.:Dérivés de phénéthanol-amine La présente invention concerne des composés phénylalcoxyliques intéressants à titre de substances intermédiaires, par exemple pour la préparation des composés qui font l'objet du brevet belge 899.448 déposé le 18 avril 1984.
Le brevet belge N[deg.] 899.448 décrit et revendique des composés de la formule générale (I)
<EMI ID=1.1>
dans laquelle
m représente un nombre entier dont la valeur varie de
2 à 8 et
n représente un nombre entier dont la valeur varie de
2 à 7, avec la condition que la somme totale de m plus n égale 4 à 12;
Ar représente un radical phényle éventuellement substitué
par un ou deux substituants choisis parmi les atomes
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
R<1> et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un
radical alkyle en C1-C3, avec la condition que la somme totale du nombre d'atomes de carbone dans R et R<2> ne soit pas supérieure à 4;
et les solvates et les sels physiologiquement acceptables
(par exemple les hydrates) de ces composés.
La présente invention a pour objet des composés qui sont intéressants à titre de substances intermédiaires, par exemple, pour la préparation des composés de la formule (I) par les procédés décrits dans le brevet belge 899.448.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de la formule générale (II) :
<EMI ID=4.1>
dans laquelle
m représente un nombre entier dont la valeur varie de
2 à 8 et
n représente un nombre entier dont la valeur varie de
1 à 7, avec la condition que la somme totale de m plus n égale 4 à 12 ;
Ar représente un radical phényle qui peut ne pas être
substitué ou être substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les radicaux alkyle en C1-C3 et les radicaux alcoxy en
<EMI ID=5.1>
X représente le radical -CH(R )L, C(R )0 ou
-C(R<1>)(R<2>)NHY où
R et R , qui peuvent être identiques ou différents,
représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, avec la condition que la somme totale
<EMI ID=6.1>
pas supérieure à 4;
L représente un radical labile; et Y représente un
atome d'hydrogène ou un radical convertible en ce dernier par hydrogénation catalytique ;
ainsi que les solvates de ces composés et les sels des composés dans lesquels X représente le radical
<EMI ID=7.1>
Lorsque X représente le radical -CH(R<2>)L, L représente un groupe labile, par exemple un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical hydrocarbylsulfonyloxy, tel que le groupe méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy;
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
en celui-ci par hydrogénation catalytique. A titre de radicaux Y convertibles en un atome d'hydrogène, on peut citer les radicaux arylméthyle, tel que benzyle, benzhydryle et a-méthylbenzyle. Un groupe particulièrement préféré de composés est celui formé par les substances dans lesquelles le nombre total des atomes de carbone dans les radicaux (CH2)n et (CH2)mC(R<1>) (R<2>) varie de
7 à 13 inclusivement.
<EMI ID=10.1>
-(CH2)5-, -(CH2)6- ou -(CH2)7- et la chaîne -(CH2)npeut être, par exemple, un groupe -(CH2)2-, -(CH2)3 ' <EMI ID=11.1>
De préférence, la somme totale du nombre des atomes de carbone dans les chaînes -(CH2)m et -(CH2)n- fluctue de 6 à 12 inclusivement et peut être égale, par exemple, à 7,8,9 ou 10. Les composés dans lesquels la somme totale de m plus n est égale à 7,8 ou 9, sont tout particulièrement préférés.
Les composés préférés de la formule générale (II) sont les substances dans lesquelles m est égal à 3 et
n est égal à 6, ou m est égal à 4 et n est égal à 3,4 ou 5, ou m est égal à 5 et n est égal à 2,3,4 ou 5, ou m est égal à 6 et n est égal à 2 ou 3.
R et R2 peuvent, par exemple, être chacun des radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, à
<EMI ID=12.1>
un radical propyle ou isopropyle, l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
<EMI ID=13.1>
un radical méthyle, éthyle ou propyle. R<2> peut, par exemple, être un atome d'hydrogène ou le radical méthyle.
R<1> et R2 représentent chacun de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe-méthyle.
A titre d'exemples des substituants éventuels qui peuvent être présents sur le radical phényle représenté
par Ar, on peut citer les atomes de brome, d'iode, ou,
plus particulièrement, de chlore ou de fluor, ou les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. En général, Ar représente un groupe phényle non subsituté. Suivant encore une autre caractéristique préférée de l'invention, Ar représente un radical phényle substitué par un substituant, plus particulièrement un atome de fluor ou de chlore, ou le radical méthoxy ou méthyle.
A titre de sels appropriés des composés de la formule générale (II) dans laquelle X représente le radical
(R<1>)(R<2>)NHY', on peut citer des sels d'addition d'acides qui proviennent d'acides inorganiques et organiques,
comme les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4-méthoxybenzoates, 2- ou 4-hydroxybenzoates, 4-chlorobenzoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, ascorbates, salicylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, gluconates, tricarballylates, hydroxynaphtalènecarboxylates, par exemple 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2naphtalènecarboxylates, ou oléates. Les composés peuvent également former des sels avec des bases appropriées. A titre d'exemples de sels de ce genre, on peut citer les sels obtenus avec des métaux alcalins (par exemple sodium et potassium) et les sels obtenus avec des métaux alcalinoterreux (par exemple calcium et magnésium).
On décrit ci-dessous des procédés qui conviennent à
la préparation des composés de la formule (II). Dans la
<EMI ID=14.1>
les significations qui leur ont été attribuées à propos de la définition de la formule (II), sauf spécification contraire et Hal représente un atome d'halogène.
Les composés de la formule (II) dans laquelle X représente le rédical -CH(R<2>)L peuvent se préparer par la réaction d'un alcool de la formule générale (III) :
<EMI ID=15.1>
sur un alcane disubstitué de la formule générale (IV)
A
<EMI ID=16.1>
dans laquelle L possède les significations qui ont été précédemment attribuées à L et L et L peuvent être identiques ou différents, éventuellement dans un solvant, tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température allant jusqu'au point d'ébullition. La réaction peut être effectuée en engendrant d'abord l'anion de l'alcool de la formule générale (II) par l'addition, par exemple de sodium, d'hydrure de sodium ou d'une base forte, telle que l'hydroxyde de sodium et d'un catalyseur de transfert de phases, comme le sulfate de tétrabutylammonium. On peut éventuellement ajouter un solvant, tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane. On peut réaliser la réaction à la température ambiante, ou à des températures élevées.
Les composés des formules générales (III) et (IV) sont des composés connus ou bien peuvent se préparer
par des méthodes analogues à celles utilisées pour la préparation des composés connus.
Les composés de la formule (II) dans laquelle X représente le radical -C(R<2>)0 et dans laquelle R<2> représente un atome d'hydrogène, peuvent se préparer par l'oxydation d'un alcool de la formule (V)
<EMI ID=17.1>
avec un agent oxydant, tel que le chlorochromate de pyridinium, dans un solvant, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane. On-peut préparer les alcools de la formule (V) à partir des composés de la formule (II) dans laquelle X représente le radical
-CH(R<2>)L, par exemple par réaction sur l'acétate de sodium cette réaction étant suivie de l'hydrolyse du produit avec par exemple, de l'hydroxyde de sodium.
Les composés de la formule (II) dans laquelle X représente le radical -C(R<2>)0 et dans laquelle R2 représente un radical alkyle, peuvent se préparer par la réaction d'un complexe de Grignard d'un halogénure de la formule (VI):
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
dans un solvant, tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. On peut préparer cet halogénure de la formule (VI) par l'alkylation d'un alcool de la formule (III) avec un alcane disubstitué de la formule L(CH2)mHal, comme on l'a décrite plus haut à propos de la préparation de composés de la formule (II) dans laquelle X représente le groupe -CH(R<2>)L. Les composés L(CH2)mHal sont des composés connus, ou bien ils peuvent se préparer par des procédés analogues à ceux mis en oeuvre pour la préparation des composés connus.
Les composés de la formule (II) dans laquelle X re-
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
représentent tous deux des atomes d'hydrogène., peuvent se préparer par la réaction d'un composé de la formule
(II) dans laquelle X représente le radical -CH(R<2>)L et dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, sur
<EMI ID=22.1>
fectuer en l'absence ou en la présence d'un solvant,
tel qu'une cétone, par exemple la butanone ou la méthylisobutylcétone, un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, éventuellement en présence d'une base, telle que
le carbonate de sodium ou d'une amine organique, par exemple la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine,
<EMI ID=23.1>
reflux. Lorsqu'on le souhaite, la réaction subséquente sur l'hydrogène, en présence d'un catalyseur à base d'un métal, tel que le platine, dans un solvant, tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, engendre un composé de la formule (II) dans laquelle X représente le radical C(R )(R )NHY où Y représente un atome d'hydrogène. On peut aussi préparer les composés de la formule (II) dans
<EMI ID=24.1>
présente un atome d'hydrogène, par l'alkylation réductrice
<EMI ID=25.1>
convertible en un atome d'hydrogène, avec un composé de la formule (II) dans laquelle X représente le radical
-C(R<2>)0 cette alkylation étant, si cela se révèle nécessaire, suivie d'une conversion du groupe Y en un atome d'hydrogène, comme on vient juste de le décrire.
On peut effectuer la réaction à l'aide d'hydrogène en l'absence ou en la présence d'un solvant, tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, avec un catalyseur à base d'un métal, comme le platine ou le palladium, ou par l'emploi d'un hydrure de métal complexe, comme le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, dans un alcool, par exemple l'éthanol.
Un procédé permettant d'obtenir des composés de la formule (II) dans laquelle X,représente le radical <EMI ID=26.1> deux des radicaux alkyle, fait appel à un acide de la formule (VII) :
<EMI ID=27.1>
Cet acide est converti, en passant par son chlorure et l'azide�par une réaction de Curtius en un composé de la formule (II) dans laquelle X représente le radical <EMI ID=28.1> d'hydrogène. La réaction implique la transposition thermique de l'azide en un isocyanate qui est hydrolysé par traitement à l'aide d'une base inorganique, par exemple l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse, éventuellement dans un solvant tel que l'éthanol.
On peut préparer les acides de la formule (VII) par l'alkylation de l'acide (VIII) :
<EMI ID=29.1>
en passant par son dérivé dilithio, à l'aide d'un agent d'alkylation de la formule (VI) dans un solvant tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, à.basse tempé-
<EMI ID=30.1>
Les composés des formules (VII) et (VIII) sont des composés connus qui peuvent s'obtenir par mise en oeuvre de procédés analogues à ceux employés pour la préparation des composés connus.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Les températures qui apparaissent dans ces exemples sont indiquées en degrés Celsius. La chromatographie
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
utilisant du sulfate de magnésium, sauf spécification contraire.
Dans les exemples ci-dessous, on utilise les abréviations qui suivent :
DMF = diméthylformamide,
THF = tétrahydrofuranne,
<EMI ID=33.1>
ER = éther diéthylique,
CX = cyclohexane,
HX = hexane,
SA = saumure;
Chromatographie instantanée sur colonne /CIÇ7- sur
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
Les éluants utilisés pour procéder à la chromatographie et à la CCM sont les suivants :
<EMI ID=36.1>
amine (60:40:1); [D] = CX-ER (1:4); [E] = CX-AE (19:1);
<EMI ID=37.1>
triéthylamine (9:1:0,1); [J] = CX-ER (7:3); [K] = CX-AE
<EMI ID=38.1>
[N] = AE-CH30H (9:1); [0] = CX-ER (1:1).
EXEMPLE 1
[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éthyl]benzène
On chauffe à 65-70' pendant 4 h un mélange de phénéthylalcool (20 g), 1,6-dibromohexane (195 g) et de bisulfate de tétrabutylammonium (3,0 g) dans une solution de NaOH à 50% p/v (100 ml). On verse le mélange réactionnel refroidi dans H 0 (400 ml) et on extrait avec CX
(2 x 300 ml). On fait évaporer sous vide les extraits
séchés pour donner un liquide jaune que l'on purifie par distillation à pression réduite pour donner le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore (26 g); Péb
<EMI ID=39.1>
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 6,5 g) à une solution de 4-phényl-l-butanol
(15,0 g) et de 1,6-dibromohexane (48,8 g) dans le THF
(200 ml) sous azote. Oh fait refluer pendant 27 h la'suspension obtenue et on la traite avec H20 (80 ml). On extrait le mélange avec ER (2 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (800 ml) [A] pour donner une huile jaune qui après distillation donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore
(15,0 g); Péb 90-95'/0,1 mm Hg.
EXEMPLE 3
<EMI ID=40.1>
On agite rapidement du 3-phénylpropanol (3,00 g) et du 1,6-dibromohexane (16,10 g; 10,2 ml) à la TA avec du sulfate acide de tétra-n-butylammonium (0,5 g) et NaOH aqueux 12,5 M (16 ml) pendarit 30 h. On dilue le mélange avec H20 (80 ml), on extrait avec ER (3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (80 ml) et SA (80 ml). On fait évaporer les -extraits séchés et on purifie l'huile résiduelle par CIC, en éluant avec CX (équivalent d'une colonne), puis avec AE-CX
(1:20) pour donner le composé du titre (5,35 g) sous la forme d'une huile incolore.
Analyse
Trouvé: C 60,25; H 7,8; Br 26,45
<EMI ID=41.1>
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 1,36 g) à une solution de 2-méthoxybenzènebutanol (5,0 g) et de 1,6-dibromohexane (13,8 g) dans le THF (50 ml). On fait refluer la suspension pendant 20 h et on la traite avec précaution avec H20 (20 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec ER (2 x 50 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune.
On purifie l'huile sur une colonne de silice (Merck 9385,
600 ml) [A] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (5,6 g). CCM [B] Rf 0,2.
EXEMPLE 5
Benzènehexanol
On ajoute goutte à goutte du (3-bromopropyl)benzène
(20 g) dans le THF (75 ml) à une vitesse permettant de maintenir un reflux doux. On agite le mélange pendant
2 h à la TA pendant 2 h et au reflux pendant 16 h et on la verse dans NH.Cl aqueux saturé (100 ml).On extrait le mélange avec ER (3 x 75 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. La distillation de l'huile donne le composé du titre sous la forme d'un
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
EXEMPLE 6
2-[(4-Chlorobutyl)-oxy]tétrahydropyrane
On ajoute goutte à goutte du dihydropyrane (15,5 g)
à un mélange de 4-chlorobutanol (20 g) et d'acide chlorhydrique (18 M, 1 goutte) à la TA. On agite le mélange pendant 30 minutes et on le lave avec H20 (100 ml), NaHC03 aqueux (1 M, 50 ml) et SA (50 ml). On chauffe
à pression réduite le liquide séché pour laisser le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore
(31,9 g). CCM [L] Rf 0,5.
EXEMPLE 7
<EMI ID=44.1>
l'exemple 23 (5,5g), du composé de l'exemple 6
(30 g), d'iodure de potassium (1 g) et de THF (50 ml).
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
obtenue avec ER (3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. On sépare du mélange
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
(300 ml) [B] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (2,7 g). CCM [B] Rf 0,25..
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
emple 7 (2,65 g) dans le méthanol (20 ml) et l'acide acétique à 80% (10 ml). On rend la solution basique avec NaOH -aqueux (2 M). On fait refluer le mélange pendant
2 h et on fait évaporer le méthanol. On extrait l'émulsion obtenue avec ER (2 x 50 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser le composé du titre sous
<EMI ID=51.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=52.1>
On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,4 g) à une solution di canposé de l'exemple 8
(0,8 g) et de triéthylamine (0,5 g) dans CH2C12
(5 ml) à 0*. On agite le mélange à la TA pendant 25 minutes et on filtre. On lave le filtrat avec NaHC03 aqueux saturé (20 ml) et SA (20 ml). On fait évaporer la phase organique séchée (Na2S04) pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile jaune (1,0 g).
EXEMPLE 10
<EMI ID=53.1>
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 4,2 g) à une solution de 2,6-diméthyl-
<EMI ID=54.1>
dans le THF (50 ml) sous azote. On fait refluer le mélange pendant 18 h et on le traite avec précaution avec H20
(20 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec ER (3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une
huile jaune. On enlève l'excès de 1,6-dibromohexane à pression réduite et on purifie le résidu sur une colonne <EMI ID=55.1>
sous la forme d'une huile incolore (6,6 g),
<EMI ID=56.1>
On prépare les intermédiaires suivants de manière analogue à l'exemple 3.
EXEMPLE 11
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
et du 4-(4-méthoxyphényl)butanol (2 g).
EXEMPLE 12
<EMI ID=59.1>
0,3 Torr, à partir du 1,5-dibromopentane (8,5 g) et du benzène pentanol (2 g).
"
EXEMPLE 13
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
et du 4-chlorobenzèneéthanol (3,0 g).
EXEMPLE 14
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
et du composé de l'exemple 22 (2,0 g).
EXEMPLE 15
<EMI ID=64.1>
Rf 0,3, à partir du 1,8-dibromooctane (13,4 g) et du benzèneéthanol (20 g).
EXEMPLE 16.
<EMI ID=65.1>
Rf 0,3 , à partir du 1,6-dibromohexane (9,0 g) et du benzènepentanol (2,0 g).
EXEMPLE 17
<EMI ID=66.1>
CCM [B] Rf 0,25, à partir du 1,6-dibromohexane (9,8 g) et du 4-éthylbenzèneéthanol (2,0 g).
EXEMPLE 18
[3-[(7-Bromoheptyl)oxy]propyl]benzène (2,05 g) à partir du 1,7-dibromoheptane (3,83 g) et du 3-phénylpropanol
(1,08 ml).
Analyse:
Trouvé: C-62,6, H 8,4
C16H25BrO nécessite: C 61,35; H:8,05%.
EXEMPLE 19
<EMI ID=67.1>
CCM (CX-AE 4:1) Rf 0,43, à partir du 1,6-dibromohexane
(9,5 g) et du composé de l'exemple.24 (2,5 g)
EXEMPLE 20
<EMI ID=68.1>
CCM (ER-HX 1:79) Rf 0,16, à partir du 1,6-dibromohexane
(11,71 g) et du 3-chlorobenzèneéthanol (2,5 g).
EXEMPLE 21
<EMI ID=69.1>
CCM (ER-CX 1:79) Rf 0,22 , à partir du 1,6-dibromohexane
(14,28 g) et du 3-(2-fluorophényl)-l-propanol (3,0 g).
EXEMPLE 22 -:
4-Pluorobenzènepropanol
On prépare un réactif,de Grignard à partir du 4-bromo1-fluorobenzène (8,0 g), de tournures de magnésium (1,10 g) et d'iode (un petit cristal) dans le THF (40 ml). On ajoute de l'oxétane (2,3 g) dans le THF (10 ml) à la TA et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant la nuit. On verse la solution refroidie dans NH4C1 saturé aqueux
(100 ml), on extrait avec ER (2 x 150 ml) et on fait
<EMI ID=70.1>
purifie l'huile résiduelle par chromatographie instantanée
sur gel de silice (Merck 9285, colonne de 5,0 cm de lar-
<EMI ID=71.1>
avant l'huile obtenue par distillation pour donner le composé du titre (3,15 g) sous la forme d'une huile
<EMI ID=72.1>
EXEMPLE 23
<EMI ID=73.1>
On ajoute pendant 5 minutes une solution de n-butyllithium dans HX (1,6 M; 6,5 ml) à une suspension agitée
<EMI ID=74.1>
triphénylphosphonium (4,8 g) dans le THF sec (25 ml)
<EMI ID=75.1>
nutes, on le traite avec une solution de pipéronal (1,2 g)
<EMI ID=76.1>
1 h. On ajoute de l'ER (70 ml), on filtre le mélange
à travers de la silice et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner une huile jaune que l'on dissout
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
On dilue le mélange avec NaHC03 à 8% (30 ml), on extrait avec Er (2 x 50 ml) et on lave l'extrait avec SA (50 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une huile jaune
<EMI ID=79.1>
EXEMPLE 24
<EMI ID=80.1>
dans l'éthanol absolu (50 ml) à la TA et à la pression atmosphérique sur catalyseur au palladium à 10% sur charbon (200 mg). L'absorption d'hydrogène (392 ml) cesse
au bout de 45 minutes, on filtre la solution et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une huile incolore (3,5 g).
CCM (AE-CX) (3:2) Rf 0,49.
On prépare les intermédiaires suivants de manière analogue à l'Exemple 3.
EXEMPLE 25
[4-(4-Bromobutoxy)butyl]benzène (2,44 g), CCM [K] Rf 0,68, à partir du 1,4-dibromobutane (8,6 g) et du benzènebutanol
(2 g).
EXEMPLE 26
[5-(4-Bromobutoxy)pentyl]benzène (2,46 g), CCM [K] Rf 0,58 à partir du 1,4-dibromobutane (7,89 g) et du benzènepentanol (2 g).
EXEMPLE 27
<EMI ID=81.1>
46:1) Rf 0,29, à partir du 1, 7-dibromoheptane (10,5 g)
<EMI ID=82.1>
EXEMPLE 28
<EMI ID=83.1>
CCM [K] Rf 0,48, à partir du 1,5-dibromopentane (7,8 g) et du 4-éthylbénzèneéthanol (1,7 g).
EXEMPLE 29
<EMI ID=84.1>
CCM [K] Rf 0,56 à partir du 1,6-dibromohexane (24,2 g)
et du 4-méthylbenzèneéthanol (4,5 g).
EXEMPLE 30
[2-(4-Bromobutoxy)éthyl]benzène (2,85 g), CCM [K] Rf 0,41, à partir du 1,4-dibromobutane (10,6 g) et du benzèneéthanol (2 g).
EXEMPLE 31
<EMI ID=85.1>
Rf 0,46 à partir du 1,5-dibromopentane (11,3 g) et du benzèneéthanol (2 g).
EXEMPLE 32
<EMI ID=86.1>
Rf 0,44 à partir du 1,5-dibromopentane (10,2 g) et du benzènepropanol (2 g).
EXEMPLE 33
<EMI ID=87.1>
On agite du 4-phénylbutanol (5,80 g) dans le 1,5dibromopentane (52 ml) et onajoute une solution de NaOH
5 N (50 ml), et de bisulfate de tétrabutylammonium (0,87 g) et on agite le mélange réactionnel à la TA pendant 72 h.
(Au bout de 42 h on remplace la couche de NaOH par une solution fraîche). On sépare les deux couches et on extrait la phase aqueuse avec ER (3 x 50 ml). On sèche les couches organiques réunies (Na2S04), et on fait évaporer pour donner un liquide clair. On enlève l'excès de 1,5-dibromopentane
<EMI ID=88.1>
résidu sur une colonne de silice (0,210-0,062 mm d'ouverture de maille (70-230 mesh, 30 g) en utilisant comme éluant,
avec une quantité croissant lentement d'ER jusqu'à ce qu'on obtienne le composé du titre, qui lorsqu'il s'évapore donne une huile incolore (3,26 g). CCM (CX-ER (99:1))
Rf 0,15.
EXEMPLE 34
1-[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éthyl]-4-méthoxybenzène
On agite rapidement du 4-méthoxybenzèneéthanol (5,0 g) et du 1,6-dibromohexane (23,7 g) à la TA avec du bisulfate de tétra-n-butyl-ammonium (0,94 g) et NaOH aqueux 12,5 M
(30 ml) pendant 16 h. On dilue le mélange avec H20 (125 ml), on extrait avec ER (3 x 150 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (125 ml), SA
(125 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner une huile (24,6 g). On purifie l'huile par CIC en éluant avec
<EMI ID=89.1>
la forme d'une huile incolore (8,30 g). CCM (CX-ER (40:1)) Rf 0,33.
EXEMPLE 35
<EMI ID=90.1>
On ajouté goutte à goutte une solution du composé* l'exemple 3 ( 2, 0 g) dans ER (15 ml) à du magnésium ( 0,18 g). On fait refluer le mélange pendant 1 h, on refroidit et on l'ajoute pendant 40 minutes à de l'anhydride acétique (1,4 g) dans
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1> (2 x 25 ml) et on lave l'extrait avec NaOH à 5% (20 ml) et SA (20 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu sur une colonne de silice (100 ml) [L] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (0,70 g). CCM [L] Rf 0,25.
EXEMPLE 36
<EMI ID=93.1>
de l'exemple 33 (3,0 g) et de l'anhydride acétique
(2 g). CCM [L] Rf 0,25.
EXEMPLE 37
<EMI ID=94.1>
de l'exemple 43 (3,5 g) et de l'anhydride acétique (2,6 g).
CCM [L] Rf 0,25.
EXEMPLE 38
<EMI ID=95.1>
l'exemple 25(3,0 g) et de l'anhydride acétique (-2,3.g).
CCM [L] Rf 0,35.
EXEMPLE 39
<EMI ID=96.1>
l'exemple 31 (7,0 g) et de l'anhydride propionique
(6,53 g). CCM (CX-ER 7:1) Rf 0,22.
EXEMPLE 40--
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
EXEMPLE 41
<EMI ID=100.1> EXEMPLE 42
7-[3-(4-Méthoxyphényl)propoxy]-2-heptanone (2,17 g) à partir du composer l'exemple 45 (5,5 g) et de l'anhydride
<EMI ID=101.1>
On agite à la TA pendant 22 h un mélange de 3-phénylpropanol (2 g), de bisulfate de tétrabutylammonium (0,5 g),
de 1,4-dibromobutane (9,5 g) et de NaOH à 50% (11 ml),
on dilue avec H20 (250 ml) et on extrait avec ER (250 ml). On lave la phase organique successivement avec H20 (250 ml) et SA (250 ml), on sèche et on fait évaporer à pression réduite pour donner une huile incolore. La purification
par CIC (120 g).en éluant avec CX puis par [K] donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (2,72g). CCM (CX - AE 1:9) Rf 0,51.
EXEMPLE 44
<EMI ID=102.1>
On agite vigoureusement à la TA pendant la nuit du 4-fluorobenzèneéthanol (10,0 g), du 1,5-dibromopentane
(29 ml), du sulfate acide de tétra-n-butyl-ammonium
(3,2 g, 9 mMoles), et du NaOH aqueux 12,5 M (109 ml).
On dilue le mélange avec H20 (400 ml), on l'extrait avec ER (3 x 200 ml), et on fait évaporer les extraits organiques réunis. On purifie l'huile résiduelle par CIC en
<EMI ID=103.1>
composé du titre sous la forme d'une huile incolore
(14,37 q). CCM (ER-CX, 19:1) Rf 0,22.
EXEMPLE 45
<EMI ID=104.1>
On agite rapidement à la TA du 4-méthoxybenzènepropanol
(7,5 g) et du 1, 5-dibrompentane (30,5 g) avec du bisulfate de tétra-n-butyl-ammonium (1,02 g) et du NaOH aqueux
<EMI ID=105.1>
(170 ml), on extrait avec ER (3 x 200 ml) et on lave les
<EMI ID=106.1>
et SA (170 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner une huile (34,8 g). On purifie l'huile par CIC en éluant
<EMI ID=107.1>
sous la forme d'une huile incolore (8,83 g). CCM (CX-ER
79:1) Rf 0,1.
EXEMPLE 46
<EMI ID=108.1>
On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium dans XH
(1,6 M; 172 ml) à de la diisopropylamine .(27,5 g) dans le
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
à goutte de l'acide isobutyrique (12,0 g). On agite la suspension obtenue à la TA pendant 4 h et on ajoute goutte à
<EMI ID=111.1>
mélange pendant 16 h à la TA, on le traite lentement avec de l'acide chlorhydrique (2 M; 350 ml), et on extrait avec ER (2 x 250 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck
9385; 300 ml) [B] pour donner le composé du titre sous
<EMI ID=112.1>
EXEMPLE 47 Phénylméthyl-ester de l'acide 1,1-diméthyl-6-(2-phényl-
<EMI ID=113.1>
On ajoute du chloroformiate d'éthyle (3,26 g) dans
<EMI ID=114.1> <EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
(2,25 g) dans H20 (25 ml). On agite la suspension obtenue à la TA pendant 30 minutes, on dilue avec H-20-(200 ml),
et on extrait avec du toluène (2 x 200 ml). On fait évaporer à la moitié de son volume l'extrait séché (Na2S04) , on chauffe à 70-80* pendant 2 h, et on enlève le toluène
à pression réduite. On chauffe à 80-83* pendant 60 h l'isocyanate obtenu dans l'alcool benzylique (20 ml) et on enlève l'alcool benzylique à pression réduite (1 Torr).
On purifie le résidu dans une colonne de silice (Merck
9385; 300 ml) éluée avec Cx-ER (17:3) pour donner le
composé du titre sous la forme d'une huile incolore
(7,45 g). CCM [L] Rf 0,25.
EXEMPLE 48
<EMI ID=117.1>
On hydrogène une solution du composé de l'exemple 47 (6,8 g) dans l'éthanol (100 ml) sur palladium à 10% sur charbon
de bois (0,5 g) pendant 40 minutes, on filtre, et on
fait évaporer pour donner le composé du titre sous la
forme d'une huile incolore (4,3 g).
EXEMPLE 49 Bromhydrate de N-[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]benzèneméthana-
mine
<EMI ID=118.1>
distillation à pression réduite. On traite le résidu avec de la méthyl-isobutyl-cétone (1280 ml), on ajuste la température à 50'.et on ajoute à 50-55' de l'acide -
<EMI ID=119.1>
On enlève la phase aqueuse et on lave la solution organique <EMI ID=120.1>
par distillation à pression réduite et la cristallisation du résidu à partir du propan-2-ol donnent le sel de bromhydrate (318 g); Pf 135-136' .
EXEMPLE 50
<EMI ID=121.1>
On a vigoureusement agité un mélange du composé de l'exemple 2 (10 g), d'acétate de sodium trihydraté (34,8 g),
<EMI ID=122.1>
vapeur d'eau pendant 2,5 heures. On a ajouté du NaOH 2M
(50 ml) et de l'éthanol (50 ml) au mélange refroidi que l'on a ensuite agité à la température ambiante pendant
30 minutes. On a dilué le mélange avec une SA (200 ml), on l'a extrait par de l'ER et on a lavé la phase organique
<EMI ID=123.1>
sous pression réduite de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune (7,16 g)
<EMI ID=124.1>
EXEMPLE 51
6-(4-Phénylbutoxy)hexanal
On a ajouté du chlorochromate de pyridinium (4,1 g) à une solution du composé de l'exemple 50 (3 g) dans du CH2C12 (25 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 0,75 heure, on l'a trituré par de l'ER
<EMI ID=125.1>
évaporé le filtrat et on a dissous le résidu dans de l'ER (50 ml), on l'a filtré à travers de la silice et évaporé sous pression réduite de façon à recueillir une huile de teinte jaune pâle. La purification par ICIÇ,7
<EMI ID=126.1>
le titre sous la forme d'une huile incolore (1,65 g).
<EMI ID=127.1>
EXEMPLE 52
<EMI ID=128.1>
On a maintenu une solution de benzylamine (16,64 g) et du composé de l'exemple 2 (11,27 g) dans du THF
(45 ml) à la température ambiante pendant 4 jours, on l'a diluée par de l'ER (450 ml), filtrée et on a évaporé le filtrat de façon à récupérer une huile incolore que
<EMI ID=129.1>
composé indiqué dans le titre (9,94 g) sous la forme d'une huile incolore.
<EMI ID=130.1>
exige C, 81,35; H, 9,80; N, 4,15.
EXEMPLE 53
<EMI ID=131.1>
On a ajouté du 2-méthoxypropène (10 g) en l'espace
<EMI ID=132.1>
toluène-4-sulfonique (0,5 g) dans du CH2C12 (100 ml) à
23[deg.]. On a agité le mélange pendant 3 heures, on l'a filtré à travers un tampon de silice désactivée à la triéthylamine et on l'a évaporé jusqu'à recueillir
<EMI ID=133.1>
a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (4,8 g) qui se solidifia par refroidissement. On a cristallisé un petit échantillon
<EMI ID=134.1>
des cristaux blancs du produit possédant un point de fusion de 47 à 48[deg.] .
EXEMPLE 54
<EMI ID=135.1>
On a maintenu une solution du composé de l'exemple
53 (1,6 g), du composé de l'exemple 52 (2,1 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (1,2 g) dans du THF (15ml) à
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
SA (50 ml), on-l'a séché (Na2S04) et évaporé sous vide de façon à obtenir une huile de teinte jaune. La puri-
<EMI ID=138.1>
composé sous la forme d'une huile de teinte jaune pâle
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 55
6-(4-Phénylbutoxy)hexanamine
On a hydrogéné le composé de l'exemple 2 (25 g) dans de l'éthanol absolu (250 ml) sur des catalyseurs constitués de palladium sur carbone (1 g) et de platine. sur carbone (1 g). On a filtré le mélange à travers
de l'Hyflo et on l'a évaporé sous pression réduite de \façon à recueillir l'amine indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore.(16,49 g). CCM EN (CH30H) Rf 0,3.
REVENDICATIONS
1. Composés de la formule générale (II)
<EMI ID=140.1>
dans laquelle
m représente un nombre entier dont la valeur varie de
2 à 8 et
n représente un nombre entier dont la valeur varie de
1 à 7, avec la condition que la somme totale de m plus n égale 4 à 12 ;
Ar représente un radical phényle qui peut ne pas être
substitué ou être substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les radicaux alkyle en C1-C3 et alcoxy en C1-C3, ou par un radical alkylènedioxy de la formule -O(CHp) 0- dans laquelle p est égal à 1 ou à 2 ; et
<EMI ID=141.1>
-C(R<1>)(R<2>)NHY<1> dans lequel 1 2
R et R , qui peuvent être identiques ou différents,
représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, avec la condition que la somme totale
<EMI ID=142.1>
pas supérieure à 4;
L représente un groupe labile; et Y représente un atome
d'hydrogène ou un radical convertible en celui-ci par hydrogénation catalytique;
ainsi que les solvates de ces substances et les se3s des composés dans lesquels X représente le radical C(R<1>)(R<2>)NHY<1>.