FR2958291A1 - Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane - Google Patents

Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane Download PDF

Info

Publication number
FR2958291A1
FR2958291A1 FR1052481A FR1052481A FR2958291A1 FR 2958291 A1 FR2958291 A1 FR 2958291A1 FR 1052481 A FR1052481 A FR 1052481A FR 1052481 A FR1052481 A FR 1052481A FR 2958291 A1 FR2958291 A1 FR 2958291A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
alkyl group
formula
general formula
linear
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR1052481A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2958291B1 (fr
Inventor
Corine Leroy
Xavier Bon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR1052481A priority Critical patent/FR2958291B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Priority to EP11718443A priority patent/EP2552900A1/fr
Priority to RU2012146522/04A priority patent/RU2012146522A/ru
Priority to AU2011234294A priority patent/AU2011234294A1/en
Priority to CN2011800255448A priority patent/CN102906081A/zh
Priority to SG2012072724A priority patent/SG184370A1/en
Priority to MX2012011413A priority patent/MX2012011413A/es
Priority to KR1020127025588A priority patent/KR20130021359A/ko
Priority to CA2794648A priority patent/CA2794648A1/fr
Priority to BR112012024403A priority patent/BR112012024403A2/pt
Priority to PCT/FR2011/050726 priority patent/WO2011121245A1/fr
Priority to JP2013501915A priority patent/JP2013523700A/ja
Publication of FR2958291A1 publication Critical patent/FR2958291A1/fr
Priority to US13/628,867 priority patent/US8686180B2/en
Priority to IL222290A priority patent/IL222290A0/en
Application granted granted Critical
Publication of FR2958291B1 publication Critical patent/FR2958291B1/fr
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

L'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de 5-amino-benzofurane de formule générale : dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle. Selon l'invention, les composés de formule I sont préparés en traitant avec un acide fort un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale : dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique pour former ce composé de formule I sous forme de base libre.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES D'AMINO-BENZOFURANE La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés d'amino-5 benzofurane.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 5-amino-benzofurane de formule générale: O-R2 H2 N O Il C Ri I ainsi que de ses sels d'addition d'acide, dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle.
20 Dans la formule I ci-dessus: • R1 représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou 25 tert-butyle, • R2 représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou 30 tert-butyle ou encore un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que 10 15 méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
De préférence, R1 représente n-butyle et R2 représente 5 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Parmi les composés de formule I ci-dessus, le 2-nbutyl-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-aminobenzofurane décrit dans le brevet EP 0471609 s'est révélé 10 particulièrement utile comme produit intermédiaire pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoylbenzofurane en particulier pour la préparation du 2-nbutyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5- méthanesulfonamido-benzofurane communément dénommé 15 dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ce dérivé de méthanesulfonamido-benzofurane a été décrit dans le brevet cité précédemment de même que ses applications thérapeutiques notamment dans le domaine cardiovasculaire où il s'est révélé particulièrement 20 intéressant par exemple comme antiarythmique. En outre, on a rapporté dans ce même brevet EP 0471609 un procédé pour la synthèse du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane mettant en oeuvre le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- 25 propoxy]-benzoyl}-5-nitro-benzofurane que l'on réduit, sous pression, avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur, ce qui produit le composé désiré. Toutefois, ce procédé n'est pas dépourvu 30 d'inconvénients inhérents notamment au type de réaction utilisée à savoir une hydrogénation sous pression qui comporte un risque industriel.
La recherche d'un procédé de préparation du 2-nbutyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5amino-benzofurane capable de pallier cet inconvénient et désavantage reste donc d'un intérêt primordial.
Selon l'invention, les dérivés de 5-amino-benzofurane de formule I peuvent être préparés en traitant, avec un acide fort tel qu'un hydracide, par exemple l'acide chlorhydrique, un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale : R3-C-NH O - R2 O C Ri I I dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4r par exemple méthyle, pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire ce composé de formule I sous forme de base libre. Le traitement acide peut être entrepris dans un solvant polaire tel qu'un alcool par exemple l'éthanol, au moyen d'un acide généralement en excès par exemple de 1 à 6 équivalents de cet acide par équivalent de composé de formule II. D'autre part, le sel d'addition d'acide du composé de formule I peut être traité avec un agent basique, après isolation du milieu réactionnel dans lequel il se forme ou, au contraire, in situ c'est-à-dire au sein de ce même milieu réactionnel.
Les composés de départ de formule II peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant : I I R3- C - NH I I R3-C-NH O I I C-H OH 0 OH O O I I R3-C-NH III IV O I I R40-C-CH-Ri Hal V O I I C-H 0 O-CH-C-O-R4 Ri VI O O R3- C - NH C- H O -CH 1 Ri O - C - OH VII
O R3-C-NH IX O-R5 O O R3-C-NH C Ri O-R5 X O R3-C-NH O C OH Ri XI XII O R3-C-NH O-R2 I I c'est-à-dire au départ d'un composé de formule III, dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, composé que l'on chauffe en présence d'acide trifluoroacétique dans un solvant approprié habituellement une amine, par exemple l'hexaméthylènetétramine pour former un dérivé de N- phényl-alkylamide de formule IV dans laquelle R3 a la même signification que précédemment. On fait alors réagir cet amide de formule IV avec un ester de formule V dans laquelle R1 a la même signification que précédemment, R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène, par exemple brome, en présence d'un agent basique généralement une base faible telle qu'un carbonate de métal alcalin et par chauffage dans un solvant polaire de manière à former un ester de formule VI dans laquelle RI, R3 et R4 ont la même signification que précédemment. L'ester de formule VI est alors saponifié en présence d'une base forte généralement un hydroxyde de métal alcalin, la réaction se déroulant habituellement à température ambiante et dans un solvant approprié, par exemple un éther, pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort, tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit un dérivé d'acide carboxylique de formule VII dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précédemment. Le composé de formule VII ainsi produit est alors cyclisé en un dérivé de benzofurane de formule VIII dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'une base organique généralement une amine tertiaire et d'un halogénure de benzènesulfonyle. La réaction est habituellement conduite par chauffage dans un solvant approprié, en général un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique ou un éther. Le dérivé de benzofurane de formule VIII ainsi obtenu est alors couplé avec un halogène d'acyle de formule IX dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 par exemple méthyle et Hal a la même signification que précédemment par exemple chlore et ce, en présence d'un acide de Lewis par exemple le chlorure ferrique et dans un solvant non polaire par exemple un composé halogéné. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort, par exemple un hydracide, pour produire une cétone de formule X dans laquelle RI, R3 et R5 ont la même signification que précédemment.
Cette cétone de formule X est alors déalkylée par chauffage en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire habituellement un solvant halogéné tel que le chlorobenzène pour former un dérivé 4-hydoxyphényle de formule XI dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précédemment. Par la suite, le composé de formule XI est mis en réaction avec un halogénure d'alkyle de formule XII dans laquelle R2 a la même signification que précédemment et Hal a la même signification que précédemment par exemple chlore, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin et par chauffage habituellement dans un solvant polaire tel qu'une cétone pour produire le composé désiré de formule II.
Un autre objet de la présente invention se rapporte aux dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale : 0 0 R3-C-NH C-H O-Y XIII
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment et Y représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale :30 XIV dans laquelle R1' et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4. Parmi les composés de formule XIII ceux dans lesquels Y représente l'hydrogène ou le groupe XIV dans lequel R1 représente n-butyle constituent des composés préférés de même que les composés de formule XIII dans lesquels R3 représente méthyle. D'autre part, les composés de formule XIII dans laquelle R3 représente méthyle, Y représente l'hydrogène ou le groupe XIV dans lequel R1 représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène ou méthyle forment également des composés préférés de l'invention. En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés 20 de N-phényl-alkylamide de formule XIII dans laquelle :
a) R3 représente méthyle et Y représente l'hydrogène, b) R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R1' représente n-butyle et R6 représente 25 méthyle, c) R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R1' représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène.
En outre, un autre objet de la présente invention concerne les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale. O Rs - C - NH Z Ri 10 XV
dans laquelle R1' et R3 ont la même signification que précédemment et Z représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale : O -c O-R2. xvI dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe 15 dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4. Parmi les composés de formule XV ci-dessus, ceux dans lesquels R1' représente n-butyle constituent des composés préférés de même que les composés de formule XV dans 20 laquelle R3 représente méthyle. D'autre part, les composés de formule XV dans laquelle Z représente l'hydrogène ou un groupe XVI dans lequel R2' représente hydrogène, méthyle ou 3-(di-nbutylamino)-propyle forment également des composés 25 préférés de l'invention. Par ailleurs, les composés de formule XV dans laquelle R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et R2' représente hydrogène, méthyle ou 3-(di-n-butylamino)- propyle sont considérés comme des composés particulièrement préférés. En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule XV dans laquelle :
a) R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente l'hydrogène, b) R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente l'hydrogène, c) R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente 15 méthyle, d) R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
20 Un objet supplémentaire de la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule II pour la préparation de la dronédarone et de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ainsi, selon une autre caractéristique de la présente 25 invention, la dronédarone de formule : H3C - SO2 - NH O - (CH2)3-N(C4H9 - n)2 C4H9- n O I I C 30 et ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être obtenus . 5 a) en traitant un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale : O O R3 - C - NH , ' (-1 O - (CH2)3-N(C4H9 - n)2 C4 H9- n 10 dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, par exemple méthyle, avec un acide fort tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique, pour former un sel d'addition (aussi nomme « sel d'addition d'acide ») du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- 15 propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane de formule : O - (CH2)3-N(C4H9 - n)2 C4H9- n O Il H2 N 20
sel qui est lui-même traité par un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire ce 25 composé de formule la sous forme de base libre, b) en couplant ce dérivé de 5-amino-benzofurane de formule la avec le chlorure de méthanesulfonyle pour former le composé dronédarone sous forme de base libre qui peut être mise en réaction, si nécessaire, avec un 30 acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule IIa peuvent être obtenus, quant à eux, par mise en oeuvre d'une suite d'étapes selon lesquelles : a) on fait réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de 5 formule générale : 0 0 R3-C-NH C - H OH IV 10 dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, avec un ester de formule générale : 0 R4O-C-CH-C4H9-n 1 Hal Va 15 dans laquelle R4 et Hal ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former un ester de formule générale : O O R3-C-NH C-H O
II O-CH-C-OR4 1 C4H9-n Vla 20 dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, b) on saponifie l'ester de formule VIa en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort pour former le dérivé d'acide carboxylique de formule générale: O O R3-C-NH -H II O-CH-C-OH C4H9-n Vila
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, c) on cyclise le dérivé d'acide carboxylique de formule VIIa par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzène sulfonyle pour former un dérivé de benzofurane de formule générale : O R3-C-NH C4H9-n Villa
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, d) on couple le dérivé de benzofurane de formule VIIIa avec un halogénure d'acyle de formule générale : O Hal - C IX dans laquelle R5 et Hal ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former une cétone de formule générale : O O R3-C-NH , C O-R5 O-R5 C4 H9-11 Xa dans laquelle R3 et R5 ont la même signification que précédemment, e) on déalkyle la cétone de formule Xa en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale : O O R3-C-NH C OH C4H9-n Xla
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, f) on fait réagir le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule XIa avec un halogénure d'alkyle de formule générale :
Hal-(CH2)3-N(C4H9-n)2 Xlla
dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré de formule IIa.
L'Exemple non limitatif suivant illustre l'invention. PREPARATIONS
A. N-(3-Formyl-4-hydroxy-phényl)-acétamide (composé IV : R3= CH3)
Dans un réacteur de 500 ml, on charge 25 g de N-(4-25 hydroxy-phényl)-acétamide (0,165 mole ; 1 équivalent) et 92,7 g d'acide trifluoroacétique (0,661 mole ; 4 équivalents). On agite puis on ajoute, par petites portions, 92,7 g d'hexaméthylènetétramine (0,661 mole ; 4 15 20 équivalents). La réaction est exothermique. On maintient alors une température de 70°C durant 18 heures tout en contrôlant l'évolution de la réaction par chromatographie sur couche mince (éluant : toluène/éthanol 8/2). On laisse revenir à température ambiante le milieu réactionnel qui s'épaissit et que l'on dilue par ajout de 200 ml d'eau pour faciliter l'agitation. On ajoute ensuite 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite et on laisse décanter. On ajoute 300 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle, on agite puis on décante. On soutire d'abord la phase aqueuse ensuite la phase organique. On lave alors deux fois la phase organique avec 150 ml d'eau au total pour recueillir, après décantation, une nouvelle phase organique et une nouvelle phase aqueuse. On concentre alors cette nouvelle phase organique à l'évaporateur rotatif (t°= 45°C ; 50 mm Hg). On obtient ainsi 14 g du composé désiré, sous la forme de cristaux récupérés à partir d'une solution rouge orangée.
RMN 1H (DMSO-d6) NH O C H3 5 Déplacements Multiplicité Intégra- Constantes Attri- chimiques tion de couplage bution ± 0,01 ppm (IJI ± 0,5 Hz) 2,00 Singulet 3 - CH3 6,94 Doublet 1 3 H(6) JH6-H5=9, 0 Hz 7,64 Doublet de 1 3JH5-H5=9, 0 Hz H(5) doublets 4JH5-H3-2, 5 Hz 7,88 Doublet 1 4JH3-H5=2, 5 Hz H(3) 9,86 Singulet 1 - NH large 10,24 Singulet 1 - CH(7) 10,44 Singulet 1 - OH large RMN 13C (DMSO-d6) Déplacements Nombre de Attribution chimiques carbones 5 ± 0,1 ppm 23, 6 1 CH3 117,3 1 CH(6) 118, 5 1 CH (3) 121,8 1 C quaternaire (2) 127, 9 1 CH (5) 131,5 1 C quaternaire (4) 156,6 1 C quaternaire (1) 167,9 1 CH-C=0 191,0 1 CH(7) -aldéhyde- B. 2-(2-Formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoate de méthyle (composé VI: R1= n-C4H9 ; R3= CH3 ; R4= CH3)
Dans un erlenmeyer, on charge 5,1 g de N-(3-formyl- 4-hydroxy-phényl)-acétamide (composé IV) (0,028 mmole ; 1 équivalent) et 10 ml de N,N-diméthylformamide (2 volumes). On agite le mélange réactionnel à 50°C ce qui fournit une première solution orange foncé. Dans un réacteur de 50 ml, on introduit du carbonate de potassium (0,6 équivalent) et 8 ml de N,N-diméthylformamide (1,5 volume). On agite à 50°C puis on ajoute la première solution. On continue à agiter durant 1H à 50°C ce qui fournit une deuxième solution. On prépare, ensuite, une solution de 6,5 g de 2- bromo-hexanoate de méthyle (composé V) (1,05 équivalent) dans 5 ml de N,N-diméthylformamide que l'on ajoute à la deuxième solution puis on agite l'ensemble à 75°C pendant 5H. On reprend le mélange réactionnel avec 15 ml de dichlorométhane et 15 ml d'eau, on agite, décante et soutire les 2 phases. On lave la phase de dichlorométhane avec de l'eau (3 x 10 ml) puis on concentre cette phase à l'évaporateur rotatif pour obtenir 9 g de cristaux de couleur marron. On ré-empâte ces cristaux avec 20 ml d'eau puis on les concasse à la spatule pour récupérer des cristaux finement divisés en suspension dans l'eau. On filtre ensuite, ce qui fournit 8,9 g de cristaux humides que l'on reprend dans 25 ml de méthyl tert-butyl éther. On ajoute 5 ml de méthanol et on chauffe alors au reflux pendant 1h en présence de noir (0,1 g). On filtre le mélange réactionnel chaud sur célite puis on le concentre à 50%. On récupère ainsi 4 g d'un précipité de 98 % de pureté organique. On concentre à nouveau le filtrat puis on agite à température ambiante ce qui provoque l'apparition d'un nouveau précipité que l'on filtre et sèche. On récupère de cette manière 1,6 g du composé désiré.
RMN 1H (CDC13) H 16 11 1 Déplacements Multipli- Intégra Constantes de Attri- chimiques cité -tion couplage (IJI bution S ± 0,01 ppm ± 0,5 Hz) 0, 92 Triplet 3 3JcH3-cH2=7, 5 Hz CH3 (12) 1,38 Sextuplet 2 3 CH2 (11) JcH2-CH3=7, 5 Hz 3JCH2-cH2=7, 5 HZ 1,49 Quintuplet 2 3 CH2 (10) JCH2-CH2ù7,5 Hz 2,01 Multiplet 2 - CH2 (9) 2,15 Singulet 3 - CH3 (16) 3,74 Singulet 3 - CH3 (14) 4,74 Triplet 2 3JcH-cH2=6, 0 Hz CH(8) 6,79 Doublet 1 3J _H5=9,0 Hz H(6) 7, 62 Doublet 1 4JH3-H5=3, 0 Hz H(3) 8,09 Doublet de 1 3JH5-H6=9, 9,0 Hz H(5) doublets 4JH5-H3ù3, 0 Hz 8,11 Singulet 1 - NH large RMN 13C (CDC13) Déplacements Nombre de Attribution chimiques carbones S ± 0,1 ppm 13,9 1 CH3 (12) 22,3 1 CH2 (11) 24,3 1 CH3 (16) 27,3 1 CH2 (10) 32,4 1 CH2 (9) 52,5 1 CH3 (14) 77,4 1 CH(7) 114,1 - 119,2 - 3 CH (3, 5, 6) 128,4 125,4 1 C quaternaire (2) 132,7 1 C quaternaire (4) 156,8 1 C quaternaire (1) 168,9 - 171,6 2 C=0 (13, 15) 189,5 1 CH(7) - aldéhyde- C. Acide 2-(2-formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoïque (composé VII: R1= n-C4H9 ; R3= CH3) (SR94520)
Dans un ballon, on introduit 3,5 g de 2-(2-formyl-4- 10 N-acétamido-phénoxy)-hexanoate de méthyle (composé VI) (0,0114 mole ; 1 équivalent) puis environ 15 ml de méthyl tert-butyl éther (environ 3 volumes). On agite à température ambiante de manière à former une suspension de cet ester. On ajoute ensuite une solution d'hydroxyde 10,51 I Singulet I 15 de sodium (0,57 g/5 ml d'eau)et on agite durant 1H. On ajoute alors 5 ml d'eau et on continue l'agitation jusqu'à obtention d'une solution totale du composé ester. On récupère ainsi deux phases, l'une de méthyl tert-butyl éther, l'autre aqueuse contenant un acide carboxylique. On décante ces deux phases puis, à la phase aqueuse (pH = 14), on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 36%/5 ml d'eau. On amène la phase aqueuse à pH = 1, ce qui provoque l'apparition d'un précipité jaune, puis on agite durant 30 min à température ambiante. On filtre le précipité sur verre fritté, ce qui fournit une masse de 3,1 g de 99,7 % de pureté organique et de couleur jaune orangé. On reprend cette masse dans 20 ml d'acétone, on porte au reflux puis on filtre à chaud. On récupère ainsi 1,7 g de composé blanc humide que l'on sèche pour donner 1,5 g de composé désiré sous forme de cristaux blancs d'une pureté organique de 99,7 %.
RMN 1H (DMSO-d6)
3 CH •---- 0 13 B 10 HEC H2C OH 5 Déplacements Multipli- Intégra Constantes Attri- chimiques cité -tion de couplage bution ± 0,01 ppm (IJI ± 0,5 Hz) 0,89 Triplet 3 3JCH3-cH2=7, 0 CH3 (11) 1,35 Sextuplet 2 3 CH2 (10) JCH2-CH3=7, 0 3JCH2-CH2-7 r 0 1,48 Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7, 0 CH2 (9) 1, 94 Triplet de 2 JCH2-CH2=7, 0 CH2 (8) doublets 3JCH2-CH=6, 0 larges 2,02 Singulet 3 - CH3 (13) 4, 90 Triplet 1 JH _H8=6, 0 CH (7) 7,07 Doublet 1 JH6-H5=9, 0 CH(6) 7,76 Doublet de 1 3 CH(5) doublets JH5-H5=9, 0 4JH5-H3=2 r 5 7,93 Doublet 1 4JH3-H5=2, 5 CH(3) 9,98 Singulet 1 - NH 10,43 Singulet 1 - CH (aldéhyde) 13,12 Singulet 1 - COOH large RMN 13C (DMSO-d6) Déplacements Nombre de Attribution chimiques carbones 5 ± 0,1 ppm 13, 7 1 CH3 (11) 21, 7 1 CH2 (10) 23, 7 1 CH3 (13) 26, 7 1 CH2 (9) 31,5 1 CH2 (8) 76,4 1 CH(7) 114,9 - 117,3 - 3 CH aromatiques (3, 126,9 5, 6) 124,6 1 C quaternaire aromatique (2) 133,2 1 C quaternaire aromatique (4) 156,0 1 C quaternaire aromatique (1) 168,1 - 172,0 2 C=0 (12,14) 189,0 1 CH (aldéhyde) D. 2-n-Butyl-5-N-acétamido-benzofurane (composé VIII: R1= n-C4H9 ; R3= CH3) Dans un ballon, on charge 1 g de chlorure de benzènesulfonyle et 1 ml de toluène. On agite, on introduit 1,3 g de triéthylamine (3,6 équivalents) et on agite à nouveau à 80°C pendant 20 min ce qui noircit de plus en plus le milieu réactionnel. On introduit ensuite une solution de 1 g d'acide 2-(2-formyl-4-N-acétamidophénoxy)-hexanoïque (composé VII) (0,00355 mole ; 1 équivalent) dans 3 ml de toluène et 2 ml de méthyl tertbutyl éther. On chauffe à 80°C pendant 2H tout en contrôlant la cinétique de la réaction par chromatographie en phase gazeuse. On ramène le mélange réactionnel à environ 50°C et on hydrolyse par ajout de 4 ml d'eau. On décante et soutire la phase toluénique et la phase aqueuse. A cette phase organique, on ajoute 2 ml d'eau et 0,2 d'acide chlorhydrique à 36 %. On agite durant 5 min, décante et soutire les deux phases. On lave la phase toluénique avec 2 ml d'eau, décante et soutire les deux phases. On lave la phase organique avec une solution de 0,9 g d'hydroxyde de sodium à 23 % dans 1,5 ml d'eau. On agite, décante et lave la phase toluénique avec une solution de 2 g de chlorure de sodium à 10 %. On décante, soutire les deux phases et concentre la phase toluénique à l'évaporateur rotatif pour récupérer 1,1 g de composé désiré sous forme d'une huile brune.
RMN 1H (CDC13) H3C 13 10 3 14 2 6 9 Déplacements Multipli- Intégra Constantes de Attri- chimiques cité -tion couplage (IJI bution S ± 0,01 ppm ± 0,5 Hz) 0, 94 Triplet 3 JcH3-CH25 Hz CH3 (12) 1, 40 Sextuplet 2 3 JCH2-CH3=3JCH2-CH CH2 2=7,5 Hz (11) 1, 70 Quintuplet 2 3 JcH2-CH25 Hz CH2 (10) 2,14 Singulet 3 - CH3 (13) 2, 73 Triplet 2 3JcH2-cH2=7, 5 Hz CH2 (9) 6, 29 Singulet 1 - H (2) 5 7, 12 Doublet de 1 3JHS-H6=8, 5 Hz H (5) doublets 4JH5-H3-2, 0 Hz 7, 28 Doublet 1 3J _H5=8,5 Hz H(6) 7,64 Singulet 1 - NH large 7, 72 Doublet 1 4JH3-H5=2, 0 Hz H (3) RMN 13C (CDC13) Déplacements Nombre de Attribution chimiques carbones S ± 0,1 ppm 13,8 1 CH3 (12) 22,3 1 CH2 (11) 24,4 1 CH3 (13) 28,2 1 CH2 (10) 29,8 1 CH2 (9) 102,1 1 CH(2) 110,6 - 112,5 - 3 CH (3) , CH (5) , CH(6) 116,5 129,5 - 132,8 - 5 Carbones 151,8 - 160,8 - quaternaires 168,6 aromatiques (1,4,7,8) et C=0 (14) E. 2-n-butyl-3-(4-méthoxy-benzoyl)-5-N-acétamidobenzofurane (composé X: R1= n-C4H9 ; R3= CH3 ; R5=CH3) Dans un réacteur de 250 ml, on charge 10 g de 2-nbutyl-5-N-acétamido-benzofurane (composé VIII) (0,04 mole ; 1 équivalent) puis une solution de 29,4 g de chlorure de 4-méthoxy-benzoyle (composé IX) (0,054 mole ; 1,25 g équivalent) dans du dichloréthane. On agite l'ensemble à 40°C jusqu'à dissolution totale puis on ajoute par petites portions 8,8 g de chlorure ferrique (0,054 mole ; 1,25 équivalent). On maintient la température à 40°C pendant 1 H tout en contrôlant l'évolution de la réaction. On hydrolyse le milieu réactionnel par ajout de 100 ml d'eau et on chauffe à 50°C. On décante ensuite les deux phases et on récupère la phase organique que l'on concentre, sous vide, à l'évaporateur rotatif. On obtient ainsi 21 g d'une huile orangée qui forme des cristaux. On reprend cette huile dans 40 ml d'acétate d'éthyle (2 volumes) et on amène au reflux dans un ballon, ce qui provoque la solubilisation des cristaux. Sous agitation, on laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante, ce qui provoque l'apparition d'un précipité que l'on maintient au contact d'un bain glacé (5°C) pendant 10 min. On filtre le milieu réactionnel et on récupère des cristaux jaune pâle. On sèche à l'étuve sous vide et à 50°C ce qui fournit 10,1 g de cristaux. On reprend ces cristaux dans l'acétate d'éthyle (4 volumes) puis on porte l'ensemble au reflux jusqu'à dissolution. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante puis on filtre, sur verre fritté, les cristaux formés. On rince avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on sèche à l'étuve à 50°C et sous vide les cristaux obtenus ce qui fournit 8,2 g de composé désiré sous forme d'un premier jet de cristaux (pureté organique : 99,7 %) et 1,3 g du même composé sous 5 forme d'un deuxième jet de cristaux (pureté organique : 99,1%).
RMN1H (CDC13) H3 C 13 NH Déplacements Multipli- Intégra Constantes de Attri- chimiques cité -tion couplage (IJI bution S ± 0,01 ppm ± 0,5 Hz) 0,86 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,5 Hz CH3 (12) 1,32 Sextuplet 2 3 CH2 (11) JCH2-CH3=3JCH2-CH 2=7,5 Hz 1,71 Quintuplet 2 3 CH2 (10) JcH2-CH2=7, 5 Hz 2,08 Singulet 3 - CH3 (13) 2,84 Triplet 2 3JcH2-cH2=7, 5 Hz CH2 (9) 3,86 Singulet 3 - CH3 (20) 6, 93 Doublet 2 3JH18-H17=9, 0 Hz H(18,18» (système 3JH18'-H17'=9, 0 AB) Hz 7,32 Doublet 1 4JH3-H5=2, 0 Hz H(3) 7,36 Doublet 1 3J _H5=9,0 Hz H(6) 7,54 Doublet de 1 3JH5- =9,0 Hz H(5) doublets 4JH5-H3-2, 0 Hz 7,57 Singulet 1 - NH large 7, 80 Doublet 2 3JH17-H18=9, 0 Hz H(17,17» (système 3JH17'-H18'=9, 0 AB) Hz RMN 13C (CDC13) Déplacements Nombre de Attribution chimiques carbones S ± 0,1 ppm 13,7 1 CH3 (12) 22,4 1 CH2 (11) 24,3 1 CH3 (13) 28,0 1 CH2 (10) 30,1 1 CH2 (9) 55,5 1 CH3 (20) 111,0 - 113,0 - 3 CH(3), CH(5), 118,2 CH(6) 113,8 2 CH (18,18') 131,7 2 CH (17,17') 116,9 - 127,5 - 8 Carbones 131,7 - 133,8 - quaternaires 150,7 - 163,6 - aromatiques 165, 4 - 168, 5 (1,2,4,7,8,16,19) et C=0(14) 190,4 1 C=0(15)5 F. 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-5-N-acétamidobenzofurane (composé XI: R1= n-C4H9 ; R3= CH3)
Dans un réacteur de 250 ml, on charge 5 g de 2-n- butyl-3-(4-méthoxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé X) (0,0137 mole ; 1 équivalent) et 15 ml de chlorobenzène (3 volumes). On agite à 60°C jusqu'à dissolution partielle du dérivé méthoxy puis on ajoute, en une fois, 5,5 g de chlorure d'aluminium (0,0411 mole ; 3 équivalents) ce qui provoque un changement du milieu réactionnel. On dissout le dérivé méthoxy et on maintient une température de 60°C durant 4 heures. On hydrolyse ensuite par ajout de 15 ml d'eau (3 volumes) tout en agitant à environ 45 °C +/- 5°C. On extrait alors le milieu réactionnel avec du n-butanol et à une température d'environ 45°C. On décante à chaud et on soutire les deux phases. On récupère ainsi une phase de butanol dans laquelle on observe un précipité qui apparaît lorsque la température s'abaisse. On filtre la phase organique et on récupère ainsi 2 g d'un produit blanc. On concentre le filtrat sous vide à l'évaporateur rotatif puis on reprend dans l'acétate d'éthyle (2 volumes) les 4 g d'huile ainsi obtenue ainsi que le précipité. On chauffe alors au reflux pour dissoudre les particules tout en laissant revenir le milieu à température ambiante. On filtre les cristaux obtenus et on récupère ainsi 1,3 g de produit légèrement jaune (pureté organique : 97,9 %). On effectue une nouvelle recristallisation dans l'acétate d'éthyle à partir du filtrat obtenu ce qui permet de récupérer 0,8 g de composé désiré d'une pureté organique de 96,6%. 30 RMN 1H (DMSOùd6) OH Déplacements Multipli- Intégra Constantes de Attri- chimiques cité -tion couplage (IJI bution ± 0,01 ppm ± 0,5 Hz) 0,77 Triplet 3 3JcH3-cH2=7, 5 Hz CH3 (12) 1,21 Sextuplet 2 3 CH2 (11) JCH2-CH3=3JCH2-CH 2=7, 5 Hz 1, 61 Quintuplet 2 3 CH2 (10) JcH2-CH2=7, 5 Hz 1,98 Singulet 3 - CH3 (13) 2,75 Triplet 2 3JcH2-cH2=7, 5 Hz CH2 (9) 6,87 Doublet 2 3JH18-H17=8, 5 Hz H(18,18» 3 JH18'-H17'=8, 5 Hz 7,51 Multiplet 2 - H(3), 7, 64 Doublet 1 H (5) , H(6) 7, 66 Doublet 2 3JH17-H18=8, 5 Hz H(17,17» 3 JH17'-H18'=8, 5 Hz 9,90 Singulet 1 - NH ou OH large 510 10,43 Singulet 1 NH ou OH très large RMN 13C (DMSO-d6) Déplacements Nombre de Attribution chimiques carbones S ± 0,1 ppm 13,3 1 CH3 (12) 21,5 1 CH2 (11) 23,8 1 CH3 (13) 27,0 1 CH2 (10) 29,4 1 CH2 (9) 110,7 - 116,5 3 CH(3), CH(5), CH(6) 115,3 2 CH (18,18') 131,5 2 CH (17,17') 116,5 - 126,7 - 8 Carbones 129,4 - 135,4 - quaternaires 149,1 - 162,2 - aromatiques 163,4 - 167,9 (1,2,4,7,8,16,19) et C=0(14) 189,1 1 C=0(15) G. 2-n-Butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl} -5-N-acétamido-benzofurane (composé II: R1= n-C4H9 ; R2= 3- (di-n-butylamino) -propyle ; R3= CH3)
Dans un ballon tricol, on charge 4 g de 2-n-butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé XI) (0,0114 mole ; 1 équivalent), 2,1 g de carbonate de potassium (1,3 équivalent) et 15 ml de méthyl éthyl cétone. On agite le milieu réactionnel, on ajoute, à la température de 80°C, 2,8 g de 1-choro-3-(di-n- butylamino)-propane (composé XII) (0,0137 mole ; 1,2 équivalent) et on chauffe l'ensemble à la température de reflux de la méthyl éthyl cétone durant au moins 8 heures. On reprend le dépôt blanc formé autour du ballon puis on agite à nouveau en additionnant 0,1 équivalent de chloramine supplémentaire. On poursuit le chauffage durant environ 5 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous vide à l'évaporateur rotatif. On reprend l'huile ainsi obtenue dans 15 ml d'eau et 15 ml de méthyl tert-butyl éther, on décante et on soutire les deux phases. On lave la phase organique avec 0,5 équivalent d'acide acétique dans 15 ml d'eau. On agite, décante et lave la phase organique avec 15 ml d'eau. On concentre cette phase organique et on récupère ainsi 5,2 g de composé désiré sous forme d'une huile blanchâtre.
RMN 1H (CDC13) h i j k 11 12 f g CH2-CH2-CH2-CH3 Déplacements Multiplicité Intégration Attribution chimiques S ± 0,01 ppm 0, 87 Triplet 3 CH3 (a) 0,89 Triplet 6 2xCH3 (k) 1,31 Sextuplet 6 CH2 (b) CH2-CH2-CH2-CH3 d c b a 5 O O II 3 2 1 8 M e 10 13 H3C-C-NH O-CH2-CH2-CH2-N CH2-CH2-CH2-CH3 2x CH2(j) 1,48 Multiplet 4 2x CH2 (i) 1,72 Quintuplet 2 CH2 (c) 2,00 Multiplet 2 CH2 (f) 2,09 Singulet 3 CH3-C=O 2,54 Triplet 4 2x CH2 (h) 2,72 Triplet 2 CH2 (g) 2,85 Triplet 2 CH2 (d) 4,07 Triplet 2 CH2 (e) 6,91 Doublet 2 2x CH(12) 7,26 Doublet 1 CH(2) 7,37 Doublet 1 CH(5) 7,61 Doublet 1 CH(4) dédoublé EXEMPLE Chlorhydrate du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane (composé I: R1= n-C4H9 ; R2= 3- (di-n-butylamino) -propyle)
Dans un réacteur, on introduit 1 équivalent de 2-n- butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl} -5-N-acétamido-benzofurane (composé II) et 4 volumes d'éthanol. On ajoute alors 6 équivalents d'acide chlorhydrique à 36 % et on chauffe le milieu réactionnel au reflux, ce qui forme le chlorhydrate désiré. On effectue ensuite, à température ambiante, un lavage du milieu réactionnel avec une solution aqueuse de carbonate de sodium de manière à libérer ce chlorhydrate qui passe dans la phase aqueuse où il est extrait. De cette manière, on obtient le composé désiré avec une pureté organique de 93 % Taux de conversion du composé II: 100 %
La conversion du chlorhydrate du 2-n-butyl-3-{4-[3- (di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane en chlorhydrate de dronédarone est ensuite réalisée comme 10 décrit dans le brevet EP 0471609. 5

Claims (21)

  1. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de dérivés de 5-aminobenzofurane de formule générale : O-R2 H2 N O I I C Ri 10 I ainsi que de ses sels d'addition d'acide, dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle, 15 caractérisé en ce que l'on traite, avec un acide fort, un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale : R3-C-NH O - R2 20 O C Ri II 25 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si 30 nécessaire, avec un agent basique pour former ce composé de formule I sous forme de base libre.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :• R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8r • R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C8,
  3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : • R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4r • R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4.
  4. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le dérivé de
  5. 5-N-acétamidobenzofurane de formule II est obtenu par réaction entre un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale : O II R3-C-NH R OH XI dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4r avec un halogénure d' alkyle de formule générale : Hal - R2 XII dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et Hal représente un halogène, laréaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce 5 que le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule XI est obtenu par déalkylation d'une cétone de formule générale : R3-C-NH 0-R5 10 O C Ri X dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe 15 alkyle et R3 et R5 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et ce, en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former le composé désiré.
  6. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce 20 que la cétone de formule X est obtenue par couplage entre, d'une part, un dérivé de benzofurane de formule générale : R3-C-NH 25 VIII 30 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et, d'autre part, un halogénure d'acyle de formule générale :O II Hal-C '' O-R5 5 IX dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite 10 hydrolysé en présence d'un acide fort pour former le composé désiré.
  7. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé de benzofurane de formule VIII est obtenu par cyclisation d'un dérivé d'acide carboxylique de 15 formule générale : R3-C-NH i C-H II O-CH-C-OH Ri VII dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou 25 ramifié, en C1-C4 et ce, par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzènesulfonyle pour former le composé désiré.
  8. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce 30 que le dérivé d'acide carboxylique de formule VII est obtenu par saponification d'un ester de formule générale : 20O 0 R3-C-NH C - H IO O-CH-C-O-R4 VI R1 VI dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et ce, en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié, pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique qui est ensuite traité avec un acide fort pour former le composé désiré.
  9. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'ester de formule VI est obtenu en faisant réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale : R3-C-NH C - H IV dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 avec un ester de formule générale : O Il R40-C-CH-R, 1 Hal V 30 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en OH 25présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former le composé désiré.
  10. 10. Procédé de préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-nbutylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-méthanesulfonamido5 benzofurane ou dronédarone de formule : H3C - S02 - NH O - (CH2)3-N(C4H9 - n)2 04H9- n O I I C ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 10 caractérisé en ce que : a) l'on traite un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale : 0 0 R3-C-NH , C O-(CH2)3-N(C4H9-0)2 dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 avec un acide fort pour former un sel 20 d'addition d'acide du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n- butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane de formule . C4H9-n 15 Ila O-(CH2)3-N(C4H9-n)2 H2N lasel qui est lui-même traité par un agent basique pour produire ce composé de formule la sous forme de base libre, b) l'on couple le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane ainsi obtenu avec le chlorure de méthanesulfonyle pour former le composé dronédarone sous forme de base libre qui peut être mis en réaction, si nécessaire, avec un acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  11. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule IIa est obtenu par mise en oeuvre d'une suite d'étapes selon lesquelles: a) on fait réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de 15 formule générale : 0 0 Il II R3-C-NH C-H OH IV 20 dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 avec un ester de formule générale : 0 R4O-C-CH-C4H9-n 1 Hal Va 25 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, enprésence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former un ester de formule générale : O O R3-C-NH C-H O II O-CH-C-OR4 1 C4H9-n Vla dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, b) on saponifie l'ester de formule VIa en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort pour former le dérivé d'acide carboxylique de formule générale: R3-C-NH V1 C-H II O-CH-C-OH C4H9-n Vlla dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, c) on cyclise le dérivé d'acide carboxylique de 20 formule VIIa par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de O o Obenzènesulfonyle pour former un dérivé de benzofurane de formule générale : O II R3-C-NH C4 H9-11 10 Villa dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, d) on couple le dérivé de benzofurane de formule VIIIa avec un halogénure d'acyle de formule générale : O Hal-C O-R5 IX dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en C1-C4 et 15 Hal représente un halogène et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former une cétone de formule générale : 20 O O II II C W O-R5 C4 H9-11 R3-C-NH Xadans laquelle R3 et R5 ont la même signification que précédemment, e) on déalkyle la cétone de formule Xa en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale : O O R3-C-NH C OH dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, f) on fait réagir le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule XIa avec un halogénure d'alkyle de formule générale: Hal-(CH2)3-N(C4H9-n)2 Xlla dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré de formule IIa.
  12. 12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que R3, R4 et R5 représentent chacun méthyle et Hal représente chlore ou brome.
  13. 13. Dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale : Xla C4H9-n0 0 R3-C-NH C-H O-Y XIII dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Y représente l'hydrogène ou un groupe 5 de formule générale : XIV 10 dans laquelle R1' et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4.
  14. 14. Dérivé de N-phényl-alkylamide selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente méthyle et Y 15 représente l'hydrogène.
  15. 15. Dérivé de N-phényl-alkylamide selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R1' représente n-butyle et R6 représente méthyle. 20
  16. 16. Dérivé de N-phényl-alkylamide selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R1' représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène.
  17. 17. Dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule 25 générale :O Rs - C - NH Z Ri dans laquelle R1' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C4 et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 et Z représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale : O -c O-R2. XVI dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4.
  18. 18. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 17, caractérisé en ce que R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente l'hydrogène.
  19. 19. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 17, caractérisé en ce que R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente l'hydrogène.
  20. 20. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 17, caractérise en ce que R1' représente n- butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente méthyle.
  21. 21. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 17, caractérisé en ce que R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
FR1052481A 2010-04-01 2010-04-01 Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane Expired - Fee Related FR2958291B1 (fr)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1052481A FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2010-04-01 Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
PCT/FR2011/050726 WO2011121245A1 (fr) 2010-04-01 2011-03-31 Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane
AU2011234294A AU2011234294A1 (en) 2010-04-01 2011-03-31 Process for preparing aminobenzofuran derivatives
CN2011800255448A CN102906081A (zh) 2010-04-01 2011-03-31 制备氨基苯并呋喃衍生物的方法
SG2012072724A SG184370A1 (en) 2010-04-01 2011-03-31 Process for preparing aminobenzofuran derivatives
MX2012011413A MX2012011413A (es) 2010-04-01 2011-03-31 Procedimiento de preparacion de derivados de amino-benzofurano.
KR1020127025588A KR20130021359A (ko) 2010-04-01 2011-03-31 아미노벤조푸란 유도체의 제조 방법
CA2794648A CA2794648A1 (fr) 2010-04-01 2011-03-31 Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
EP11718443A EP2552900A1 (fr) 2010-04-01 2011-03-31 Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane
RU2012146522/04A RU2012146522A (ru) 2010-04-01 2011-03-31 Способ получения производных аминобензофурана
JP2013501915A JP2013523700A (ja) 2010-04-01 2011-03-31 アミノベンゾフラン誘導体の製造方法
BR112012024403A BR112012024403A2 (pt) 2010-04-01 2011-03-31 processo de preparo de derivados de amino-benzofurano
US13/628,867 US8686180B2 (en) 2010-04-01 2012-09-27 Process for preparing aminobenzofuran derivatives
IL222290A IL222290A0 (en) 2010-04-01 2012-10-09 Process for preparing aminobenzofuran derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1052481A FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2010-04-01 Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2958291A1 true FR2958291A1 (fr) 2011-10-07
FR2958291B1 FR2958291B1 (fr) 2013-07-05

Family

ID=42941896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR1052481A Expired - Fee Related FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2010-04-01 Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8686180B2 (fr)
EP (1) EP2552900A1 (fr)
JP (1) JP2013523700A (fr)
KR (1) KR20130021359A (fr)
CN (1) CN102906081A (fr)
AU (1) AU2011234294A1 (fr)
BR (1) BR112012024403A2 (fr)
CA (1) CA2794648A1 (fr)
FR (1) FR2958291B1 (fr)
IL (1) IL222290A0 (fr)
MX (1) MX2012011413A (fr)
RU (1) RU2012146522A (fr)
SG (1) SG184370A1 (fr)
WO (1) WO2011121245A1 (fr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (fr) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Procédé de préparation de dronédarone à l'aide d'un réactif dibutylaminopropanol
WO2013121235A2 (fr) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Procédé de préparation de la dronédarone par retrait du groupe hydroxyle
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (fr) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Procédé pour la préparation de dronédarone par l'oxydation d'un groupe hydroxyle
WO2013178337A1 (fr) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Procédé pour la préparation de dronédarone par réaction de grignard
CN109438403A (zh) * 2018-12-28 2019-03-08 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备方法
CN114539193A (zh) * 2022-01-20 2022-05-27 海南普利制药股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666931A (en) * 1984-12-29 1987-05-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications
EP0471609A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-19 Sanofi Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant
WO2003040120A1 (fr) * 2001-11-08 2003-05-15 Isp Investments Inc. Procede de preparation de dronedarone

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2817865B1 (fr) 2000-12-11 2005-02-18 Sanofi Synthelabo Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
FR2817864B1 (fr) 2000-12-11 2003-02-21 Sanofi Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
TW201107303A (en) 2009-05-27 2011-03-01 Sanofi Aventis Process for the production of benzofurans
UY32657A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para la fabricación de productos intermedios de dronedarona
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
FR2973027A1 (fr) 2011-03-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100166A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
WO2013014479A1 (fr) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Procédé d'amination réductrice pour la préparation de dronédarone, utilisant un composé intermédiaire aldéhyde
WO2013014478A1 (fr) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Procédé d'amination réductrice pour la préparation de dronédarone, utilisant un composé intermédiaire carboxyle
WO2013014480A1 (fr) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Procédé de préparation de dronédarone utilisant un composé intermédiaire amide

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666931A (en) * 1984-12-29 1987-05-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications
EP0471609A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-19 Sanofi Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant
WO2003040120A1 (fr) * 2001-11-08 2003-05-15 Isp Investments Inc. Procede de preparation de dronedarone

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXANDER I. ROSHCHIN ET AL: "Synthesis of benzofurans via Pd2+-catalyzed oxidative cyclization of 2-allylphenols", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 560, no. 1-2, 1998, pages 163 - 167, XP004127979, ISSN: 0022-328X *
GUY BOURGERY ET AL: "Synthesis and antiarrhythmic activity of new benzofuran derivatives", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 24, no. 2, 1981, pages 159 - 167, XP001055766, ISSN: 0022-2623 *
MITSUNORI TANAKA: "Studies on 5-aminosalicylaldehyde derivatives. II. Reduction of 5-(p-sulfophenylazo)salicylaldehyde through poly(5-nitrilosalicylidene) to 5-aminosalicylaldehyde derivatives", BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 40, no. 7, 1967, pages 1724 - 1726, XP002606469 *
P. I. ABRAMENKO ET AL: "Polymethine dyes - furo[2,3-g]benzothiazole derivatives", CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS (A TRANSLATION OF KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII), vol. 11, 1975, pages 1361 - 1364, XP002606468 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012146522A (ru) 2014-05-10
MX2012011413A (es) 2012-11-23
JP2013523700A (ja) 2013-06-17
US8686180B2 (en) 2014-04-01
US20130023677A1 (en) 2013-01-24
CA2794648A1 (fr) 2011-10-06
CN102906081A (zh) 2013-01-30
AU2011234294A1 (en) 2012-11-08
KR20130021359A (ko) 2013-03-05
BR112012024403A2 (pt) 2015-09-15
EP2552900A1 (fr) 2013-02-06
FR2958291B1 (fr) 2013-07-05
IL222290A0 (en) 2012-12-31
WO2011121245A1 (fr) 2011-10-06
SG184370A1 (en) 2012-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2958291A1 (fr) Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
CH667084A5 (fr) Composes phenylalkoxy.
FR2958289A1 (fr) Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane
FR2962731A1 (fr) Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006A1 (fr) Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
FR2804681A1 (fr) Compose antidiabetique et procede pour sa production
FR2983198A1 (fr) Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP0927173B1 (fr) [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues
FR2472564A1 (fr) Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
JP2006225391A (ja) トルテロジンの調製方法
WO2003084919A2 (fr) Procedes de preparation de combretastatines
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
FR2649100A1 (fr) Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
MXPA06011514A (es) Derivados de indeno y proceso para la preparacion de los mismos.
JPWO2002066457A1 (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法
LU81676A1 (fr) Nouveaux derives d'aurones,leur procede de preparation et leur utilisation comme produits pharmaceutiques
JP3467043B2 (ja) ブチルチオ−イソキノリン及びそれの中間体を製造するための方法
US4954659A (en) 1,4-bis (dihydroxyphenyl) butane and analogs
EP0842148B1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique
WO1997013768A1 (fr) Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US6441173B1 (en) Process for preparing indane carboxylate and cyclopentano [6] pyridine derivatives
BE1006403A3 (fr) Procede de fabrication d'un derive a groupe benzo(b)thiophenyle-5 et intermediaire de fabrication.
WO1998008834A1 (fr) Derives de benzylamine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1197511A (fr) Haloalkyl-8-4h-¬1|-benzopyran-4-ones, et procede de preparation
EP0309340B1 (fr) Nouveaux dérivés du nonatriène-1,3,5, leur préparation et leur emploi

Legal Events

Date Code Title Description
CA Change of address

Effective date: 20120620

CD Change of name or company name

Owner name: SANOFI, FR

Effective date: 20120620

ST Notification of lapse

Effective date: 20151231