亲核加成反应，可以制备一类含硒氨基酸，代表性的例子是硒-甲基硒代半胱氨酸的合成(一种利用α-氨基丙烯酸衍生物制备硒甲基硒代半胱氨酸的方法，中国专利：ZL200710051362.3)。由甲硒醇及其盐溶液与α-氨基丙烯酸衍生物加成反应生成β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物，然后用碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾水解皂化β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的酯基，用盐酸或硫酸酸化得其羧酸化合物；再用盐酸或硫酸加热水解脱去β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的氨基保护基-乙酰基，得到β-甲硒基-α-氨基丙酸盐酸盐或硫酸盐，最后用氨气或三乙胺中和得到DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。但是，该方法依然存在以下不足：(1)原料α-乙酰氨基丙烯酸及衍生物来源困难、价格昂贵、制备过程复杂，国内无生产厂家，只能进口；(2)甲硒醇沸点低、易挥发、毒性大、难制备、未商品化；其盐不稳定，难于提纯，未商品化；(3)收率低、生产成本高，不利于工业化生产。因此，开发Dhaas的高效且具有高度兼容性的合成方法，并将该方法应用到一锅法串联反应(硒化反应为例)之中，将极大地促进Dhaas在工业领域的广泛应用。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一类α,β-不饱和氨基酸衍生物及基于其的DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一类α,β-不饱和氨基酸衍生物，其结构如下式所示：
Figure BDA0003246435130000021
其中，R1为Boc、H或Fmoc；R2为Me或C(CH3)3；R3和R4为H、CH3,CH(CH3)2、 C(CH3)3、CH(CH2CH3)2、C(CH2CH3)3、CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH2C(CH2CH3)3。
本发明还公开了基于上述的α,β-不饱和氨基酸衍生物制得的DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物，其结构如下式所示：
Figure BDA0003246435130000031
其中，R1为Boc、H或Fmoc；R2为Me或C(CH3)3；R3和R4为H、CH3,CH(CH3)2、 C(CH3)3、CH(CH2CH3)2、C(CH2CH3)3、CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH2C(CH2CH3)3。
本发明公开了上述的α,β-不饱和氨基酸衍生物的合成方法，利用碳酸铯和乙酸乙酯作为协同脱水试剂，对丝氨酸衍生物进行脱水反应，制得α,β-不饱和氨基酸衍生物。
优选地，合成丙烯酸叔丁酯2-叔丁氧基酰胺，包括以下步骤：
1)在氮气气氛下，将N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯和碳酸铯，在乙酸乙酯以及无水四氢呋喃的混合体系中，于25～80℃下反应12小时；
2)反应结束后，萃取、干燥，浓缩后溶解于乙酸乙酯中并用硅胶柱过滤，滤液旋干，制得丙烯酸叔丁酯2-叔丁氧基酰胺。
进一步优选地，步骤1)中，N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯和碳酸铯的反应摩尔比为1:2；
N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯和乙酸乙酯的反应摩尔比为1:5。
本发明公开了上述的DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：利用碳酸铯和乙酸乙酯作为协同脱水试剂，对丝氨酸衍生物进行脱水反应，得到α,β-不饱和氨基酸衍生物溶液体系；
步骤2：将步骤:制得的α,β-不饱和氨基酸衍生物溶液体系与甲硒化试剂通过一锅法反应转化为硒-甲基硒代氨基酸前体，再经由脱保护、pH调节及重结晶处理，制得DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物。
优选地，采用硒单质作为原料，合成DL-硒-甲基硒代半胱氨酸，包括以下步骤：
步骤a：在氮气气氛下，将N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯和碳酸铯，在乙酸乙酯和无水四氢呋喃的混合体系中，于25～80℃反应12小时，冷却至室温；
步骤b：取硒单质加入到反应装置中用于置换氮气，再加入无水四氢呋喃，降温至-78℃，搅拌10分钟后，缓慢滴加甲基格式试剂，滴加结束后反应体系恢复到室温，制得MeSeMgBr溶液；
步骤c：将步骤b制备的MeSeMgBr溶液缓慢加入到经步骤a处理的反应体系中，室温搅拌10～20min后，TLC确认反应完全；在0℃下加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取并旋干；
步骤d：向反应体系中加入盐酸处理脱去Boc保护基，室温搅拌至TLC判断反应结束，旋干；
步骤e：加入氨水调节pH值至9～10，旋干，用甲醇和水体系重结晶得到目标产物DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。
进一步优选地，步骤d中加入的盐酸的浓度为8～10mol/L盐酸。
优选地，利用二甲基二硒醚为原料，合成DL-硒-甲基硒代半胱氨酸，包括以下步骤：
步骤A：在氮气气氛下，将N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯和碳酸铯加入乙酸乙酯以及无水四氢呋喃的混合体系中，于25～80℃反应12小时；
步骤B：取二甲基二硒醚，加入DMF和NaOH溶液的混合溶液，降到0℃，加入硼氢化钠，搅拌均匀后加热至45～80℃，搅拌2小时后备用；
步骤C：将步骤B制备的甲硒基醇钠溶液缓慢加入到步骤A反应后的体系中，室温搅拌反应，TLC确认反应完全，降至零度，加入水淬灭后用乙酸乙酯萃取并旋干；
步骤D：加入盐酸处理脱去Boc保护基，室温搅拌至TLC判断反应结束，旋干；
步骤E：加入氨水调pH值至8-11，旋干，用甲醇和水体重结晶，制得DL- 硒-甲基硒代半胱氨酸。
进一步优选地，步骤D中加入的盐酸的浓度为8～10mol/L盐酸。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明首次公开了Cs2CO3与EtOAc的组合可以用于温和条件下的丝氨酸衍生物脱水反应，并成功应用在一类重要中间体α,β-不饱和氨基酸(Dhaas)衍生物的合成之中。丝氨酸衍生物的脱水反应条件温和，具有较强的兼容性，反应完成后粗品溶液可与甲硒化试剂通过一锅法高效转化为硒-甲基硒代氨基酸前体，再经由脱保护，pH调节及重结晶便可得到高纯度DL-硒-甲基硒代氨基酸。本方法具有操作简单，成本低廉，收率高，实用性强，废弃物排放量少等诸多特点，适合工业规模放大。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细描述：
实施例1
一种高效合成α,β-不饱和氨基酸(Dhaas)衍生物(丙烯酸叔丁酯2-叔丁氧基酰胺)的方法，反应方程式如下：
Figure BDA0003246435130000061
其合成步骤如下：
1)将4.0g N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯加入到反应瓶中，充入氮气，加入碳酸铯9.97g(2当量)，7.5mL乙酸乙酯以及60mL无水四氢呋喃，在25℃反应下反应12小时。
2)反应结束后，加入乙酸乙酯和水萃取3次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，浓缩后溶解于乙酸乙酯中并用硅胶柱过滤，滤液旋干后得纯的产品丙烯酸叔丁酯2-叔丁氧基酰胺2.6g，收率为70％。
将本实施例所制得的产品进行结构表征及物性分析，结果如下:MS:[M+Na]+理论值266.15,实测值266.15；IR(KBr,cm-1)3421，2980，1512，1735，1641,1514, 1392-1350,1163；
1HNMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm):1.47(s,9H,-C-(CH3)3),1.51(s,9H,- C-(CH3)3),5.63(d,1H,J＝1.6Hz,-C＝CH),6.06(s,1H,-C＝CH),7.04(s,1H,-N H-)；
13CNMR(CDCl3,100MHz),δ(ppm):163.0(C＝O),152.6(C＝O),132.4(-C＝C),103.9(＝CH2),82.5,80.4,28.2(3C),27.8(3C)。
实施例2
一种利用硒单质为原料，一锅法制备DL-硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，反应方程式如下：
Figure BDA0003246435130000071
其合成步骤如下：
1)将4g N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯投入到反应瓶中，充入氮气，加入碳酸铯9.97g(2当量)，7.5mL乙酸乙酯以及60mL无水四氢呋喃，60℃反应 12小时。
2)称取硒单质4.8g，加入到反应瓶中，置换氮气，加入90mL无水四氢呋喃，降温至-78℃，搅拌10分钟后，缓慢加入60mL甲基格式试剂(1.0mol/L)，滴加结束后将反应瓶取出，恢复到室温，制得MeSeMgBr溶液。
3)步骤1)的反应瓶冷却至室温，再将步骤2)制备的MeSeMgBr溶液缓慢加入到体系中，室温搅拌20min后，TLC确认反应完全。在0℃下加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取并旋干。
4)加入10mL盐酸(9mol/L)，室温搅拌至TLC判断反应结束，旋干。
5)加入氨水调节pH值至8～11，旋干，用甲醇和水体系重结晶得到目标产物产物DL-硒-甲基硒代半胱氨酸1.7g(总的收率60％)
对步骤5)所得产品进行物性分析及结构表征，结果如下：
熔点:179.5～180.2℃；
元素分析(％)：理论值：C 26.39；H 4.98；N 7.69；实测值：C 26.58；H 4.98；N7.85；
IR(KBr,cm-1)3330,3136,2920,2710,1623,1570,1482,1410,1380；
1HNMR(D2O,400MHz),δ(ppm):3.95(dd,lH,J＝4.8Hz,6.8Hz,-CH-), 3.08-2.98(m,2H,-CH2-),2.04(s,3H,-CH3)；
13CNMR(D2O,100MHz),δ(ppm):173.4(-CH),54.0(-CH-),25.1(-CH2-), 4.7(-CH3)；
77SeNMR(D2O,76MHz),δ(ppm):240.4(SeCH3)；
通过对上述检测结果分析，确认该产物为DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。
实施例3
一种利用二甲基二硒醚为原料，一锅法制备DL-硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，反应方程式如下：
Figure BDA0003246435130000081
其合成步骤如下：
1)将1.6g N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯投入到反应瓶中，充入氮气，加入碳酸铯3.98g(2当量)，3mL乙酸乙酯以及24mL无水四氢呋喃，80℃反应 12小时。
2)取二甲基二硒醚5g加入到反应瓶中，加入7.5mL NaOH溶液(5N)，降到0℃，加入0.6g硼氢化钠，搅拌10min后，并加热至60℃，搅拌2小时后备用。
3)步骤1)的反应瓶降至室温，再将步骤2)制备的甲硒基醇钠溶液缓慢加入到体系中，室温搅拌1小时后，TLC确认反应完全。降至零度，加入水淬灭后用乙酸乙酯萃取并旋干。
4)加入9mol/L盐酸10mL，室温搅拌至TLC判断反应结束，旋干。
5)加入氨水调pH值至8-11，旋干，用甲醇和水体重结晶得到硒代甲硒基半胱氨酸0.73g(总收率为61％)。
1HNMR(D2O,400MHz),δ(ppm):3.97-3.94(m,lH,-CH-),3.09-2.99 (m,2H,-CH2-),2.04(s,3H,-CH3)。
检测结果分析，确认该产物为DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。
本发明制备方法与现有技术中国专利：ZL200610124942公开的一种通过甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法(该方法收率为38％～46％)相比较，收率有明显提升。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (8)

1.一类α,β-不饱和氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，利用碳酸铯和乙酸乙酯作为协同脱水试剂，利用无水四氢呋喃作为溶剂，对丝氨酸衍生物进行脱水反应，制得α,β-不饱和氨基酸衍生物；
所述丝氨酸衍生物的结构式如下：
Figure FDA0003784317630000011
所述α,β-不饱和氨基酸衍生物的结构式如下：
Figure FDA0003784317630000012
其中，R1为Boc、H或Fmoc；R2为Me或C(CH3)3；R3和R4为H、CH3,CH(CH3)2、C(CH3)3、CH(CH2CH3)2、C(CH2CH3)3、CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH2C(CH2CH3)3。
2.根据权利要求1所述的α,β-不饱和氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，合成丙烯酸叔丁酯2-叔丁氧基酰胺，包括以下步骤：
1)在氮气气氛下，将N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯和碳酸铯，在乙酸乙酯以及无水四氢呋喃的混合体系中，于25～80℃下反应12小时；
2)反应结束后，萃取、干燥，浓缩后溶解于乙酸乙酯中并用硅胶柱过滤，滤液旋干，制得丙烯酸叔丁酯2-叔丁氧基酰胺。
3.根据权利要求2所述的α,β-不饱和氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯和碳酸铯的反应摩尔比为1:2；
N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯和乙酸乙酯的反应摩尔比为1:5。
4.一种合成DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：采用权利要求1～3中任意一项所述的合成方法，利用碳酸铯和乙酸乙酯作为协同脱水试剂，利用无水四氢呋喃作为溶剂，对丝氨酸衍生物进行脱水反应，得到α,β-不饱和氨基酸衍生物溶液体系；
步骤2：将步骤:制得的α,β-不饱和氨基酸衍生物溶液体系与甲硒化试剂通过一锅法反应转化为硒-甲基硒代氨基酸前体，再经由脱保护、pH调节及重结晶处理，制得DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物；
其中，DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物的结构式如下所示：
Figure FDA0003784317630000021
其中，R3和R4为H、CH3,CH(CH3)2、C(CH3)3、CH(CH2CH3)2、C(CH2CH3)3、CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH2C(CH2CH3)3。
5.根据权利要求4所述的DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，采用硒单质作为原料，合成DL-硒-甲基硒代半胱氨酸，包括以下步骤：
步骤a：在氮气气氛下，将N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯和碳酸铯，在乙酸乙酯和无水四氢呋喃的混合体系中，于25～80℃反应12小时，冷却至室温；
步骤b：取硒单质加入到反应装置中用于置换氮气，再加入无水四氢呋喃，降温至-78℃，搅拌10分钟后，缓慢滴加甲基格式试剂，滴加结束后反应体系恢复到室温，制得MeSeMgBr溶液；
步骤c：将步骤b制备的MeSeMgBr溶液缓慢加入到经步骤a处理的反应体系中，室温搅拌10～20min后，TLC确认反应完全；在0℃下加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取并旋干；
步骤d：向反应体系中加入盐酸处理脱去Boc保护基，室温搅拌至TLC判断反应结束，旋干；
步骤e：加入氨水调节pH值至8～11，旋干，用甲醇和水体系重结晶得到目标产物DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。
6.根据权利要求5所述的DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤d中加入的盐酸的浓度为8～10mol/L盐酸。
7.根据权利要求4所述的DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，利用二甲基二硒醚为原料，合成DL-硒-甲基硒代半胱氨酸，包括以下步骤：
步骤A：在氮气气氛下，将N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯和碳酸铯加入乙酸乙酯以及无水四氢呋喃的混合体系中，于25～80℃反应12小时；
步骤B：取二甲基二硒醚，加入DMF和NaOH溶液的混合溶液，降到0℃，加入硼氢化钠，搅拌均匀后加热至45～80℃，搅拌2h后备用；
步骤C：将步骤B制备的甲硒基醇钠溶液缓慢加入到步骤A反应后的体系中，室温搅拌反应，TLC确认反应完全，降至零度，加入水淬灭后用乙酸乙酯萃取并旋干；
步骤D：加入盐酸处理脱去Boc保护基，室温搅拌至TLC判断反应结束，旋干；
步骤E：加入氨水调pH值至8～11，旋干，用甲醇和水体重结晶，制得DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。
8.根据权利要求7所述的DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤D中加入的盐酸的浓度为8～10mol/L盐酸。
CN202111034511.1A 2021-09-03 2021-09-03 α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用 Active CN113773229B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111034511.1A CN113773229B (zh) 2021-09-03 2021-09-03 α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111034511.1A CN113773229B (zh) 2021-09-03 2021-09-03 α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113773229A CN113773229A (zh) 2021-12-10
CN113773229B true CN113773229B (zh) 2022-10-25

Family

ID=78841253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111034511.1A Active CN113773229B (zh) 2021-09-03 2021-09-03 α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113773229B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114805155A (zh) * 2022-01-25 2022-07-29 河南希百康健康产业有限公司 一种利用硒单质为硒源制备l-硒甲基硒代半胱氨酸的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0761992B2 (ja) * 1987-02-06 1995-07-05 武田薬品工業株式会社 置換アミン誘導体
JPH10291970A (ja) * 1997-04-22 1998-11-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd α、β−不飽和アミノ酸誘導体の製法
US6794537B1 (en) * 2002-11-07 2004-09-21 Sami Labs Limited Manufacturing processes for Se-methyl-L-selenocysteine
CN100554250C (zh) * 2007-01-22 2009-10-28 江西川奇药业有限公司 一种利用α氨基丙烯酸衍生物制备硒甲基硒代半胱氨酸的方法
CN101073378A (zh) * 2007-06-21 2007-11-21 广东新南都饲料科技有限公司 一种动物营养添加剂氨基酸－硒代蛋氨酸的合成方法
FR2969604B1 (fr) * 2010-12-23 2013-01-18 Diverchim Procede de preparation d'acides amines chiraux
CN104520269A (zh) * 2012-09-28 2015-04-15 住友精化株式会社 硒醇类的制造方法
CN105037210A (zh) * 2015-05-27 2015-11-11 江苏大学 一种α，β-脱氢-α-氨基酸的合成方法
CN109535052B (zh) * 2018-12-07 2021-07-16 河南希百康健康产业有限公司 一种l-硒甲基硒代半胱氨酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113773229A (zh) 2021-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100355732C (zh) 2－氯－5－氟－烟酸酯及酸的制备方法
CN113292535B (zh) 一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法
KR101125853B1 (ko) Ｎ-메틸 피롤리돈의 제조방법
CN113773229B (zh) α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用
JP2018523662A (ja) クロマノン誘導体の新規な製造方法
CN113651866A (zh) 一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料合成胆固醇的新方法
CN113698331B (zh) 一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法
CN102531968A (zh) L-精氨酸α-酮戊二酸的制备工艺
JP2012524044A (ja) ２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールの調製方法
JPS6024781B2 (ja) シス−２−ヒドロキシ−２−フエニル−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸の製造法
CN107216335B (zh) 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法
CN108947919B (zh) 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体
CN109942397B (zh) 一种王浆酸的制备方法
CN110903211B (zh) L-茶氨酸的制备方法
CN109942426B (zh) 一种s-(-)-硫辛酸循环利用的处理方法
CN108358803B (zh) 一种氘代甘氨酸、马尿酸-l-薄荷酯（2,2-d2）及其中间体的合成方法
CN108299466B (zh) 一种改进的度鲁特韦合成方法
JPH0291049A (ja) ｒ―ブチロベタインの製造方法
CN111499504A (zh) 一种α-萘乙酸的制备方法
JPH06199747A (ja) Ｌ−アラニノールの製造方法
CN115872882B (zh) 一种3-氯-丙氨酸的合成方法
CN114990590B (zh) 一种电催化无金属转酰胺化反应的新方法
CN111471001B (zh) 4-[(1r)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法
CN116589440B (zh) 一种甲基七叶亭乙酸酯钠的合成方法
CN114957202B (zh) Dl-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant