FR2806721A1 - Procede de preparation de composes 3-(4-hydroxy-1h-undol-5- ylmethyl)-pyridiniums passant par des enones - Google Patents

Procede de preparation de composes 3-(4-hydroxy-1h-undol-5- ylmethyl)-pyridiniums passant par des enones Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés 3(4-hydroxy-1H-indol-5-ylméthyl) -pyridiniums de formule (I) en passant par des énones.

Description

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La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (1) en passant par des énones.
Figure img00010001
Les 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-yfméthyl)-pyridiniums sont des matières premières connues et utilisées dans l'industrie des colorants. A titre d'exemple, le méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl-pyridinium peut être utilisé à titre de coupleur dans des compositions pour la teinture d'oxydation des fibres kératiniques, voir la demande de brevet FR-A-2 783 520.
Figure img00010002
La synthèse des 3-(4-hydroxy-1-alkyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-alkyi-pyridiniums se fait en général en plusieurs étapes, selon le schéma réactionnel simplifié figurant ci-après :
Figure img00010003

consistant dans une première étape à faire réagir un 1-alkyl-1,5,6,7-tetrahydroindol-4-one, (composé (A)), avec la 3-pyridinecarboxaldéhyde, (composé (B)), dans un solvant organique tel que par exemple le t-butanol, en présence d'une base tel que le tert-butylate de potassium, et à une température élevée
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correspondant à la température de reflux du solvant utilisé, pour obtenir un composé (C), voir notamment le procédé décrit dans la demande de brevet EP 0 377 450. Le composé (C) ainsi obtenu est ensuite quaternisé par un radical alkyle, selon les méthodes classiques de quaternisation des pyridines, pour
Figure img00020001

conduire à un 3-(4-hydroxy-1-alkyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-alkyl-pyridinium de formule (D).
Le rendement indiqué dans cette demande de brevet européen pour la première étape est de 9% lorsque le radical alkyle du composé (A) est le méthyle. Ce très faible rendement lors de la première étape entraîne un rendement global de l'ordre d'environ 9 %. De plus cette première étape utilise préférentiellement le tert-butylate de potassium à titre de base, cependant ce composé implique des conditions laborieuses de manipulation. D'autre part, ce procédé nécessite des conditions de température élevées. Enfin, une acidification souvent exothermique, suivie d'une purification par chromatographie, est obligatoire pour aboutir au composé (C) attendu. Par conséquent, ce procédé n'est pas transposable d'un point de vue industriel, et une méthode de synthèse plus efficace est désirable.
C'est en cherchant à remédier à ces problèmes que la demanderesse a découvert le procédé objet de l'invention.
La présente invention a donc pour objet un nouveau procédé de synthèse de 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (1) suivante :
Figure img00020002

dans laquelle :
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- R1 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12, un radical monohydroxyalkyle en C,-C6 ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alcoxy(C1-C6)alkyle en Ci-Ce ; un radical hydroxyalcoxy(C1-C6)alkyle en Ci-Ce : un radical aminoalkyle en Ci-Ce ; un radical aminoalkyle en Ci-Ce dont l'amine est mono ou disubstituée par un radical alkyle en Ci-Ce, par un radical acétyle, par un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ou par un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alkyl(C1-
Figure img00030001

C6)thioalkyle en Ci-Ce, un radical monohydroxyalkyKCVCthioalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyl(C2-C6)thioalkyle en C,-C6 ; un radical carboxyalkyle en Ci-Ce ; un radical alcoxy(C1-C6)carbonylalkyle en Ci-Ce, un radical acétylaminoalkyle en Ci-Ce ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical trifluoroalkyle en Ci-Ce ; un radical halogénoalkyle en Ci-Ce ; un radical phosphoalkyle en Ci-Ce ou un radical sulfoalkyle en Ci-Ce ; - R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12 ou un radical alcoxy en Ci-Ce ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical hydroxyle ; un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical nitro ; un radical cyano ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical alcoxy en
Figure img00030002

Ci-Ce ; un radical trialkyl(CrC6)silanealkyle en C,-C6 ; un radical amido ; un radical carboxyle ; un radical alkylcarbonyle en Ci-Ce ; un radical thio ; un radical thioalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C1-C6)thio ; un radical amino ; un radical
Figure img00030003

amino protégé par un radical alkyl(C1-C6)carbonyle, carbamyle ou alkyl(C1-
C6)sulfonyle ; ou un groupement NHR" ou NR"R'" dans lesquels R" et R"', identiques ou différents, représentent un radical alkyle en Ci-Ce, un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ou un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; - R5 représente un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un
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radical aryle ; un radical aminoalkyle en Ci-Ce, un radical aminoalkyle en C.,-C6 dont l'amine est protégée par un radical alkyl(C1-C6)carbonyle, carbamyle ou
Figure img00040001

alkyi(CrC6)sulfonyle ; un radical carboxyalkyle en Ci-Ce ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical carbamylalkyle en Ci-Ce ; un radical trifluoroalkyle en Ci-Ce ;
Figure img00040002

un radical trialkyl(C1-C6)silanealkyle en Ci-Ce ; un radical sulfonamidoalkyle en C,-C6 ; un radical alkyl(Cl-C6)carboxyalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C1- C6)sulfinylalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C1-C6)sulfonylalkyle en Ci-Ce ; un
Figure img00040003

radical alkyl(C,-C6)cétoalkyle en C,-C6 ; un radical N-alkyl(CrC6)carbamylalkyle en C1-C6 ;un radical N-alkyl(C1-C6)sulfonamidoalkyle en Ci-Ce ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical alcoxy en Ci-Ce ; un radical acétylamino ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alcoxy(C1-C6)alkyle en C1-C6 ; un radical thiophène ; un radical furane ; un radical phényle ; ou un radical aralkyle en Ci-Ce ; - X- représente un anion monovalent ou divalent ; consistant dans une première étape, à faire réagir dans un solvant contenant au moins une base, un 1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one de formule (II) suivante :
Figure img00040004

dans lequel R1, R2, R3 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées cidessus pour les composés de formule (1), avec une 3-pyridinecarboxaldéhyde de formule (III) suivante :
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Figure img00050001

dans laquelle R4 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), pour obtenir un dérivé d'énone de formule (IV) suivante :
Figure img00050002

dans lequel R1, R2, R3, R4 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), puis dans une deuxième étape, à faire réagir, en milieu solvant, ledit dérivé d'énone de formule (IV) avec un agent quaternisant R5X dans lequel R5 et X ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), pour obtenir une cyclohexénone de formule (V) suivante :
Figure img00050003

dans laquelle les radicaux R, à R6 et X - ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), puis dans une troisième
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étape, à aromatiser ladite cyclohexénone de formule (V) ainsi obtenue, en milieu solvant et en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (1) attendu.
Ce procédé de synthèse conforme à l'invention peut être représenté selon le schéma de synthèse ci-après :
Figure img00060001

Le procédé de synthèse des 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-yiméthyl)-pyridiniums de formule (1) conforme à l'invention se distingue essentiellement de celui décrit dans l'art antérieur par le fait que les conditions de température et la base utilisée lors de la première étape permettent d'aboutir à un composé de formule (IV), de manière sécurisée, (les bases employées ne nécessitant pas de conditions particulières de manipulations). De plus les composés de formule (I) sont obtenus avec un rendement global supérieur à 45 % alors que le rendement global du procédé antérieur n'était d'environ que de 9 %. Enfin les composés de formule (I) ne nécessitent pas d'étape supplémentaire de purification par chromatographie, comme cela est le cas pour le procédé de l'art antérieur. Ces avantages rendent le procédé de synthèse conforme à l'invention parfaitement transposable sur un plan industriel.
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Selon le procédé de l'invention, R, et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent de préférence un radical méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle ; R2, R3, R4 et R6 représentent de préférence un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Selon l'invention, X- est de préférence choisi parmi un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode ; un hydroxyde ; un hydrogénosulfate ; un alkylsulfate ou un carboxylate.
Figure img00070001
Parmi les 3-{4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (1) que l'on peut obtenir en mettant en #uvre le procédé de l'invention, on peut notamment citer :
Figure img00070002

- le méthylsulfate de 3-( 4-hyd roxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl- pyridinium ; - le chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl-pyridinium ; et
Figure img00070003

- le chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-(2-hydroxyéthyl)- pyridinium.
D'une manière avantageuse, le ou les solvants utilisés dans les différentes étapes du procédé conforme à l'invention sont des solvants inertes comme par exemple un alcool inférieur en C1-C4 tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'isobutanol ; l'éther éthylique ; le tert-butylméthyléther ; le tetrahydrofurane ; le toluène ; l'hexane ; l'heptane ; l'acétate d'éthyle ; le chloroforme ; le dichlorométhane ou l'acétonitrile ; en présence ou non d'un agent de transfert de phase tel que par exemple un ammonium quaternaire ou un sel d'acide sulfosuccinique. De façon préférentielle, le solvant utilisé est un alcool en C,-C4 tel que le méthanol, l'éthanol, l'isobutanol ; le tétrahydrofurane ou l'acétate d'éthyle.
Le solvant utilisé lors de la première étape est de préférence choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane et le toluène.
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Le solvant utilisé lors de la deuxième étape est de préférence choisi parmi l'acétate d'éthyle et le tétrahydrofurane.
Le solvant utilisé lors de la troisième étape est de préférence choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol et l'isobutanol.
La base utilisée lors de la première étape est de préférence choisie parmi l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, et le méthylate de sodium. La quantité de base utilisée est de préférence de l'ordre de deux équivalents molaires par rapport au nombre de mole de composé de formule (II) à faire réagir.
La base utilisée lors de la troisième étape est de préférence choisie parmi la triéthylamine et la pipéridine. La quantité de base utilisée est de préférence de l'ordre de deux équivalents et demi par rapport au nombre de mole de composé de formule (V) à faire réagir.
L'agent quaternisant utilisé lors de la deuxième étape est de préférence choisi parmi le diméthylsulfate et le chlorométhane.
Selon une forme de réalisation avantageuse du procédé de l'invention, la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre 0 et 60 C environ et de préférence entre 20 et 30 C environ. Une température tout particulièrement préférée se situe aux environs de 25 C.
Bien entendu, lors de la première étape, et en fonction de la nature des différents radicaux présents sur le composé de formule (II) de départ, l'homme de l'art veillera à protéger certains substituants pour que ceux-ci n'interviennent pas dans la suite des réactions. Ainsi, et à titre d'exemple, lorsqu'un composé de formule (II) dans lequel R4 représente un radical hydroxyle est utilisé, il conviendra alors de protéger ledit radical hydroxyle à l'aide d'un groupement protecteur en formant l'éther benzilique correspondant.
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Lorsque la réaction est terminée, les produits attendus, tels que par exemple le méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl-pyridinium, peuvent, le cas échéant, être récupérés par des méthodes bien connues de l'état de la technique telles que la filtration ou cristallisation.
Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé conforme à l'invention peuvent être utilisés comme produits finis dans tout type d'industrie comme l'industrie cosmétique, notamment à titre de coupleur pour la teinture d'oxydation des fibres kératiniques.
Les dérivés d'énone de formule (IV) et (V) formés respectivement à la fin de la première étape et de la deuxième étape du procédé de synthèse conforme à l'invention sont des composés nouveaux, et à ce titre, constituent un autre objet de l'invention.
Parmi ces dérivés d'énone de formule (IV) et (V) on peut notamment citer : - le 1-méthyl-5-pyridin-3-ylméthylène-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one ; - le méthylsulfate de 1-méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo-1,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyl)-pyridinium ; - le chlorure de 1-méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo-1,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyl)-pyridinium ; et - le chlorure de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-(1-méthyl-4-oxo-1,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyl)-pyridinium.
Ces nouveaux dérivés d'énone de formules (IV) et (V) peuvent bien entendu être utilisés dans tout type d'industrie, chimique, cosmétique, alimentaire, pharmaceutique ou autre. Ils peuvent notamment être utilisés à titre de composés intermédiaires dans la synthèse des composés de formule (I) tels définis précédemment.
L'exemple de préparation qui suit est destiné à illustrer l'invention.
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Figure img00100001

EXEMPLE 1 : Synthèse du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthy!-1H-indol- 5-ylméthyl)-1-méthyl-pyridinium
Figure img00100002

a) Etape n 1 : Préparation du 1-méthyl-5-pyridin-3-ylméthylène-1,5,6,7- tetrahydro-indol-4-one Dans un ballon de 250 ml, on a dissous 4,5 g de 1-méthyl-1,5,6,7-tetrahydroindol-4-one (0,03 mole) et 9,8 g de pyridine-3-carboxaldéhyde (0,09 mole) dans 15 ml de toluène. On a ensuite ajouté au milieu réactionnel 11 ml d'une solution de méthylate de sodium dans du méthanol à 30% (0,06 mole) en refroidissant à l'aide d'un bain de glace/eau. On a agité le milieu réactionnel à 25 C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel a ensuite été évaporé sous vide presque à sec. Le résidu obtenu a été mélangé avec 30 ml d'eau, puis refroidi à 4 C pendant 1 heure. Le solide obtenu a ensuite été rincé par 2 fois 20 ml d'eau. Après séchage, on a obtenu 4,6 g d'une poudre blanche avec un rendement de 64 % et dont le point de fusion (Kofler) était de 159 C. L'analyse RMN-'H (CDCI3, 200 MHz) conforme au produit attendu était la suivante :
8,49 (d, J = 2Hz, 1 H) ; 8,39 (dd, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,5 (m, 2H) ;
7,19 (dd, J = 5,8Hz, 1 H) ; 6,51 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 6,46 (d, J = 3 Hz, 1H) ; 3,44 (s, 3H) ; (t, J = 6Hz, 2H) ; (t, J = 6Hz, 2H).
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b) Etape n 2 : Préparation du méthylsulfate de 1-méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo- 1,4,6,7-tetrahydro-indol-5-ylidèneméthyl)-pyridinium 10 g de 1-méthyl-5-pyridin-3-ylméthylène-1,5,6,7-tetrahydro-indol-one (42 mmole) obtenu selon le protocole décrit à l'étape précédente ont été mis en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On a ensuite ajouté 4,5 ml, (47,3 mmole) de sulfate de diméthyle de densité d = 1,325. Le mélange hétérogène a été chauffé au reflux pendant 2 heures puis refroidi à température ambiante. Le solide jaune obtenu a été filtré, rincé trois fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On a obtenu 15,1 g de produit attendu avec un rendement de 99%, et dont le point de fusion (Kofler) était de 170 C. L'analyse RMN-'H (DMSO, 200MHz) conforme au produit attendu était la suivante :
9,21 (s, 1 H) ; 9,01 (d, J = 6Hz, 1 H) ; 8,70 (d, J = 8Hz, 1H) ;
8,24 (dd, 8Hz, 1 H) ; 7,55 (s, 1H) ; 6,96 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 6,50 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 4,45 (s, 3H) ; (s, 3H) ; (s, 3H) ;
3,13 (t, J = 6Hz, 2H) ; 2,97 (t, J = 6Hz, 2H).
Figure img00110001

c) Etape n 3 : Préparation du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indoi-5ylméthyl}-1-méthyl-pyridinium Dans un ballon de 250 ml, on a introduit 12,0 g (33mmole) de méthylsulfate de 1méthyl-3-( 1-méthyl-4-oxo-1 ,4,6,7 -tetrahyd ro-indol-5-ylidèneméthyl)-pyridinium obtenu ci-dessus à l'étape précédente et 90 ml d'éthanol absolu. On a chauffé sous azote au reflux pour obtenir une solution homogène. On a ensuite ajouté 12 ml (86 mmole) de triéthylamine de densité d = 0,726. On a continué à chauffer le mélange réactionnel au reflux pendant environ 16 heures. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à température ambiante. Le solide obtenu a été filtré, puis rincé trois fois avec 30 ml d'éthanol absolu. On a obtenu, avec un rendement de 82,5%, 9,9 g du produit attendu sous la forme d'un solide jaune foncé qui a fondu 215 C (Kofler). L'analyse RMN-1H conforme au produit attendu était la suivante :
<Desc/Clms Page number 12>
9,25 (s, 1 H) ; 8,96(s, 1 H) ; 8,84 (d, J = 6Hz, 1 H) ; 8,40 (d, J = 8Hz, 1 H) ; 8,06 (dd, J = 6,8Hz, 1 H) ; 7,21 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 7,08 (d, J = 7 Hz, 1 H) ; 6,94 (d, J = 7Hz, 1 H) ; (d, J = 3Hz, 1 H) ; 4,38 (s, 3H) ; 4,22 (s, 2H) ; 3,77 (s, 3H) ; (s, 3H).

Claims (17)

  1. C6)thioalkyle en C,-C6, un radical monohydroxyalkyl(C1-C6)thioalkyle en C,-C6 ; un radical polyhydroxyalkyl(C2-C6)thioalkyle en C,-C6 ; un radical carboxyalkyle en C,-C6 ; un radical alcoxy(C,-C6)carbonylalkyle en Cl-C6, un radical acétylaminoalkyle en C1-C6 ; un radical cyanoalkyle en C1-C6 ; un radical trifluoroalkyle en C,-C6 ; un radical halogénoalkyle en C1-C6 ; un radical phosphoalkyle en C,-C6 ou un radical sulfoalkyle en C,-C6 ; - R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en C1-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12 ou un radical alcoxy en C1-C6 ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical hydroxyle ; un radical alkyle en C1-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical
    Figure img00130002
    dans laquelle : - R, représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle en C1-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12' un radical monohydroxyalkyle en C1-C6 ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alcoxy(C1-C6)alkyle en C,-C6 ; un radical hydroxyalcoxy(C1-C6)alkyle en C1-C6 ; un radical aminoalkyle en C1-C6 ; un radical aminoalkyle en C1-C6 dont l'amine est mono ou disubstituée par un radical alkyle en C1-C6, par un radical acétyle, par un radical monohydroxyalkyle en C1-C6 ou par un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alkyl(C,-
    Figure img00130001
    REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse de 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (1) suivante :
    <Desc/Clms Page number 14>
    alcoxy(C1-C6)alkyle en C1-C6 ; un radical thiophène ; un radical furane ; un radical phényle ; ou un radical aralkyle en C,-C6 ; - X- représente un anion monovalent ou divalent ; consistant dans une première étape, à faire réagir dans un solvant contenant au moins une base, un 1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one de formule (II) suivante :
    Figure img00140005
    Cl-C6 ; un radical alkyl(C.,-C6)carboxyalkyle en Cl-C6 ; un radical alkyl(C1C6)sulfinylalkyle en C,-C6 ; un radical alkyl(C1-C6)sulfonylalkyle en C,-C6 ; un radical alkyl(C1-C6)cétoalkyle en C,-C6 ; un radical N-alkyl(CrC6)carbamylalkyle en C1-C6 ; un radical N-alkyl(C,-C6)sulfonamidoalkyle en C1-C6 ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en C1-C6 ; un radical alcoxy en C1-C6 ; un radical acétylamino ; un radical monohydroxyalkyle en C,-C6 ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical
    Figure img00140004
    alkyl(C,-C6)sulfonyle ; un radical carboxyalkyle en C,-C6 ; un radical cyanoalkyle en C,-C6 ; un radical carbamylalkyle en C,-C6 ; un radical trifluoroalkyle en C,-C6 ; un radical trialkyl(C1-C6)silanealkyle en C1-C6 ; un radical sulfonamidoalkyle en
    Figure img00140003
    C6)sulfonyle ; ou un groupement NHR" ou NR"R"' dans lesquels R" et R"', identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C6, un radical monohydroxyalkyle en C1-C6 ou un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; - R5 représente un radical alkyle en C,-C6 ; un radical monohydroxyalkyle en C,-C6 ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical aryle ; un radical aminoalkyle en C1-C6, un radical aminoalkyle en C1-C6 dont l'amine est protégée par un radical alkyl(C1-C6)carbonyle, carbamyle ou
    thioalkyle en C,-C6 ; un radical alkyl(C,-C6)thio ; un radical amino ; un radical amino protégé par un radical alkyl(C,-C6)carbonyle, carbamyle ou alkyl(C1-
    Figure img00140002
    C,-C6 ; un radical trialkyl(C,-C6)silanealkyle en C,-C6 ; un radical amido ; un radical carboxyle ; un radical alkylcarbonyle en C1-C6 ; un radical thio ; un radical
    Figure img00140001
    monohydroxyalkyle en C1-C6 ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical nitro ; un radical cyano ; un radical cyanoalkyle en C1-C6 ; un radical alcoxy en
    <Desc/Clms Page number 15>
    dans lequel R,, R2, R3, R4 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), puis dans une deuxième étape, à faire réagir, en milieu solvant, ledit dérivé d'énone de formule (IV) avec un agent quaternisant R5X dans lequel R5 et X ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), pour obtenir une cyclohexénone de formule (V) suivante :
    Figure img00150003
    dans laquelle R4 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), pour obtenir un dérivé d'énone de formule (IV) suivante :
    Figure img00150002
    dans lequel R,, R2, R3 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), avec une 3-pyridinecarboxaldéhyde de formule (III) suivante :
    Figure img00150001
    <Desc/Clms Page number 16>
    dans laquelle les radicaux R1 à R6 et X - ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), puis dans une troisième étape, à aromatiser ladite cyclohexénone de formule (V) ainsi obtenue, en milieu solvant et en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (I) attendu.
    Figure img00160001
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle et R2, R3, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que X - est choisi parmi un atome d'halogène ; un hydroxyde ; un hydrogénosulfate ; un alkylsulfate ou un carboxylate.
  4. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation
    Figure img00160002
    du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-méthylpyridinium ; du chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-méthylpyridinium ou du chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-{2- hydroxyéthyl)-pyridinium.
  5. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le ou les solvants sont choisis parmi le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'isobutanol ; l'éther éthylique ; le tert-butylméthyléther ; le
    <Desc/Clms Page number 17>
    tetrahydrofurane ; le toluène ; l'hexane ; l'heptane ; l'acétate d'éthyle ; le chloroforme ; le dichlorométhane ou l'acétonitrile ; en présence ou non d'un agent de transfert de phase.
  6. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la première étape est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane et le toluène.
  7. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la deuxième étape est choisi parmi l'acétate d'éthyle et le tétrahydrofurane.
  8. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la troisième étape est choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol et l'isobutanol.
  9. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la base utilisée lors de la première étape est choisie parmi l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, et le méthylate de sodium.
  10. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la base utilisée lors de la troisième étape est de préférence choisie parmi la triéthylamine et la pipéridine.
  11. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'agent quaternisant utilisé lors de la deuxième étape est choisi parmi le diméthylsulfate et le chlorométhane.
  12. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre 0 et 60 C.
  13. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre 20 et 30 C.
    <Desc/Clms Page number 18>
  14. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est de 25 C.
  15. 15. Dérivés d'énone de formule (IV) et (V) tels que définis à l'une quelconques des revendications 1 à 3.
  16. 16. Dérivés selon la revendication 15, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi : - le 1-méthyl-5-pyridin-3-ylméthylène-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one ; - le méthylsulfate de 1-méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo-1,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyl)-pyridinium ;
    Figure img00180001
    - le chlorure de 1-méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo-1,4,6,7-tetrahydro-indol-5ylidèneméthyl)-pyridinium ; et - le chlorure de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-(1-méthyl-4-oxo-1 ,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyl)-pyridinium.
  17. 17. Utilisation des dérivés d'énone de formule (IV) et/ou (V) tels que définis à la revendication 15 ou 16, à titre de composés intermédiaires dans la synthèse des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.
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