FR2963006A1

FR2963006A1 - Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane

Info

Publication number: FR2963006A1
Application number: FR1055951A
Authority: FR
Inventors: Frederic Bailly; Philippe Vayron
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2010-07-21
Filing date: 2010-07-21
Publication date: 2012-01-27
Anticipated expiration: 2030-07-21
Also published as: MX2013000845A; US20130165674A1; BR112013001365A2; RU2013107600A; SG187565A1; EP2595977A1; AU2011281435A1; CN103221401A; CA2805868A1; KR20130094305A; WO2012010802A1; US8748636B2; JP2013533267A; FR2963006B1

Abstract

L'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule générale I, dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy : par couplage de la O- (4-nitrophényl) -hydroxylamine avec une dicétone de formule générale III : pour former une oxime que l'on cyclise ensuite par chauffage pour former le composé désiré.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE NITRO-BENZOFURANE La présente invention se rapporte, d'une manière 5 générale, à la préparation de dérivés de nitrobenzofurane.

Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 5-nitro-benzofurane de 10 formule générale : R 15 1 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy. 20 Dans la formule I ci-dessus : - R1 représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que 25 méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué, - R2 représente en particulier chlore, brome ou iode ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 30 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C8 notamment un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy ou encore un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthoxy, éthoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert- butoxy. De préférence, R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy. Les composés de formule I ci-dessus sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 0 471 609 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoylbenzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire. Parmi ces dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane, le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl} -5-méthanesulfonamido-benzofurane, communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables s'est montré particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique.

On a rapporté dans la demande de brevet WO 2009/044143 et dans le brevet EP 0 471 609 différentes étapes de procédé qui, combinées entre elles, permettent au départ de la 4-hydroxyacétophénone d'accéder au 2-n- butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-nitro-benzofurane (ci-après dénommé Composé A), intermédiaire particulièrement intéressant pour préparer la dronédarone. Selon ce procédé, la suite de réactions ci-dessous peut être envisagée: a) couplage de la 4-hydroxy-acétophénone avec le valérate d'éthyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin (rendement: 65%), b) cyclisation de la 1-(4-hydroxyphényl)-1,3-heptanedione ainsi obtenue, avec la O-(4-nitrophényl)- hydroxylamine pour former le 2-n-butyl-3-(4- hydroxybenzoyl)-5-nitro-benzofurane (rendement: 69%). Ces étapes sont décrites dans la demande de brevet WO 2009/044143. c) éthérification du dérivé 5-nitro-benzofurane ainsi 20 formé, avec le 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane pour former le Composé A (rendement: 88,76%). Cette étape est décrite dans le brevet EP 0 471 609. Par conséquent, le Composé A n'a pas pu être obtenu, avec un rendement global supérieur à 39%, au départ de la 25 4-hydroxy-acétophénone et selon la combinaison d'étapes rapportée ci-dessus. La recherche d'un procédé de préparation capable de fournir ce Composé A au départ de la 4-hydroxyacétophénone et selon des rendements globaux 30 significativement supérieurs à ceux fournis par l'état de la technique reste par conséquent d'un intérêt incontestable. Or, on a maintenant trouvé que le Composé A peut être synthétisé avec des rendements globaux d'au moins 56% au départ de la 4-hydroxy-acétophénone moyennant une combinaison d'étapes mettant en oeuvre la 1-{4-[3-(di-nbutylamino)-propoxy]-phényl}-1,3-heptanedione plutôt que la 1-(4-hydroxyphényl)-1,3-heptanedione. Selon l'invention, les dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule I peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, la O-(4-nitrophényl)-hydroxylamine de formule II: ONH2 avec une dicétone de formule générale III: O O R,-C- CH2- C III dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale: I I O I I O`N =C-CH2- C 1 R, 02N IV sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré. Habituellement, le couplage est effectué en présence d'un acide de préférence un acide faible, éventuellement associé à un acide fort en général un acide organique ou inorganique tel qu'un hydracide par exemple l'acide bromhydrique. Cet acide ou ce mélange d'acides peut être associé le cas échéant à un solvant organique ou inorganique par exemple le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, un éther tel que le tétrahydrofurane, le diéthyl éther ou le dioxane ou encore un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol. Toutefois, selon une mise en oeuvre préférée, le couplage se déroule uniquement dans un milieu acide qui sert à la fois de réactif et de solvant.

L'acide faible en question est généralement choisi parmi des acides dont le point d'ébullition est inférieur à 150°C, par exemple l'acide formique ou de préférence l'acide acétique. En outre, cet acide faible peut être utilisé en solution, par exemple dans l'eau ou dans un solvant organique ou inorganique ou de préférence seul. A titre d'exemple, lorsque cet acide faible est l'acide acétique, il correspond de préférence à l'acide acétique glacial. La réaction de couplage se déroule habituellement à température ambiante pour former l'oxime de formule IV. Cette oxime est alors cyclisée par chauffage in situ c'est-à-dire dans le milieu même de sa formation. D'une autre manière, la cyclisation de cette oxime peut être conduite ex situ, c'est-à-dire séparément de son milieu de formation, et dans un solvant tel que par exemple le solvant utilisé lors de cette formation. Habituellement, le procédé de l'invention se déroule à une température allant de la température ambiante jusqu'à environ 150°C. En général, ce procédé est entrepris à la température ambiante lorsque l'acide correspond à un mélange d'acide fort et d'acide faible mais à température plus élevée lorsque l'acide correspond uniquement à un acide faible. A titre d'exemple, lorsque l'acide faible est l'acide acétique la température réactionnelle sera de l'ordre de 117°C-118°C.

Le composé de départ de formule II peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant: NO2 NO2 + HO-N=C-OR3 R4 Hal O-N=C-OR3 V VI 1 VII R4 ONH2 Il c'est-à-dire au départ d'un halonitrobenzène de formule V dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple chlore, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4r par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide pour former une oxime de formule VII dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet ensuite à l'action d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.

Quant aux dicétones de départ de formule III, celles-5 ci peuvent être préparées de diverses manières selon leur structure chimique. Ainsi, les composés de formule III dans laquelle R1 a la même signification que précédemment et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy peuvent être obtenus 10 selon le schéma réactionnel suivant : O + X- R2' H3C- C O II H3C- C OH O - R2' O O Il II R~ - C - CH7- C O I I R3-O- C- Ri XI X O - R2' XII c'est-à-dire en faisant réagir la 4-hydroxy-acétophénone 15 de formule VIII avec un halogénure de formule IX dans lequel R2' représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et X représente un halogène tel que chlore ou le groupement sulfonate et ce, en présence d'un agent basique généralement une base faible telle qu'un 20 carbonate de métal alcalin et habituellement par chauffage dans un solvant polaire tel que la méthyl éthyl cétone pour donner les dérivés d'acétophénone de formule X dans laquelle R2' a la même signification que précédemment.

De préférence, R2' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore R2' représente un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tertbutyle.

Le composé de formule X est alors couplé avec un ester de formule XI dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précédemment, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin et habituellement dans un solvant polaire, par exemple la N-méthyl-2-pyrrolidinone pour former une dicétone de formule XII. La dicétone ainsi obtenue est alors isolée directement de son milieu de formation ou, de préférence, après traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de base libre peut être régénérée au départ du sel d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin.

Un autre objet de l'invention se rapporte aux dérivés benzoyloxy de formule générale: O Y-CH2-C O-R2' XIII ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment et Y représente : a) un groupe de formule générale : XIV

dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en C1-C4, 20 ou

b) un groupe de formule générale :

02N 0,11\ =C

Ri' 25 XV

dans laquelle R1' a la même signification que précédemment, ces dérivés benzoyloxy étant, lorsque Y représente le groupe XV, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères. Parmi les composés de formule XIII, ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIV ou le groupe de formule XV dans lesquelles R1' représente n-butyle constituent des composés préférés. D'autre part les composés de formule XIII dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle forment également des composés préférés.

En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XIII dans laquelle :

a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y représente le groupe de formule XIV dans laquelle R1' représente n-butyle, b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y représente le groupe de formule XV dans laquelle R1' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les abréviations ci-25 dessous comportent les significations indiquées:

CCM: chromatographie sur couche mince HPLC: chromatographie en phase liquide à haute performance 30 PREPARATIONS

1. O-(4-Nitrophényl)-hydroxylamine (composé II) A. 4-Nitrophénoxy-éthaneimidoate d'éthyle (composé VII . R3= C2H5 ; R4= CH3)

A une suspension de 23,8 g d'hydroxyde de potassium (0,42 mole) dans 220 ml de N,N-diméthylformamide à 10°C, on ajoute 40,0 g de N-hydroxyéthaneimidoate d'éthyle (0,39 mole) (composé VI : R3= C2H5 ; R4= CH3). On coule ensuite, lentement et à 10°C, une solution de 55,6 g de 4-chloro-nitrobenzène (0,35 mole) (composé V Hal= Cl) (55,6 g) dans du N,N-diméthylformamide. On maintient sous agitation pendant 24H à 20°C puis on ajoute 1L d'eau. On filtre le précipité, on lave le solide avec de l'eau et on le sèche à l'étuve à 30°C et sous vide jusqu'à poids constant. Masse obtenue: 72 g Rendement: 91% p/p

B. O-(4-Nitrophényl)-hydroxylamine (composé II)

A une solution de 71,2 g de 4-nitrophénoxy- éthaneimidoate d'éthyle (0,32 mole) (composé VII) dans 925 ml d'acétonitrile, on ajoute lentement à 20°C, 35 ml d'acide chlorhydrique 37% (0,38 mole). On agite à 20°C pendant 2H, on filtre le milieu réactionnel et on sèche, à 30°C en étuve sous vide, le chlorhydrate de O-(4- nitrophényl)-hydroxylamine ainsi formé. Sous agitation, on solubilise ce chlorhydrate dans un mélange formé de 800 ml de dichlorométhane et d'une solution d'hydroxyde de sodium (16,8 g dans 500 ml) puis on décante. On soutire la phase organique et on la lave avec 500 ml d'eau. On évapore cette phase organique au moyen d'un évaporateur rotatif puis on sèche le solide obtenu en étuve sous vide. Masse obtenue: 45,5 g Rendement: 93% p/p II. 1-{4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-1,3-heptanedione (composé III: R1= n-C4H9 ; R2= 3-(di-nbutylamino)-propoxy) A. 1-Chloro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé IX: R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle ; X= Cl)

Dans un réacteur, on charge, à température ambiante (20-25°C), 70,8 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%, puis 138,8 ml d'une solution à 68,4% de chlorhydrate de 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane (403,9 mmoles). On rince à l'eau puis on agite durant 15 minutes à 20-25°C avant de laisser décanter. On soutire la phase aqueuse et on lave la phase organique à l'eau. On agite durant 15 minutes, décante et soutire la phase aqueuse. La phase organique ainsi obtenue contient, sous forme brute, le composé IX désiré qui est conservé à 5°C sous azote.

B. 4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-acétophénone (composé X : R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle).

Dans un réacteur, on charge 47,9 g de 4-hydroxycétophénone (composé VIII) (351,8 mmoles) et on ajoute 220 ml de méthyléthylcétone (4,61 volumes). On agite jusqu'à dissolution complète, on ajoute 53,5 g de carbonate de potassium (387 mmoles) puis on agite à nouveau la suspension. On chauffe à reflux, on introduit lentement le 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé IX) sous forme de base libre et on rince l'ampoule d'introduction avec la méthyléthylcétone. On maintient le reflux durant une nuit. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à température ambiante et on distille la méthyléthylcétone. On laisse le milieu réactionnel revenir à 25°C puis on ajoute 200 ml d'eau.

On ajoute 200 ml de méthyl décanter et on soutire pour aqueuse et une première phase phase aqueuse et une première ensuite cette phase aqueuse tert-butyléther, on laisse donner une première phase organique. On extrait cette organique. On extrait du méthyl tert-butyl phase organique. On phase avec éther, ce qui donne une deuxième réunit les phases organiques et on les lave avec un mélange formé de 200 ml d'eau, 2,24 ml d'acide acétique 90% et 3,75 g de chlorure de sodium puis deux fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On porte alors la phase organique à sec pour obtenir le composé X désiré. Masse obtenue : 108,4 g Aspect : huile jaune très légèrement visqueuse. a) éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10 Rf = 0,48 b) éluant : dichlorométhane/méthanol 95/0,5 Rf = 0,34 Rendement : 100,8% p/p

C. Chlorhydrate de 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- phényl}-1,3-heptanedione (chlorhydrate du composé XII : R1= n-C4H9 ; R2' = 3- (di-n-butylamino) -propyle)

Dans un réacteur, on charge 108,4 g de 4-(di-n- butylaminopropoxy)-acétophénone (composé X) (355 mmoles), 58,1 ml de pentanoate d'éthyle (39 mmoles) et 325 ml de N-méthyl-2-pyrrolidinone. On agite, refroidit à 5° C puis ajoute, par fractions, 57,5 g de méthanolate sodique (1,064 mmoles ; 3 équivalents). On laisse alors revenir le milieu réactionnel à la température ambiante en maintenant l'agitation, ce qui fournit le composé XII sous forme de base libre. Dans un flacon Keller de 1L, on introduit 105 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%. On refroidit à 5°C et on verse lentement le mélange réactionnel précédent sur la solution d'acide chlorhydrique tout en contrôlant l'exothermicité. A la fin de l'addition, on transvase le milieu réactionnel dans deux flacons erlenmeyer de 1L. On extrait avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, deux fois supplémentaires à l'acétate d'éthyle puis encore deux fois à l'acétate d'éthyle. On lave deux fois, les phases organiques réunies, avec 150 ml d'eau. On porte à sec la phase organique, on ajoute 300 ml de méthylcyclohexane et on agite jusqu'à obtention d'une suspension. On filtre, rince au méthylcyclohexane et sèche sous vide à 40°C pour obtenir le chlorydrate du composé XII désiré. 15 Masse obtenue : 121,8 g Aspect : solide crème a) CCM (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10) Rf : 0,52 b) HPLC Tr : 16,0 min Rendement : 80,6 p/p.

D. 1-{4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-phényl}-1,3- heptanedione (composé XII : R1= n-C4H9 ; R2'= 3- (di- n-butylamino)-propyle)

A 19,6 g de chlorhydrate de 1-{4-[3-(di-n- butylamino)-propoxy]-phényl}-1,3-heptanedione obtenu après l'extraction décrite au paragraphe précédent, on ajoute 40 ml de bicarbonate sodique (10% p/p et 20 ml d'eau). On extrait avec deux fois 30 ml de dichlorométhane et on lave les phases organiques avec 60 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif pour récupérer 16,7 g d'une huile orange.

EXEMPLE 2-n-Butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-nitro-benzofurane (composé I : R1 = n-C4H9 ; R2 = 3- (di-nbutylamino)-propoxy)

Dans un flacon de Keller de 100 ml, on charge 7,11 g 30 de 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényl}-1,3- heptanedione (composé XII ou III) (pureté optique: 95% ; 17 mmoles), 2,81 g de O-(4-nitrophényl)-hydroxylamine (composé II) (18 mmoles) et 34 ml d'acide acétique. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 12 H (formation de l'oxime de formule IV : R1 = n-C4H9 ; R2 = 3-(di-n-butylamino)-propoxy) puis on chauffe à reflux (117°C) pendant 6 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec au moyen d'un évaporateur rotatif et on dilue le produit brut réactionnel avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On hydrolyse alors par ajout de 100 ml d'une solution basique de carbonate sodique (20% p/p), décante et lave la phase organique avec trois fois 100 ml d'eau jusqu'à pH neutre. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium, filtre la suspension et évapore le solvant à sec au moyen d'un évaporateur rotatif.

Masse obtenue : 9,01 g Aspect : huile colorée Titre du produit brut par CCM : 67 % Rendement chimique : 69

Claims

REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de dérivés de 5-nitrobenzofurane de formule générale : 10 1 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy, caractérisé 15 en ce que l'on couple, en présence d'un acide, la O-(4-nitrophényl)-hydroxylamine de formule : 20 I I 25 ONH2 avec une dicétone de formule générale : O O R,-C- CH2- Cdans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale : O I I O`N =C-CH2- C 1 R, O2N IV sous forme de mélange d'isomères E ou Z, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide est un acide faible éventuellement associé à un acide fort.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide faible est l'acide acétique.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'oxime est cyclisée dans son milieu de formation.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que . - R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8, - R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupe dialkylaminoakoxy dans lequel chaque groupe alkyle est en C1-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C8.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que . - R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, - R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4.
7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-nbutylamino)-propoxy.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la O-(4-nitrophényl)-hydroxylamine de formule II est obtenue en faisant réagir un halonitrobenzène de formule générale : 25 Hal V dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate de formule générale : 30HO-N=C-OR3 R'4 5 VI dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4r la réaction se 10 déroulant à température ambiante et dans un solvant polaire, pour former une oxime de formule générale : 15 O-N=C-OR3 R'4 20 VII dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort pour former le composé désiré de formule II sous forme de 25 sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que les dicétones de formule III dans 30 laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle5et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy peuvent être obtenues : a) en faisant réagir la 4-hydroxy-acétophénone de formule : 10 O H3C- C OH avec un halogénure de formule générale : 15 X-R2' IX dans laquelle R2' représente un groupe alkyle ou 20 dialkylaminoalkyle et X représente un halogène ou le groupe sulfonate et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour donner les dérivés d'acétophénone de formule générale : 25 O II H3C- C O - R2'dans laquelle R2' a la même signification que précédemment, b) en couplant le composé de formule X avec un ester de formule générale : o I I R3-O- C- Ri XI dans laquelle R1 a la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte et dans un solvant polaire pour former une dicétone de formule générale : O O Il II R~ - C - CH7- C XII dans laquelle R2 et R2' ont la même signification que précédemment, dicétone que l'on isole 25 directement de son milieu de formation ou après traitement avec un acide fort pour en former un sel d'addition d'acide. 0- R2'20
10. Dérivés benzoyloxy de formule générale : O Y-CH2-C O-R2' XIII ainsi que ses sels d'addition d'acide dans laquelle R2' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et Y représente a) un groupe de formule générale : XIV dans laquelle R1'représente un groupe alkyle en C1- C4 , 20 ou b) un groupe de formule générale : 02N 0,-l,,1\ =C R1' XV 25 dans laquelle R1' a la même signification que précédemment, ces dérivés benzoyloxy étant, lorsque Y représente le groupe XV, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.15
11. Dérivés benzoyloxy selon la revendication 10, dans laquelle Y représente le groupe de formule XIV ou le groupe de formule XV dans lesquelles R1' représente n-butyle.
12. Dérivés benzoyloxy selon la revendication 10, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
13. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 10, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y représente le groupe de formule XIV dans laquelle R1' représente n-butyle.
14. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 10, dans laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y représente le groupe de formule XV dans laquelle R1' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.