FR2811988A1

FR2811988A1 - Procede de preparation de composes 3-(-4-hydroxy-1h-indol-5- ylmethyl)-pyridiniums n'utilisant pas les 3- pyridinecarboxaldehydes

Info

Publication number: FR2811988A1
Application number: FR0009530A
Authority: FR
Inventors: Jinzhu Xu; Stephane Sabelle
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2000-07-20
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2002-01-25
Anticipated expiration: 2020-07-20
Also published as: FR2811988B1

Abstract

La pr esente invention concerne un nouveau proc ed e de pr eparation de compos es 3-(4-hydroxy-1-H-indol-5-ylm ethyl) -pyridiniums de formule (I) n'utilisant pas les 3-pyridinecarboxald ehydes.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES 3-(4-HYDROXY-1 H-INDOL-5-YLMETHYL)-PYRIDINIUMS N'UTILISANT PAS
LES 3-PYRIDINECARBOXALDEHYDES La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de

composés 3-(4-hydroxy-1 H-mdol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (I) n'utilisant pas les 3-pyridinecarboxaldéhydes Les 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums sont des matières premières connues et utilisées dans l'industrie des colorants Le méthylsulfate de 3-(4-

hyd roxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl-pyridlnlum peut notamment être utilisé à titre de coupleur dans des compositions pour la teinture d'oxydation des fibres kératiniques, voir la demande de brevet FR-A-2 783 520.

La synthèse des 3-(4-hydroxy-1-alkyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-alkyl-pyridiniums se fait en général en plusieurs étapes, selon le schéma réactionnel simplifié figurant ci-après :

consistant dans une première étape à faire réagir un 1-alkyl-1,5,6,7-tetrahydroindol-4-one, (composé (A)), avec le 3-pyridinecarboxaldéhyde, (composé (B)), dans un solvant organique tel que par exemple le t-butanol, en présence d'une base telle que le tert-butylate de potassium, et à une température élevée correspondant à la température de reflux du solvant utilisé, pour obtenir un composé (C), voir notamment le procédé décrit dans la demande de brevet EP 0 377 450. Le composé (C) ainsi obtenu est ensuite quaternisé par un radical alkyle, selon les méthodes classiques de quatermsation des pyridines,

pour conduire à un 3-(4-hydroxy-1-alkyl-1H-indol-5-ylméthyl)-1-alkyl-pyridinium de formule (D).

Le rendement indiqué dans cette demande de brevet européen pour la première étape est de 9% lorsque le radical alkyle du composé (A) est le méthyle. Ce très faible rendement lors de la première étape entraîne un rendement global de l'ordre d'environ 9 %. De plus cette première étape utilise le 3-pyridinecarboxaldéhyde, une substance qui présente un potentiel toxicologique C'est en cherchant à remédier à ces problèmes que la demanderesse a découvert le procédé objet de l'invention.

La présente invention a donc pour objet un nouveau procédé de synthèse de 3-

(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyf)-pyndiniums de formule (I) suivante :

dans laquelle :

- R1 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alcoxy(C1-C6)alkyle en Ci-Ce ; un radical

alkyle(Cl-C6)thioalkyle en Ci-Ce , un radical alcoxy(C-C6)carbonylalkyle en Ci-
C6 , un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical tnfluoroalkyle en Ci-Ce , un radical halogénoalkyle en Ci-Ce un radical phosphoalkyle en Ci-Ce ou un radical sulfoalkyle en Ci-Ce ; - R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en Ci-Ce : un radical aralkyle en C7-C12 ou un radical alcoxy en Ci-Ce - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ;un radical hydroxyle , un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical nitro ; un radical cyano ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical alcoxy en

Ci-Ce ; un radical trialkyl(CrC6)silanealkyle en Ci-Ce , un radical alkylcarbonyle en Ci-Ce : un radical thioalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C1-C6)thio ; - R5 représente un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical aryle , un radical aminoalkyle en Ci-Ce, un radical aminoalkyle en Ci-Ce dont l'amine est protégée par un radical alkyl(C1-C6)carbonyle, carbamyle ou alkyl(C1-C6)sulfonyle ; un radical carboxyalkyle en Ci-Ce ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical carbamylalkyle en Ci-Ce ; un radical trifluoroalkyle en Ci-Ce

; un radical trialkyl(C-C6)silanealkyle en Ci-Ce , un radical sulfonamidoalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(Cl-C6)carboxyalkyle en Ci-Ce : un radical alkyl(C1C6)sulfinylalkyle en Ci-Ce , un radical alkyl(CrC6)sulfonylalkyle en Ci-Ce , un radical alkyl(CrC6)cétoalkyle en Ci-Ce ; un radical N-alkyl(Ci-C6)carbamylalkyle en Ci-Ce ; un radical N-alkyl(C1-C6)sulfonamidoalkyle en Ci-Ce : - R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en Ci-Ce , un radical alcoxy en Ci-Ce ; un radical alcoxy(Ci-C6)alkyle en Ci-Ce , un radical

thiophène ; un radical furane ; un radical phényle ; ou un radical aralkyle en Ci- C6; - X -représente un anion monovalent ou divalent, organique ou minéral , consistant dans une première étape, à faire réagir en milieu solvant ledit composé de formule (II) suivante (pour des exemples de préparation, voir J. Heterocycl Chem. 1982,19(5), 1031):

dans lequel R1, R2, R3 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées cidessus pour les composés de formule (1), R7 représente un radical hydroxyle, un radical dialkylamino cyclique ou non cyclique, un radical alcoxy en Ci-Ce avec un 3-pyridine-métal de formule (III) suivante :

dans laquelle R4 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), le radical métal est un atome de magnésium, de manganèse, de lithium, de cuivre, de cadmium ou de zinc, pour obtenir un dérivé d'énone de formule (IV) suivante :

dans lequel R1, R2, R3, R4 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), puis dans une deuxième étape, à faire réagir, en milieu solvant, ledit dérivé d'énone de formule (IV) avec un agent quaternisant R5X dans lequel R5 et X ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), pour obtenir un cyclohexénone de formule (V) suivante :

dans laquelle les radicaux R1 à R6 et X - ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), puis dans une troisième étape, à aromatiser ladite cyclohexénone de formule (VI) ainsi obtenue, en milieu solvant et en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (I) attendu Ce procédé de synthèse conforme à l'invention peut être représenté selon le schéma de synthèse ci-après :

Le procédé de synthèse des 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyndimums de formule (1) conforme à l'invention se distingue de celui décrit dans l'art antérieur notamment par le fait qu'il ne nécessite pas l'emploi de 3-pyridinecarboxaldéhydes qui sont des produits connus pour leurs mauvaises propriétés toxicologiques. De plus les composés de formule (I) sont obtenus avec un rendement global supérieur à 40% alors que le rendement global du procédé antérieur n'était d'environ que de 9 %.

Selon le procédé de l'invention, R1 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent de préférence un radical méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle ; R2, R3, R4 et R6 représentent de préférence un atome d'hydrogène ou un radical méthyle Selon l'invention, X - est un anion monovalent ou divalent, minéral ou organique II est choisi de préférence parmi les halogénures tels que chlorure, le bromure ou l'iodure ; OH- ; un hydrogénosulfate ; un (C1-C6)alkylsulfate ou un carboxylate.

Parmi les 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyndiniums de formule (1) que l'on peut obtenir en mettant en oeuvre le procédé de l'invention, on peut notamment citer :

- le méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl- pyridinium ;

- le chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl-pyndinlum ; et - le chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1H-indol-5-ylméthyl)-1-(2-hydroxyéthyl)- pyndinium.

D'une manière avantageuse, le ou les solvants utilisés dans les différentes étapes du procédé conforme à l'invention sont des solvants inertes comme par exemple un alcool inférieur en C1-C4 tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'isobutanol ;l'éther éthylique ; le tert-butylméthyléther , le tetrahydrofurane , le toluène ; l'hexane ; l'heptane ; l'acétate d'éthyle ; le chloroforme ; le dichlorométhane ou l'acétonitrile ; en présence ou non d'un agent de transfert de phase tel que par exemple un ammonium quaternaire ou un sel d'acide sulfosuccinique. De façon préférentielle, le solvant utilisé est un alcool en C1-C4 tel que le méthanol, l'éthanol, l'isobutanol , le tétrahydrofurane ou l'acétate d'éthyle.

Le solvant utilisé lors de la première étape est de préférence choisi parmi le tétrahydrofurane et l'éther éthylique.

Le solvant utilisé lors de la deuxième étape est de préférence choisi parmi l'acétate d'éthyle et le tétrahydrofurane Le solvant utilisé lors de la troisième étape est de préférence choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol et l'isobutanol.

Le 3-pyridinemétal de formule (III) utilisé lors de la première étape est de préférence choisie parmi le 3-pyridinemagnésien ou le 3-pyridinelithien La quantité du 3-pyridinemétal utilisée est de préférence de l'ordre de un équivalent molaire par rapport au nombre de mole de composé de formule (II) à faire réagir, à l'exception du cas où R7 est un radical hydroxyle. Dans tel cas, deux équivalents molaires sont utilisés.

La base utilisée lors de la troisième étape est de préférence choisie parmi la triéthylamine et la pipéridine La quantité de base utilisée est de préférence de l'ordre de deux équivalents et demi par rapport au nombre de mole de composé de formule (V) à faire réagir.

L'agent quaternisant utilisé lors de la deuxième étape est de préférence choisi parmi le diméthylsulfate et le chlorométhane.

Selon une forme de réalisation avantageuse du procédé de l'invention, la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre 0 et 60 C environ et de préférence entre 20 et 30 C environ. Une température tout particulièrement préférée se situe aux environs de 25 C.

Bien entendu, lors de la première étape, et en fonction de la nature des différents radicaux présents sur les composés de formules (II) et (III) de départ, l'homme de l'art veillera à protéger certains substituants pour que ceux-ci n'interviennent pas dans la suite des réactions. Ainsi, et à titre d'exemple, lorsqu'un composé de formule (III) dans lequel R4 représente un radical hydroxyle est utilisé, il conviendra alors de protéger ledit radical hydroxyle à l'aide d'un groupement protecteur en formant, par exemple, l'éther benzylique correspondant.

Lorsque la réaction est terminée, les produits attendus, tels que par exemple le

méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-mdol-5-ylméthyl)-1-méthyl-pyridimum, peuvent, le cas échéant, être récupérés par des méthodes bien connues de l'état de la technique telles que la filtration ou cristallisation.

Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé conforme à l'invention peuvent être utilisés comme produits finis dans tout type d'industrie comme l'industrie cosmétique, notamment à titre de coupleur pour la teinture d'oxydation des fibres kératiniques.

L'exemple de préparation qui suit est destiné à illustrer l'invention.

EXEMPLE 1 : du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1H-indol- 5-ylméthyl)-1-méthyl-pyridinium

a) Etape n 1 : Préparation du 1-méthvl-5-pvridin-3-vlméthylène-1 ,5,6,7- tetrahydro-indol-4-one Dans un tricol de 100ml, on a mélangé sous azote 3 mL d'une solution 2M du iPrMgCI dans THF (6 mmoles) et 5 mL de THF. On a additionné goutte à goutte 0,79 g du 3-bromopyridine (5 mmoles). On a agité le mélange ainsi obtenu 1 h à température ambiante. On a additionné une solution de 1,22g du 1-méthyl-5pipéridin-1-ylméthylène-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one (5 mmoles) dans 6mL de THF pour donner un mélange hétérogène rouge. Après 17h d'agitation à température ambiante, on a ajouté 10mL d'eau On a évaporé à sec Le produit brut gommeux a été lavé à l'eau puis dissout dans l'acétate d'éthyle On a ajouté ensuite du cyclohexane obtenir un précipité. On a filtré et lavé avec du cyclohexane pour fournir 0,77 g d'un solide beige avec un rendement de 65% dont le point de fusion (Kofler) était de 159 C. L'analyse RMN-'H (CDC13, 200 MHz) conforme au produit attendu était la suivante :
8,49 (d, J = 2Hz, 1 H) ; 8,39 (dd, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,5 (m, 2H) ;
7,19 (dd, J = 5,8Hz, 1 H) ; 6,51 (d, J = 3Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 3 Hz, 1H) ,
3,44 (s, 3H) ; 2,95 (t, J = 6Hz, 2H) ; 2,68 (t, J = 6Hz, 2H).

b) Etape n 2 : Préparation du méthylsulfate de 1-méthvl-3-(1-méthvl-4-oxo-1 ,4,6,7tetrahyd ro-i ndol-5-vlldèneméthvl)-pynd i n iu m

10 g de 1-méthyl-5-pyridin-3-ytméthylène-1,5,6,7-tetrahydro-indol-one (42 mmoles) obtenu selon le protocole décrit à l'étape précédente ont été mis en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle On a ensuite ajouté 4,5 ml, (47,3 mmoles) de sulfate de diméthyle de densité d = 1,325. Le mélange hétérogène a été chauffé au reflux pendant 2 heures puis refroidi à température ambiante. Le solide jaune obtenu a été filtré, rincé trois fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle On a obtenu 15,1 g de produit attendu avec un rendement de 99%, et dont le point de fusion (Kofler) était de 170 C. L'analyse RMN-'H (DMSO, 200MHz) conforme au produit attendu était la suivante :
9,21 (s, 1 H) , 9,01 (d, J = 6Hz, 1 H) ;8,70 (d, J = 8Hz, 1 H) ,
8,24 (dd, 8Hz, 1 H) ;7,55 (s, 1 H) ;6,96 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 6,50 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 4,45 (s, 3H) ; (s, 3H) ; (s, 3H) ;
3,13 (t, J = 6Hz, 2H) ; 2,97 (t, J = 6Hz, 2H).

c) Etape n 3 : Préparation du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5ylméthyl -1-méthyl-pyridinium Dans un ballon de 250 ml, on a introduit 12,0 g (33mmoles) de méthylsulfate de 1méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo-1,4,6,7-tetrahydro-indol-5-ylidèneméthyl)-pyridinium obtenu ci-dessus à l'étape précédente et 90 ml d'éthanol absolu. On a chauffé sous azote au reflux pour obtenir une solution homogène On a ensuite ajouté 12 ml (86 mmole) de triéthylamine de densité d = 0,726 On a continué à chauffer le mélange réactionnel au reflux pendant environ 16 heures. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à température ambiante. Le solide obtenu a été filtré, puis rincé trois fois avec 30 ml d'éthanol absolu. On a obtenu, avec un rendement de 82,5%, 9,9 g du produit attendu sous la forme d'un solide jaune foncé qui a fondu 215 C (Kofler). L'analyse RMN-1H conforme au produit attendu était la suivante :
9,25 (s, 1 H) ; 8,96 (s, 1 H) ; 8,84 (d, J = 6Hz, 1 H) ; 8,40 (d, J = 8Hz, 1 H) ;
8,06 (dd, J = 6,8Hz, 1 H) ; 7,21 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 7,08 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 6,94 (d, J = 7Hz, 1 H) ; 6,70(d, J = 3Hz, 1 H) ; 4,38 (s, 3H) ; 4,22 (s, 2H) ; 3,77 (s, 3H) ; (s, 3H).

Claims

REVENDICATIONS

1 Procédé de synthèse de 3-(4-hydroxy-1 H-mdol-5-ylméthyl)-pyndmums de formule (I) suivante :

dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle en Ci-Ce . un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce : un radical

polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alcoxy(C,-C6)alkyle en Ci-Ce , un radical alkyle(C1-C6)thioalkyle en Ci-Ce ; un radical alcoxy(C1-C6)carbonylalkyle en Ci-

Ce ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce : un radical trifluoroalkyle en Ci-Ce , un radical halogénoalkyle en Ci-Ce ; un radical phosphoalkyle en Ci-Ce ou un radical sulfoalkyle en Ci-Ce ; - R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène , un radical alkyle en Ci-Ce : un radical aralkyle en C7-C12 ou un radical alcoxy en Ci-Ce , - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical hydroxyle , un radical alkyle en Ci-Ce , un radical aralkyle en C7-C12, un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical nitro ; un radical cyano ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce , un radical alcoxy en

Ci-Ce ; un radical trialkyl(Ci-C6)silanealkyle en CrC6 ; un radical alkylcarbonyle en C1-C6 ; un radical thioalkyle en Ci-Ce, un radical alkyl(Ci-C6)thio , - R5 représente un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12, un radical aryle ; un radical aminoalkyle en Ci-Ce, un radical aminoalkyle en Ci-Ce dont l'amine est protégée par un radical alkyl(C1-C6)carbonyle, carbamyle ou

alkyl(C1-C6)sulfonyle ; un radical carboxyalkyle en Ci-Ce ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce : un radical carbamylalkyle en C1-C6 ; un radical trifluoroalkyle en Ci-Ce ; un radical trialkyl(Ci-C6)silanealkyle en Ci-Ce ; un radical sulfonamidoalkyle en

Ci-Ce , un radical alkyl(C-C6)carboxyalkyle en Ci-Ce : un radical alkyl(CC6)sulfinylalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C-C6)sulfonylalkyle en Ci-Ce , un radical alkyl(Ci-C6)cétoalkyle en Ci-Ce ; un radical N-alkyl(C1-C6)carbamylalkyle

en Ci-Ce , un radical N-alkyl(C-C6)sulfonamidoalkyle en Ci-Ce ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène , un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical alcoxy en Ci-Ce : un radical alcoxy(C1-C6)alkyle en Ci-Ce ; un radical thiophène ;un radical furane , un radical phényle ; ou un radical aralkyle en Ci- C6 ; - X- représente un anion monovalent ou divalent ; consistant dans une première étape, à faire réagir en milieu solvant le composé de formule (II) suivante :

dans lequel Ri, R2, R3 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées cidessus pour les composés de formule (1), R7 représente un radical hydroxyle, un radical dialkylamino cyclique ou non cyclique, un radical alcoxy en Ci-Ce avec un 3-pyridine-métal de formule (III) suivante :

dans laquelle R4 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), le radical métal est un atome de magnésium, de manganèse, de lithium, de cuivre, de cadmium ou de zinc, pour obtenir un dérivé d'énone de formule (IV) suivante

dans lequel Ri, R2, R3, R4 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), puis dans une deuxième étape, à faire réagir, en milieu solvant, ledit dérivé d'énone de formule (IV) avec un agent quaternisant R5X dans lequel R5 et X ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), pour obtenir une cyclohexénone de formule (V) suivante :

dans laquelle les radicaux Ri à R6 et X - ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), puis dans une troisième étape, à aromatiser ladite cyclohexénone de formule (VI) ainsi obtenue, en milieu solvant et en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (I) attendu.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Ri et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical méthyle, éthyle ou

2-hydroxyéthyle et R2, R3, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

3 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que X -est choisi parmi un halogénure ; OH- ; un hydrogénosulfate , un (C1-C6)alkylsulfate ou un carboxylate.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl-

pyndmium ; du chlorure de 3-(4-hydroxy-1-métyl-1H-indol-5-ylméthyl)-1-méthylpyridinium , ou chlorure de 3-(4-hydroxy-1-métyl-1 H-lndol-5-ylméthyl)-1-(2- hydroxyéthyl)-pyridinium.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le ou les solvants sont choisis parmi le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'isobutanol ; l'éther éthylique , le tert-butylméthyléther ; le tetrahydrofurane le toluène ; l'hexane ; l'heptane ; l'acétate d'éthyle ; le chloroforme ; le dichlorométhane ou l'acétonitrile ; en présence ou non d'un agent de transfert de phase.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la première étape est choisi parmi le tétrahydrofurane et l'éther éthylique 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la deuxième étape est choisi parmi l'acétate d'éthyle et le tétrahydrofurane.

8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la troisième étape est choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol et l'isobutanol.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le 3-pyridinemétal de formule (III) utilisé lors de la première étape est choisi parmi le 3-pyridinemagnésien ou le 3-pyridinelithien.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la base utilisée lors de la troisième étape est choisie parmi la triéthylamine et la pipéridine.

11 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'agent quaternisant utilisé lors de la deuxième étape est choisi parmi le diméthylsulfate et le chlorométhane 12 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre 0 et 60 C.

13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre 20 et 30 C.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est de 25 C.