PL198553B1 - Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu - Google Patents
Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikoluInfo
- Publication number
- PL198553B1 PL198553B1 PL378741A PL37874197A PL198553B1 PL 198553 B1 PL198553 B1 PL 198553B1 PL 378741 A PL378741 A PL 378741A PL 37874197 A PL37874197 A PL 37874197A PL 198553 B1 PL198553 B1 PL 198553B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- halogen
- benzyl
- Prior art date
Links
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 chlorobenzene Chemical compound 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ADABDSJWQOSQMO-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-3-hydroxy-2-(4-methylsulfonylanilino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CO)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ADABDSJWQOSQMO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CRBMMULOALMFHH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound ClC1COC(Cl)=N1 CRBMMULOALMFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound O1CCN=C1C1=CC=CC=C1 ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N Dichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)C#N STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania oksazolinowych zwi azków po srednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów okre- slonych wzorem I: w którym R oznacza H, NO 2 , CH 3 S lub C 4 -C 6 alkil, R" oznacza fenyl podstawiony przez C 1 -C 6 alkil lub przez atom fluorowca, benzyl, benzyl podstawiony przez C 1 -C 6 alkil lub przez atom fluorowca, C 1 -C 6 alkil, C 3 -C 7 cykloalkil lub fluorowcoalkil z wy laczeniem CHCl 2 , a pier scie n oksazoliny ma konfigu- racj e 4R trans, znamienny tym, ze: a) kontaktuje si e w naczyniu reakcyjnym zwi azek o wzorze II w którym R ma takie znaczenie jak okre slono powy zej, a R' oznacza H, C 1 -C 6 alkil, C 3 -C 7 cykloalkil, benzyl, benzyl podstawiony przez C 1 -C 6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C 1 -C 6 alkil lub przez atom fluorowca; ze srodkiem redukuj acym w obecno sci rozpuszczalnika protonowego, z wytworzeniem zwi azku o wzorze III: w którym R ma takie znaczenie jak okre slono powy zej, (b) dodaje si e gliceryn e w celu rozk ladu nadmiaru srodka redukuj acego, a nast epnie w tym samym naczyniu reakcyj- nym poddaje si e reakcji zwi azek o wzorze III ze zwi azkiem o wzorze IV: R"—C =N IV w którym R" ma takie znaczenie jak okre slono powy zej, z wytworzeniem zwi azku o wzorze I. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu.
Florfenikol, znany także jako [R-(R*,S*)]-2,2-dichloro-N-[1-(fluorometylo)-2-hydroksy-2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etylo]acetamid, jest środkiem o szerokim spektrum działania antybakteryjnego, użytecznym przy leczeniu gram-pozytywnych, gram-negatywnych i infekcji wywołanych przez riteksje, jak ujawniono w patencie USA nr 4361557. Związki pośrednie opisane w obecnym zgłoszeniu mogą być wykorzystane do otrzymywania florfenikolu, jak to opisano na przykład w patencie USA nr 4876352.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów określonych wzorem I:
w którym R oznacza H, NO2, CH3S lub C4-C6 alkil,
R oznacza fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil lub fluorowcoalkil z wyłączeniem CHCl2, a pierścień oksazoliny ma konfigurację 4R trans, polega na tym, że:
a) kontaktuje się w naczyniu reakcyjnym związek o wzorze II:
w którym R ma znaczenie jak określono powyżej, a R' oznacza H, Ci-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca;
ze środkiem redukującym, w obecności rozpuszczalnika protonowego, z wytworzeniem związku o wzorze III:
w którym R ma znaczenie jak określono powyżej,
PL 198 553 B1
b) dodaje się glicerynę w celu rozkładu nadmiaru środka redukującego, a następnie w tym samym naczyniu reakcyjnym poddaje się reakcji związek o wzorze III ze związkiem o wzorze IV:
R—CeN IV w którym R ma znaczenie jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze I.
Korzystnie, jako środek redukujący stosuje się borowodorek potasu.
Sposób wytwarzania florfenikolu ([R-(R*,S*)]-2,2,-dichloro-N-[1-(fluorometylo)-2-hydroksy-2-[4-metylosulfonylo)fenylo]etylo]acetamidu) według wynalazku polega na tym, że:
a) wytwarza się związek o wzorze (I):
w którym R oznacza H, NO2, CH3S lub C4-C6 alkil,
R oznacza fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil lub fluorowcoalkil z wyłączeniem CHCl2, a pierścień oksazoliny ma konfigurację 4R trans, przez • kontaktowanie w naczyniu reakcyjnym związku o wzorze II
w którym R ma znaczenie jak określono powyżej, a R' oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, ze środkiem redukującym, w obecności rozpuszczalnika protonowego, z wytworzeniem związku o wzorze III:
w którym R ma znaczenie podane powyżej, • dodanie gliceryny w celu rozkładu nadmiaru środka redukującego, a następnie, w tym samym naczyniu reakcyjnym, poddanie reakcji związku o wzorze III ze związkiem o wzorze IV:
PL 198 553 B1
R_C=N (IV) w którym R ma znaczenie podane powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze I, oraz b) przekształca się związek o wzorze I we florfenikol.
Korzystnie, jako środek redukujący stosuje się borowodorek potasu.
Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania florfenikolu, który polega na wytwarzaniu związku o wzorze (I) określonym powyżej, przy zastosowaniu sposobu opisanego powyżej na stronach 2-3 i przekształceniu związku o wzorze (I) we florfenikol.
Poniższe określenia stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach, jeżeli nie wskazano inaczej, mają następujące znaczenie.
Określenie „rozpuszczalnik protonowy oznacza rozpuszczalnik z wiązaniami wodorowymi, jak to zdefiniowano w James B. Hendrickson, Cram, Donald J. i Hammond, George S., Organie Chemistry, Mcgraw Hill Book Company, New York, (1970), str. 1279. Rozpuszczalnik powinien korzystnie, ale nie niezbędnie, być w stanie wytrącić oksazolinę (I) z roztworu. Takimi rozpuszczalnikami są, ale nie wyłącznie, woda, kwasy C1-C10 alkanowe takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy i podobne, C1-C10 alkohole takie jak metanol, etanol i ich mieszaniny, C2-C10 dialkohole takie jak glikol etylenowy i C1-C10 trialkohole takie jak gliceryna. Ewentualnie rozpuszczalnik protonowy może być zmieszany z jakimkolwiek odpowiednim współrozpuszczalnikiem w celu wywołania skutecznego strącania związków oksazolinowych (I). Takie współrozpuszczalniki mogą obejmować inne protonowe rozpuszczalniki, które są mieszalne z protonowymi rozpuszczalnikami takimi jak C4-C10 alkany, aromatyczne rozpuszczalniki takie jak benzen, toluen, ksyleny, fluorowcobenzeny takie jak chlorobenzen, i etery takie jak eter dietylowy, eter tert-butylowo-metylowy, eter izopropylowy i tetrahydrofuran lub mieszaniny któregokolwiek z powyższych rozpuszczalników i współrozpuszczalników.
Określenie „alkil oznacza prosty lub rozgałęziony alkil taki jak metyl, etyl, propyl lub sec-butyl, posiadający od 1 do 6 atomów węgla.
Określenie „fluorowcoalkil oznacza „alkil określony powyżej, w którym jeden lub więcej atomów wodoru jest zastąpionych przez atom fluorowca.
Określenie „atom fluorowca oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Sposób otrzymywania związków według wynalazku można przedstawić jak następuje.
gdzie R, R' i R mają znaczenia, jak określono powyżej.
Zgodnie z powyższym schematem reakcji, związek o wzorze I można otrzymać w sposób następujący. Związek o wzorze II
PL 198 553 B1 w którym R i R' mają znaczenia jak określono powyżej, traktuje się środkiem redukującym takim jak NaBH4, Ca(BH4)2, LiBH4 lub korzystniej KBH4 w protonowym rozpuszczalniku takim jak etanol, glikol etylenowy, lub korzystniej metanol, w temperaturze w zakresie 0-30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, przez okres od 2 do 8 godzin, korzystnie około 4 godziny, i otrzymuje się związek o wzorze III:
w którym R ma znaczenie jak określono powyżej.
Jeżeli, na przykład, w reakcji jak opisana powyżej, stosuje się metanol jako rozpuszczalnik w etapie redukcji, można go odzyskać przez oddestylowanie i ponownie użyć w kolejnych reakcjach. Usunięcie metanolu może także poprawić wydajność związku o wzorze I.
W tym samym naczyniu reakcyjnym związek o wzorze III kontaktuje się ze związkiem o wzorze IV, R—CeN IV w którym R ma znaczenie jak określono powyżej, w ilości od 1,1 do 2,5 równoważników, korzystnie około 1,7 równoważnika, w odniesieniu do związku o wzorze III.
Reakcję przeprowadza się w temperaturze w zakresie 25-115°C, w zależności od zastosowanego nitrylu i rozpuszczalnika, w czasie od 6 godzin do 30 godzin, korzystnie około 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się, na przykład przez dodanie zimnej wody i poddaje obróbce konwencjonalnymi technikami, takimi jak sączenie i przemywanie, w celu uzyskania związku o wzorze I. Korzystnie ten etap reakcji przeprowadza się przy pH w zakresie 6-7.
Zaletą niniejszego sposobu jest wyeliminowanie potrzeby wyodrębniania związku o wzorze III, ponieważ oba etapy reakcji przeprowadza się w tym samym naczyniu reakcyjnym. Zatem zaletą niniejszego wynalazku jest dostarczenie efektywnego i ekonomicznego sposobu wytwarzania florfenikolu, jego analogów i oksazolinowych związków pośrednich do ich otrzymywania.
Następujące przykłady przedstawiają sposób, w jaki można zastosować niniejszy wynalazek w praktyce. Przykłady te należy potraktować jako punkt odniesienia dla specjalisty, który, w ramach swojej biegłości, przez analogię i dobór odpowiednich materiałów wyjściowych zrealizuje niniejszy wynalazek, jak określony w załączonych zastrzeżeniach.
P r z y k ł a d 1
KBH4 (1 g) umieszczono w 40 ml metanolu. Dodano mieszając D-Treo ester etylowy p-metylosulfonylofenyloseryny (5 g). Redukcja ADS była ukończona po kilku godzinach i można ją
PL 198 553 B1 było monitorować metodą HPLC. Kiedy reakcja została zakończona, dodano 20 ml gliceryny, aby rozłożyć nadmiar środka redukującego, a metanol usunięto przez oddestylowanie. Po usunięciu metanolu pozostałą mieszaninę ogrzewano do 105°C i dodano benzonitryl (3,1 ml), kontynuując ogrzewanie przez około 18 godzin. Wytwarzanie pożądanej oksazoliny monitorowano metodą HPLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i poddano obróbce przez dodanie zimnej wody, odsączenie powstałej substancji stałej i przemycie jej metanolem, a następnie wysuszenie pod próżnią. Wydajność wynosiła około 4,7 g (81%) substancji, która była identyczna z autentyczną próbką fenylooksazoliny.
P r z y k ł a d 2
KBH4 (1 g) umieszczono w 40 ml metanolu. Dodano mieszając D-Treo ester etylowy p-metylosulfonylofenyloseryny (5 g). Redukcja ADS była zakończona po kilku godzinach i można ją było monitorować metodą HPLC. Kiedy reakcja została zakończona, dodano 20 ml gliceryny, aby rozłożyć nadmiar środka redukującego, a metanol usunięto przez oddestylowanie. Po usunięciu metanolu pozostałą mieszaninę zakwaszono do pH około 6 do 7 za pomocą H2SO4 i dodano dichloroacetonitryl (2,4 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez około 18 godzin. Wytwarzanie pożądanej oksazoliny monitorowano metodą HPLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i poddano obróbce przez odsączenie powstałej substancji stałej i przemycie jej izopropanolem i 2% NaHCO3, a następnie wysuszenie pod próżnią. Wydajność wynosiła około 3,8 g (65%) substancji, która była identyczna z autentyczną próbką dichlorooksazoliny.
Substraty o wzorach (II) i (IV) są znane fachowcom.
Claims (5)
1. Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów określonych wzorem I:
w którym R oznacza H, NO2, CH3S lub C4-C6 alkil,
PL 198 553 B1
R oznacza fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil lub fluorowcoalkil z wyłączeniem CHCl2, a pierścień oksazoliny ma konfigurację 4R trans, znamienny tym, że:
a) kontaktuje się w naczyniu reakcyjnym związek o wzorze II w którym R ma takie znaczenie jak określono powyżej, a R' oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca;
ze środkiem redukującym w obecności rozpuszczalnika protonowego, z wytworzeniem związku o wzorze III:
w którym R ma takie znaczenie jak określono powyżej, (b) dodaje się glicerynę w celu rozkładu nadmiaru środka redukującego, a następnie w tym samym naczyniu reakcyjnym poddaje się reakcji związek o wzorze III ze związkiem o wzorze IV:
R—CeN IV w którym R ma takie znaczenie jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze I.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się borowodorek potasu.
3. Sposób wytwarzania florfenikolu ([R-(R*,S*)]-2,2,-dichloro-N-[1-(fluorometylo)-2-hydroksy-2-[4-metylosulfonylo)fenylo]etylo]acetamidu), znamienny tym, że:
a) wytwarza się związek o wzorze (I):
w którym R oznacza H, NO2, CH3S lub C4-C6 alkil,
PL 198 553 B1
R oznacza fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil lub fluorowcoalkil z wyłączeniem CHCl2, a pierścień oksazoliny ma konfigurację 4R trans, przez • kontaktowanie w naczyniu reakcyjnym związku o wzorze II w którym R ma znaczenie jak określono powyżej, a R' oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, ze środkiem redukującym w obecności rozpuszczalnika protonowego z wytworzeniem związku o wzorze III:
w którym R ma znaczenie podane powyżej, • dodanie gliceryny w celu rozkładu nadmiaru środka redukującego, a następnie w tym samym naczyniu reakcyjnym poddanie reakcji związku o wzorze III ze związkiem o wzorze IV:
R—CEN IV w którym R ma znaczenie podane powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze I, oraz b) przekształca się związek o wzorze I we florfenikol.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się borowodorek potasu.
5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się związek o wzorze (II), w którym R oznacza CH3S, a R' oznacza C1-C6 alkil oraz związek o wzorze (IV), w którym R oznacza fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, wytwarzając związek o wzorze (I), w którym R i R mają znaczenie podane powyżej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/699,271 US5663361A (en) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| PCT/US1997/014205 WO1998007709A1 (en) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Process for preparing intermediates to florfenicol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL198553B1 true PL198553B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=24808601
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL378741A PL198553B1 (pl) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu |
| PL331644A PL196454B1 (pl) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331644A PL196454B1 (pl) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663361A (pl) |
| EP (1) | EP0922040B2 (pl) |
| JP (1) | JP3274868B2 (pl) |
| KR (1) | KR100286851B1 (pl) |
| CN (1) | CN1097583C (pl) |
| AR (1) | AR008298A1 (pl) |
| AT (1) | ATE283847T1 (pl) |
| AU (1) | AU714495B2 (pl) |
| BR (1) | BR9711318B1 (pl) |
| CA (1) | CA2264116C (pl) |
| CO (1) | CO4560550A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297915B6 (pl) |
| DE (1) | DE69731835T3 (pl) |
| DK (1) | DK0922040T3 (pl) |
| ES (1) | ES2234026T5 (pl) |
| HK (1) | HK1017890A1 (pl) |
| HU (1) | HU229610B1 (pl) |
| ID (1) | ID18047A (pl) |
| IL (1) | IL128574A (pl) |
| MY (1) | MY115679A (pl) |
| NO (1) | NO312962B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334111A (pl) |
| PE (1) | PE99798A1 (pl) |
| PL (2) | PL198553B1 (pl) |
| PT (1) | PT922040E (pl) |
| SI (1) | SI0922040T1 (pl) |
| SK (1) | SK286124B6 (pl) |
| TR (2) | TR199900354T2 (pl) |
| TW (1) | TW381075B (pl) |
| WO (1) | WO1998007709A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA977406B (pl) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1173933C (zh) * | 2001-06-01 | 2004-11-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种从l型取代苯丝氨酸酯制备d－（－）－苏式1－r－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇的方法 |
| TW200406372A (en) * | 2002-03-08 | 2004-05-01 | Schering Plough Ltd | Novel florfenicol-type antibiotics |
| PE20050386A1 (es) | 2003-05-29 | 2005-06-23 | Schering Plough Ltd | Composiciones farmaceuticas de florfenicol |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7126005B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| EP1776109B1 (en) * | 2004-08-13 | 2008-12-31 | Schering-Plough Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid |
| JP4644254B2 (ja) | 2004-09-23 | 2011-03-02 | シェーリング−プラウ・リミテッド | 新規トリフルオロメタンスルホンアニリドオキシムエーテル誘導体の使用による動物における寄生虫の制御 |
| WO2006055565A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitrile derivatives |
| DK1830885T3 (da) * | 2004-12-21 | 2009-01-05 | Intervet Int Bv | Injicerbar veterinærmedicinsk sammensætning omfattende florfenicol |
| AR054380A1 (es) * | 2005-06-09 | 2007-06-20 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales con derivados de n- ((feniloxi) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-(fenilsulfanil) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida |
| WO2007030385A2 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Schering-Plough Ltd. | A process for preparing oxazolidine protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US7518017B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-14 | Idexx Laboratories | Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| CA2672795A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| US8084643B2 (en) * | 2006-12-13 | 2011-12-27 | Intervet Inc. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| PE20090234A1 (es) * | 2007-04-27 | 2009-04-02 | Schering Plough Ltd | Composiciones farmaceuticas que comprenden florfenicol y ciclodextrinas |
| WO2008150406A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Schering-Plough Ltd. | A process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| PL2957284T3 (pl) | 2007-06-27 | 2018-08-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Sposób zwalczania szkodników zwierzęcych |
| CA2693922A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Intervet International B.V. | Process for preparing oxazolidine-and oxazolidinone-aminodiols |
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| CN101909600A (zh) * | 2007-11-09 | 2010-12-08 | 英特维特国际股份有限公司 | 速释固体制剂、其制备及其应用 |
| TWI401023B (zh) | 2008-02-06 | 2013-07-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| JP2011529895A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法 |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| EP2461684A2 (en) | 2009-08-05 | 2012-06-13 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Mesoionic pesticides |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| JP2013501063A (ja) | 2009-08-05 | 2013-01-10 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | メソイオン性殺虫剤 |
| BRPI1002023A2 (pt) | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
| KR102060464B1 (ko) | 2010-05-27 | 2019-12-30 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 4-[5-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로-5-(트라이플루오로메틸)-3-아이속사졸릴]-n-[2-옥소-2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드의 결정 형태 |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN102911133B (zh) * | 2012-10-31 | 2014-07-02 | 绍兴民生医药有限公司 | (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的纯化方法 |
| CN103254147B (zh) * | 2013-04-19 | 2016-04-06 | 浙江科技学院 | 一种d-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-（甲砜基）苯基]-4-噁唑甲醇的制备方法 |
| CN106278964B (zh) * | 2016-07-31 | 2018-01-16 | 浙江润康药业有限公司 | 氟苯尼考的制备方法 |
| CN106631872A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-05-10 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法 |
| CN110272856B (zh) * | 2019-05-08 | 2022-05-03 | 江南大学 | 一种表达d-苏氨酸醛缩酶的重组菌及其构建方法与应用 |
| CN117466787B (zh) * | 2023-12-28 | 2024-03-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2759001A (en) * | 1952-03-01 | 1956-08-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of delta2-oxazolines |
| US4361557A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-30 | Schering Corporation | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor |
| EP0677511A3 (en) * | 1983-06-02 | 1996-07-24 | Zambon Spa | Intermediates for the production of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives. |
| US4876352A (en) * | 1988-09-14 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups |
| WO1990014434A1 (en) † | 1989-05-15 | 1990-11-29 | Schering Corporation | Process for preparing antibacterial compounds and intermediates thereto |
| HU212617B (en) * | 1990-10-25 | 1996-09-30 | Schering Corp | Process for preparating florfenicol and its analogs thereto |
-
1996
- 1996-08-19 US US08/699,271 patent/US5663361A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-15 CO CO97047276A patent/CO4560550A1/es unknown
- 1997-08-15 AR ARP970103736A patent/AR008298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-18 WO PCT/US1997/014205 patent/WO1998007709A1/en active Application Filing
- 1997-08-18 AU AU40638/97A patent/AU714495B2/en not_active Expired
- 1997-08-18 ZA ZA9707406A patent/ZA977406B/xx unknown
- 1997-08-18 NZ NZ334111A patent/NZ334111A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 BR BRPI9711318-2A patent/BR9711318B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 PE PE1997000728A patent/PE99798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-18 SI SI9730688T patent/SI0922040T1/xx unknown
- 1997-08-18 AT AT97938263T patent/ATE283847T1/de active
- 1997-08-18 SK SK199-99A patent/SK286124B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 TR TR1999/00354T patent/TR199900354T2/xx unknown
- 1997-08-18 MY MYPI97003778A patent/MY115679A/en unknown
- 1997-08-18 IL IL12857497A patent/IL128574A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 CA CA002264116A patent/CA2264116C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 EP EP97938263.7A patent/EP0922040B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 ES ES97938263T patent/ES2234026T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 JP JP51080598A patent/JP3274868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 PL PL378741A patent/PL198553B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 DK DK97938263T patent/DK0922040T3/da active
- 1997-08-18 PT PT97938263T patent/PT922040E/pt unknown
- 1997-08-18 PL PL331644A patent/PL196454B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 TR TR2008/00474T patent/TR200800474T2/xx unknown
- 1997-08-18 ID IDP972887A patent/ID18047A/id unknown
- 1997-08-18 DE DE69731835T patent/DE69731835T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 CZ CZ0054099A patent/CZ297915B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 CN CN97198768A patent/CN1097583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 HU HU9904166A patent/HU229610B1/hu unknown
- 1997-08-19 TW TW086111823A patent/TW381075B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-18 KR KR1019997001290A patent/KR100286851B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-18 NO NO19990756A patent/NO312962B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-10 HK HK99102946A patent/HK1017890A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL198553B1 (pl) | Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu | |
| JP5113754B2 (ja) | エステルオキサゾリジン化合物を調製するためのプロセスおよびそれらのフロルフェニコールへの変換 | |
| JP5566605B2 (ja) | インビボ造影剤としてのアニリド誘導体及びベンゾチアゾールフルオリネート誘導体のフッ素化法 | |
| KR20100022999A (ko) | 플로르페니콜에 대한 중간체로서 유용한 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물의 제조방법 | |
| WO2012085474A1 (fr) | Procédé de préparation d'acides amines chiraux | |
| FR2460951A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 15-hydroxyimino-e-homoeburnane et composes obtenus par ce procede | |
| JPH02233642A (ja) | Ｄ（＋）‐２‐（４‐アセチルフェノキシ）プロピオン酸エステル類の製造方法 | |
| JP4047949B2 (ja) | ベンゾチアゾール誘導体の製法 | |
| JPH11322665A (ja) | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法 | |
| MXPA99001612A (en) | Process for preparing intermediates to florfenicol | |
| EP1095937B1 (fr) | Procédé de préparation d'oxazoles trisubstitués | |
| JPS58162568A (ja) | 核置換ベンジル尿素誘導体およびその製造方法 | |
| JPS5946234A (ja) | 光学活性アルコ−ルの製造方法 | |
| FR2882359A1 (fr) | Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique | |
| JPH02304090A (ja) | 多環式化合物の製造方法 | |
| JPH09255632A (ja) | ２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体、その製造方法及びそれを中間体として用いた２−アミノ−１．３−ジオール誘導体の製造方法 | |
| BE539340A (pl) | ||
| JPH03258762A (ja) | アロイルチオオキシムおよびその製造法 | |
| FR2751653A1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140818 |