ES2234026T5 - Proceso para preparar productos intermedios del florfenicol - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I), DONDE R Y R'''' SON TAL Y COMO SE LOS DESCRIBE MAS ADELANTE. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) SON UTILES COMO INTERMEDIARIOS EN LA PREPARACION DE FLORFENICOL.
Description
Proceso para preparar productos intermedios del florfenicol.
5 La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo para preparar florfenicol.
El florfenicol, también conocido como [R(R*,S*)]-2,2-dicloro-N-[1-(fluorometil)-2-hidroxi-2-[4(metilsulfonil)fenil]etil]-acetamida, es un agente antibacteriano útil de amplio espectro en el tratamiento de gram positivas, gram negativas e infecciones de rickettsia como se describe en la patente de EE.UU. Nº.
10 4.361.557 que se incorpora a este documento como referencia. La presente invención se refiere a intermedios para florfenicol y a un procedimiento nuevo para prepararlos. Los intermedios descritos en la presente memoria descriptiva pueden ser usados para preparar florfenicol como puede ser visto, por ejemplo, en la patente de EE.UU. Nº. 4.876.352, que se incorpora en este documento como referencia.
15 La presente invención esta dirigida a un procedimiento para producir florfenicol [R(R*,S*)]-2,2-dicloro-N-[1(fluorometil)-2-hidroxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etil]-acetamida, que comprende :
preparar un compuesto de formula (I):
20 en el que R es CH3SO2, y R'' es arilo, haloarilo, bencilo, bencilo sustituido, alquilo de C1 a C6, cicloalquilo de C3 a C7, y haloalquilo, y la configuración del anillo de oxazolina es 4R trans que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II:
en el que R es como se describe anteriormente, y R' es H, alquilo de C1 a C6, cicloalquilo de C3 a C7, bencilo, bencilo sustituido o arilo;
con un agente reductor como borohidruro de potasio, en un disolvente prótico en un recipiente de reacción adecuado para obtener un compuesto de fórmula III:
en el que R es como se describe anteriormente, luego en el mismo recipiente de reacción hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de la fórmula IV:
R''-C= N
10 en el que R'' es como se describe anteriormente para obtener el compuesto de fórmula ( I), y convertir dicho compuesto de fórmula ( I ) en florfenicol.
La presente invención tiene la ventaja de ser un procedimiento eficiente y económico para preparar florfenicol, y sus intermedios de oxazolina.
15 Cuando se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones añadidas los términos citados a continuación en este documento, a no ser que se indique de otra manera, son definidos como sigue:
El término "disolvente prótico" pretende significar un disolvente que está unido a hidrógeno, como se define en James B. Hendrickson, Cram, Donald J., y Hammond, George S., Organic Chemistry, Mcgraw 20 Hill Book Company, Nueva York, Nueva York, (1970), 1279 págs. El disolvente debería preferiblemente, pero no necesariamente, ser capaz de precipitar oxazolina (I) fuera de la solución. Tales disolventes incluyen, pero no se limitan, con agua, ácidos alcanoicos de C1 a C10 tal como ácido fórmico, ácido acético y similares, alcoholes de C1 a C10 tal como metanol y etanol y sus mezclas, dialcoholes de C2 a C10 tal como etilenglicol y trialcoholes de C1 a C10 tal como glicerina. De forma alternativa, el disolvente 25 prótico puede ser mezclado con cualquier codisolvente adecuado para efectuar la precipitación del compuesto de oxazolina (I). Tales codisolventes pueden incluir otros disolventes próticos que son miscibles con el disolvente prótico tales como alcanos de C4 a C10, disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno, xilenos, halobencenos tales como clorobenceno, y éteres tales como dietiléter, terc- butilmetileter, isopropileter y tetrahidrofurano, o mezclas de cualquiera de los disolventes o codisolventes
30 anteriores.
El término "alquilo" significa alquilo lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo o sec-butilo. De forma alternativa, el número de carbonos en alquilo puede ser específico. Por ejemplo, alquilo de C1 a C6 significa un alquilo tal como el descrito anteriormente que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. "Haloalquilo" significa "alquilo" como se describe anteriormente en el que uno o varios hidrógenos es
35 sustituido por halo.
El término "arilo" significa fenilo, o fenilo sustituido por alquilo de C1 a C6 o halo.
3
Bencilo sustituido significa bencilo sustituido por alquilo de C1 a C6, o halo.
El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo, o iodo.
El término "haloarilo" significa fenilo sustituido por halo.
En la memoria descriptiva presente,
que es una aminodiol-sulfona, se nombra como ADS.
El procedimiento para preparar florfenicol incluye las siguientes etapas:
Esquema de la fórmula
10 en el que R, R' y R'' son como se describen en este documento.
Con referencia al esquema de la fórmula anterior, un compuesto de fórmula I puede prepararse como sigue. Un compuesto de fórmula II
4
en el que R y R' son como se describen anteriormente se trata con un agente reductor tal como NaBH4, Ca(BH4)2, LiBH4 o más preferiblemente KBH4 en un disolvente prótico tal como etanol, etilenglicol, o más preferiblemente metanol, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, más preferiblemente a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas, más preferiblemente de aproximadamente 4 horas para obtener un compuesto de fórmula III:
en el que R es como se describe anteriormente.
Si, por ejemplo, en la reacción descrita justo anteriormente, el metanol se emplea como disolvente en la
10 reducción, puede ser recuperado por destilación para la reutilización en reacciones subsecuentes. Eliminar el metanol también puede mejorar el rendimiento del compuesto de fórmula I.
En el mismo recipiente de reacción, se ponen en contacto el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV,
(IV)R''-C= N
15 en el que R'' es como se describe anteriormente, en la cantidad de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 2,5 equivalentes, preferiblemente de aproximadamente 1,7 equivalentes comparando con el compuesto de fórmula III.
Los compuestos de fórmula IV pueden ser, por ejemplo, benzonitrilo o dicloroacetonitrilo. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 25ºC y 115ºC dependiendo del nitrilo y del disolvente empleado. La
20 reacción se lleva a cabo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 30 horas, preferiblemente 18 horas. La mezcla de reacción entonces se enfria, por ejemplo, por la adición de agua fría y se trabaja con medios convencionales tales como filtración y lavado para dar como resultado un compuesto de fórmula I. Preferiblemente, esta etapa de la reacción se lleva a cabo en un pH en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 7.
25 Una ventaja del presente procedimiento consiste en que elimina la necesidad de aislar ADS, ya que ambas etapas de reacción son llevadas a cabo en el mismo recipiente.
La formación de la diclorometil-oxazolina es preferida y la formación de la fenil-oxazolina es la más preferida.
El éster de etil-serina, como se muestra debajo, es el material de partida preferido de fórmula II.
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Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención en una manera por la que puede ser llevado a cabo, pero, como tal, no deberían ser interpretados como limitaciones sobre el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Se coloca KBH4 (1 g) en aproximadamente 40 mL de metanol. Se añade con agitación éster de etilo de D-treo p-metilsulfonil-fenil-serina (5 g). La reducción a ADS se completa en varias horas y puede ser controlada por HPLC. Cuando la reacción se completa, se añaden 20 mL de glicerina para destruir cualquier agente reductor en exceso y el metanol se elimina por destilación. Después de que el metanol 10 haya sido eliminado, la mezcla resultante se calienta a 105ºC y se añade benzonitrilo (3,1 mL) siguiendo el calentamiento durante aproximadamente 18 horas. La formación de la oxazolina deseada puede ser controlada por HPLC. La reacción se enfria a temperatura ambiente y se trabaja por la adición de agua fría, la filtración de los sólidos resultantes, el lavado de los sólidos con metanol secando después al vacío. El rendimiento es de aproximadamente 4,7 g (81%) de material que es idéntico a una muestra auténtica
15 de la fenil-oxazolina.
Ejemplo 2
Se coloca KBH4 (1 g) en aproximadamente 40 mL de metanol. Se añade con agitación éster de etilo de dtreo p-metilsulfonilfenil-serina (5 g). La reducción a ADS se completa en varias horas y puede ser 20 controlada por HPLC. Cuando la reacción se completa, se añaden 20 mL de glicerina para destruir cualquier agente reductor en exceso y el metanol se elimina por destilación. Después de que el metanol ha sido eliminado, la mezcla resultante se acidifica a un pH de aproximadamente 6 a 7 con H2SO4 y se
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añade dicloroacetonitrilo (2,4 g). La reacción se agita a 50ºC durante aproximadamente 18 horas. La formación de la oxazolina deseada puede ser controlada por HPLC. La reacción se enfria a temperatura ambiente y se trabaja por la filtración de los sólidos, el lavado de los sólidos con isopropanol y 2% de NaHCO3 secando después al vacío. El rendimiento es de aproximadamente 3,8 g (65%) de material que es idéntico a una muestra auténtica de la dicloro-oxazolina.
Materiales de partida
Los materiales de partida de las fórmulas (II) y (IV) se conocen por los expertos en la técnica.
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Claims (2)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para producir florfenicol ([R-(R*,S*)]-2,2,-dicloro-N-[1-(fluorometil)-2-hidroxi-2-[4(metil- sulfonil)fenil]etil)acetamida), que comprende:(a) preparar un compuesto de fórmula (I):donde R es CH3SO2, y R'' es arilo, halo arilo, bencilo, bencilo sustituido, alquilo de C1 a C6, cicloalquilo de C3 a C7, y haloalquilo y la configuración del anillo de oxazolina es 4R trans poniendo en contacto un compuesto de fórmula II:10 donde R es como se describe anteriormente, y R' es H, alquilo de C1 a C6, cicloalquilo de C3 a C7, bencilo, bencilo sustituido o arilo; con un agente reductor en un disolvente prótico en un recipiente de reacción adecuado para obtener un compuesto de fórmula III:donde R es como se describe anteriormente,8(b) haciendo reaccionar después en el mismo recipiente de reacción dicho compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:R''-C= N(IV)para obtener un compuesto de fórmula I, y(c) convertir dicho compuesto de fórmula (I) en florfenicol.
- 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I que se forma es:10 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 que se forma es:9
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