WO2012085474A1 - Procédé de préparation d'acides amines chiraux - Google Patents

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Benoit Folleas
Jean-Louis Brayer
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    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of chiral amino acids with excellent enantiomeric excesses.
  • chiral amino acids are among the most important. They are therefore prime targets for the pharmaceutical industry, with a potential that is all the greater as the enantiomeric excesses are close to 100%. To be efficient, the synthesis must take place with the best possible control of the chiral center.
  • the other cases all describe an addition reaction of an organoboron compound to an ⁇ -aminoacrylate followed by an enantio-selective protonation.
  • the reaction is catalyzed by a rhodium / bisphosphorus ligand combination.
  • the organoboron compound is always selected from potassium aryltrifluoroborates or arylboronic acids. However, it is the pH of the medium that varies as well as the nature of the proton donor. Each time, it is necessary to heat at least up to 100 ° C and the enantiomeric excess is insufficient for one application industrial:
  • Van der Eycken and collaborators (No ⁇ l T., Gôk Y, Van der Eycken, J.Tetrahedron Asymmetry 2010, 21, 540) use the same conditions as Reetz and Frost with the exception of the ligand and do not obtain better results. .
  • the object of the invention is to provide a process for the preparation of chiral ⁇ -amino and ⁇ -amino acids with enantiomeric excesses greater than 95%.
  • the object of the invention is to obtain good chemical yields in the preparation of these chiral amino acids.
  • the object of the invention is to achieve synthesis under mild temperature conditions.
  • the subject of the invention is the use of a solvent and a proton-donating element, whose pKa in water is greater than 7, in the presence of a base belonging to an acid pair.
  • This reaction is catalyzed by a transition metal-containing complex and a bisphosphorus ligand. Chirality is carried by the ligand.
  • the solvent makes it possible to dissolve all the species involved.
  • a proton donor element also comes into play.
  • the products obtained are chiral ⁇ - or ⁇ -amino acids, obtained in the form of species in which the amine and carboxylic acid functions. are protected.
  • the reaction medium is not heated or is heated to a fairly gentle temperature.
  • proton donor element refers to an acidic entity as defined by Bronst ⁇ d.
  • the proton donor element is therefore a chemical species capable of yielding a proton to another species in the reaction medium.
  • solvent refers to a liquid capable of solubilizing one or more chemical species and capable of maintaining the temperature of the reaction medium homogeneous at any point during the chemical transformation.
  • chiral compounds consisting of ⁇ - or ⁇ -amino acids or their derivatives denotes ⁇ - or ⁇ -amino acids which may or may not be substituted by one or more elements or groups, which may be identical or different, said ⁇ - or ⁇ -acids. substituted or unsubstituted amines being chiral, said groups not being themselves constituted of ⁇ - or ⁇ -amino acids.
  • enantiomeric excess refers to the physical quantity quantifying the optical purity of a compound obtained during a chemical reaction.
  • ⁇ -aminoacrylates includes ⁇ -amino acids and ⁇ -amino acids
  • R, R, P, P have the meanings given below. When n is 0, it is an ⁇ -amino ester and when n is 1, it is a ⁇ -amino ester.
  • organoboron compound refers to a chemical compound having a boron-carbon bond. Several families of organoboron compounds are used.
  • organoboron compounds used in the present invention are either commercial compounds or compounds accessible by synthesis. They are stable and easily handled compounds.
  • ligand refers to a molecule carrying chemical functions that allows it to bind to a metal atom or a central metal cation.
  • bisphosphorus ligand refers to a ligand having two phosphorus atoms. These ligands belong to the diphosphine family. Each phosphorus atom is therefore trivalent and has a non-binder electronic doublet that can be transferred to the metal of transition.
  • the ligands used in the invention are chiral diphosphines by atropoisomerism; they therefore present an axial chirality.
  • the enantiomer is related to the prevention of rotation around a single bond.
  • the steric hindrance of the substituents around this bond is such that at ordinary temperature the rate of interconversion is sufficiently low for the two enantiomers to be separated.
  • these diphosphines can be easily complexed to a large number of transition metals for many enantioselective catalytic reactions.
  • the atropoisomeric systems thus prove to be of great importance in asymmetric synthesis.
  • the bisphosphorus ligand is therefore a bidentate ligand (dentition equal to two).
  • the bisphosphorus ligand forms, in combination with a metal atom or a metal cation, a coordination complex.
  • electron-poor biphosphoric ligand refers to a ligand which is a diphosphine whose substituent carries electron-withdrawing groups.
  • the scale defined by the phosphorus / selenium coupling constant denoted Jp_s e (DW Allen, Taylor BF, J. Chem Soc, Dalton Trans, 1982, 51-54) is used. .
  • the ligand is selected such that J P _ Se> 720 Hz.
  • the term "catalyst” refers to a complex containing a transition metal.This complex is capable of increasing the reaction rate.The transition metal is selected from groups 8, 9 and 10 of the periodic table.
  • the first key step corresponds to the addition-1, 4 of the organoboron compound on ⁇ - aminoacrylate.
  • the carbon group attached to the boron atom is transferred to the ⁇ -aminoacrylate.
  • a new carbon-carbon bond is thus formed between this group, provided by the organoboron compound, and ⁇ -aminoacrylate.
  • a reaction intermediate is obtained, probably of the oxa-7-allylmetal type. This complex is chiral since the metal / chiral ligand association is one of them.
  • the proton donor element transfers its proton to the previously formed chiral reaction intermediate.
  • This protonation is diastereo selective: it controls the chiral center.
  • the proton donor is the solvent and is especially chosen from primary, secondary or tertiary alcohols containing from 1 to 8 carbon atoms and especially chosen from methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, sec-butanol, isobutanol and tert-butanol.
  • the proton donor element defined above is the solvent itself. It is selected from the three classes of alcohols.
  • alcohols are good solvents. In the invention, they make it possible to dissolve all or part of the compounds involved in the procedure.
  • alcohol primary, secondary, tertiary, and especially secondary alcohols.
  • the alcohol belongs to the class of primary alcohols, it has 1 to 8 carbon atoms and is especially selected from methanol, ethanol, n-propanol and n-butanol.
  • the reaction products are then generally obtained with enantiomeric excesses greater than
  • the alcohol belongs to the class of secondary alcohols, it has from 3 to 8 carbon atoms and is chosen from isopropanol or sec-butanol, and in particular isopropanol.
  • the reaction products are then advantageously obtained with enantiomeric excesses of the order of 99%, this indication not being limiting.
  • the base is chosen from: MHCO 3 , M 2 CO 3 , MOAc, MOH, M'CO 3 , R c R d R e N,
  • M denotes a monocharged cation belonging to the family of alkalis and selected from lithium ion Li + , sodium ion Na + , potassium ion K + , cesium ion Cs + ,
  • R 0 , R d R e being chosen from H or a carbon chain comprising in particular 1 to 6 carbon atoms, chosen independently of each other.
  • the transition metal is chosen from rhodium, iridium or palladium.
  • the catalytic complexes used in the invention and containing the rhodium element are chosen from [RhCl (C 2 H 4) 2] 2, [RhCl (cod)] 2 where cod denotes 1,5-cyclooctadiene, [ RhCl (nbd)] 2 where nbd is norbornadiene, [RhCl (coe) 2 ] 2 where co is cyclooctene, [RhCl (CO) 2 ] 2> [RhOH (cod)] 2 , [RhOH (nbd)] 2 , [Rh (acac) (C 2 H 4 ) 2 ] 2 where acac denotes acetylacetonate, [Rh (acac) (coe) 2 ], [Rh (acac) (cod)], [Rh (cod) 2 ] BF 4 , [Rh (nbd) 2 ] BF 4 , [Rh (cod)
  • the transition metal-containing catalyst comprises [RhCl (C 2 H 4 ) 2 ] 2.
  • the complex containing the transition metal forms an association with the electron-poor biphosphoric ligand. This combination catalyzes the chemical transformation and allows the control of the absolute configuration of the asymmetric carbon generated.
  • the bisphosphorus ligand is chosen from: (R) -Binap, (S) -Binap, (R) -Difluorphos, (S) -Difluorphos, (R) -Synphos, (S) -Synphos, (R) -MeO-biphep, (S) -MeO-biphep, (R) -Segphos, (S) -Segphos.
  • the organoboron compound makes it possible to create a carbon-carbon bond at the ⁇ -position with respect to the carbon of the carboxylic function, on the derivative of dehydroalanine.
  • the organoborated derivative has the following formula:
  • R a and R b which may be identical or different, represent linear or branched aromatic or heterocyclic alkyl or alkenyl, alkynyl or aromatic groups; aromatic compounds having 1 to 15 carbon atoms optionally substituted: o by 1 or more halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by hydroxy, amino or thio groups, optionally protected by groups "ad hoc" protectors,
  • alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals having 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • aromatic or non-aromatic heterocycles having from 2 to 12 atoms of carbon, possibly substituted
  • a 1 is further selected from heterocycles or heteroaryls having optionally substituted rings of 2 to 15 carbon atoms: o by 1 or more halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by hydroxy, amino or thio radicals optionally protected by "ad hoc" protecting groups,
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R a and R b which are identical or different, represent aromatic or nonaromatic aromatic or heterocyclic alkyl, alkenyl or alkynyl groups containing 1 to 15 carbon atoms optionally substituted with: o with 1 or more halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine or iodine, o with hydroxy, amino or thio radicals optionally protected by protecting groups "ad hoc ",
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • aromatic or nonaromatic heterocycles containing from 2 to 12 carbon atoms which are optionally substituted
  • a 1 is also chosen from linear or branched alkenyls containing from 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted with: o by 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, or by hydroxy, amino or thio radicals, optionally protected by "ad hoc" protecting groups,
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R a and R b which are identical or different, represent alkyl or alkenyl groups, linear or branched alkynyls, aromatic or heterocyclic aromatic or nonaromatic containing from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms: o by 1 or more halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by radicals hydroxy, amino or thio optionally protected by "ad hoc" protecting groups,
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • a 1 is also chosen from linear or branched alkynyls containing from 1 to 15 carbon atoms which are optionally substituted: o with 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, or with hydroxyl radicals, amino or thio possibly protected by "ad hoc" protective groups,
  • alkyl radicals having 1 to 15 carbon atoms which are optionally substituted o with alkenyl radicals comprising 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R a and R b which are identical or different, represent aromatic or nonaromatic aromatic or heterocyclic alkyl, alkenyl or alkynyl groups, comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms: o by 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by hydroxyl, amino or thio radicals optionally protected by protecting groups "ad hoc ",
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • Ai is further selected from linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms: with 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, with hydroxyl, amino or thio radicals optionally protected by "ad hoc" protecting groups,
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R a and R b which are identical or different, represent aromatic or nonaromatic aromatic or heterocyclic alkyl, alkenyl or alkynyl groups, comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms: o by 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by hydroxyl, amino or thio radicals optionally protected by protecting groups "ad hoc ",
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • X is selected from B (OH) 2 , B (OR) 2 , BF 3 M, B (OR ') 3 M,
  • ⁇ R is an alkyl group having from 1 to 14 carbon atoms, (OR) 2 optionally forming a ring between the two oxygen atoms.
  • Groups (OR) 2 come in particular from diols such as 1,2-emanediol, 1,3-propanediol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol and 2,3-dimethylbutane.
  • 2,3-diol pinacol
  • 2-methylbutane-2,3-diol 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol
  • 1,2-diol dihydroxybenzene catechol
  • 2,2'-azanediyldiethanol 2,2 '- (butylazanediyl) diethanol, 2,3-dihydroxysuccinic acid
  • OR 2 comes especially from diacids such as 2,2 '- (methylazanediyl) diacetic acid (mida), ⁇ R' is an alkyl group having from 1 to 14 carbon atoms, (OR) 3 optionally forming a cycle between two oxygen atoms or a bicycle between the three oxygen atoms.
  • diacids such as 2,2 '- (methylazanediyl) diacetic acid (mida)
  • ⁇ R' is an alkyl group having from 1 to 14 carbon atoms
  • (OR) 3 optionally forming a cycle between two oxygen atoms or a bicycle between the three oxygen atoms.
  • Groups (OR) 3 come especially from triols such as 2- (hydroxymethyl) -2-methylpropane-1,3-diol, ⁇ M represents lithium ion Li + , sodium ion Na + , potassium ion K + , the cesium ion Cs + , the ammonium ion R c R d R e R f N + where R c R d R e R f are chosen from H or a saturated carbon chain including in particular 1 to 6 carbon atoms chosen independently of each other,
  • AX represents ArB (OH) 2 , ArB (OR) 2 or A BF 3 K
  • the synthesis of chiral amino acids leads to a yield at least equal to 40% and in particular greater than 70%.
  • the starting material consists of an ⁇ -aminoacrylate.
  • the starting material consists of a-aminomethylacrylate.
  • the starting material is composed of the formula:
  • R and R are independently of one another chosen from alkyl or aromatic groups containing from 1 to 10 carbon atoms, insofar as at least one of R 1 and R 2 is a hydrogen, N is 0 or 1,
  • P is a protective group of the amines chosen from: COR 3, in which R 3 represents a linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group, benzyl, phthalimido (in this case NH is replaced by N) which may be substituted: with 1 or more halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine or iodine, with hydroxy, amino or thio radicals optionally protected by "ad hoc" protecting groups,
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R a and R b which are identical or different, represent aromatic or nonaromatic aromatic or heterocyclic alkyl, alkenyl or alkynyl groups, comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms: o by 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by hydroxyl, amino or thio radicals optionally protected by protecting groups "ad hoc ", with radicals -OR a , -NHR a , -NR a R b , -SR a , -OCOR a , -OCONHR a , -OCONR a R b , -CHO, -
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R 4 represents an alkyl group, more particularly methyl, ethyl, propyl, benzyl, tert-butyl, but also alkenyl linear or branched alkynyl, optionally substituted benzyl: o by 1 or more halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by hydroxy, amino or thio radicals optionally protected by protective groups ad hoc ",
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R a and R b which are identical or different, represent aromatic or nonaromatic aromatic or heterocyclic alkyl, alkenyl or alkynyl groups, comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms: o by 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by hydroxyl, amino or thio radicals optionally protected by protecting groups "ad hoc ",
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • ⁇ P is a carboxylic acid protecting group chosen in particular from linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms:
  • halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, with hydroxyl, amino or thio radicals optionally protected by "ad hoc" protecting groups
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R a and R b which are identical or different, represent aromatic or nonaromatic aromatic or heterocyclic alkyl, alkenyl or alkynyl groups, comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms: o by 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by hydroxyl, amino or thio radicals optionally protected by protecting groups "ad hoc ",
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • P 2 is also chosen from linear or branched alkenyl groups comprising from 1 to 15 carbon atoms which are optionally substituted: o by 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, or by radicals hydroxy, amino or thio optionally protected by "ad hoc" protecting groups,
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R a and R b which are identical or different, represent aromatic or nonaromatic aromatic or heterocyclic alkyl, alkenyl or alkynyl groups, comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms: o by 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by hydroxyl, amino or thio radicals optionally protected by protecting groups "ad hoc ",
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • P is also selected from linear or branched alkynyl groups having 1 to 15 carbon atoms and optionally substituted: o by 1 or more halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine or iodine, o by radicals hydroxy, amino or thio, optionally protected by "ad hoc" protecting groups,
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • aromatic or non-aromatic heterocycles containing from 2 to 12 optionally substituted carbon atoms, in which R a and R b, which are identical or different, represent linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl aromatic or heterocyclic aromatic or non-aromatic groups; aromatic compounds having 1 to 15 carbon atoms, optionally substituted with 1 or more halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine or iodine, with hydroxy, amino or thio groups, optionally protected by groups "ad hoc" protectors,
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • o by aromatic or nonaromatic heterocycles having from 2 to 12 optionally substituted carbon atoms is further selected from benzyl groups, linear or branched, having 1 to 15 carbon atoms, optionally substituted: o by 1 or more atoms of halogen comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, or with hydroxyl, amino or thio radicals, optionally protected by "ad hoc" protecting groups,
  • alkyl radicals having 1 to 15 carbon atoms which are optionally substituted
  • alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R a and R b which are identical or different, represent aromatic or nonaromatic aromatic or heterocyclic alkyl, alkenyl or alkynyl groups, comprising from 1 to 15 carbon atoms, optionally substituted: o with 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, o with hydroxyl, amino or thio radicals, optionally protected by protective groups " ad hoc ",
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • P 2 is also chosen from linear or branched silyl groups containing from 1 to 15 carbon atoms, which may be substituted: with 1 or more halogen atoms comprising fluorine, chlorine, bromine or iodine, with hydroxyl, amino or thio radicals optionally protected by "ad hoc" protecting groups,
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • R a and R b which are identical or different, represent aromatic or nonaromatic aromatic or heterocyclic alkyl, alkenyl or alkynyl groups, comprising from 1 to 15 carbon atoms, optionally substituted: o with 1 or more halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine or iodine, o with hydroxyl, amino or thio radicals optionally protected by protective groups " ad hoc ",
  • alkyl radicals comprising from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, o with alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • aromatic or non-aromatic heterocycles containing from 2 to 12 optionally substituted carbon atoms.
  • P 1 is especially selected from tert-butyloxycarbonyl (Boc), (9H-fluoren-9-yl) methyloxycarbonyl (Fmoc), benzyloxycarbonyl (Cbz or Z), ethyloxycarbonyl (EtOCO), allyloxycarbonyl (Alloc), phthalimido, trihalomethylcarbonyl wherein Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • P is especially chosen from linear or branched alkyl groups containing from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, and in particular methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl and benzyl.
  • the amine and carboxylic acid functions are protected.
  • the aim is to avoid secondary and undesirable reactions that would alter these two functions and therefore decrease chemical yields. Deprotection can be done later, once the desired product is obtained.
  • P 1 denotes a group protecting the amine function
  • P refers to a protecting group of the carboxylic acid function which is
  • index marked "n” corresponds to the number of methylene groups between the protected amine function and the protected acid function. "N” is either zero or unity.
  • the starting compound is an ⁇ -aminoacrylate which leads to the production of a chiral ⁇ -amino ester
  • the starting compound is an ⁇ -aminomethylacrylate which leads to obtaining a chiral ⁇ -amine ester.
  • the chiral ⁇ - and ⁇ -amino acids or their derivatives have the formula:
  • N 0 or 1
  • R and R are independently of one another selected from alkyl or aromatic groups containing 1 to 10 carbon atoms, as at least one of R 1 and R 2 is hydrogen.
  • the starting product has the formula:
  • R and R are independently of one another selected from alkyl or aromatic groups containing from 1 to 10 carbon atoms, to the extent that at least one of R 1 and R 2 is hydrogen, and is used for the preparation a chiral derivative of formula: in which A 1; P 1, P2 , R 1 and R 2 have the same meanings as those indicated above.
  • R 1 and R 2 are identical, then a chiral center at a carbonyl is obtained.
  • the synthesis thus produces a mixture of enantiomers with a very large excess of one with respect to the other.
  • the starting product has the formula:
  • R and R are independently of one another selected from alkyl or aromatic groups containing from 1 to 10 carbon atoms, to the extent that at least one of R 1 and R 2 is hydrogen, and is used for the preparation of a chiral derriere of formula:
  • a 1; P 1, P2 R 1 and R 2 have the same meanings as those indicated above. If R 1 and R 2 are identical, then a chiral center at a carbonyl is obtained. The synthesis thus produces a mixture of enantiomers with a very large excess of one with respect to the other.
  • P is a protective group of the amines as defined above and in particular chosen from tert-butyloxycarbonyl (Boc), (9H-fluoren-9-yl) methyloxycarbonyl (Fmoc), benzyloxycarbonyl (Cbz or Z), ethyloxycarbonyl (EtOCO), allyloxycarbonyl (Alloc), phthalimido, trihalomethylcarbonyl wherein the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Boc tert-butyloxycarbonyl
  • Fmoc benzyloxycarbonyl
  • EtOCO ethyloxycarbonyl
  • Alloc allyloxycarbonyl
  • phthalimido trihalomethylcarbonyl wherein the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • tert-butyloxycarbonyl group is selected as a protecting group for the amine function.
  • the starting products are represented by the following formula:
  • P 2 R 1 and R 2 have the same meanings as those indicated above.
  • the protecting group for the carboxylic acid function is as defined above and in particular chosen from linear or branched alkyl groups containing from 1 to 15 optionally substituted carbon atoms, and in particular methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl and benzyl.
  • isopropyl group is chosen as a protecting group for the acid function, and the formula of the starting material is represented as follows:
  • P 1, R 1 and R 2 have the same meanings as those indicated above.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
  • the term "L *" represents the chiral biphosphoric ligand.
  • the synthesis is carried out at a temperature ranging from -20 ° C to 70 ° C.
  • the synthesis is advantageously carried out at a temperature ranging from -20 ° C. to 40 ° C., when the organoboronated derivative is a boronic acid I-A, and especially from 0 to 40 ° C.
  • the synthesis is advantageously carried out at a temperature ranging from 40 ° C. to 60 ° C., when the organoboronated derivative is a boronic ester I-B.
  • the synthesis is advantageously carried out at a temperature ranging from 40 ° C. to 70 ° C., when the organoboronated derivative is an I-C or I-D borate.
  • the enantiomeric excesses obtained are greater than 98.5%.
  • the invention relates to a process for the preparation of chiral ⁇ - or ⁇ -amino acids or their derivatives with an enantiomeric excess of at least 95%, comprising a reaction step of one or more starting material consisting of an ⁇ -aminoacrylate or an ⁇ -aminomethylacrylate with an organoboron derivative, using a solvent and a proton donor element, whose pKa in water is greater than 7 in the presence of a base belonging to an acid / base pair of pKa in water greater than 4, an electron-poor biphosphoric ligand, and a transition metal-containing catalyst, at a temperature varying from 20 ° C to 70 ° C, to obtain protected chiral ⁇ - or ⁇ -amino acids or their derivatives, and a possible step of deprotection of the protected chiral amino acids obtained or their derivatives.
  • the object of the present invention is to provide a process for the preparation of chiral ⁇ - or ⁇ -amino acids or of their derivatives comprising a step of reaction of a starting product consisting of an ⁇ -aminoacrylate derivative with an organoborated derivative optionally followed. a deprotection step.
  • a carbon-carbon bond is created by adding the carbon group provided by the organoboron compound on ⁇ -aminoacrylate or ⁇ -aminomethylacrylate. This addition is followed by protonation by the proton donor element.
  • the proton donor is the solvent, in particular chosen from primary, secondary or tertiary alcohols of 1 to 8 carbon atoms and in particular selected from methanol, ethanol n-propanol, n-butanol, isopropanol, sec-butanol, isobutanol and tert-butanol.
  • a polar protic solvent which is an alcohol.
  • the alcohol allows by its polar protic character, to constitute not only the solvent, capable of solubilizing all or part of the species involved in the reaction, but also the previously defined proton donor element.
  • the base is chosen from:
  • M denotes a monocharged cation belonging to the family of alkalis and selected from lithium ion Li + , sodium ion Na + , potassium ion K + , cesium ion Cs + ,
  • M 'de notes a doubly charged cation belonging to the family of alkaline-earthy and selected from calcium ion Ca 2+ and barium ion Ba 2+ ,
  • R c R d R e being chosen from H or a carbon chain comprising in particular 1 to 6 carbon atoms, chosen independently of each other.
  • the base is chosen from carbonates, hydroxides, amines, acetates, hydrogenocarbonates, and is especially sodium hydrogen carbonate.
  • the present invention relates to the use of a catalyst derived from a complex containing a transition metal, chosen in particular from rhodium, iridium or palladium, and in particular rhodium.
  • the transition metal-containing catalyst comprises complexes containing the rhodium element. It is chosen, for example, from [RhCl (C 2 H 4 ) 2 ] 2 , [RhCl (cod)] 2 where cod denotes 1,5-cyclooctadiene, [RhCl (nbd)] 2 where nbd denotes norbornadiene, [RhCl (coe) 2 ] 2 wherein co is cyclooctene, [RhCl (CO) 2 ] 2 , [RhOH (cod)] 2 , [RhOH (nbd)] 2 , [Rh (acac) (C 2 H 4 ) 2 ] 2 where acac is acetylacetonate, [Rh (acac) (co) 2 ], [Rh (acac) (cod)], [Rh (cod) 2 ] BF 4 , [Rh (nbd) 2 ] BF 4
  • the transition metal-containing catalyst comprises [RhCl (C 2 H 4 ) 2 ] 2.
  • the biphosphoric ligand is chosen from: (R) -Binap, (S) -Binap, (R) -Difluorphos, (S) -Difluorphos, (R) -Synphos, (S) -Synphos, (R) -MeO-biphep, (S) -MeO-biphep, (R) -Segphos, (S) -Segphos and especially (S) ) - or the (R) -Difluorphos.
  • the organoborated derivative has the following formula:
  • X is selected from B (OH) 2, B (OR) 2, BF 3 M, B (OR ') 3 M,
  • R is an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms
  • (OR) 2 optionally forming a ring between the two oxygen atoms.
  • Groups (OR) 2 come in particular from diols such as 1,2-emanediol, 1,3-propanediol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol and 2,3-dimethylbutane.
  • 2,3-diol (pinacol) 2-methylbutane-2,3-diol, 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol, 1,2-diol dihydroxybenzene (catechol), the
  • R ' is an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms
  • (OR) 3 optionally forming a ring between two oxygen atoms or a bicycle between the three oxygen atoms.
  • Groups (OR) 3 come especially from triols such as 2- (hydroxymethyl) -2-methylpropane-1,3-diol
  • M represents the lithium ion Li + , the sodium ion Na + , the potassium ion K + , the cesium ion Cs + , the ammonium ion R c R d R e R f N + where R c R d R e R f are chosen from H or a saturated carbon chain comprising in particular 1 to 6 carbon atoms chosen independently of each other, and especially Ai-B (OH) 2 , Al-B (OR) 2 or A BF 3 K ,
  • the process of the present invention has made it possible to obtain yields at least equal to 40%, and in particular yields greater than 70%.
  • the starting material is an ⁇ -aminoacrylate. According to another embodiment of the process of the invention, the starting material is an ⁇ -aminomethylacrylate.
  • the invention relates to a process in which the starting material is a compound of the formula:
  • N 0 or 1
  • R and R are independently of one another selected from alkyl or aromatic groups
  • the invention relates to a process in which the chiral ⁇ - or ⁇ -amino acids or their derivatives have the formula:
  • ⁇ ⁇ 1; ⁇ 1 and P 2 have the same meanings as those defined above, • n is equal to 0 or 1,
  • R and R are independently of one another selected from alkyl or aromatic groups containing from 1 to 10 carbon atoms, as at least one of R 1 and R 2 is hydrogen.
  • the invention relates to a process in which the starting material has the formula:
  • P 1 and P 2 are as defined above,
  • R and R are independently of one another selected from alkyl or aromatic groups containing from 1 to 10 carbon atoms, to the extent that at least one of R 1 and R 2 is hydrogen, and is used for the preparation a chiral derivative of formula
  • the starting material has the formula:
  • R and R are independently of one another selected from alkyl or aromatic groups containing from 1 to 10 carbon atoms, to the extent that at least one of R 1 and R 2 is hydrogen, and is used for the preparation a chiral derivative of formula:
  • the invention relates to a process in which P 1 is a protecting group of the amine function.
  • P 1 is as defined above. It is especially chosen from tert-butyloxycarbonyl (Boc), (9H-fluoren-9-yl) methyloxycarbonyl (Fmoc), benzyloxycarbonyl (Cbz or Z), ethyloxycarbonyl (EtOCO), allyloxycarbonyl (Alloc), phthalimido, trihalomethylcarbonyl wherein the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • P is a protecting group of the carboxylic acid function.
  • P is as defined above. It is especially selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and in particular isopropyl.
  • R and R are hydrogen atoms.
  • the synthesis is carried out at a temperature ranging from -20 ° C. to 70 ° C.
  • the process is carried out at a temperature ranging from -20 ° C to 70 ° C.
  • the synthesis is carried out in particular at a temperature ranging from -20 ° C. to 40 ° C., when the organoboronated derivative is a boronic acid I-A, and especially from 0 to 40 ° C.
  • the synthesis is carried out especially at a temperature ranging from 40 ° C. to 60 ° C., when the organoboronated derivative is a boronic ester I-B.
  • the synthesis is carried out in particular at a temperature ranging from 40 ° C. to 70 ° C., when the organoboronated derivative is an I-C or I-D borate.
  • the invention relates in particular to a process for preparing a compound of formula
  • a protic solvent chosen from primary, secondary or tertiary alcohols containing from 1 to 8 carbon atoms and especially chosen from methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol and sec-butanol; , isobutanol and tert-butanol,
  • a base chosen from: MHC0 3 , M 2 CO 3 , MOAc, MOH, M'CO 3 , R c R d R e N,
  • M denotes a monocharged cation belonging to the family of alkalis and chosen from lithium ion Li + , sodium ion Na + , potassium ion K + , cesium ion Cs + ,
  • R c R d R e being chosen from H or a carbon chain comprising in particular 1 to 6 carbon atoms, chosen independently of each other,
  • a biphosphorus ligand chosen from: (R) -Binap, (S) -Binap, (R) -Difluorphos, (S) -Difluorphos, (R) -Synphos, (S) -Synphos, (R) -MeO-biphep, (S) -MeO-biphep, (R) -Segphos, (S) -Segphos,
  • the temperature used is in the range 20 ° C to 40 ° C and the duration of the reaction is 30 min to 2 days,
  • the yield is greater than 40% and the enantiomeric excess is greater than 98.5%.
  • Y 1; Y 2 , Y 3 , Y 4 and Y 5 are independently of each other selected from:
  • alkyl or aromatic group comprising from 1 to 10 carbon atoms
  • Ai may be derived from the heteroaromatic naphthyl group, and is especially chosen from the groups represented below:
  • P is a protective group of the amines as defined above, and in particular P chosen from tert-butyloxycarbonyl (Boc), (9H-fluoren-9-yl) methyloxycarbonyl (Fmoc), benzyloxycarbonyl (Cbz or Z), ethyloxycarbonyl ( EtOCO), allyloxycarbonyl (Alloc), phthalimido, trihalomethylcarbonyl wherein the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  • P is chosen from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, benzyl and especially isopropyl,
  • a 1 is as defined above, in a medium comprising:
  • a protic solvent chosen from methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, sec-butanol, isobutanol and tert-butanol,
  • the reaction mixture is maintained at a temperature ranging from 20 ° C to 30 ° C, for a period ranging from 30 minutes to 25 hours.
  • the enantiomeric excess is greater than 98.5%.
  • the equation representing the chemical transformation according to these examples is shown below.
  • the invention relates to a preparation process wherein the organoboron compound is phenylboronic acid, the alcohol is isopranol, the amine protecting group is Boc and the protecting group of the acid is isopropyl.
  • [a Q bs] and [a max ] denote, respectively, the optical activity of a mixture of enantiomers and that of one of the enantiomers in the pure state.
  • the enantiomeric excess is equivalent to the optical purity, denoted "po", calculated after measuring the rotatory power of the mixture and comparison with the rotary power of the majority enantiomer.
  • the rotatory powers were measured in solution in chloroform at concentrations c expressed in g / 100 ml.
  • TLC means "thin layer chromatography”.
  • TR (min) means “retention time of the minority enantiomer”
  • TR ( ma j) means “retention time of the majority enantiomer”. They are expressed in minutes (min).
  • the reactor After a succession of two empty cycles / argon, the reactor is immersed in a bath preheated to 25 ° C. After stirring for 20 hours, the mixture is concentrated in vacuo. Chromatography on gel silica then makes it possible to purify the adduct.
  • Example 17 Isopropyl (R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3- (3-tert-butoxycarbonylaminophenyl) propanoate
  • Example 28 Isopropyl (R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3- (furan-2-yl) propanoate
  • Example 36 Isopropyl (R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3- (naphth-1-yl) propanoate
  • reaction temperature 40 ° C.
  • reaction temperature 40 ° C.
  • reaction temperature 40 ° C.
  • reaction temperature 40 ° C.
  • reaction temperature 40 ° C.
  • reaction temperature 40 ° C.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides aminés chiraux avec d'excellents excès énantiomériques.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES AMINES CHIRAUX
La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides aminés chiraux avec d'excellents excès énantiomériques.
Parmi les éléments de construction de molécules biologiquement actives, les acides aminés chiraux comptent parmi les plus importants. Ce sont donc des cibles de choix pour l'industrie pharmaceutique, de potentiel d'autant plus grand que les excès énantiomériques sont proches de 100%. Pour être performante, la synthèse doit donc avoir lieu avec le meilleur contrôle possible du centre chiral.
La résolution enzymatique de mélanges racémiques est possible. De plus, plusieurs méthodes de synthèse d'acides aminés chiraux sont disponibles : les condensations de Strecker et de Ugi ou la fonctionnalisation d' anions dérivés de la glycine catalysée par un agent de transfert de phase chiral permettent aussi de les préparer (C. Nâjera, J. M. Sansano, Chem. Rev. 2007, 107, 4584-4671). Mais la voie la plus utilisée dans l'industrie est l'hydrogénation asymétrique d'esters dérivés de la déhydroalanine (M. J. Burk, M. F. Gross, J. P. Martinez, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376).
Les exemples décrivant des additions conjuguées énantiosélectives sur des a- aminoacrylates, en présence d'une substance chirale en quantité catalytique, dans le but d'obtenir un acide α-aminé chiral, sont peu nombreux.
Sibi et collaborateurs décrivent l'addition conjuguée radicalaire de dérivés halogénés catalysée par des acides de Lewis chiraux. (Sibi, M.P; Asano, Y.; Sausker, J.B. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1293). Les excès énantiomériques ne dépassent pas 85%.
Les autres cas décrivent tous une réaction d'addition d'un composé organoboré sur un α-aminoacrylate suivie d'une protonation énantio sélective. La réaction est catalysée par une association rhodium / ligand biphosphoré. Le composé organoboré est toujours choisi parmi les aryltrifluoroborates de potassium ou les acides arylboroniques. Cependant, c'est le pH du milieu qui varie ainsi que la nature du donneur de protons. A chaque fois, il est nécessaire de chauffer au moins jusqu'à 100°C et les excès énantiomériques sont insuffisants pour une application industrielle :
Reetz et collaborateurs d'une part (Reetz M.T.; Moulin D.; Gosberg A. Org. Lett. 2001, 3, 4083), Frost et collaborateurs d'autre part (Chapman C.J.; Hargrave J.D.; Bish G; Frost C.G Tetrahedron, 2008, 64, 9528 ; Chapman C.J.; Wadsworth K.J.; Frost C.G J. Organomet. Chem. 2003, 680, 206) utilisent le dioxane en présence d'eau jouant le rôle de donneur de protons, et une base très faible, NaF.
Van der Eycken et collaborateurs (Noël T.; Gôk Y.; Van der Eycken, J. Tetrahedron Asymmetry 2010, 21, 540) utilisent les mêmes conditions que Reetz et Frost à l'exception du ligand et n'obtiennent pas de meilleurs résultats.
Darses et collaborateurs (Navarre L.; Darses S.; Genêt, J.R Angew. Chem. Int. Ed
2004, 43, 719 et Navarre L.; Martinez R.; Genêt J.R; Darses S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6159) utilisent le toluène en présence de guaiacol comme source de protons, sans NaF.
Aucun de ces procédés de préparation ne permet d'obtenir des excès énantiomériques supérieurs à 95%.
Sibi et collaborateurs obtiennent des acides β-aminés par addition d'acides arylboroniques, catalysée par une association rhodium / (S)-difluorphos, dans le dioxane en chauffant à une température de 50°C, le phtalimide étant le donneur de protons (Sibi M.R; Tatamidani H.; Patil K. Org. Lett. 2005, 7, 2571). Là encore, le chauffage est nécessaire et les excès énantiomériques ne dépassent pas 91 % .
Il apparaît donc que, dans tous les cas cités précédemment, le mélange réactionnel doit être chauffé. D'autre part, les excès énantiomériques ne sont pas suffisants pour donner lieu à un procédé industriel de synthèse d'acides aminés chiraux.
L'invention a pour but de fournir un procédé de préparation d'acides α-aminés et β-aminés chiraux avec des excès énantiomériques supérieurs à 95%.
L'invention a pour but d'obtenir de bons rendements chimiques dans la préparation de ces acides aminés chiraux.
L'invention a pour but de réaliser la synthèse dans des conditions de températures douces. Selon un aspect général, l'invention a pour objet l'utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en œuvre d'un procédé de préparation de composés chiraux constitués d'acides a- ou β-aminés ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un α-aminoacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20°C à 70°C. L'invention repose sur la constatation inattendue que l'utilisation d'une base permet d'obtenir de très bons excès énantiomériques. Dans cette synthèse, on fait réagir un α-aminoacrylate et un composé organoboré en milieu basique. Cette réaction est catalysée par un complexe contenant un métal de transition et un ligand biphosphoré. La chiralité est portée par le ligand. Le solvant permet de dissoudre toutes les espèces mises en jeu. Un élément donneur de protons rentre aussi en jeu. Les produits obtenus sont des acides a- ou β-aminés chiraux, obtenus sous forme d'espèces dans lesquelles les fonctions aminé et acide carboxylique sont protégées.
Dans le procédé de l'invention,
• Toutes les espèces chimiques impliquées dans la réaction sont initialement mélangées et dissoutes dans le solvant ; c'est donc un procédé « one-pot ».
· Selon les exemples réalisés, le milieu réactionnel n'est pas chauffé ou est chauffé à température assez douce.
• Les acides aminés chiraux sont obtenus avec de bons rendements chimiques.
• Les acides aminés chiraux sont obtenus avec des excès énantiomériques excellents. Ceci permet donc d'envisager une utilisation en milieu industriel.
L'expression « élément donneur de protons » désigne une entité acide au sens de Bronstëd. L'élément donneur de protons est donc une espèce chimique capable de céder un proton à une autre espèce dans le milieu réactionnel. Le terme « solvant » désigne un liquide capable de solubiliser une ou plusieurs espèces chimiques et capable de maintenir la température du milieu réactionnel homogène en tout point pendant la transformation chimique. L'expression « composés chiraux constitués d'acides a- ou β-aminés ou leurs dérivés» désigne les acides a- ou β-aminés substitués ou non par un ou plusieurs éléments ou groupes, identiques ou différents, lesdits acides a- ou β-aminés substitués ou non étant chiraux, lesdits groupes n'étant pas eux-mêmes constitués d'acides a- ou β-aminés.
L'expression « excès énantiomérique » désigne la grandeur physique quantifiant la pureté optique d'un composé obtenu au cours d'une réaction chimique.
On mesure la quantité de l'énantiomère dominant et la quantité d'énantiomère opposé. La définition de l'excès énantiomérique, noté « ee », est donnée par l'expression suivante :
ee = I r|R - r\s | x 100 % où η¾ et r\$ désignent des fractions molaires des énantiomères (R) et (S) tels que ηκ + η8 = 1.
L'expression « α-aminoacrylates » englobe les acides α-aminés et les acides β-aminés
protégés qui peuvent être représentés par la formule suivante
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
1 2 1 2
R , R , P , P ont les significations indiquées ci-après. Lorsque n est égal à 0, il s'agit d'un ester α-aminé et lorsque n est égal à 1 , il s'agit d'un ester β-aminé.
L'expression « composé organoboré » désigne un composé chimique comportant une liaison bore-carbone. Plusieurs familles de composés organoborés sont utilisées.
Les composés organoborés utilisés dans la présente invention sont soit des composés commerciaux, soit des composés accessibles par la synthèse. Ce sont des composés stables et facilement manipulables.
Le terme « ligand » désigne une molécule portant des fonctions chimiques lui permettant de se lier à un atome métallique ou à un cation métallique central.
L'expression « ligand biphosphoré » désigne un ligand comportant deux atomes de phosphore. Ces ligands appartiennent à la famille des diphosphines. Chaque atome de phosphore est donc trivalent et possède un doublet électronique non-liant pouvant être cédé au métal de transition.
Les ligands utilisés dans l'invention sont des diphosphines chirales par atropoisomérie ; elles présentent donc une chiralité axiale. L'énantiomérie est liée à l'empêchement de la rotation autour d'une liaison simple. L'encombrement stérique des substituants autour de cette liaison est tel qu'à la température ordinaire la vitesse d'interconversion est suffisamment faible pour qu'on puisse séparer les deux énantiomères. En raison de leur flexibilité conformationnelle, ces diphosphines peuvent être facilement complexées à un grand nombre de métaux de transition pour de nombreuses réactions catalytiques énantiosélectives. Les systèmes atropoisomères se révèlent donc être d'une grande importance en synthèse asymétrique.
Le ligand biphosphoré est donc un ligand bidente (denticité égale à deux). Le ligand biphosphoré forme, en association avec un atome métallique ou un cation métallique, un complexe de coordination.
L'expression « ligand biphosphoré pauvre en électrons » désigne un ligand qui est une diphosphine dont un substituant porte des groupements électroattracteurs.
Pour quantifier le caractère pauvre en électrons du ligand biphosphoré, on utilise l'échelle définie par la constante de couplage phosphore/sélénium notée Jp_se (D. W. Allen, B. F. Taylor, J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1982, 51-54). Le ligand est choisi tel que JP_Se > 720 Hz.
Le ligand biphosphoré est également qualifié de ligand pauvre en électrons par corrélation à l'échelle de nombres d'onde correspondant à la fréquence de vibration v(C=0) des complexes de rhodium de structure [RhCl(diphosphine)(CO)]. Le ligand est choisi de telle sorte que la fréquence de vibration v(C=0) soit supérieure à 2010 cm"1 (S. Vastag, B. Heil, L. Markô, J. Mol. Catal. 1979, 5, 189-195) . Le terme « catalyseur » désigne un complexe contenant un métal de transition. Ce complexe est capable d'augmenter la vitesse de la réaction. Le métal de transition est choisi parmi les groupes 8, 9 et 10 du tableau périodique.
La synthèse d'acides a- et β-aminés est une synthèse « one-pot ». Aucun intermédiaire réactionnel n'est isolé. Cette synthèse comporte cependant deux étapes clés.
La première étape clé correspond à l'addition- 1 ,4 du composé organoboré sur Γα- aminoacrylate. Au cours de cette étape, le groupe carboné fixé à l'atome de bore est transféré à Γα-aminoacrylate. Une nouvelle liaison carbone-carbone est donc formée entre ce groupe, fourni par le composé organoboré, et Γα-aminoacrylate. On obtient un intermédiaire réactionnel probablement de type oxa-7i-allylmétal. Ce complexe est chiral puisque l'association métal / ligand chiral en fait partie.
Au cours de la deuxième étape clé, l'élément donneur de protons cède son proton à l'intermédiaire réactionnel chiral précédemment formé. Cette protonation est diastéréo sélective : c'est elle qui contrôle le centre chiral. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, le donneur de protons est le solvant et est notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol. Selon un mode de réalisation particulier, l'élément donneur de protons défini précédemment est le solvant lui-même. Il est choisi parmi les trois classes d'alcools.
D'une façon générale, les alcools sont de bons solvants. Dans l'invention, ils permettent de dissoudre tout ou partie des composés impliqués dans le mode opératoire.
Par le terme générique « alcool », on entend alcools primaires, secondaires, tertiaires, et notamment secondaires.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools primaires, il possède de 1 à 8 atomes de carbone et est notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol et le n-butanol. Les produits de réaction sont alors généralement obtenus avec des excès énantiomériques supérieur à
95%, cette indication n'étant pas limitative.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools secondaires, il possède de 3 à 8 atomes de carbone et est choisi parmi l'isopropanol ou le sec-butanol, et en particulier l'isopropanol. Les produits de réaction sont alors avantageusement obtenus avec des excès énantiomériques de l'ordre de 99%, cette indication n'étant pas limitative.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools tertiaires, il possède de 4 à 8 atomes de carbone. Les excès énantiomériques sont de l'ordre de 98%, cette indication n'étant pas limitative. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la base est choisie parmi : MHCO3, M2CO3, MOAc, MOH, M'C03, RcRdReN,
• M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+,
• M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+,
• R0 , Rd Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
Lorsque la réaction est conduite sans base, seules des traces de produit sont observées.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le métal de transition est choisi parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium.
De façon avantageuse, les complexes catalytiques utilisés dans l'invention et contenant l'élément rhodium sont choisis parmi [RhCl(C2H4)2]2, [RhCl(cod)]2 où cod désigne le 1,5- cyclooctadiène, [RhCl(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhCl(coe)2]2 où coe désigne le cyclooctène, [RhCl(CO)2]2> [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]C104, [Rh(cod)2]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4> notamment le dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I).
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhCl(C2H4)2]2.
Le complexe contenant le métal de transition forme une association avec le ligand biphosphoré pauvre en électrons. Cette association catalyse la transformation chimique et permet le contrôle de la configuration absolue du carbone asymétrique généré.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le ligand biphosphoré est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)- Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos.
Ce sont des diphosphines chirales par atropoisomérie ; elles présentent donc une chiralité axiale. Les (R)- et (S)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-l,l '-binaphtyle, appelés (R)- et (S)-BINAP, sont décrits notamment dans « Miyashita, A.; Yasuda, A.; Souchi, T.; Ito,T.; Noyori, R. J. Am. Chem.Soc. 1980, 102, 7932 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Les (R)- et (S)- BINAP sont représentés ci-après :
Figure imgf000009_0001
(fl)-Binap (S)-Binap
Les (R)- et (S)-Difluorphos™ sont décrits dans « S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V. Ratovelomanana- Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320-325 » et « S. Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genêt, P. Dellis, Brevet WO03029259, 2003 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 749 Hz. Ils ont pour formules :
Figure imgf000009_0002
(f? Difluorphos (S)-Difluorphos
Les (R)- et (S)-Synphos sont décrits dans « S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V. Ratovelomanana- Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320-325 » et « S. Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genêt, P. Dellis, Brevet WO03029259, 2003 ». La constante de couplage JP_Se est é ale à 740 Hz. Ils ont pour formules :
Figure imgf000009_0003
(R Synphos (S)-Synphos
Les (R)- et (S)-MeO-biphep sont décrits dans « R. Schmid, J. Foricher, M. Cereghetti, P. Schônholzer, Helv. Chim Acta 1991, 74, 370-389 ». La constante de couplage JP_Se est égale à 742 Hz. Ils ont pour formule
Figure imgf000010_0001
(R MeO-Biphep (S)-MeO-Biphep
Les (R)- et (S)-Segphos sont décrits dans « T. Saito, T. Yokozawa, T. Ishizaki, T. Moroi, N. Sayo, T. Miura, H. Kumobayashi, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 264-267 ». La constante de couplage Jp-se est égale à 738 Hz. Ils ont our formules :
Figure imgf000010_0002
(fî Segphos (S)-Segphos
Au cours de la synthèse, le composé organoboré permet de créer une liaison carbone- carbone en position β par rapport au carbone de la fonction carboxylique, sur le dérivé de la déhydroalanine.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le dérivé organoboré a la formule suivante :
O-B
A -X ou AI-B' O
O-B
Ai
dans laquelle :
• Ai est choisi parmi :
1. les aryles comportant des cycles de 6 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non- aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 àl5 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués,
2. Ai est encore choisi parmi les hétérocycles ou les hétéroaryles comportant des cycles de 2 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués par : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
3. Ai est encore choisi parmi les alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, . Ai est encore choisi parmi les alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 5. Ai est encore choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
• X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M,
Dans lesquels : · R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'émane- 1,2-diol, le propane- 1, 3 -diol, le 2,2-diméthylpropane- 1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2- diphényléthane- 1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique
(acide tartrique) et ses esters,
ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), · R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2- (hydroxyméthyl)-2-méthylpropane- 1 ,3-diol, · M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc Rd Re Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres,
et notamment A X représente ArB(OH)2, ArB(OR)2 ou A BF3K,
dans lesquels Ai a la même signification que ci-dessus.
Dans la formule Ai-X : Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OH)2 . A X est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule
OH
1 \
OH
l-A
Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OR)2. A^X est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus,
Figure imgf000018_0001
Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie BF3M. A X est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus,
A^B-F M+
F
l-C
Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. A^X est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus.
Θ ,ΟΗ
A!-B-OH M+
OH
l-D
Des exemples de motifs « Ai-B »sont représentés ci-après :
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la synthèse des acides aminés chiraux conduit à un rendement au moins égal à 40% et notamment supérieur à 70%.
Selon un mode de réalisation particulier, le produit de départ est constitué par un a- aminoacrylate.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le produit de départ est constitué par un a- aminométhylacrylate .
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de départ est composé de formule :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R 1 ou R 2 est un hydrogène, • n est égal à 0 ou 1,
• P est un groupe protecteur des aminés choisi parmi : · COR 3 , dans lequel R 3 représente un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle, phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N) éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, · COOR4, dans lequel R4 représente un groupement alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, benzyle, tert-butyle, mais aussi alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, · P est un groupe protecteur des acides carboxyliques choisi notamment parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
P est encore choisi parmi des groupes alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone et éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, est encore choisi parmi des groupes benzyliques, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes silyles, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués.
P1 est notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9- yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
P est notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert- butyle et benzyle.
Les fonctions amine et acide carboxylique sont protégées. Le but est d'éviter des réactions secondaires et indésirables qui modifieraient ces deux fonctions et diminueraient par conséquent les rendements chimiques. La déprotection peut se faire ultérieurement, une fois le produit souhaité obtenu.
Le terme « P1 » désigne un groupe protecteur de la fonction amine,
Si P 1 représente un groupe -COR 3 , alors la fonction amine est protégée sous forme d'amide.
Si P1 représente un groupe -COOR4, alors la fonction amine est protégée sous forme de carbamate.
Le terme « P » désigne un groupe protecteur de la fonction acide carboxylique laquelle est
protégée sous forme d'ester correspondant au groupe « -COOP ».
L'indice noté « n » correspond au nombre de groupes méthylène entre la fonction amine protégée et la fonction acide protégée. « n » est soit nul, soit égal à l'unité.
* Si n=0, alors le composé de départ est un α-aminoacrylate qui conduit à l'obtention d'un ester α-aminé chiral,
* Si n=l, alors le composé de départ est un α-aminométhylacrylate qui conduit à l'obtention d'un ester β-aminé chiral.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les acides a- et β-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
Figure imgf000030_0001
• dans laquelle A1; P 1 , P 2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus,
• n est égal à 0 ou 1,
1 2
· R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R 1 ou R 2 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de départ a pour formule:
Figure imgf000030_0002
dans laquelle :
• P 1 , P 2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus,
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R 1 ou R 2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000030_0003
dans laquelle A1; P 1 , P2 , R 1 et R 2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
- Si R 1 et R 2 sont identiques, alors on obtient un centre chiral en a du carbonyle. La synthèse produit donc un mélange d'énantiomères avec un excès très important de l'un par rapport à l'autre.
- Si R 1 et R 2 sont différents, alors un deuxième centre chiral est induit. On obtient alors deux centres chiraux, en a et en β du carbonyle. Dans ce cas, un mélange de diastéréoisomères est produit.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral :
Figure imgf000031_0001
Selon un autre mode de réalisation de l'in ention, le produit de départ a pour formule:
Figure imgf000031_0002
dans laquelle :
• P 1 , P 2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus,
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R 1 ou R 2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un déri chiral de formule :
Figure imgf000031_0003
dans laquelle A1; P 1 , P2 R 1 et R 2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus. - Si R 1 et R 2 sont identiques, alors on obtient un centre chiral en a du carbonyle. La synthèse produit donc un mélange d'énantiomères avec un excès très important de l'un par rapport à l'autre.
- Si R 1 et R 2 sont différents, alors un deuxième centre chiral est induit. On obtient alors deux centres chiraux, en a et en β du carbonyle. Dans ce cas, un mélange de diastéréoisomères est produit.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral :
Figure imgf000032_0001
Selon un mode avantageux de l'invention, P est un groupe protecteur des aminés tel que défini ci-dessus et notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9- yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Par exemple, on choisit le groupe tert-butyloxycarbonyle comme groupe protecteur de la fonction aminé. Les produits de départ sont représentés par la formule suivante :
Figure imgf000032_0002
P 2 R 1 et R 2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
Selon un mode avantageux de l'invention, P , le groupe protecteur de la fonction acide carboxylique est tel que défini ci-dessus et notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et benzyle.
Par exemple, on choisit le groupe isopropyle comme groupe protecteur de la fonction acide, et la formule du produit de départ est représentée de la façon suivante :
Figure imgf000033_0001
P 1 , R1 et R 2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
Selon un mode particulier de l'invention, R 1 et R 2 sont des atomes d'hydrogène.
* Si le produit de départ est un α-aminoacrylate, on obtient un ester a-aminé.
* Si le produit de départ est un α-aminométhylacrylate, on obtient un ester β-aminé.
Figure imgf000033_0002
Dans le schéma précédent, le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral. Selon un autre mode de réalisation, la synthèse se fait à une température variant de -20°C à 70°C.
• La synthèse se fait avantageusement à une température variant de -20°C à 40°C, lorsque le dérivé organoboré est un acide boronique I-A, et notamment de 0 à 40°C.
• La synthèse se fait avantageusement à une température variant de 40°C à 60°C, lorsque le dérivé organoboré est un ester boronique I-B.
• La synthèse se fait avantageusement à une température variant de 40°C à 70°C, lorsque le dérivé organoboré est un borate I-C ou I-D.
Les formules I-A, I-B, I-C et I-D sont telles que celles définies ci-dessus.
Selon un mode avantageux de l'invention, les excès énantiomériques obtenus sont supérieurs à 98,5%.
L'invention concerne, selon l'un de ses aspects, un procédé de préparation d'acides a- ou β- aminés chiraux ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un α-aminoacrylate ou d'un a-aminométhylacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20°C à 70°C, permettant d'obtenir des acides a- ou β-aminés chiraux protégés ou leurs dérivés, et une étape éventuelle de déprotection des acides aminés chiraux protégés obtenus ou de leurs dérivés.
La présente invention a pour but un procédé de préparation d'acides a- ou β-aminés chiraux ou de leurs dérivés comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué par un dérivé d'a-aminoacrylate avec un dérivé organoboré suivie éventuellement d'une étape de déprotection.
Dans ce procédé, une liaison carbone-carbone est créée par addition du groupe carboné apporté par le composé organoboré sur Γα-aminoacrylate ou Γα-aminométhylacrylate. Cette addition est suivie d'une protonation réalisée par l'élément donneur de protons.
C'est une procédure « one-pot ». L'équation suivante permet de modéliser la transformation chimique . Dans cette équation, A X, R 1 , R2 , P 1 , P2 sont tels que définis précédemment. Dans le
Figure imgf000034_0001
Selon un autre mode de réalisation, dans le procédé de l'invention, le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
Selon un mode avantageux de l'invention, on utilisera un solvant protique polaire qui soit un alcool. L'alcool permet par son caractère protique polaire, de constituer non seulement le solvant, capable de solubiliser tout ou partie des espèces engagées dans la réaction, mais aussi l'élément donneur de protons précédemment défini. Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, la base est choisie parmi :
MHC03, M2CO3, M'C03, MOH, MOAc, RcRdReN.
• M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+,
• M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino -terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+,
• Rc Rd Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
La base est choisie parmi les carbonates, les hydroxydes, les aminés, les acétates, les hydrogénocarbonates, et est notamment l'hydrogénocarbonate de sodium.
La présente invention concerne l'utilisation d'un catalyseur provenant d'un complexe contenant un métal de transition, choisi notamment parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium, et notamment le rhodium.
Le catalyseur contenant un métal de transition comprend les complexes contenant l'élément rhodium. Il est choisi, par exemple, parmi [RhCl(C2H4)2]2, [RhCl(cod)]2 où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhCl(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhCl(coe)2]2 où coe désigne le cyclooctène, [RhCl(CO)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]C104, [Rh(cod)2]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4 .
Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhCl(C2H4)2]2.
Selon un mode de réalisation avantageux du protocole de l'invention, le ligand biphosphoré est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)- Segphos et notamment le (S)- ou le (R)-Difluorphos.
Les échelles permettant de quantifier le caractère pauvre en électrons du ligand sont telles que précédemment définies.
Selon un mode de réalisation avantageux du protocole de l'invention, le dérivé organoboré, a la formule suivante :
O-B
A^-X ou A!-B 0
O-B
Ai
dans laquelle :
• Ai est tel que défini ci-dessus,
• X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M,
Dans lesquels :
• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'émane- 1,2-diol, le propane- 1, 3 -diol, le 2,2-diméthylpropane- 1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2- diphényléthane- 1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le
2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,
ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),
• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2- (hydroxyméthyl)-2-méthylpropane- 1 ,3-diol, • M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc Rd Re Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment Ai-B(OH)2, Ai-B(OR)2 ou A BF3K,
dans lesquels Ai a la même signification que ci-dessus. Dans la formule Ai-X,
- Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OH)2. Ai-X est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule :
Figure imgf000037_0001
- Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OR)2. Ai-X est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus,
OR
1 \
OR
l-B
- Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie BF3M. Ai-X est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus,
Figure imgf000037_0002
- Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH) M. Ai-X est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus.
Figure imgf000038_0001
Des exemples de motifs « A - » sont ceux indiqués précédemment.
Le procédé de la présente invention a permis d'obtenir des rendements au moins égaux à 40%, et notamment des rendements supérieurs à 70%.
Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ est un a- aminoacrylate. Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ est un a- aminométhylacrylate .
L'invention concerne un procédé dans lequel le produit de départ est un composé de formule :
Figure imgf000038_0002
dans laquelle :
1 2
• P et P sont tels que ceux définis ci-dessus,
• n est égal à 0 ou 1,
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques
1 2 contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R ou R est un hydrogène.
L'invention concerne, en particulier, un procédé dans lequel les acides a- ou β-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle
· Α1; Ρ 1 et P 2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, • n est égal à 0 ou 1,
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R 1 ou R 2 est un hydrogène.
L'invention concerne, en particulier, un procédé dans lequel le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000039_0002
dans laquelle :
• P 1 et P 2 sont tels que ceux définis ci-dessus,
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R 1 ou R 2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule
Figure imgf000039_0003
dans laquelle A1; P 1 , P2 , R 1 et R 2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral
Figure imgf000040_0001
Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ a pour formule:
Figure imgf000040_0002
dans laquelle :
1 2
• P et P sont tels que ceux définis ci-dessus,
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R 1 ou R 2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000040_0003
dans laquelle A1; 1 2 1
, P , R et R 2
P ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral :
Figure imgf000040_0004
L'invention concerne un procédé dans lequel P1 est un groupe protecteur de la fonction aminé. P1 est tel que défini ci-dessus. Il est notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Dans le procédé de l'invention, P est un groupe protecteur de la fonction acide carboxylique. P est tel que défini ci-dessus. Il est notamment choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle.
1 2
Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, R et R sont des atomes d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, la synthèse se fait à une température variant de -20°C à 70°C.
Le procédé est effectué à une température variant de -20°C à 70°C.
· La synthèse se fait notamment à une température variant de -20°C à 40°C, lorsque le dérivé organoboré est un acide boronique I-A, et notamment de 0 à 40°C.
• La synthèse se fait notamment à une température variant de 40°C à 60°C, lorsque le dérivé organoboré est un ester boronique I-B.
• La synthèse se fait notamment à une température variant de 40°C à 70°C, lorsque le dérivé organoboré est un borate I-C ou I-D.
Les formules I-A, I-B, I-C et I-D sont telles que celles définies ci-dessus.
Le procédé permet d'obtenir des excès énantiomériques supérieurs à 98,5%.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule
Figure imgf000041_0001
dans laquelle Ai est tel que défini ci-dessus,
par réaction entre un composé de formule :
Figure imgf000042_0001
Et un acide boronique de formule :
Figure imgf000042_0002
dans laquelle Ai est tel que défini ci-dessus,
dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n- butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol,
- une base choisie parmi : MHC03, M2C03, MOAc, MOH, M'C03, RcRdReN,
· M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+,
• M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino- terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+,
• Rc Rd Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres,
- [RhCl(C2H4)2]2, et
- un ligand biphosphoré choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)- Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)- Segphos, le (S)-Segphos,
La température utilisée est dans la gamme 20°C à 40°C et la durée de la réaction est de 30 min à 2 jours,
Le rendement est supérieur à 40% et l'excès énantiomérique est supérieur à 98,5%.
L'équation représentant la transformation chimique du mode de réalisation préféré est représentée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral :
Figure imgf000042_0003
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000043_0001
dans laquelle
- Ai est un roupe de formule :
Figure imgf000043_0002
dans lequel Y1; Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi :
* un hydrogène,
* un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
* un halogène,
* -CN,
* -C02Me,
* -CF3,
* -COMe,
* -N02,
* -NHAc,
* -NHBoc,
* -SMe,
* -OMe,
* -OH,
* -OCF3 et
* -NMe2
Dans ce mode de réalisation, Ai peut être dérivé du groupe naphtyle hétéroaromatique, et est notamment choisi parmi les groupes représentés ci-après :
Figure imgf000043_0003
• P est un groupe protecteur des aminés tel que défini ci-dessus, et notamment P choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
• P est choisi parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, benzyle et notamment isopropyle,
par réaction entre un composé de formule :
Figure imgf000044_0001
dans lequel R^R^H,
n=0,
1 2
dans lequel P et P ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus,
et un acide boronique, de formule : Ai-B(OH)2
dans laquelle Ai est tel que défini ci-dessus, dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol,
- NaHCOs,
Figure imgf000044_0002
- le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos,
Le mélange réactionnel est maintenu à une température variant de 20°C à 30°C, pendant une durée allant de 30 minutes à 25 heures.
Ces composés sont obtenus avec un rendement au moins égal à 40%, et notamment supérieur à 70%.
L' excès énantiomérique est supérieur à 98,5%. L'équation représentant la transformation chimique selon ces exemples est représentée ci-après.
Figure imgf000045_0001
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation dans lequel le composé organoboré est l'acide phénylboronique, l'alcool est l'isopranol, le groupe protecteur de l'aminé est Boc et le groupe protecteur de l'acide est isopropyle.
L'équation de cet exemple de réaction figure ci- après :
Figure imgf000045_0002
PARTIE EXPERIMENTALE - PREPARATION DES COMPOSES
La configuration absolue est déterminée par comparaison avec les données de la littérature pour le signe du pouvoir rotatoire lorsque les composés sont connus et décrits. Ainsi, la pureté optique a été calculée en utilisant la relation suivante :
Figure imgf000046_0001
où [aQbs] et [amax] désignent, respectivement, l'activité optique d'un mélange d'énantiomères et celle d'un des énantiomères à l'état pur.
Numériquement, l'excès énantiomérique est équivalent à la pureté optique, notée « po », calculée après mesure du pouvoir rotatoire du mélange et comparaison au pouvoir rotatoire de l'énantiomère majoritaire.
Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés en solution dans le chloroforme à des concentrations c exprimées en g/ 100 mL.
« rdt » signifie « rendement chimique ».
« CCM » signifie « chromatographie sur couche mince ».
« Rf » signifie « rapport frontal ».
« tR(min) » signifie « temps de rétention de l'énantiomère minoritaire » ; « tR(maj) »signifie « temps de rétention de l'énantiomère majoritaire ». Ils sont exprimés en minutes (min).
« ee » signifie « excès énantiomérique ».
Synthèse des dérivés d'acides cc-aminés chiraux Procédure générale 1 : Dans un réacteur tabulaire de 90 mL sous atmosphère d'argon, sont introduits successivement 3 mmol d'a-aminoacrylate, deux équivalents d'acide boronique RB(OH)2, 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2 (17.7 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (69.7 mg) et un équivalent de NaHC03 (252 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. Procédure générale 2 : Dans un réacteur tubulaire anhydre à vis de 10 mL sont introduits successivement 0.34 mmol d'a-aminoacrylate, deux équivalents d'ester boronique RB(OR')2, 1.5 mol dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2 (2.0 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (7.7 mg), et un équivalent de NaHC03 (28.6 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 1.4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 60 °C. Après 20h d'agitation, si la conversion est totale, le mélange est concentré sous vide, sinon, le milieu est chauffé à 70 °C. Une chromatographie sur gel de silice conduit alors au produit d'addition. · Exemple 1 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate de méthyle
Figure imgf000047_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate de méthyle (100.5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 98,3 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=68 ee=98,8 CCM : Rf=0,4 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
[a]o26 = - 48.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.8 %.
HPLC: tR (min)= 67.3 min et tR (maj)=72.8 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 99/1, 0.5 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.41 (9H, s, Hl l), 3.03 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.0 Hz, H4), 3.11 (1H, dd, 2J = 13.7, 3J = 6.0 Hz, H4'), 3.70 (3H, s, Hl), 4.58 (1H, q app, 3J = 6.0 Hz, H3), 5.01 (1H, d 1, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.11-7.31 (5H, m, H6, H7, H8).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 28.3 (Ci l), 38.3 (C4), 52.2 (Cl), 54.4 (C3), 79.9 (C10), 127.0 (C8), 128.5 (C6), 129.3 (C7), 136.0 (C5), 155.1 (C9), 172.3 (C2).
• Exemple 2 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate de tert-butyle
Figure imgf000048_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate de tert-butyle (121.8 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 124,9 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=78 ee=99,8 CCM : Rf=0,53 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 5/95
25
[a]o = - 22.8 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.8%
HPLC: tR (min)= 11,1 min et tR (maj)=13,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 97/3, 0.5 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.40 (9H, s, Hl ou H12), 1.43 (9H, s, Hl ou H12), 3.04-3.07, (2H, m, H5), 4.46 (1H, q app, 3J = 7.7 Hz, H4), 5.02 (1H, d 1, 3J = 7.7 Hz, NH), 7.17-7.32 (5H, m, H7, H8, H9).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 26.9 (C l ou C 12), 27.3 (C l ou C12), 37.5 (C5), 53.8 (C4), 78.6 (C2 ou Ci l), 81.0 (C2 ou Ci l), 125.8 (C9), 127.3 (C7), 128.5 (C8), 135.4 (C6), 154.1 (C10), 169.9 (C3).
• Exemple 3 : synthèse de (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle
Figure imgf000049_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-benzyloxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (181,5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 63,4 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune, Rdt=37% ee=98,5%
CCM : Rf=0,41 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 15/85
25
[a]o = - 51.5 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.5 %.
HPLC: tR (min)= 21,9 min et tR (maj)=26,l min (Chiralcel OJ, hexane/isopropanol : 95/5, lmL/min). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.18 (3H, d, 3J = 6.5 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J = 6.5 Hz, ΗΓ), 3.03-3.11 (2H, m, Hl l), 4.61 (1H, q app, 3J = 6.2 Hz, H4), 4.92 (1H, hept, 3J = 6.5 Hz, H2), 5.09 (2H, s, H6), 5.29 (1H, d 1, 3J = 8.1 Hz, NH), 7.10-7.34 (10H, m, H8, H9, H10, H13, H14, H15). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 38.3 (C i l), 54.9 (C4), 66.9 (C6), 69.3 (C2), 127.1 , 128.1, 128.2, 128.5, 129.4 (C8, C9, C10, C13, C14, C15), 135.8 (C7 ou C12), 136.3 (C7 ou C12), 155.6 (C5), 171.0 (C3).
• Exemple 4 : synthèse de (R)-2-éthoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle
Figure imgf000050_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-éthoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (150.5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 193,4 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=100 ee=97,9
CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 [α]ο = - 27.0 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 97.9 %.
HPLC: ÎR (min)= 25,5 min et ÎR (maj)=30,9 min (Chiralcel OD-H, hexane/isopropanol : 99/1, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.19 (3H, t, 3J = 6.6 Hz, H7), 1.21 (6H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 3.07-3.09 (2H, m, H8), 4.10 (2H, q, 3J = 6.6 Hz, H6), 4.58 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 5.00 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.15 (1H, d 1, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.13-7.16 (2H, m, H10), 7.21-7.31 (3H, m, H11, H12).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 13.7 (C7), 20.8 (C l), 20.9 (Cl*), 37.5 (C8), 53.9 (C4), 60.2 (C6), 68.4 (C2), 126.2 (C12), 127.6 (C10), 128.5 (Ci l), 135.1 (C9), 155.0 (C5), 170.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C15H2i04NNa : 302.1363. Trouvé : 302.1357.
• Exemple 5 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(2- fluorophényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000051_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2- fluorophénylboronique (840 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 867,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=62°C Rdt=89 ee=99,3
CCM : Rf=0,56 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 2/98 à 10/90. [α]ο = - 38.1 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3 %.
HPLC: ÎR (min)= 9,0 min et ÎR (maj)=10,3 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.18 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, ΗΓ), 1.39 (9H, s, H7), 3.06 (1H, dd, 2J = 14.4 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8), 3.16 (1H, dd, 2J = 14.4 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.52 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.08 (2H, m, H2 et NH), 6.98-7.08 (2H, m, H13, H14), 7.15-7.24 (2H, m, Hll, H12).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.5 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.3 (C7), 31.9 (C8), 53.8 (C4), 69.2 (C2), 79.7 (C6), 115.3 (d, 2JC_F = 22.1 Hz, Ci l), 123.4 (d, 2JC_F = 15.9 Hz, C9), 124.0 (C13), 128.7 (d, 3JC-F = 8.0 Hz, C12), 131.7 (d, 3JC_F = 4.3 Hz, C14), 154.9 (C5), 161.4 (d, .F = 245 Hz, C10), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H24FN04Na : 348.1582. Trouvé : 348.1584.
· Exemple 6 : synthèse de(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4- fluorophényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000052_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4- fluorophénylboronique (840 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 833,6 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=73°C Rdt=85 ee=98,7 CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 15/85.
28
[α]ο = - 35.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.7 %.
HPLC: ÎR (min)= 10,6 min et ÎR (maj)=12,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.41 (9H, s, H7), 3.03 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8), 3.07 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8'), 4.48 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.95-5.03 (2H, m, H2 et NH), 6.93-7.03 (2H, m, Hl l), 7.08-7.15 (2H, m, H10).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.69 (Cl), 21.75 (Cl'), 28.3 (C7), 37.6 (C8), 54.5 (C4), 69.2 (C2), 79.9 (C6), 115.2 (d, 2JC_F = 21.3 Hz, Ci l), 130.9 (3JC-F = 7.8 Hz, C10), 131.9 (C9), 155.0 (C5), 161.9 (d, 1JC-F = 245 Hz, C12), 171.2 (C3).
• Exemple 7 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3- chlorophényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000053_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- chlorophénylboronique (939 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 926,8 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=90 ee=99,7 CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 15/85.
25
[α]ο = - 41.1 (c = 1 ; CHCI3) pour un excès énantiomérique de 99.7 %.
HPLC: ÎR (min)= 5,1 min et ÎR (maj)=5,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl), 1.23 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, ΗΓ), 1.43 (9H, s, H7), 3.01 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.09 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.03-7.06 (1H, m, H13), 7.14 (1H, s, H10), 7.21-7.22 (m, 2H, H12, H14).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.4 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 127.1 (C13 ou C14), 127.6 (C13 ou C14), 129.6 (C10, C12), 134.1 (Ci l), 138.3 (C9), 155.0 (C5), 171.2 (C3).
· Exemple 8 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3- bromophényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000054_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- bromophénylboronique (1,205 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 208,8 mg de produit (procédure générale 1). solide beige PF=40°C Rdt=18 ee=96,2 CCM : Rf=0,5 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9
22
[a]o = - 38.5 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 96.2 %.
HPLC: tR (min)= 13,7 min et tR (maj)= 15,8min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.24 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.27 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.48 (9H, s, H7), 3.06-3.19 (2H, m, H8), 4.58 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 5.02-5.10 (2H, m, H2 et NH), 7.19-7.22 (2H, m, H13, H14), 7.28-7.36 (2H, m, H10, H12).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (C l), 21.8 (C l*), 28.3 (C7), 38.4 (C8), 54.5 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 126.9 (C13), 128.4 (C12, C14), 129.4 (C10, Ci l), 136.1 (C9), 155.1 (C5), 171.3 (C3). HRMS: Calculé pour C17H2404NNaBr : 408.0781 et 410.0761. Trouvé : 408.0783 et 410.0762.
• Exemple 9 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4- bromophényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000055_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4- bromophénylboronique (1,205 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 973,6 mg de produit (procédure générale 1). solide beige PF=82°C Rdt=84 ee=99,4
CCM : Rf=0,53 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 2/98 à 10/90.
20
[a]o = - 41.9 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4 %.
HPLC: tR (min)= 8,8 min et tR (maj)= 11,6 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.19 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, ΗΓ), 1.42 (9H, s, H7), 2.99 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 7.03 (2H, d, 3J = 8.2 Hz, H10), 7.41 (2H, d, 3J = 8.2 Hz, Hl l).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.8 (C8), 54.3 (C4), 69.3 (C2), 79.9 (C6), 120.9 (C12), 131.2 (Ci l), 131.5 (C10), 135.2 (C9), 155.0 (C5), 171.0 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H24BrN04Na : 408.0781 et 410.0763. Trouvé : 408.0793 et 410.0768.
• Exemple 10 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-chloro-4- fluorophényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000056_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-chloro-4- fluorophénylboronique (1,047 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 947,6 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=88 ee=99,9
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9.
20
[a]o = - 41.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min)= 11,3 min et tR (maj)— 12,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.23 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.42 (9H, s, H7), 2.97 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.47 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.08 (2H, m, H2 et NH), 7.00-7.08 (2H, m, H13, H14), 7.18 (1H, dd, 3J = 7.1 et 1.5 Hz, H10).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl*), 28.3 (C7), 37.4 (C8), 54.4 (C4), 69.5 (C2), 80.0 (C6), 116.4 (d, 2JC_F = 20.9 Hz, C13), 120.7 (d, 2JC_F = 18.6 Hz, Cil), 129.1 (d, 3JC_F = 6.9 Hz, C10), 131.5 (C14), 133.3 (C9), 155.0 (C5), 157.2 (d, ^C-F = 248 Hz, C12), 170.9 (C3).
HRMS : Calculé pour Ci7H23ClFN04Na : 382.1192 et 384.1163. Trouvé : 382.1201 et 384.1172.
· Exemple 11 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4- méthoxycarbonylphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000057_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 4- méthoxycarbonylphénylboronique (720 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 185,9 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=25 ee=99,9 CCM : Rf=0,32 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9.
25
[α]ο = - 36,4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: ÎR (min)= 13,9 min et ÎR (maj)= 18,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.41 (9H, s, H7), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.17 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 3.89 (3H, s, H14), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.95-5.03 (2H, m, H2; NH), 7.22 (2H, d, 3J = 8.4 Hz, H10), 7.95 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, Hll).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 28.3 (C7), 38.4 (C8), 52.1 (C4), 54.3 (C14), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 128.8 (C12), 129.5 (C10), 129.7 (Cil), 141.7 (C9), 155.0 (C5), 166.9 (C13), 171.0 (C3). HRMS: Calculé pour C19H2706NNa : 388.1731. Trouvé : 388.1734.
• Exemple 12 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4- trifluorométhylphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000058_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide 4- trifluorométhylphénylboronique (190 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 120,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=81°C Rdt=65 ee=99,4 CCM : Rf=0,42 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 5/95.
25
[α]ο = - 38.5 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4 %.
HPLC: ÎR (min)= 9,3 min et ÎR (maj)= 12,4 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.40 (9H, s, H7), 3.06 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8), 3.17 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8'), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.95-5.07 (2H, m, H2; NH), 7.27 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, H10), 7.53 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, Hll).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 20.6 (C l), 20.7 (C l*), 27.2 (C7), 37.3 (C8), 53.3 (C4), 68.4 (C2), 79.0 (C6), 123.2 (q, ^C-F = 272 Hz, C13), 124.2 (Ci l), 128.2 (q, 2JC_F = 32.0 Hz, C12), 128.8 (C10), 139.5 (C9), 154.0 (C5), 169.9 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H2404NF3Na : 398.1550. Trouvé : 398.1555.
• Exemple 13 :(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-acétylphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000059_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 3- acétylphénylboronique (656 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 639,6 mg de produit (procédure générale 1). Huile jaune Rdt=91 ee=98,8
CCM : Rf=0,29 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 20/80.
28
[CI]D = - 47.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.8 %.
HPLC: ÎR (min)= 15,9 min et ÎR (maj)= 22,0 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.20 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, ΗΓ),
1.40 (9H, s, H7), 2.6 (3H, s, H16), 3.08 (1H, dd, 2J = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8) 3.19 (1H, dd, 2J = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.55 (1H, q app, 3J = 6.0 Hz, H4), 4.93-5.05 (2H, m, H2 et NH), 7.34-
7.41 (2H, m, H13, H14), 7.74 (1H, s, H10), 7.80-7.83 (1H, m, H12).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 26.6 (C16), 28.3 (C7), 38.2 (C8), 54.4 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 127.0 (C12), 128.7 (C10), 129.3 (C13), 134.2 (C14), 136.9 (Ci l), 137.2 (C9), 154.9 (C5), 171.0 (C3), 197.9 (C15).
HRMS: Calculé pour C19H27N05Na : 372.1784. Trouvé : 372.1786.
• Exemple 14 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-nitrophényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000060_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 3- nitrophénylboronique (835 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 599,4 mg de produit (procédure générale 1).
Solide jaune PF=56°C Rdt=68 ee=99,9 CCM : Rf=0,29 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9.
28
[a]o = - 41.0 (c = 1 ; CHCI3) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min)= 10,4 min et tR (maj)= 11,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, δ): 1.24 (6H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.42 (9H, s, H7), 3.13 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.28 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8'), 4.55 (1H, q app, 3J = 6.6 Hz, H4), 4.99.-5.11 (2H, m, H2; NH), 7.44-7.53 (2H, m, H13, H14), 8.04 (1H, s, H10), 8.11 (1H, td, 3J = 7.5 et 1.8 Hz, H12).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.8 (Cl), 28.2 (C7), 38.1 (C8), 54.3 (C4), 69.8 (C2), 80.2 (C6), 122.1 (C12), 124.4 (C10), 129.3 (C13), 135.7 (C14), 138.5 (C9), 148.2 (Cll),154.9 (C5), 170.6 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H2406N2Na : 375.1527. Trouvé : 375.1529.
• Exemple 15 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3- trifluorométhylphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000061_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- trifluorométhylphénylboronique (1,14 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 845,3 mg de produit (procédure générale 1).
Solide beige PF=48°C Rdt=75 ee=99,0 CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9.
25
[a]o = - 56.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99,0 %.
HPLC: tR (min)= 4,3 min et tR (maj)= 4,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.42 (9H, s, H7), 3.10 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 3.19 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.97-5.08 (2H, m, H2 et NH), 7.34-7.51 (4H, H10, H13, H14, H15).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 38.2 (C8), 54.3 (C4), 69.5 (C2), 79.9 (C6), 123.8 (C13), 124.1 (q, = 272 Hz, C12), 126.2 (C10), 128.8 (C14), 130.7 (q, 2JC_F = 32.1 Hz, Ci l), 132.8 (C15), 137.3 (C9), 154.9 (C5), 170.9 (C3).
HRMS: Calculé pour Q^C NFsNa : 398.1550. Trouvé : 398.1555.
• Exemple 16 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-acétamidophényl)propanoate
Figure imgf000062_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 3- acétamidophénylboronique (716 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 501,5 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=110°C Rdt=54 ee=98,3
CCM : Rf=0,18 dans Muant acétone/dichlorométhane 1/9
chromatographie sur silice dans l'éluant acétone/dichlorométhane : de 2/98 à 1/9.
21
[α]ο = - 32.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.3 %.
HPLC: tR (min)= 19,7 min et tR (maj)= 22,7 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.18 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, ΗΓ), 1.40 (9H, s, H7), 2.14 (3H, s, H16), 2.94-3.09 (2H, m, H8), 4.47 (1H, q app, 3J = 6.9 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 6.88 (1H, d, 3J = 7.5 Hz, H14), 7.21 (1H, t, 3J = 7.8 Hz, H13), 7.30 (1H, s, H10), 7.40 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H12), 7.53 (1H, s 1, NH).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 24.6 (C16), 28.3 (C7), 38.3 (C8), 54.5 (C4), 69.2 (C2), 79.9 (C6), 118.4 (C12), 120.6 (C10), 125.2 (C14), 129.0 (C13), 137.1 (Cil), 138.2 (C9), 155.2 (C5), 168.4 (C15), 171.4 (C3).
HRMS: Calculé pour CigHagOsNiNa : 387.1890. Trouvé : 387.1894.
• Exemple 17 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-tert- butoxycarbonylaminophényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000063_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 2,4 mmol d'acide 3-tert- butoxycarbonylaminophénylboronique (600 mg) et 1,2 mmol de 2-tert- butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (282,2 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 401,8 mg de produit (procédure générale 1). Solide blanc PF=111°C Rdt=79 ee=99,9
CCM : Rf=0,27 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/98 à 15/85.
22
[α]ο = - 28.7 (c = 1 ; CHC13) avec un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: ÎR (min)= 11,1 min et ÎR (maj)= 19,2 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, ΗΓ), 1.41 (9H, s, H7), 1.50 (9H, s, H14), 2.98 (1H, dd, 2J = 13.9 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8), 3.06 (1H, dd, 2J = 13.9 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.48 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.05 (2H, m, H2 et NH), 6.52 (1H, s 1, NH), 6.52-6.84 (1H, m, H17), 7.15-7.26 (3H, m, H10, H15, H16).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7, C14), 38.3 (C8), 54.4 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 80.4 (C13), 117.1 (C15), 119.4 (C10), 124.0 (C17), 129.0 (C16), 137.1 (Cil), 138.5 (C9), 152.6 (C12), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C22H34N206Na : 445.2309. Trouvé : 445.2317.
• Exemple 18 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-méthylthiophényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000064_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 3- thiométhylphénylboronique (840 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (5)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 782,8 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=68°C Rdt=88 ee=99,6
CCM : Rf=0,36 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 5/95.
[(X]D 26 = - 39.1 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.6 %.
HPLC: tR (min)= 8,4 min et tR (maj)= 9,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.20 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.42 (9H, s, H7), 2.46 (3H, s, H15), 2.97-3.11 (2H, m, H8), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.05 (2H, m, H2, NH), 6.92 (1H, d, 3J = 7.5 Hz, H14), 7.02 (1H, s, H10), 7.11-7.22 (2H, m, H12, H13). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 15.7 (C15), 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.2 (C8), 54.4 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 125.0 (C10), 126.1 (C14), 127.5 (C12), 128.8 (C13), 136.9 (Cil), 138.6 (C9), 155.0 (C5), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H2704NNaS : 376.1553. Trouvé : 376.1557.
• Exemple 19 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-méthoxyphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000065_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- méthoxyphénylboronique (912 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 905,3 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=90 ee=98,9 CCM : Rf=0,36 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9
[α]ο = - 56.5 (c = 0.99 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.9 %.
HPLC: tR (min)= 14,1 min et tR (maj)= 17,6 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.19 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, Hl '), 1.42 (9H, s, H15), 2.93-3.12 (2H, m, H5), 3.77 (1H, s, H12), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.02 (2H, m, H2 et NH), 6.67-6.79 (3H, m, H7, H9, Hll), 7.19 (1H, t, 3J = 7.9 Hz, H10). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl '), 28.3 (C15), 38.3 (C5), 54.4 (C4), 55.1 (C12), 69.1 (C2), 79.8 (C14), 112.4 (C9), 115.1 (C7), 121.8 (Cil), 129.4 (C10), 137.6 (C6), 155.1 (C13), 159.6 (C8), 171.3 (C3).
• Exemple 20 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-hydroxyphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000066_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide 3- hydroxyphénylboronique (138 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 79 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=49 ee=96,5 CCM : Rf=0,37 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
[α]ο 26 = + 69.7 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 96.5 %.
HPLC: tR (min)= 13,8 min et tR (maj)= 16,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 90/10, 0,5 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl '), 1.41 (9H, s, H14), 2.89-3.11 (2H, m, H5), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.97-5.09 (2H, m, H2 et NH), 6.54 (1H, s 1, OH), 6.67-6.73 (3H, m, H7, H9, Hll), 7.11 (1H, t, 3J = 8.1 Hz, H10). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl '), 28.3 (C14), 38.2 (C5), 54.5 (C4), 69.3 (C2), 80.1 (C13), 114.1 (C9), 116.3 (C7), 121.3 (Cil), 129.6 (C10), 137.6 (C6), 155.4 (C12), 156.3 (C8), 171.6 (C3).
HRMS: Calculé pour CnH^OsNNa : 346.1625. Trouvé : 346.1625.
· Exemple 21 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3- trifluorométhoxyphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000067_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 3 mmol d'acide 3- trifluorométhoxyphénylboronique (618 mg) et 1,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (353 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (5)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 575,2 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF= 75°C Rdt=98 ee=99,9
CCM : Rf=0,44 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 5/95
28
[α]ο = - 38.7 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min)= 7,3 min et tR (maj)= 8,5 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 90/10, 0,5 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.41 (9H, s, H7), 3.04 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.3 Hz, H8), 3.11 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.3 Hz, H8'), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.93-5.04 (2H, m, H2, NH), 7.11-7.20 (4H, m, H10, Hll). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, δ): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl*), 28.2 (C7), 37.9 (C8), 54.4 (C4), 69.3 (C2), 79.9 (C6), 120.4 (q, .F = 257 Hz, C13), 120.9 (Cil), 130.8 (C10), 135.0 (C9), 148.2 (C12), 155.0 (C5), 171.1 (C3). HRMS: Calculé pour Q^OsNFsNa : 414.1499. Trouvé : 414.1492.
• Exemple 22 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxyphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000068_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4- méthoxyphénylboronique (912 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (5)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 769,2 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF= 70°C Rdt=76 ee=99
CCM : Rf=0,42 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 1/9.
[(X]D 26 = - 37.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99 %.
HPLC: tR (min)= 7,1 min et tR (maj)— 8,3 min (Chiralpak AS -H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.20 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, ΗΓ), 1.41 (9H, s, H7), 2.94-3.07 (2H, m, H8), 3.77 (3H, s, H15), 4.46 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2, NH), 6.80-6.83 (2H, m, Hll), 7.04-7.07 (2H, m, H10).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl*), 28.3 (C7), 37.4 (C8), 54.6 (C4), 55.2 (C13), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 113.9 (Cil), 128.1 (C9), 130.4 (C10), 155.1 (C5), 158.6 (C12), 171.4 (C3).
• Exemple 23 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4- diméthylaminophényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000069_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 4- diméthylaminophénylboronique (825 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (5)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromato graphie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 260,2 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=30 ee=99,5 %
CCM : Rf=0,3 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9
28
[α]ο = - 59.5 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.5 %.
HPLC: tR (min)= 9,0 min et tR (maj)= 10,0 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.22 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.23 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, ΗΓ), 1.42 (9H, s, H7), 2.91 (6H, s, H13), 2.94-3.03 (2H, m, H8), 4.45 (1H, q app, 3J = 8.1 Hz, H4), 4.93-5.06 (2H, m, H2, NH), 6.66 (2H, d, 3J = 8.7 Hz, Hll), 6.99 (2H, d, 3J = 8.7 Hz, H10).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl*), 28.3 (C7), 37.2 (C8), 40.7 (C13), 54.7 (C4), 68.9 (C2), 79.6 (C6), 112.8 (Cil), 130.1 (C9, C10), 149.6 (C12), 155.2 (C5), 171.6 (C3). HRMS: Calculé pour C19H3104N2 : 351.2278. Trouvé : 351.2281.
• Exemple 24 : (R)-3-(benzo[d][l,3]dioxol-5-yl)-2-(tert- butoxycarbonylamino)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000070_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 1 -benzofuran- 2-ylboronique (1,000 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 931 ,1 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=74°C Rdt=88 ee=99,3 %
CCM : Rf=0,47 dans Muant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 1/9.
23
[α]ο = - 38.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3 %.
HPLC: tR (min)= 8,3 min et tR (maj)= 9,9 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl) 1.22 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.41 (9H, s, H7), 2.91-3.04 (2H, m, H8), 4.44 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 5.87- 5.90 (1H, m, H12), 6.57 (1H, dd, 3J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, H15), 6.62 (1H, d, J = 1.6 Hz, H10), 6.70 (1H, d, 3J = 8.0 Hz, H14).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (C l), 21.8 (C l*), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.6 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 100.9 (C12), 108.2 (C14), 109.7 (C10), 122.5 (C15), 129.7 (C9), 146.5 (C13), 147.6 (Ci l), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H25N06Na : 374.1574. Trouvé : 374.1578.
• Exemple 25 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(thiophèn-3-yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000072_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- thiophèneboronique (768 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 368,9 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=39 ee=99,3 %
CCM : Rf=0,40 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9.
22 5
[α]ο ' = - 33. 5 (c = 1.012 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3 %.
HPLC: tR (min)= 8,1 min et tR (maj)= 9,0 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.24 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, ΗΓ), 1.44 (9H, s, H7), 3.06-3.19 (2H, m, H8), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.98-5.08 (2H, m, H2, NH), 6.91 (1H, dd, 3J = 4.8 Hz, 4J = 1.2 Hz, H10), 7.01 (1H, d 1, 4J = 1.8 Hz, H12), 7.26 (1H, dd, 3J = 4.8 Hz, 4J = 1.8 Hz, Hl l).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 28.3 (C7), 32.8 (C8), 54.0 (C4), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 122.7 (C10), 125.7 (Ci l), 128.5 (C12), 136.3 (C9), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C15H2304NNaS : 336.1240. Trouvé : 336.1238.
• Exemple 26 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(thiophèn-2-yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000073_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2- thiophèneboronique (791 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 34,5 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=4 ee=98,7 % CCM : Rf=0,44 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9.
28
[α]ο = - 66.8 (c = 1.0 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.7 %.
HPLC: tR (min)= 6,8 min et tR (maj)= 7,5 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.24 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.25 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl '), 1.45 (9H, s, H7), 3.28-3.41 (2H, m, H8), 4.49-4.55 (1H, m, H4), 5.03 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.14 (1H, d 1, 3J = 7.8 Hz, NH), 6.81 (1H, d 1, 3J = 3.0 Hz, H12), 6.93 (1H, dd, 3J = 5.1 Hz, 4J = 3.0 Hz, Hl l), 7.16 (1H, dd, 3J = 5.1 Hz, 4J = 0.9 Hz, H10).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.8 (Cl), 28.3 (C7), 32.4 (C8), 54.3 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 124.7 (C12), 126.7 (C10 ou Ci l), 126.8 (C10 ou Ci l), 137.6 (C9), 155.0 (C5), 170.7 (C3).
HRMS: Calculé pour Ci5H2304NNaS : 336.1240. Trouvé : 336.1239.
• Exemple 27 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(furan-3-yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000074_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- furaneboronique (692 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 104,7 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=12 ee=99,9 %
CCM : Rf=0,34 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9.
27
[α]ο = - 29.2 (c = 1.0 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min)= 7,2 min et tR (maj)= 8,0 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.23 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.24 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl '), 1.44 (9H, s, H7), 2.86-2.99 (2H, m, H8), 4.45 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.99-5.09 (2H, m, NH et H2), 6.24 (1H, d 1, 3J = 0.9 Hz, H10), 7.23-7.25 (1H, m, H12), 7.35 (1H, t app, 3J = 1.5 Hz, Hl l).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl '), 27.7 (C8), 28.3 (C7), 53.5 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 111.2 (C10), 119.1 (C9), 140.4 (C12), 143.0 (Ci l), 155.1 (C5), 171.3 (C3). HRMS: Calculé pour C15H2305NNa : 320.1468. Trouvé : 320.1466.
• Exemple 28 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(furan-2-yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000075_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2- furaneboronique (692 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 230,9 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=26 ee=99,4 % CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9.
22
[α]ο = - 32.4 (c = 1.023 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4 %.
HPLC: tR (min)= 6,9 min et tR (maj)= 7,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.39 (9H, s, H7), 3.08-3.10 (2H, m, H8), 4.46 (1H, q 1 app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.16 (1H, br d, 3J = 8.1 Hz, NH), 6.03 (1H, d, 3J = 3.3 Hz, H10), 6.21-6.23 (1H, m, Hl l), 7.26 (1H, d, 3J = 0.9 Hz, H12).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.6 (C l), 21.7 (C l '), 28.2 (C7), 30.9 (C8), 52.7 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 107.8 (C10), 110.2 (Ci l), 141.9 (C12), 150.5 (C9), 155.1 (C5), 170.9 (C3). HRMS: Calculé pour Ci5H2305NNa : 320.1468. Trouvé : 320.1465.
• Exemple 29 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle
Figure imgf000076_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 127,6 mg de produit (procédure générale 1).
Huile incolore Rdt=83 ee=99,2 % CCM : Rf=0,52 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 1/9.
21
[α]ο = - 36.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.2 %.
HPLC: ÎR (min)= 7,4 min et ÎR (maj)= 8,4 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl '), 1.42 (9H, s, H12), 3.05-3.09 (2H, m, H5), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.02 (2H, H2 et NH), 7.13-7.31 (5H, m, H7, H8, H9).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (C l), 21.8 (Cl '), 28.3 (C12), 38.4 (C5), 54.5 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (Ci l), 126.9 (C9), 128.4 (C7), 129.4 (C8), 136.1 (C6), 155.1 (C10), 171.3 (C3).
• Exemple 30 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(2-méthylphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000077_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2- méthylphénylboronique (816 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de chlorobis(éthylène)de rhodium (I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 763,4 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=72°C Rdt=79 ee=99,9 %
CCM : Rf=0,59 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 5/95 puis 10/90.
23
[α]ο = - 24.9 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min)= 7,3 min et tR (maj)— 8,2 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.11 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.40 (9H, s, H7), 2.35 (3H, s, Hl l), 2.97 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 7.2 Hz, H8), 3.10 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8'), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.93-5.04 (2H, m, H2 et NH), 7.05-7.16 (4H, m, H12, H13, H14, H15).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 19.4 (C i l), 21.5 (Cl), 21.8 (C l*), 28.3 (C7), 36.3 (C8), 53.8 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 125.9 (C13 ou C14), 127.0 (C13 ou C14), 130.0 (C12 ou C15), 130.4 (C12 ou C15), 134.6 (C10), 136.8 (C9), 155.0 (C5), 171.8 (C3).
• Exemple 31 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthylphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000078_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4- méthylphénylboronique (816 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 827,4 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=64°C Rdt=86 ee=98 %
CCM : Rf=0,47 dans Muant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 1/9.
28
[α]ο = - 33.6 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98 %.
HPLC: tR (min)= 7,1 min et tR (maj)— 7,8 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, ΗΓ), 1.42 (9H, s, H7), 2.31 (3H, s, H13), 2.97-3.09 (2H, m, H8), 4.49 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.95-5.05 (2H, m, H2 et NH), 7.02 (2H, d, 3J = 7.8 Hz, H10), 7.09 (2H, d, 3J = 7.8 Hz, Hl l). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.0 (C13), 21.7 (Cl), 21.8 (Cl*), 28.3 (C7), 37.8 (C8), 54.5 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 129.1 et 129.3 (C10 et Ci l), 132.9 (C9), 136.5 (C12), 155.1 (C5), 171.4 (C3). HRMS: Calculé pour C18H27N04Na : 344.1823. Trouvé : 344.1835.
• Exemple 32 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3,5-diméthylphényl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000079_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3,5- diméthylphénylboronique (900 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (5)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 871 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=87 ee=99,9 %
CCM : Rf=0,62 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 1/99 à 10/90.
22
[α]ο = - 44.6 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min)= 9,4 min et tR (maj)= 10,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.23 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.43 (9H, s, H7), 2.27 (6H, s, H12), 2.98-3.02 (2H, m, H8), 4.47 (1H, q 1 app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.95-5.05 (2H, m, H2 et NH), 6.75 (2H, s, H10), 6.87 (1H, s, H13).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.2 (C12), 21.7 (Cl), 21.8 (Cl*), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.5 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 127.2 (C10), 128.5 (C13), 135.9 (C9), 137.8 (C9) 155.1 (C5), 171.5 (C3). HRMS: Calculé pour Ci9H29N04Na : 358.1989. Trouvé : 358.1991. • Exemple 33 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(indol-5-yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000080_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 5- indolylboronique (860 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 518,1 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF= 110°C Rdt=50 ee=98 %
CCM : Rf=0, 15 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 15/85 à 2/8.
25
[α]ο = - 42.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98 %.
HPLC: tR (min)= 12,0 min et tR (maj)= 16,2 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min)
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz, δ): 1.11 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.40 (9H, s, H7), 3.01 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 8.1 Hz, H8), 3.13 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.3 Hz, H8'), 4.30-4.35 (1H, m, H4), 4.96 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 6.39 (1H, dd, 3J = 3.0 Hz, 4J = 0.9 Hz, H12), 6.97 (1H, dd, 3J = 8.2 Hz, J = 1.5 Hz, H16), 7.21 (1H, d, 3J = 3.0 Hz, H13), 7.31 (1H, d, 3J = 8.2 Hz, H15), 7.39 (1H, s, H10).
RMN 13C (CD3OD, 75 MHz, δ): 21.9 (Cl), 22.0 (Cl'), 28.7 (C7), 39.1 (C8), 57.5 (C4), 69.9 (C2), 80.5 (C6), 102.1 (C12), 112.1 (C15), 121.8 (C10), 123.6 (C13), 125.9 (C16), 128.2 (Ci l), 129.6 (C9), 136.8 (C14), 157.8 (C5), 173.8 (C3).
HRMS: Calculé pour CigHaeC NiNa : 369.1785. Trouvé : 369.1787. • Exemple 34 :(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(benzothien-2-yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000081_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2- benzothiénylboronique (1,068 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 692,9 mg de produit (procédure générale 1).
Solide beige PF=96°C Rdt=64 ee=99 %
CCM : Rf=0,46 dans Muant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 1/9.
[a]D 28 = - 54.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99 %.
HPLC: tR (min)= 18,8 min et tR (maj)= 21,1 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 0,5 mL/min)
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, δ): 1.25 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.26 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.46 (9H, s, H7), 3.42-3.45 (2H, m, H8), 4.58-4.64 (1H, m, H4), 5.06 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.23 (1H, d 1, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.04 (1H, s, H10), 7.25-7.35 (2H, m, H13, H14), 7.67-7.70 (1H, m, H12), 7.75-7.78 (1H, m, H15).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.8 (Cl), 28.3 (C7), 33.3 (C8), 54.0 (C4), 69.6 (C2), 80.0 (C6), 122.1 (C10), 123.0, 123.5, 123.9, 124.2, 138.9, 139.7, 139.9, 155.1 (C5), 170.6 (C3).
HRMS: Calculé pour C19H2504NNaS : 386.1397. Trouvé : 386.1400. • Exemple 35 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(6-méthoxynapht-2-yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000082_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 3 mmol d'acide 6- méthoxynapht-2-ylboronique (666 mg) et 1,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (353 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (5)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 450,3 mg de produit (procédure générale 1).
Solide blanc PF=95°C Rdt=77 ee=98,5 %
CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 15/85.
28
[α]ο = - 36.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.5 %.
HPLC: tR (min)= 8,5 min et tR (maj)— 10,7 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.41 (9H, s, H7), 3.15-3.27 (2H, m, H8), 3.91 (3H, s, H15), 4.58 (1H, q 1 app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.10-7.17 (2H, m, H13, H16), 7.26 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 1.8 Hz, H19), 7.52 (1H, s 1, H10), 7.66 (1H, d, 3J = 8.7 Hz, H12 ou H18), 7.68 (1H, d, 3J = 8.4 Hz, H12 ou H18).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl*), 28.3 (C7), 38.3 (C8), 54.6 (C4), 55.3 (C15), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 105.6 (C16), 118.9 (C13), 126.9, 127.97, 128.03, 128.9, 129.0,
131.3, 133.5, 155.1 (C5), 157.5 (C14), 171.4 (C3).
HRMS: Calculé pour CaiHagNOsNa : 410.1938. Trouvé : 410.1942.
• Exemple 36 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(napht-l-yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000083_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide napht-1- ylboronique (1,032 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (5)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 248,7 mg de produit (procédure générale 1).
Huile jaune Rdt=23 ee=98,5 %
CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 15/85.
28
[α]ο = - 15.3 (c = 1 ; CHC13) pour un un excès énantiomérique de 98.5 %.
HPLC: ÎR (min)= 11,8 min et ÎR (maj)= 14,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.02 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.14 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.42 (9H, s, H7), 3.49 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.9 Hz, H8), 3.57 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.9 Hz, H8'), 4.68 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.92 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.12 (1H, d 1, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.26-7.31 (1H, m, H18), 7.38 (1H, t, 3J = 8.1 Hz, H17), 7.48-7.55 (2H, m, H12, H13), 7.76 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H16), 7.85 (1H, d, 3J = 7.8 Hz, H14), 8.13 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, Hll).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.5 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.3 (C7), 35.8 (C8), 54.6 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 123.8, 125.3, 125.7, 126.2, 127.6, 127.8, 128.7, 132.3, 132.7, 133.9, 155.0 (C5), 171.7 (C3).
HRMS: Calculé pour C2iH2704NNa : 380.1832. Trouvé : 380.1836.
• Exemple 37 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(napht-2-yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000084_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide napht-2- ylboronique (1,032 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (5)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 0,997 g de produit (procédure générale 1). Solide blanc PF=113°C Rdt=93 ee=98,9 %
CCM : Rf=0,5 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 90/10.
28
[α]ο = - 37.1 (c = 1 ; CHCI3) pour un excès énantiomérique de 98.9 %.
HPLC: tR (min)= 34,3 min et tR (maj)= 41,3 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 98/2, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, ΗΓ), 1.41 (9H, s, H7), 3.14-3.32 (2H, m, H8), 4.60 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.98-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.30 (1H, dd, 3J = 8.5 Hz, 4J = 1.7 Hz, H18), 7.42-7.49 (2H, m, H13, H14), 7.60 (1H, s 1, H10), 7.75-7.82 (3H, m, H17, H15, H12).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, δ): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl*), 28.3 (C7), 38.5 (C8), 54.6 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 125.6, 126.1, 127.5, 127.6, 128.2, 132.4, 133.4, 133.7, 155.1 (C5), 171.4 (C3).
• Exemple 38 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(dibenzofuran4-yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000085_0001
Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4- dibenzofuraneboronique (1,272 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (5)-Difluorphos et un équivalent de NaHC03. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 1,035 g de produit (procédure générale 1).
Solide beige PF=116°C Rdt=87 ee=99,5 % CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 1/9.
20
[α]ο = - 42.1 (c = 1 ; CHCI3) pour un excès énantiomérique de 99.5 %.
HPLC: ÎR (min)= 17,7 min et ÎR (maj)= 20,1 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.15 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, ΗΓ), 1.37 (9H, s, H7), 3.44-3.46 (2H, m, H8), 4.73 (1H, q app, 3J = 6.3 Hz, H4), 4.98 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.18 (1H, d 1, 3J = 8.1 Hz, NH), 7.26-7.28 (2H, m, H19, H20), 7.36 (1H, td, 3J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, H14), 7.46 (1H, td, 3J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, H13), 7.57 (1H, d, 3J = 9.0 Hz, H12), 7.84-7.86 (1H, m, H18), 7.94 (1H, dd, 3J = 7.5 Hz, J = 0.6 Hz, H15).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, δ): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 32.7 (C8), 54.0 (C4), 69.2 (C2), 79.6 (C6), 111.7 (C19), 119.4, 120.4, 120.7, 122.7, 122.8, 124.0, 124.4, 127.1, 128.5, 155.1 (C5), 156.0 (C10), 171.4 (C3).
HRMS: Calculé pour C23H27N05Na : 420.1781. Trouvé : 420.1788.
• Exemple 39 : (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)propanoate
Figure imgf000086_0001
Obtenu à partir de la procédure générale 1.
Solide jaune Rdt=54 ee=99,4 % CCM : Rf=0, 15 dans Muant Heptane/AcOEt 80 : 20
chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100 : 0 à 85 : 15.
HPLC: ti = 6,70 min (R), t2 = 7,57 min (S) (Chiralpak IB, hexane/isopropanol : 95/5).
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 6.76 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.63-6.67 (m, 2H), 5.03-4.94 (2H, m),
4.46 (q, 1H, J= 6 Hz), 3.83 (s, 6H), 3.00 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J= 6 Hz), 1.19 (d, 3H, J= 6 Hz).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.84, 21.89, 37.9, 54.6, 55.8, 55.9, 69.1, 79.8, 111.2, 112.5,
121.6, 128.6, 148.1, 148.8, 155.1, 171.5.
· Exemple 40 : (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4- dichlorophenyl)propanoate
Figure imgf000087_0001
Obtenu à partir de la procédure générale 1.
Huile jaune Rdt=64 ee=97 %
CCM : Rf=0,34 dans Muant Heptane/AcOEt 75 :25
chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100 : 0 à 85 : 15
HPLC: ti = 4,92 min (R), t2 = 5,60 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, δ): 7.31 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H, J= 2.1 Hz, 8.4 Hz), 5.08-4.94 (2H, m), 4.44 (q, 1H, J= 6 Hz), 3.09-2.91 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J= 6 Hz), 1.18 (d, 3H, J= 6 Hz).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.74, 21.79, 37.4, 54.3, 69.5, 80.0, 128.8, 130.3, 131.0, 131.4, 132.2, 136.6, 155.0, 170.8.
• Exemple 41 : (R)-isopropyl 3-([l,l'-biphenyl]-4-yl)-2-((tert- butoxycarbonyl)amino)pro anoate
Figure imgf000087_0002
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40°C.
Solide blanc Rdt=78 ee=97,4 %
CCM : Rf=0,33 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25
chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100 : 0 à 85 : 15.
HPLC: ti = 6,37 min (R), t2 = 7,19 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 95/5). RMN lH (CDCI3, 300 MHz, δ): 7.59-7.21 (m, 9H), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.56 (q, 1H, J= 6.1 Hz), 3.12 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.21 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7, 21.8, 38.0, 54.5, 69.2, 79.8, 127.0, 127.20, 127.28, 128.8, 129.9, 135.2, 139.8, 140.8, 155.1, 171.4.
• Exemple 42: (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-(tert- butyl)phenyl)propanoate
Figure imgf000088_0001
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40°C.
Huile jaune Rdt=71 ee=96 %
CCM : Rf=0,49 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25
chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100 : 0 à 85 : 15.
HPLC: ti = 5,16 min (R), t2 = 5,82 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 95/5).
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 7.29 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 5.03-4.95 (m,
2H), 4.50 (q, 1H, J= 6.3 Hz), 3.03 (d, 2H, J= 6 Hz), 1.41 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J=
6.3 Hz), 1.17 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7, 21.8, 28.4, 29.7, 31.4, 38.3, 54.6, 69.0, 79.8, 125.4, 129.2,
133, 149.8, 155.1, 171.5.
• Exemple 43 : (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-(tert- butyldimethylsilyl)phenyl) propanoate
Figure imgf000089_0001
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40°C.
Huile jaune Rdt=95 ee=98 %
CCM : Rf=0,37 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 :25
chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100 : 0 à 85 : 15.
HPLC: ti = 6,00 min (R), t2 = 6,27 min (S) (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 98/2).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, δ): 7.11 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.03- 4.95 (m, 2H), 4.48 (q, 1H, J= 5.7 Hz), 3.01 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 1.41 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J= 6 Hz), 1.19 (d, 3H, J= 6 Hz), 0.96 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): -4.34, -4.33, 17.9, 21.80, 21.87, 25.7, 28.4, 38.1, 54.4, 69.1, 79.7, 118.6, 121.2, 122.5, 129.4, 137.9, 155.18, 155.63, 171.4.
• Exemple 44: (R)-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-
(methylsulfonyl)phenyl)propanoate
Figure imgf000089_0002
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40°C.
Solide blanc Rdt=47 ee=96 %
CCM : Rf=0,52 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50 : 50
chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100 : 0 à 85 : 15.
HPLC: ti = 11,93 min (R), t2 = 14,84 min (S) (Chiralpak IB, hexane/éthanol : 95/5). RMN lH (CDCI3, 300 MHz, δ): 7.83 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 5.09 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 4.99 (sext, 1H, J= 6.3 Hz), 4.52 (q, 1H, J= 6.3 Hz), 3.24-3.07 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.18 (d, 3H, J= 6.9 Hz).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7, 21.8, 28.3, 38.4, 44.5, 54.2, 69.7, 80.3, 116.1, 127.5, 129.7, 130.5, 139.1, 143.0, 155.1, 170.8.
• Exemple 45 : (R) -isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4- isopropylphenyl)propanoate
Figure imgf000090_0001
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40°C.
Huile jaune Rdt=50 CCM : Rf=0,55 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25
chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 100 : 0 à 85 : 15.
HPLC: ti = 4,49 min (R), t2 = 4,92 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 7.13 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.05 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.03-4.94 (m,
2H), 4.49 (q, 1H, J= 5.7 Hz), 3.02 (d, 2H, J= 6 Hz), 2.86 (sext., 1H, J= 6.9 Hz), 1.4 (s, 9H), 1.19 (m, 12H).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.7, 21.8, 24.10, 24.13, 28.4, 33.8, 38.1, 54.6, 69.1, 79.8, 126.6, 129.4, 133.4, 147.5, 155.2, 171.5.
· Exemple 46: (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid isopropyl ester
Figure imgf000091_0001
Obtenu à partir de la procédure générale 1, la température de réaction étant de 40°C.
Huile jaune Rdt=69 ee=98 %
CCM : Rf=0,40 dans l'éluant Heptane/AcOEt 75 : 25
chromatographie sur silice, avec gradient d'éluant Heptane/AcOEt 95 : 5 à 90 : 10.
HPLC: ti = 5,58 min (R), t2 = 6,06 min (S) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz, δ): 7.36-6.81 (m, 9H), 5.15-4.93 (m, 2H), 4.50 (q, 1H, J= 5.7 Hz), 3.13-2.99 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J= 5.7 Hz), 1.14 (d, 3H, J= 5.7 Hz).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.6, 28.3, 38.2, 54.4, 69.2, 80.0, 117.4, 118.9, 119.8, 123.3, 124.3, 129.8, 138.8, 155.3, 157.5, 171.2.
• Exemple 47 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(6-(pipéridin-l-yl)pyridin-3- yl)propanoate d'isopropyle
Figure imgf000091_0002
Obtenu à partir de 2-(l-pipéridyl)-5-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine et de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (procédure générale 2).
Huile marron Rdt=70 ee=97,4 %
CCM : Rf=0,24 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8
chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8. [α]ο = - 35.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 97.4 %.
HPLC: ÎR (min)= 13,8 min et ÎR (maj)= 16.4 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min)
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.21 (6H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.40 (9H, s, H7), 1.61 (5H, s,H15, H16), 2.88 (1H, dd, 2J = 14.0 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 2.96 (1H, dd, 2J = 14.0 Hz, 3J= 5.7 Hz, H8'), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2, NH), 6.57 (1H, d, 3J= 8.7 Hz, Hll), 7.23 (1H, dd, 3J = 8.7 Hz, 4J = 2.4 Hz, H10), 7.91 (1H, d, 4J = 2.4 Hz, H13).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz, δ): 21.8 (Cl), 24.7 (C16), 25.5 (C15), 28.3 (C7), 34.6 (C8), 46.4 (C14), 54.4 (C4), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 106.9 (Cil), 119.5 (C9), 138.4 (C10), 148.3 (C13), 155.1 (C12), 158.9 (C5), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C21H33N3O4 : 392.2544. Trouvé : 392.2541.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en œuvre d'un procédé de préparation de dérivés chiraux constitués d'acides a- ou β-aminés ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un α-aminoacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20°C à 70°C.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le donneur de protons est le solvant et est notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n- butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, dans laquelle le dérivé organoboré a la formule suivante :
Ai
O-B
A^X ou Α,-Β p
O-B
Ai
dans laquelle :
• Ai est choisi parmi :
1. les aryles comportant des cycles de 6 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non- aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 àl5 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués,
2. Ai est encore choisi parmi les hétérocycles ou les hétéroaryles comportant des cycles de 2 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués par : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
3. Ai est encore choisi parmi les alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
4. Ai est encore choisi parmi les alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
5. Ai est encore choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
• X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M, dans lesquels :
• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'émane- 1,2-diol, le propane- 1, 3 -diol, le 2,2-diméthylpropane-
1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2- diphényléthane- 1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,
ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),
• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-
(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane- 1 ,3-diol,
• M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc Rd Re Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment A X représente A B(OH)2, A B(OR)2 ou A BF3K,
dans lesquels Ai a la même signification que ci-dessus.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le produit de départ est un composé de formule :
Figure imgf000101_0001
dans laquelle :
• n est égal à 0 ou 1,
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R 1 ou R 2 est un hydrogène, · P1 est un groupe protecteur des aminés choisi parmi :
• COR 3 , dans lequel R 3 représente un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle, phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N) éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
• COOR4, dans lequel R4 représente un groupement alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, benzyle, tert-butyle, mais aussi alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P1 est notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9- yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
• P est un groupe protecteur des acides carboxyliques choisi notamment parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
P2 est encore choisi parmi des groupes alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -
CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C-
NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-
(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
P est encore choisi parmi des groupes alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone et éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
P est encore choisi parmi des groupes benzyliques, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
P est encore choisi parmi des groupes silyles, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs
« ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués.
P est notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et benzyle.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle les acides a- et β-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
Figure imgf000110_0001
dans laquelle :
a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, • P 1 , P 2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4,
• n est égal à 0 ou 1,
1 2
· R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R 1 ou R 2 est un hydrogène.
6. Procédé de préparation d'acides a- ou β-aminés chiraux ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un α-aminoacrylate ou d'un α-aminométhylacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20°C à 70°C, permettant d'obtenir des acides a- ou β-aminés chiraux protégés ou leurs dérivés, et une étape éventuelle de déprotection des acides aminés chiraux protégés obtenus ou de leurs dérivés.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, dans lequel la base est choisie parmi : MHC03, M2C03, M'C03, MOH, MOAc, RcRdReN,
• M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+,
• M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino -terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+,
· R0 , Rd Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel le métal de transition est choisi parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, dans lequel le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhCl(C2H4)2]2, [RhCl(cod)]2 où cod désigne le 1,5- cyclooctadiène, [RhCl(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhCl(coe)2]2 où coe désigne le cyclooctène, [RhCl(CO)2]2> [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]C104, [Rh(cod)2]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4>
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, dans lequel le ligand biphosphoré est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)- Segphos et notamment le (S)- ou le (R)-Difluorphos.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 11 , dans lequel le dérivé organoboré a la formule suivante :
Ai
O-B
A -X ou A!-B 0
O-B
Ai
dans laquelle :
• Ai est tel que défini dans la revendication 3,
• X est choisi parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M, dans lesquels :
• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'émane- 1,2-diol, le propane- 1,3 -diol, le 2,2-diméthylpropane- 1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2- diphényléthane- l,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,
ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),
• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2- (hydroxyméthyl)-2-méthylpropane- 1 ,3-diol,
• M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc Rd Re Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment ArB(OH)2, A B(OR)2 ou A BF3K,
dans lesquels Ai a la même signification que dans la revendication 3.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 12, dans lequel le produit de départ est un composé de formule :
Figure imgf000113_0001
dans laquelle :
1 2
• P et P sont tels que ceux définis dans la revendication 4,
• n est égal à 0 ou 1,
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques
1 2 contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R ou R est un hydrogène.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 13, dans lequel les acides a- ou β- aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
Figure imgf000114_0001
dans laquelle :
a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3,
1 2
P , P ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4,
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques
1 2 contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R ou R est un hydrogène.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, dans lequel le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000114_0002
dans laquelle :
1 2
• P , P ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4,
1 2
R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques
1 2 contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R ou R est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule
Figure imgf000114_0003
dans laquelle :
a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3,
1 2
• P , P ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4,
1 2
• R et R ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12, 14 à 15, dans laquelle le produit de départ a pour formule:
Figure imgf000115_0001
dans laquelle :
1 2
• P , P ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4,
1 2
• R et R sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques
1 2 contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R ou R est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule
Figure imgf000115_0002
dans laquelle :
a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3,
1 2
P , P ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, · R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans lequel P1 est un groupe protecteur des aminés tel que défini dans la revendication 11 et en particulier choisi parmi tert- butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, dans lequel P2 est un groupe protecteur des acides carboxyliques tel que défini dans la revendication 11 et en particulier choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle.
19. Procédé selon la revendication 6, de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000116_0001
dans laquelle Ai est tel que défini dans la revendication 3, par réaction entre un composé de formule :
Figure imgf000116_0002
et un acide boronique de formule :
A-|— B(OH)2
dans laquelle Ai est tel que défini dans la revendication 3,
dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n- butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol,
- une base choisie parmi : MHC03, M2C03, MOAc, MOH, M'C03, RcRdReN,
dans laquelle
M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+,
M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino- terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+, R0 , Rd Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres,
Figure imgf000117_0001
- un ligand biphosphoré choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)- Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-
Segphos, le (S)-Segphos,
Procédé selon la revendication 6, de préparation d'un composé de formule
Figure imgf000117_0002
dans laquelle
- Ai est un groupe de formule :
Figure imgf000117_0003
dans lequel Y1; Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi :
* un hydrogène,
* un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
* un halogène,
* -CN,
* -C02Me,
* -CF
* -COMe,
* -N02,
* -NHAc,
* -NHBoc,
* -SMe,
* -OMe, * -OH,
* -OCF3, et
* -NMe2
roupe choisi parmi
Figure imgf000118_0001
• P est un groupe protecteur des aminés tel que défini dans la revendication 4, et notamment P choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
• P est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle,
par réaction entre un composé de formule :
Figure imgf000118_0002
dans lequel R^R^H,
n=0,
dans lequel P 1 et P 2 ont les mêmes significations que celles définies dans la revendication 4, et un acide boronique, de formule : A1-B(OH)2
dans laquelle Ai est tel que défini dans la revendication 3,
dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol,
- NaHC03,
- [RhCl(C2H4)2]2, et
- le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6625859B2 (ja) * 2015-10-15 2019-12-25 株式会社日本触媒 重合体とこれを含む樹脂組成物および樹脂成形体、重合体の製造方法、共重合体ならびに新規モノマー
WO2022232948A1 (fr) * 2021-05-06 2022-11-10 Pharmala Biotech Inc. Procédés de préparation des énantiomères de la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (mdma) et de la n-méthyl-1,3-benzodioxolylbutanamine (mbdb)
CN113773229B (zh) * 2021-09-03 2022-10-25 西安交通大学 α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4103759A1 (de) * 1991-02-05 1992-08-06 Zentralinstitut Fuer Organisch Verfahren zur herstellung von (s)- und (r)-alpha-aminosaeurederivaten durch asymmetrische hydrierung
EP0912495B1 (fr) * 1996-07-12 2001-11-21 G.D. SEARLE & CO. Synthese asymetrique de beta-aminoacides chiraux

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NAVARRE, LAURE ET AL: "Access to enantioenriched .alpha.-amino esters via rhodium-catalyzed 1,4-addition/enantioselective protonation", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 130(19), CODEN: JACSAT; ISSN: 0002-7863, 2008, XP002649867 *
NAVARRE, LAURE ET AL: "Efficient access to alanine derivatives by 1,4-additions of potassium trifluoro(organo)borates", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, (1), 69-73 CODEN: EJOCFK; ISSN: 1434-193X, 2004, XP002649866 *
NOEL, TIMOTHY ET AL: "Rhodium/olefin-catalyzed reaction of arylboronic acids with an .alpha.-acetamido acrylic ester: Mizoroki-Heck-type reaction versus asymmetric conjugate addition", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, 21(5), 540 -543 CODEN: TASYE3; ISSN: 0957-4166, 2010, XP002649865 *
SIBI, MUKUND P. ET AL: "Enantioselective Rhodium Enolate Protonations. A New Methodology for the Synthesis of .beta.2-Amino Acids", ORGANIC LETTERS, 7(13), 2571 -2573 CODEN: ORLEF7; ISSN: 1523-7060, 2005, XP002649864 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013190212A1 (fr) * 2012-06-22 2013-12-27 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux
FR2992317A1 (fr) * 2012-06-22 2013-12-27 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux

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