CH667084A5 - Composes phenylalkoxy. - Google Patents

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CH667084A5
CH667084A5 CH4750/86A CH475086A CH667084A5 CH 667084 A5 CH667084 A5 CH 667084A5 CH 4750/86 A CH4750/86 A CH 4750/86A CH 475086 A CH475086 A CH 475086A CH 667084 A5 CH667084 A5 CH 667084A5
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CH4750/86A
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Ian Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
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Description

DESCRIPTION
L'invention se rapporte à des composés phénylalcoxy utilisables comme intermédiaires, par exemple dans la préparation des composés de la demande de brevet britannique N° 2140 800.
La demande de brevet britannique N° 2140 800 décrit et revendique les composés de la formule générale (I):
HOCH2
\ R1
CHCH2NHC(CH2)m—O—(CH2)„—Ar (I)
OH R2
où
m est un nombre entier allant de 2 à 8, et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que la somme m + n vaut de 4 à 12;
Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en Q à C3 ou alcoxy en Q à C3, ou par un groupe alcoylè-nedioxy de formule — 0(CH2)p0— où p vaut 1 ou 2, et
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cj à C3 avec la précision que la somme des atomes de carbone dans R! et R2 n'est pas supérieure à 4,
et leurs sels et solvats (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables.
La présente invention fournit des composés qui sont utilisables comme intermédiaires, par exemple dans la préparation des composés de la formule (I) par les procédés décrits dans la demande de brevet britannique N° 2140 800.
L'invention fournit des composés de formule générale (II) :
R1
Ar(CH2)„0(CH2)mCNHY1 (II)
R2
où
m est un nombre entier allant de 2 à 8, et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que la somme m + n vaut de 4 à 12;
Ar représente un groupe phényle non susbtitué ou substitué par un ou deux substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyles en Ca à C3 ou alcoxy en Q à C3, ou par un groupe alcoylènedioxy de formule — 0(CH2)p0— où p vaut 1 ou 2;
R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Q à C3 avec la précision que la somme des atomes de carbone dans R1 et R2 n'est pas supérieure à 4, et
Y1 est un atome d'hydrogène ou un groupe convertible en atome d'hydrogène par hydrogénation catalytique,
et leurs sels d'addition acides.
Les groupes Y1 convenables, convertibles en atome d'hydrogène, comprennent des groupes arylméthyles, tels que le benzyle, le benz-hydryle et l'a-méthylbenzyle.
Un groupe particulièrement préféré de ces composés sont ceux où le nombre total d'atomes de carbone dans le groupe (CH2)„ et (CH2)mC(R1)(R2) va de 7 à 18 inclusivement.
Dans la formule générale (II), la chaîne — (CH2)m— peut être, par exemple, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- ou — (CH2)7 — , et la chaîne — (CH2)„ — peut être, par exemple, -(CH2)2-, — (CH2)3 —, —(CH2)4 —, — (CH2)S— ou — (CH2)6 —.
De préférence, le total du nombre d'atomes de carbone dans les chaînes — (CH2)m— et — (CH2)n— est de 6 à 12 compris et peut être, par exemple, 7, 8, 9 ou 10.
On préfère en particulier les composés où le total de m + n est 7, 8 ou 9.
Les composés de formule générale (II) préférés sont ceux où m vaut 3 et n vaut 6, ou bien où m vaut 4 et n vaut 3,4 ou 5, ou bien où m vaut 5 et n vaut 2, 3, 4 ou 5, ou bien où m vaut 6 et n vaut 2 ou 3.
R1 et R2, par exemple, peuvent être l'un et l'autre des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, sauf que, si l'un des radicaux R1 et R2 est un groupe propyle ou isopropyle, l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Ainsi, par exemple, R1 peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle. R2, par exemple, peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R1 et R2 représentent l'un et l'autre, de préférence, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Comme exemples de substituants éventuels qui peuvent être présents sur le groupe phényle représenté par Ar, on peut citer les atomes de brome, d'iode ou, en particulier, de chlore ou de fluor, ou des groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. En général, Ar est de préférence un groupe phényle non substitué. Selon une autre préférence, Ar est un groupe phényle substitué par un substituant, en particulier un atome de fluor ou de chlore ou un groupe méthoxy ou méthyle.
Les sels appropriés d'addition acides des composés de formule générale (II) comprennent les sels d'addition d'acides dérivés d'acides minéraux et d'acides organiques, comme les chlorhydrates,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
667 084
bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4-mêthoxybenzoates, 2- ou 4-hydroxybenzoates, 4-chlo-robenzoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, ascorbates, sa-licylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, gluco-nates, tricarballylates, hydroxynaphtalènecarboxylates, par exemple 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-napthalènecarboxylates, ou oléates.
Les méthodes convenables pour préparer les composés de la formule (II) sont décrites ci-dessous. Dans la discussion qui suit, Ar, n, m, R1, R2 et Y1 sont comme définis dans la formule (II) sauf indication contraire, Hai représente un atome d'halogène et L représente un groupe partant, par exemple un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy tel que le méthane-sulfonyloxy ou le p-toluènesulfonyloxy.
Les composés de formule (II) dans lesquels Y1 est un groupe convertible en hydrogène et R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule:
Ar(CH2)„0(CH2)mCH2 L (III)
avec une amine Y1NH2. La réaction peut être effectuée en absence ou en présence d'un solvant tel qu'une cétone, par exemple la buta-none ou la méthylisobutylcétone, un éther, par exemple le tétrahy-drofuranne, ou un amide substitué, par exemple le diméthylform-amide, éventuellement en présence d'un base telle que du carbonate de sodium, ou une amine organique, par exemple la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine, à une des températures comprises entre 0° C et le reflux. Si désiré, une réaction subséquente avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le platine dans un solvant tel que l'alcool, par exemple l'éthanol, fournit un composé de formule (II) dans lequel Y1 est un atome d'hydrogène.
Autre possibilité: les composés de formule (II) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés par alcoylation réductrice d'une amine YXNH2 dans laquelle Y1 est un groupe convertible en hydrogène avec un composé de formule:
Ar(CH2)nO(CH2)mCOR2 (IV)
suivie, si nécessaire, par la conversion du groupe Y1 en un atome d'hydrogène comme il vient d'être décrit.
La réaction peut être effectuée par de l'hydrogène en absence ou en présence d'un solvant tel qu'un alcool, par exetnple l'éthanol,
avec un catalyseur métallique tel que le platine ou le palladium, ou en utilisant un hydrure métallique complexe tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un alcool, par exemple l'éthanol.
Un procédé qui fournit les composés de formule (II) dans laquelle R1 et R2 peuvent être tous deux des groupes alcoyles utilisent un acide de formule:
R1
I
H02CC(CH2)m0(CH2)nAr (V)
R2
L'acide est converti par l'intermédiaire de son chlorure et azide par une réaction de Curtius en un composé de formule (II) dans lequel Y1 est un atome d'hydrogène. La réaction implique un réarrangement thermique de l'azide en isocyanate, qui est hydrolysé par traitement avec une base minérale, par exemple de l'hydroxyde de sodium aqueux éventuellement dans un solvant tel que l'éthanol.
On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (III) par réaction d'un alcool de formule générale (VI):
Ar(CH2)„OH (VI)
avec un alcane disubstitué de formule générale (VII):
LCH2(CH2)mL1 (VII)
(où L1 est tel que défini ci-dessus pour L, et L et L1 peuvent être semblables ou différents), éventuellement dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une température allant jusqu'au point d'ébullition. On conduit la réaction en commençant par générer l'anion de l'alcool de formule générale (VI) en ajoutant par exemple du sodium, de l'hydrure de sodium ou une base forte comme l'hydroxyde de sodium et un catalyseur de transfert de phase comme le sulfate de tétrabutylammonium. On peut éventuellement ajouter un solvant comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne. La réaction peut être conduite à ^température ambiante ou à des températures élevées.
Les composés de formules générales (VI) et (VII) peuvent être des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus.
On peut préparer les aldéhydes intermédiaires de formule générale (IV) (où R2 représente un atome d'hydrogène) par oxydation d'un alcool de formule générale (VIII) :
Ar(CH2)nO(CH2)mCH2OH (VIII)
avec un agent oxydant comme le chlorochromate de pyridinium dans un solvant comme un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane. On peut préparer les alcools de formule (VIII) à partir des composés de formule (III), par exemple par réaction avec l'acétate de sodium, puis par hydrolyse du produit avec par exemple l'hydroxyde de sodium.
On peut préparer les cêtones intermédiaires de formule (IV) (où R2 représente un groupe alcoyle) par réaction d'un complexe de Gri-gnard d'un halogénure de formule (IX):
Ar(CH2)„0(CH2)mHal (IX)
avec un halogénure d'acyle R2COCl ou un anhydride (R2C0)20 dans un solvant comme un éther, par exemple le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne. On peut préparer les halogénures de formule (IX) par alcoylation d'un alcool de formule (VI) avec un alcane ' disubstitué de formule L(CH2)mHal comme il est dit ci-dessus pour la préparation de composés de formule (III). Les composés L(CH2)mHal sont des composés connus, ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux qui sont utilisés pour la préparation des composés connus.
On peut préparer les acides de formule (V) par alcoylation de l'acide:
R1
I
CHC02H (X)
R2
par l'intermédiaire de son dérivé dilithio avec un agent alcoylant de formule (IX) dans un solvant comme un éther, par exemple le tétrahydrofuranne à basse température, notamment entre 0° C et la température ambiante.
Les composés de formule (X) sont des composés connus ou peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux qui sont utilisés pour la préparation des composés connus.
On peut préparer des sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (II) en faisant réagir un composé de formule générale (II) avec un acide approprié en présence d'un solvant approprié comme l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.
Les exemples suivant précisent l'invention. Les températures sont en ° C. On conduit la Chromatographie en couche mince (CCM) sur Si02, et «sécher» se réfère au séchage en utilisant du sulfate de magnésium, sauf indication contraire.
On utilise les abréviations suivantes:
DMF = diméthylformamide,
THF = tétrahydrofuranne,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 084
4
AE = acétate d'éthyle,
ER = diéthyléther,
CX = cyclohexane,
HX = hexane,
SA = saumure;
Chromatographie instantanée sur colonne (CIC) — sur silice (CICS) — sur silice désactivée à la triéthylamine,
CCM EN = CCM sur Si02 désactivée à la triéthylamine.
Eluants utilisés pour la Chromatographie et la CCM : (A) = CX-ER (19:1); (B) = CX-ER (9:1); (C) = ER-CX-tri-éthylamine (60:40:1); (D) = CX-ER (1:4); (E) = CX-AE(19:1); (F) = CX-ER (4:1); (G) = ER; (H) = AE; (I) = AE-méthanol-tri-éthylamine (9:1:0,1); (J) = CX-ER (7:3); (K) = CX-AE (9:1); (L) = CX-ER (3:1); (M) = AE-CH3OH-NH3 (9:1:0,1; (N) = AE-CH3OH (9:1); (O) = CX-ER (1:1)
Exemple 1
( 4-( ( 6-Bromohexyl)oxy)butyl) benzène
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile, 6,5 g) à une solution de 4-phényl-l-butanol (15,0 g) et de 1,6-dibromohexane (48,8 g) dans le THF (200 ml) sous azote. On fait refluer pendant 27 heures la suspension obtenue et on la traite avec H20 (80 ml). On extrait le mélange avec ER (2 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché qui laisse une huile orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (800 ml) (A) pour donner une huile jaune qui, après distillation, donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (15,0 g), Peb 90-95°/0,l mmHg.
Exemple 2
N-(6-( 4-Phénylbutoxy)hexyl)benzènemèthanamine
On maintient à température ambiante pendant 4 jours une solution du composé de l'exemple 1 (11,27 g) et, de benzylamine (16,64 g) dans le THF, dilué avec ER (450 ml), on filtre et le filtrat est évaporé pour donner une huile incolore purifiée par (FCS) (C) pour donner le composé du titre (9,94 g) sous la forme d'une huile incolore.
Analyse pour C23H33NO:
Calculé: C 81,35 H 9,80 N4,15%
Trouvé: C 81,60 H 10,1 N4,2%
Exemple 3
6-f 4-Phénylbutoxy )hexanamine
On hydrogène dans l'alcool absolu (250 ml) le composé de l'exemple 2 (25 g) avec des catalyseurs de palladium sur charbon (1 g) et platine sur charbon (1 g). On filtre le mélange à travers du Hyflo et on évapore sous pression à vide pour donner l'amine du titre comme huile incolore (16,49 g). CCM EN(CH3OH) Rf 0,3.
Exemple 4
3-( ( (6- Bromohexyl)oxy)propyl) benzène
On agite rapidement à température ambiante, avec de l'hydrogé-nosulfate de tétra-n-butylammonium (0,5 g) et NaOH aqueux 12,5M (16 ml), pendant 30 heures, du 3-phénylpropanol (3,00 g) et du 1,6-dibromohexane (16,10 g, 10,2 ml). On dilue le mélange avec H20 (80 ml), on extrait avec ER (3 x 100 ml), et les extraits organiques combinés sont lavés à la suite avec de l'eau (80 ml) et BR (80 ml). On évapore les extraits séchés et l'huile résiduelle est purifiée par (FCS), élution avec CX (une pleine colonne) suivi par EA-CX (1:20) pour donner le composé du titre (5,35 g) comme huile incolore.
Analyse pour C15H23BrO:
Calculé: C 60,2 H 7,75 Br26,7 %
Trouvé: C 60,25 H 7,8 Br 26,45%
Exemple 5
Bromohydrate de N-(6-(3-phénylpropoxy)hexyl)benzèneméthan-amine
A une température de 115-125° C, sous agitation et sous azote, on ajoute le composé de l'exemple 4 (317 g) à de la benzylamine (1116 ml). L'excès de benzylamine est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est traité avec la méthylisobutylcétone (1280 ml), à température ajustée à 50° et on ajoute à 50-55° de l'acide bromohydrique à 47% en volume (115 ml) dans l'eau (800 ml). La phase aqueuse est enlevée et la solution organique est lavée avec de l'eau (3 x 800 ml) à 50°. Par distillation sous pression réduite et cristallisation du résidu à partir du propane-2-ol, on obtient le sel composé du titre (318 g), p.f. 135-135°.
Exemple 6
A cide 1 ,l-diméthyl-7- ( 2-phényléthoxy ) heptanoïque
On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium dans XH (l,6M; 172 ml) à de la diisopropylamine (27,5 g) dans le THF (40 ml) à — 78° sous azote. On chauffe le mélange à 0°, on l'agite pendant 45 minutes, et on ajoute goutte à goutte de l'acide isobutyrique (12,0 g). On agite la suspension obtenue à la TA pendant 4 heures et on ajoute goutte à goutte le composé de l'exemple 9 ci-après (25,0 g). On agite le mélange pendant 16 heures à la TA, on le traite lentement avec de l'acide chlorhydrique (2M; 350 ml), et on extrait avec ER (2 x 250 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 300 ml) (B) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (17,0 g). CCM (L) Rf 0,35.
Exemple 7
Phénylméthylester de l'acide, 1,1-diméthy 1-6-(2-phényléthoxy)hexyl-carbamique
On ajoute du chloroformiate d'éthyle (3,26 g) dans l'acétone (10 ml) à une solution du composé de l'exemple 6 (8,0 g) et de triéthylamine (3,03 g) dans l'acétone (100 ml) et H,» (10 ml) à 0°. On agite le mélange pendant 40 minutes à 0° et on ajoute goutte à goutte de l'azide de sodium (2,25 g) dans H20 (25 ml). On agite la suspension obtenue à la TA pendant 30 minutes, on dilue avec H20 (200 ml), et on extrait avec du toluène (2 x 200 ml). On fait évaporer à la moitié de son volume l'extrait séché (Na2S04), on chauffe à 70-80° pendant 2 heures, et on enlève le toluène à pression réduite. On chauffe à 80-83° pendant 60 heures l'isocyanate obtenu dans l'alcool benzylique à pression réduite (1 torr). On purifie le résidu dans une colonne de silice (Merck 9385 ; 800 ml) éluée avec CX-ER (17:3) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (7,45 g). CCM (L) Rf 0,25.
Exemple 8
1 ,l-Diméthyl-6-(2-phényléthoxy )hexanamine
On hydrogène une solution du composé de l'exemple 7 (6,8 g) dans l'éthanol (100 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0,5 g) pendant 40 minutes, on filtre et on fait évaporer pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (4,3 g).
Exemple 9
(3-( (5-Bromopentyl) oxy ) éthyl) benzène
On prépare 3,8 g du composé du titre CCM (K) Rf 0,46, conformément à ce qui est décrit à l'exemple 4, à partir de 11,3 g de 1-5-di-bromopentane et de 2 g de benzène-éthanol.
5
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
60
R

Claims (8)

  1. 667 084
    2
    REVENDICATIONS
    1. Composés de formule générale (II):
    R'
    Ar(CH2)nO(CH2)m CNHY' (II)
    R2
    où
    m est un nombre entier allant de 2 à 8, et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que le total de m + n vaut de 4 à 12;
    Ar représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyles en Ci-C3 et alcoxy en C,-C3, ou par un groupe al-coylènedioxy de formule — 0(CH2)p0— où p vaut 1 ou 2;
    R1 et R2, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle C^Cj avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 n'est pas supérieur à 4, et
    Y1 est un atome d'hydrogène ou un groupe convertible en atome d'hydrogène par hydrogénation catalytique,
    et leurs sels d'addition acides.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le nombre total des atomes de carbone dans les groupes -C(R'XR2XCH2)m- et -(CH2)„- vaut de 7 à 13.
  3. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le groupe Y1 est un groupe arylméthyle.
  4. 4. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un substituant choisi parmi les atomes de fluor ou de chlore ou les groupes méthoxy ou méthyles.
  5. 5. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un hydrogène ou un méthyle.
  6. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le nombre total m + n vaut 7, 8, 9 ou 10.
  7. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que m vaut 3 et n vaut 6; ou m vaut 4 et n vaut 3, 4 ou 5; ou m vaut 5 et n vaut 2, 3, 4 ou 5; ou m vaut 6 et n vaut 2 ou 3.
  8. 8. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que m vaut 5, n vaut 4, Ar représente un groupe phényle non susbtitué et Ri=R2 = H.
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