JP3274868B2 - フロルフェニコールに至る中間体を調製するプロセス - Google Patents
フロルフェニコールに至る中間体を調製するプロセスInfo
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- JP3274868B2 JP3274868B2 JP51080598A JP51080598A JP3274868B2 JP 3274868 B2 JP3274868 B2 JP 3274868B2 JP 51080598 A JP51080598 A JP 51080598A JP 51080598 A JP51080598 A JP 51080598A JP 3274868 B2 JP3274868 B2 JP 3274868B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
-
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- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、フロルフェニコールに至る中間体およびそ
れらを調製する新規プロセスに関する。
れらを調製する新規プロセスに関する。
発明の背景 フロルフェニコールは、［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−2,2
−ジクロロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）−２−ヒド
ロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エ
チル］アセトアミドとして公知であるが、米国特許第4,
361,557号（これは、本明細書中で参考として援用され
ている）に開示のように、グラム陽性、グラム陰性およ
びリケッチア性の感染の処置に有用な、広範な範囲の抗
菌剤である。本発明は、フロルフェニコールに至る中間
体およびそれらを調製する新規プロセスに関する。本明
細書中で記述の中間体は、例えば、米国特許第4,876,35
2号（これは、本明細書中で参考として援用されてい
る）で見られ得るように、フロルフェニコールを調製す
るのに使用され得る。
−ジクロロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）−２−ヒド
ロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エ
チル］アセトアミドとして公知であるが、米国特許第4,
361,557号（これは、本明細書中で参考として援用され
ている）に開示のように、グラム陽性、グラム陰性およ
びリケッチア性の感染の処置に有用な、広範な範囲の抗
菌剤である。本発明は、フロルフェニコールに至る中間
体およびそれらを調製する新規プロセスに関する。本明
細書中で記述の中間体は、例えば、米国特許第4,876,35
2号（これは、本明細書中で参考として援用されてい
る）で見られ得るように、フロルフェニコールを調製す
るのに使用され得る。
発明の要旨 １つの実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を調製
するプロセスに関し： ここで、Ｒは、Ｈ、NO2、CH3S、CH3SO2、またはC4〜C6
アルキルであり；そしてR"は、アリール、ハロアリー
ル、ベンジル、置換ベンジル、C1〜C6アルキル、C3〜C7
シクロアルキル、またはハロアルキルであり、そしてこ
のオキサゾリン環の立体配置は、4Rトランスであり： 該プロセスは： ａ）式IIの化合物： ここで、Ｒは、上記のものと同じであり、そしてR'は、
Ｈ、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ベンジ
ル、置換ベンジルまたはアリールであり； この化合物を、適当な反応容器にて、還元剤（例え
ば、水素化ホウ素カリウム）と接触させて、式IIIの化
合物を得ること： ここで、Ｒは、上記のものと同じであり、そしてｂ）次
いで、同じ反応容器にて、式IIIの化合物を式IVの化合
物と反応させて： ここで、R"は、上記のものと同じであり、式Ｉの化合物
を得ること、を包含する。
するプロセスに関し： ここで、Ｒは、Ｈ、NO2、CH3S、CH3SO2、またはC4〜C6
アルキルであり；そしてR"は、アリール、ハロアリー
ル、ベンジル、置換ベンジル、C1〜C6アルキル、C3〜C7
シクロアルキル、またはハロアルキルであり、そしてこ
のオキサゾリン環の立体配置は、4Rトランスであり： 該プロセスは： ａ）式IIの化合物： ここで、Ｒは、上記のものと同じであり、そしてR'は、
Ｈ、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ベンジ
ル、置換ベンジルまたはアリールであり； この化合物を、適当な反応容器にて、還元剤（例え
ば、水素化ホウ素カリウム）と接触させて、式IIIの化
合物を得ること： ここで、Ｒは、上記のものと同じであり、そしてｂ）次
いで、同じ反応容器にて、式IIIの化合物を式IVの化合
物と反応させて： ここで、R"は、上記のものと同じであり、式Ｉの化合物
を得ること、を包含する。
本発明は、フロルフェニコール、そのアナログおよび
それらに至るオキサゾリン中間体を調製する効果的で経
済的なプロセスであるという利点を有する。
それらに至るオキサゾリン中間体を調製する効果的で経
済的なプロセスであるという利点を有する。
発明の詳細な説明 本明細書および添付の請求の範囲で使用するとき、以
下で挙げた用語は、他に指示がなければ、以下のように
定義される： 「プロトン性溶媒」とは、James B.Hendrickson、Cra
m、Donald J.、およびHammond、George S.、Organic Ch
emistry、Mcgraw Hill Book Company、New York、New Y
ork、（1970）、1279pp.で定義されるように、水素結合
性溶媒を意味するように意図される。この溶媒は、好ま
しくは（必須ではないが）、溶液からオキサゾリン
（Ｉ）を沈殿し得るべきである。このような溶媒には、
水、C1〜C10アルカン酸（例えば、ギ酸、酢酸など）、C
1〜C10アルコール（例えば、メタノールおよびエタノー
ルおよびそれらの混合物）、C2〜C10ジアルコール（例
えば、エチレングリコール）およびC1〜C10トリアルコ
ール（例えば、グリセリン）が挙げられるが、それらに
限定されない。他方、このプロトン性溶媒は、オキサゾ
リン化合物（Ｉ）の沈殿を生じるように、任意の適当な
共溶媒（cosolvent）と混合され得る。このような共溶
媒には、このプロトン性溶媒と混和性の他のプロトン性
溶媒（例えば、C4〜C10アルカン、芳香族溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ハロベンゼン（例
えば、クロロベンゼン））、およびエーテル（例えば、
ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、イソ
プロピルエーテルおよびテトラヒドロフラン）、または
上記溶媒または共溶媒の任意の混合物）を含み得る。
下で挙げた用語は、他に指示がなければ、以下のように
定義される： 「プロトン性溶媒」とは、James B.Hendrickson、Cra
m、Donald J.、およびHammond、George S.、Organic Ch
emistry、Mcgraw Hill Book Company、New York、New Y
ork、（1970）、1279pp.で定義されるように、水素結合
性溶媒を意味するように意図される。この溶媒は、好ま
しくは（必須ではないが）、溶液からオキサゾリン
（Ｉ）を沈殿し得るべきである。このような溶媒には、
水、C1〜C10アルカン酸（例えば、ギ酸、酢酸など）、C
1〜C10アルコール（例えば、メタノールおよびエタノー
ルおよびそれらの混合物）、C2〜C10ジアルコール（例
えば、エチレングリコール）およびC1〜C10トリアルコ
ール（例えば、グリセリン）が挙げられるが、それらに
限定されない。他方、このプロトン性溶媒は、オキサゾ
リン化合物（Ｉ）の沈殿を生じるように、任意の適当な
共溶媒（cosolvent）と混合され得る。このような共溶
媒には、このプロトン性溶媒と混和性の他のプロトン性
溶媒（例えば、C4〜C10アルカン、芳香族溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ハロベンゼン（例
えば、クロロベンゼン））、およびエーテル（例えば、
ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、イソ
プロピルエーテルおよびテトラヒドロフラン）、または
上記溶媒または共溶媒の任意の混合物）を含み得る。
「アルキル」との用語は、直鎖または分枝鎖のアルキ
ル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはsec−ブ
チル）を意味する。他方、アルキル中の炭素数は、特定
され得る。例えば、C1〜C6アルキルとは、１個〜６個の
炭素原子を含有する上記アルキルを意味する。「ハロア
ルキル」とは、１個またはそれ以上の水素がハロで置換
された上記「アルキル」を意味する。
ル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはsec−ブ
チル）を意味する。他方、アルキル中の炭素数は、特定
され得る。例えば、C1〜C6アルキルとは、１個〜６個の
炭素原子を含有する上記アルキルを意味する。「ハロア
ルキル」とは、１個またはそれ以上の水素がハロで置換
された上記「アルキル」を意味する。
「アリール」との用語は、フェニル、またはC1〜C6ア
ルキルまたはハロで置換されたフェニルを意味する。
ルキルまたはハロで置換されたフェニルを意味する。
置換ベンジルとは、C1〜C6アルキルまたはハロで置換
されたベンジルを意味する。
されたベンジルを意味する。
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまた
はヨードを意味する。
はヨードを意味する。
「ハロアリール」との用語は、ハロで置換されたフェ
ニルを意味する。
ニルを意味する。
本明細書中では、 （これは、アミノジオールスルホンである）は、ADSと
呼ばれる。
呼ばれる。
本発明の化合物を調製する手順は、以下のように表わ
すことができる： ここで、Ｒ、R'およびR"は、本明細書中で記述のものと
同じである。
すことができる： ここで、Ｒ、R'およびR"は、本明細書中で記述のものと
同じである。
上記式スキームを参照すると、式Ｉの化合物は、以下
のようにして調製できる。式IIの化合物： ここで、ＲおよびR'は、上記のものと同じであり、この
化合物は、プロトン性溶媒（例えば、エタノール、エチ
レングリコール、またはさらに好ましくは、メタノー
ル）中にて、約０℃〜約30℃の範囲の温度（さらに好ま
しくは、室温）で、約２時間〜約８時間（さらに好まし
くは、約４時間）にわたって、還元剤（例えば、NaB
H4、Ca（BH4）２、LiBH4、またはさらに好ましくは、KB
H4）で処理されて、式IIIの化合物を得る： ここで、Ｒは、上記のものと同じである。
のようにして調製できる。式IIの化合物： ここで、ＲおよびR'は、上記のものと同じであり、この
化合物は、プロトン性溶媒（例えば、エタノール、エチ
レングリコール、またはさらに好ましくは、メタノー
ル）中にて、約０℃〜約30℃の範囲の温度（さらに好ま
しくは、室温）で、約２時間〜約８時間（さらに好まし
くは、約４時間）にわたって、還元剤（例えば、NaB
H4、Ca（BH4）２、LiBH4、またはさらに好ましくは、KB
H4）で処理されて、式IIIの化合物を得る： ここで、Ｒは、上記のものと同じである。
例えば、すぐ上で記述した反応において、この還元で
の溶媒として、メタノールが使用される場合、それは、
引き続く反応にて、再使用のために、蒸留により回収さ
れ得る。メタノールの除去によっても、式Ｉの化合物の
収率を改良され得る。
の溶媒として、メタノールが使用される場合、それは、
引き続く反応にて、再使用のために、蒸留により回収さ
れ得る。メタノールの除去によっても、式Ｉの化合物の
収率を改良され得る。
同じ反応容器にて、式IIIの化合物は、式IVの化合物
と接触され： ここで、R"は、上記のものと同じであり、式IIIの化合
物と比較して約1.1当量〜約2.5当量の量、好ましくは、
約1.7当量の量で接触される。
と接触され： ここで、R"は、上記のものと同じであり、式IIIの化合
物と比較して約1.1当量〜約2.5当量の量、好ましくは、
約1.7当量の量で接触される。
式IVの化合物は、例えば、ベンゾニトリルまたはジク
ロロアセトニトリルであり得る。この反応は、使用する
ニトリルおよび溶媒に依存して、25℃と115℃との間の
温度で進行する。この反応は、約６時間〜約30時間、好
ましくは、18時間進行する。次いで、この反応混合物
は、例えば、冷水の添加により冷却され、そして通常の
手段（例えば、濾過および洗浄）によりワークアップさ
れ、式Ｉの化合物が得られる。好ましくは、この反応の
この工程は、約６〜約７の範囲のpHで進行する。
ロロアセトニトリルであり得る。この反応は、使用する
ニトリルおよび溶媒に依存して、25℃と115℃との間の
温度で進行する。この反応は、約６時間〜約30時間、好
ましくは、18時間進行する。次いで、この反応混合物
は、例えば、冷水の添加により冷却され、そして通常の
手段（例えば、濾過および洗浄）によりワークアップさ
れ、式Ｉの化合物が得られる。好ましくは、この反応の
この工程は、約６〜約７の範囲のpHで進行する。
本発明の利点は、両方の反応工程が同じ容器内で進行
するので、ADSを単離する必要性がなくなることにあ
る。
するので、ADSを単離する必要性がなくなることにあ
る。
ジクロロメチルオキサゾリンの形成が好ましく、フェ
ニルオキサゾリンの形成は、最も好ましい。
ニルオキサゾリンの形成は、最も好ましい。
以下で示すように、セリンエチルエステルは、式IIの
好ましい出発物質である。
好ましい出発物質である。
以下の実施例は、本発明が実施され得る様式で本発明
を例示するが、それ自体、本発明の範囲の限定として解
釈されるべきではない。
を例示するが、それ自体、本発明の範囲の限定として解
釈されるべきではない。
実施例１ KBH4（1g）を、約40mLのメタノールに入れる。撹拌し
ながら、Ｄ−スレオ−ｐ−メチルスルホニルフェニルセ
リンエチルエステル（5g）を添加する。ADSへの還元は
数時間で完結し、HPLCによりモニターされ得る。この反
応が完結したとき、20mLのグリセリンを添加して、任意
の過剰の還元剤を破壊し、そしてメタノールを蒸留によ
り除去する。このメタノールを除去した後、得られた混
合物を105℃まで加熱し、加熱を約18時間継続しつつ、
ベンゾニトリル（3.1mL）を添加する。所望のオキサゾ
リンの形成は、HPLCによりモニターされ得る。この反応
を冷水の添加、得られた固体の濾過、この固体のメタノ
ールでの洗浄、次いで真空下での乾燥によって室温まで
冷却し、そしてワークアップする。その収量は、約4.7g
（81％）の物質であり、この物質は、このフェニルオキ
サゾリンの標準品として同定される。
ながら、Ｄ−スレオ−ｐ−メチルスルホニルフェニルセ
リンエチルエステル（5g）を添加する。ADSへの還元は
数時間で完結し、HPLCによりモニターされ得る。この反
応が完結したとき、20mLのグリセリンを添加して、任意
の過剰の還元剤を破壊し、そしてメタノールを蒸留によ
り除去する。このメタノールを除去した後、得られた混
合物を105℃まで加熱し、加熱を約18時間継続しつつ、
ベンゾニトリル（3.1mL）を添加する。所望のオキサゾ
リンの形成は、HPLCによりモニターされ得る。この反応
を冷水の添加、得られた固体の濾過、この固体のメタノ
ールでの洗浄、次いで真空下での乾燥によって室温まで
冷却し、そしてワークアップする。その収量は、約4.7g
（81％）の物質であり、この物質は、このフェニルオキ
サゾリンの標準品として同定される。
実施例２ KBH4（1g）を、約40mLのメタノールに入れる。撹拌し
ながら、Ｄ−スレオ−ｐ−メチルスルホニルフェニルセ
リンエチルエステル（5g）を添加する。ADSへの還元は
数時間で完結し、HPLCによりモニターされ得る。この反
応が完結したとき、20mLのグリセリンを添加して、任意
の過剰の還元剤を破壊し、メタノールは、蒸留により除
去する。このメタノールを除去した後、得られた混合物
を、H2SO4でpH約６〜７まで酸性化し、そしてジクロロ
アセトニトリル（2.4g）を添加する。この反応を、50℃
で約18時間撹拌する。所望のオキサゾリンの形成は、HP
LCによりモニターされ得る。この反応を、その固体の濾
過、この固体のイソプロパノールおよび２％NaHCO3での
洗浄、次いで真空下での乾燥により、室温まで冷却し、
そしてワークアップする。その収量は、約3.8g（65％）
の物質であり、この物質は、このジクロロオキサゾリン
の標準品として、同定される。
ながら、Ｄ−スレオ−ｐ−メチルスルホニルフェニルセ
リンエチルエステル（5g）を添加する。ADSへの還元は
数時間で完結し、HPLCによりモニターされ得る。この反
応が完結したとき、20mLのグリセリンを添加して、任意
の過剰の還元剤を破壊し、メタノールは、蒸留により除
去する。このメタノールを除去した後、得られた混合物
を、H2SO4でpH約６〜７まで酸性化し、そしてジクロロ
アセトニトリル（2.4g）を添加する。この反応を、50℃
で約18時間撹拌する。所望のオキサゾリンの形成は、HP
LCによりモニターされ得る。この反応を、その固体の濾
過、この固体のイソプロパノールおよび２％NaHCO3での
洗浄、次いで真空下での乾燥により、室温まで冷却し、
そしてワークアップする。その収量は、約3.8g（65％）
の物質であり、この物質は、このジクロロオキサゾリン
の標準品として、同定される。
出発物質 式（II）および（IV）の出発物質は、当業者に公知で
ある。
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭49−40222（ＪＰ，Ｂ１) 特表 平３−502695（ＪＰ，Ａ) 米国特許2759001（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 263/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであ
って： ここで、Ｒは、Ｈ、NO2、CH3S、CH3SO2、またはC4〜C6
アルキルであり；そしてR"は、アリール、ハロアリー
ル、ベンジル、置換ベンジル、C1〜C6アルキル、C3〜C7
シクロアルキル、またはハロアルキルであり、そしてオ
キサゾリン環の立体配置は、4Rトランスであり： 該プロセスは： ａ）式IIの化合物： ここで、Ｒは、上記のものと同じであり、そしてR'は、
Ｈ、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ベンジ
ル、置換ベンジルまたはアリールであり； 該化合物を、適当な反応容器にて、還元剤と接触させ
て、式IIIの化合物を得ること： ここで、Ｒは上記のものと同じであり、そしてｂ）次い
で、同じ反応容器にて、式IIIの化合物を式IVの化合物
と反応させて： 式Ｉの化合物を得ること、を包含する。 - 【請求項２】前記還元剤が、水素化ホウ素カリウムであ
る、請求項１に記載のプロセス。 - 【請求項３】形成される式Ｉの化合物が、以下のもので
ある、請求項１に記載のプロセス： - 【請求項４】形成される式Ｉの化合物が、以下である、
請求項１に記載のプロセス：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/699,271 US5663361A (en) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| US699,271 | 1996-08-19 | ||
| US08/699,271 | 1996-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000501424A JP2000501424A (ja) | 2000-02-08 |
| JP3274868B2 true JP3274868B2 (ja) | 2002-04-15 |
Family
ID=24808601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51080598A Expired - Lifetime JP3274868B2 (ja) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | フロルフェニコールに至る中間体を調製するプロセス |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663361A (ja) |
| EP (1) | EP0922040B2 (ja) |
| JP (1) | JP3274868B2 (ja) |
| KR (1) | KR100286851B1 (ja) |
| CN (1) | CN1097583C (ja) |
| AR (1) | AR008298A1 (ja) |
| AT (1) | ATE283847T1 (ja) |
| AU (1) | AU714495B2 (ja) |
| BR (1) | BR9711318B1 (ja) |
| CA (1) | CA2264116C (ja) |
| CO (1) | CO4560550A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ297915B6 (ja) |
| DE (1) | DE69731835T3 (ja) |
| DK (1) | DK0922040T3 (ja) |
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| HU (1) | HU229610B1 (ja) |
| ID (1) | ID18047A (ja) |
| IL (1) | IL128574A (ja) |
| MY (1) | MY115679A (ja) |
| NO (1) | NO312962B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ334111A (ja) |
| PE (1) | PE99798A1 (ja) |
| PL (2) | PL196454B1 (ja) |
| PT (1) | PT922040E (ja) |
| SI (1) | SI0922040T1 (ja) |
| SK (1) | SK286124B6 (ja) |
| TR (2) | TR199900354T2 (ja) |
| TW (1) | TW381075B (ja) |
| WO (1) | WO1998007709A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA977406B (ja) |
Families Citing this family (40)
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|---|---|---|---|---|
| CN1173933C (zh) * | 2001-06-01 | 2004-11-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种从l型取代苯丝氨酸酯制备d－（－）－苏式1－r－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇的方法 |
| CN1649829A (zh) * | 2002-03-08 | 2005-08-03 | 先灵-普劳有限公司 | 新型氟苯尼考类抗生素 |
| PE20050386A1 (es) * | 2003-05-29 | 2005-06-23 | Schering Plough Ltd | Composiciones farmaceuticas de florfenicol |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7126005B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| CN102499928A (zh) | 2004-08-13 | 2012-06-20 | 先灵-普劳有限公司 | 包含抗菌素、三唑和皮质类固醇的药物制剂 |
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