FR2549059A1 - Procede de preparation de 1-pyridyl-alkyl-4-aryl-piperazines, leur separation en les antipodes optiques (enantiomorphes) respectifs et les stereo-isomeres ainsi obtenus - Google Patents
Procede de preparation de 1-pyridyl-alkyl-4-aryl-piperazines, leur separation en les antipodes optiques (enantiomorphes) respectifs et les stereo-isomeres ainsi obtenus Download PDFInfo
- Publication number
- FR2549059A1 FR2549059A1 FR8411020A FR8411020A FR2549059A1 FR 2549059 A1 FR2549059 A1 FR 2549059A1 FR 8411020 A FR8411020 A FR 8411020A FR 8411020 A FR8411020 A FR 8411020A FR 2549059 A1 FR2549059 A1 FR 2549059A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- carried out
- salification
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BEKWIHZIWCLFDI-KCIRRUCCSA-N CCC(C)(/C=C\C)/C=C\C=N Chemical compound CCC(C)(/C=C\C)/C=C\C=N BEKWIHZIWCLFDI-KCIRRUCCSA-N 0.000 description 1
- 0 C[*@](C=CC)C=CC=N Chemical compound C[*@](C=CC)C=CC=N 0.000 description 1
- JLNSJQZDTCEEGC-UHFFFAOYSA-N C[N]1(C2)CC2C1 Chemical compound C[N]1(C2)CC2C1 JLNSJQZDTCEEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
PROCEDE DE PREPARATION DE 1-PYRIDYL-ALKYL-4-ARYL-PIPERAZINES QUI, SOUS LEUR FORME RACEMIQUE, ONT LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: LE CYCLE DE PYRIDINE EST SUBSTITUE A LA POSITION ALPHA, BETA OU GAMMA; LE SYMBOLE R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN GROUPE CH , N ETANT UN NOMBRE DE 1 A 4; ET R' REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN GROUPE CH OU OCH; PROCEDE CARACTERISE EN CE QUE: A.ON FAIT REAGIR LA PYRIDINE-ALDEHYDE ENTRE - 5C ET 0C AVEC (CH)S CH; B.ON TRAITE L'OXIRANNE AINSI FORME AVEC UNE ARYLPIPERAZINE; ET C.ON TRAITE LE DERIVE HYDROXYLE OBTENU DANS L'ETAPE B., APRES SALIFICATION AVEC UN HYDRURE OU UN HYDROXYDE DE METAL ALCALIN DANS UN MILIEU SOLVANT, AVEC UN AGENT ALKYLANT; ET SEPARATION DES COMPOSES AINSI OBTENUS EN LEURS ENANTIOMORPHES.
Description
La présente invention concerne un procédé deprépa- ration de 1-pyridyl-alkyl-4-aryl-pipérazines qui sont des agents antihypertenseurs, leur séparation en les antipodes optiques (énantiomorphes) respectifs et les stéréo-isomères ainsi obtenus. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé de base pour la préparation des l-pyridyl-alkyl- 4-aryl-pipérazines racémiques de formule générale ci-dessous
(ins laquelle:
le cycle de pyridine est substitué à la position alpha, beta.ou gamma;
R désigne l1hydrogène ou un groupe CnH2n+l, n étant un nombre de 1 à 4; et
R' désigne un atome d'hydrogène ou d'halogene ou un groupe CH3 ou OCH3); composes qui sont intéressants pour leur effet antihypers tenseur, lequel peut être attribué à leur action vaso-dilatatrice et/ou à leur action de blocage des récepteurs aipha-adrénergiques (M. Giannini, Brevet Italien 1056055;
C. Bacciarelli et collaborateurs, Boli. Chim. Farm. 1980); ainsi que de leurs formes stéréo-isomères obtenues par sEpara- tion, qui ont des activités semblables; plus exactement, les formes stéréo-isomères présentent des effets hypotenseurs remarquablement différents d'une forme à l'autre ainsi que par rapport à la forme racemique.
(ins laquelle:
le cycle de pyridine est substitué à la position alpha, beta.ou gamma;
R désigne l1hydrogène ou un groupe CnH2n+l, n étant un nombre de 1 à 4; et
R' désigne un atome d'hydrogène ou d'halogene ou un groupe CH3 ou OCH3); composes qui sont intéressants pour leur effet antihypers tenseur, lequel peut être attribué à leur action vaso-dilatatrice et/ou à leur action de blocage des récepteurs aipha-adrénergiques (M. Giannini, Brevet Italien 1056055;
C. Bacciarelli et collaborateurs, Boli. Chim. Farm. 1980); ainsi que de leurs formes stéréo-isomères obtenues par sEpara- tion, qui ont des activités semblables; plus exactement, les formes stéréo-isomères présentent des effets hypotenseurs remarquablement différents d'une forme à l'autre ainsi que par rapport à la forme racemique.
Les composés de formule I ci-dessus sont connus, ainsi que leur préparation par un procédé en plusieurs étapes (voir le schéma réactionnel A ci-dessous) revendiqué dans le brevet italien précité, procédé qui comprend les étapes suivantes:
1) réactiondu bromhydrate de bromoacétylpyridine avec une arylpipérazine sous couverture d'azote dans du méthanol, en présence de triéthylamine;
2) réduction du composé cétonique ainsi formé dans l'étape 1) en alcool au moyen de NaBH4 en solution hydroalcoolique;
3) chloration de l'alcool formé dans l'étape 2) avec SOC12 dans du chloroforme; et enfin
4) addition du dérivé chloré obtenu dans l'étape 3) à la solution alcoolique de l'alcoolate de sodium correspondant et isolement de l'ether cherché ainsi formé:
SCHEMA REACTIONNEL A
1) réactiondu bromhydrate de bromoacétylpyridine avec une arylpipérazine sous couverture d'azote dans du méthanol, en présence de triéthylamine;
2) réduction du composé cétonique ainsi formé dans l'étape 1) en alcool au moyen de NaBH4 en solution hydroalcoolique;
3) chloration de l'alcool formé dans l'étape 2) avec SOC12 dans du chloroforme; et enfin
4) addition du dérivé chloré obtenu dans l'étape 3) à la solution alcoolique de l'alcoolate de sodium correspondant et isolement de l'ether cherché ainsi formé:
SCHEMA REACTIONNEL A
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 1-pyridylalkyl-4-aryl-pipérazines de formule générale
(dans laquelle:
le cycle de pyridine est substitué à la position alpha, béta ou gma;
représente l'hydrogène ou un groupe CnH2n+1, n etant un nombre de 1 à 4; et
R' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CH3 ou OCH3); prcédé caractérisé en ce que:
a) on fait réagir le pyridine-aldehyde entre -50C et 0 C avec (CH3)2S=CH2;
b) on traite l'oxiranne ainsi formé avec une arylpipé- razine; et
c) on traite avec un agent alkylant le dérivé hydroxyle forme dans l'étape b) aprés l'avoir salifié avec un hydrure ou un hydroxyde de métal alcalin dans un milieu solvant; suivant le schéma réactionnel B ci-apres.
(dans laquelle:
le cycle de pyridine est substitué à la position alpha, béta ou gma;
représente l'hydrogène ou un groupe CnH2n+1, n etant un nombre de 1 à 4; et
R' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CH3 ou OCH3); prcédé caractérisé en ce que:
a) on fait réagir le pyridine-aldehyde entre -50C et 0 C avec (CH3)2S=CH2;
b) on traite l'oxiranne ainsi formé avec une arylpipé- razine; et
c) on traite avec un agent alkylant le dérivé hydroxyle forme dans l'étape b) aprés l'avoir salifié avec un hydrure ou un hydroxyde de métal alcalin dans un milieu solvant; suivant le schéma réactionnel B ci-apres.
Ti est préférable d'éxecuter l'étape a) sous une couverture d'azote et dans un mélange de diméthylsulfoxyde et de tétrahydrofuranne, et le réactif est obtenu in situ à partir de 1'iodure de trimethylsulfonium et d'hydrure de sodium (E.J. Corey and M. Chaykowsky: J. Am. Chem. Soc. 87, 1353, 1965).
Ainsi, en outre, dans l'étape b), l'oxiranne est de préfcrence chauffé au reflux dans de l'alcool éthylique, propylique, isopropylique ou butylique ou dans du dioxanne.
Dans l'étape c) l'étherification se fait par sali- fixation préalable, de préférence avec l'hydrure de sodium ou un hydroxyde de métal alcalin , suivie d'un traitement avec un sulfate de dialkyle ou un halogènure d'alkyle, dans du diméthylsulfoxyde ou du diméthylformamide, à la température ordinaire:
SCHEMA REACTIONNEL B
SCHEMA REACTIONNEL B
A l'évidence, le procédé selon cette invention apporte les avantages suivants::
1) récupération facile de l'arylpipérazine, matière couteuse, qui n'a pas réagi dans la formation du dérivé hydroxylique, dérivé qui est obtenu avec un rendement de 50%, ce qui équivaut au rendement du procédé connu décrit plus haut;
2) étherification aisée en une seule étape avec un rendement de 70%, rendement remarquablement plus élevé que celui obtenu dans le procéde connu, lequel comprend en plus une étape très difficile de passage par le dérivé chlore (voir le schéma réactionnel A ci-dessus)
Les composés ainsi obtenus ont un atome de carbone asymétrique, marqué par un astérisque dans la formule générale (I), et ils existent donc sous deux formes stéréoisomères qui peuvent être obtenues séparément, dans le cas ou R=H, par un procédé mettant à profit la possibilite d'obtenir un mélange d'esters diastéréoisomères qui sont sépa rés successivement et finalement hydrolysés.
1) récupération facile de l'arylpipérazine, matière couteuse, qui n'a pas réagi dans la formation du dérivé hydroxylique, dérivé qui est obtenu avec un rendement de 50%, ce qui équivaut au rendement du procédé connu décrit plus haut;
2) étherification aisée en une seule étape avec un rendement de 70%, rendement remarquablement plus élevé que celui obtenu dans le procéde connu, lequel comprend en plus une étape très difficile de passage par le dérivé chlore (voir le schéma réactionnel A ci-dessus)
Les composés ainsi obtenus ont un atome de carbone asymétrique, marqué par un astérisque dans la formule générale (I), et ils existent donc sous deux formes stéréoisomères qui peuvent être obtenues séparément, dans le cas ou R=H, par un procédé mettant à profit la possibilite d'obtenir un mélange d'esters diastéréoisomères qui sont sépa rés successivement et finalement hydrolysés.
I1 est aujourd'hui bien connu que très souvent l'activité de composés racémiques peut être principalement ou même exclusivement attribuée à l'un seulement des isomères optiques (voir P.N. Patil et ses collaborateurs Pharm.
Rev. 26, 323-392; 1975), et ainsi dans de tels cas il est utile et prudent de n'employer que l'enantiomère qui est cliniquement le plus actif.
Bien que les substances ayant une activité de blocage
alpha mise à part la catégorie des benzodioxanes! n'aient pas en général de stéréosélectivité (P.B.M.W.M. Timmermans; TIPS 285; 1983), ils été maintenant trouvé que l'isomère dextrogyre du composé de formule (I) dans lequel R-C2H5 et R1=O-OCH3 est remarquablement doué d'une plus haute activité comme antihypertenseur que le racémique, avec le même degré de toxicité que celui-ci, alors que l'isomère lévogyre reste presque inactif.
alpha mise à part la catégorie des benzodioxanes! n'aient pas en général de stéréosélectivité (P.B.M.W.M. Timmermans; TIPS 285; 1983), ils été maintenant trouvé que l'isomère dextrogyre du composé de formule (I) dans lequel R-C2H5 et R1=O-OCH3 est remarquablement doué d'une plus haute activité comme antihypertenseur que le racémique, avec le même degré de toxicité que celui-ci, alors que l'isomère lévogyre reste presque inactif.
Ainsi l'isomérie dextrogyre permet de plus faibles doses que la forme racémique pour obtenir les mêmes effets thérapeutiques, et par conséquent avec une toxicité moindre.
Pour rendre bien clairs les avantages de compositions pharmaceutiques contenant l'isomère dextrogyre commue agent actif, on donne ci-dessous les résultats d'effets de toxicité, d'activité de bloquage in-vitro et d'essais hypotenseurs in-vivo pour le racémique (r) et les isomères dextrogyre (+) et lévogyre (-).
Toxicité aigre
On trame par des injections intra-péritonéales des souris suisses mâles de 20 à 25g avec des concentrations rè- glées des trois composes, et on calcule les DL50 et les limites de confiance relative par la methode de Wilcoxon (J. Pharmac. Exp. Ther 96, 99 ; 1949)
DL50 mg/kg (limites de confiance 95%)
(r) 75 (72-77)
(+) 65 (58-72)
(-) 68 (64-72)
On n'observe aucune différence significative en ce qui concerne aussi bien la DL50 que la symptomatologie.
On trame par des injections intra-péritonéales des souris suisses mâles de 20 à 25g avec des concentrations rè- glées des trois composes, et on calcule les DL50 et les limites de confiance relative par la methode de Wilcoxon (J. Pharmac. Exp. Ther 96, 99 ; 1949)
DL50 mg/kg (limites de confiance 95%)
(r) 75 (72-77)
(+) 65 (58-72)
(-) 68 (64-72)
On n'observe aucune différence significative en ce qui concerne aussi bien la DL50 que la symptomatologie.
Activités d'alpha-blocage in-vitro
On examine l'aorte isolée d'un lapin qui a été préparée suivant la méthode de Furchgott et Bhadrakom (J. Pharm. Exp. Ther. 108, 129 ; 1953) avec des doses cumulatives de nor-adrénaline jusqu'd la réponse maximale qui peut être obtenue sans et avec les trois composés, et on calcule les pA2 par la méthode d'Ariens et Van Rossum (Arch. Int. Pharmacodyn. 110, 275 ; 1957) pA (M - ET)
2
(r) 8,62 t 0,11
(+) 9,04 + 0,03
(-) 6,95 t 0,05
I1 apparat clairement d'après ces résultats que le dérivé (+) est 100 fois plus actif que le dérivé (-) et presque 3 fois plus que le composé (r) dans le blocage des récepteurs alpha post-synaptiques en réponse à la nor-adrénaline.
On examine l'aorte isolée d'un lapin qui a été préparée suivant la méthode de Furchgott et Bhadrakom (J. Pharm. Exp. Ther. 108, 129 ; 1953) avec des doses cumulatives de nor-adrénaline jusqu'd la réponse maximale qui peut être obtenue sans et avec les trois composés, et on calcule les pA2 par la méthode d'Ariens et Van Rossum (Arch. Int. Pharmacodyn. 110, 275 ; 1957) pA (M - ET)
2
(r) 8,62 t 0,11
(+) 9,04 + 0,03
(-) 6,95 t 0,05
I1 apparat clairement d'après ces résultats que le dérivé (+) est 100 fois plus actif que le dérivé (-) et presque 3 fois plus que le composé (r) dans le blocage des récepteurs alpha post-synaptiques en réponse à la nor-adrénaline.
Effet hypotenseur in-vivo
On opère sur des rats hypertendus par nature après les avoir laissés à jeun pendant 16 heures, dont on examine la tension systémique par des mesures sans sang avant et après administration par la voie orale des trois composés aux doses de 5, 10 et 15 mg/kg.
On opère sur des rats hypertendus par nature après les avoir laissés à jeun pendant 16 heures, dont on examine la tension systémique par des mesures sans sang avant et après administration par la voie orale des trois composés aux doses de 5, 10 et 15 mg/kg.
L'administration de ces trois composés produit un abaissement de l'hypertension dépendant de la dose, les coefficients de régression étant toujours significatifs.
Les DE50 en mg/kg que donnent les graphes des activités observées sont les suivantes
30' lh30'
(r) 7,8 18,8
(+) 5,5 10,9
(-) 35,9 74,9
Les résultats concernant l'isomère lévogyre, qui ont été obtenus par extrapolation n'ont qu'une valeur purement indicative.
30' lh30'
(r) 7,8 18,8
(+) 5,5 10,9
(-) 35,9 74,9
Les résultats concernant l'isomère lévogyre, qui ont été obtenus par extrapolation n'ont qu'une valeur purement indicative.
Ces résultats montrent clairement qu'également dans le cas d'essais in-vivo, la forme la plus active est la forme dextrogyre (+), la forme lévogyre n' ayant qu'une très faible action.
Conformément à la présente invention, la separation des énantiomorphes d'un composé de formule I cides sus définie se fait par un procédé qui est caractérisique de cette invention, caractérisé en ce que (voir le schema réactionnel C ci-apres) a) on fait réagir le dérivé alcoolique racémique de formule ( Il)
avec le chlorure de l'acide acétylmandélique optiquement actif b) on hydrolyse le composé diastéréoisomère ainsi forme avec une solution hydroalcoolique de ROH à la température ordinaire, et cj on traire le dérivé alcoolique optiquement actif ainsi obtenu, après l'avoir salifié avec un hydrure ou un hydro- xyde de métal alcalin dans un milieu solvantoavec un agent aikylant.
avec le chlorure de l'acide acétylmandélique optiquement actif b) on hydrolyse le composé diastéréoisomère ainsi forme avec une solution hydroalcoolique de ROH à la température ordinaire, et cj on traire le dérivé alcoolique optiquement actif ainsi obtenu, après l'avoir salifié avec un hydrure ou un hydro- xyde de métal alcalin dans un milieu solvantoavec un agent aikylant.
L'étape a) est de préférence effectuee en solution chloro-oi-mique à la temperature ordinaire.
De même, les esters diastéroisomeres de formule III, avant d'verre hydrolysés avec de la potasse hydroalcoolique à la température ordinaire, sont de préférence purifiés par cristallisation fractionnée à partir d'isopropanol pus de méthanol.
I1 est a remarquer que l'étape c) ci-dessus permet la transformation des composés (+) II et (-) II en les esters optiquement actifs respectifs, sans racémisation.
SCHEMA REACTIONNEL C
R' représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe OCH3 ou CH3 et
R un groupe CnH2n+l, n étant un nombre de 1 à 4.
R un groupe CnH2n+l, n étant un nombre de 1 à 4.
Les exemples qui suivent sont donnés pour mieux illustrer la présente invention. dont ils ne limitent aucunement la portée.
Exemple 1
Préparation de la (t) 1 (2-hydroxy-2-(3 ' -pyridyl) - éthyl) -4 (o-méthoxyphényl) pipérazine
Ce compose correspond à la formule générale I ci-dessus avec R = H et R' = o-OCH3.
Préparation de la (t) 1 (2-hydroxy-2-(3 ' -pyridyl) - éthyl) -4 (o-méthoxyphényl) pipérazine
Ce compose correspond à la formule générale I ci-dessus avec R = H et R' = o-OCH3.
On ajoute 85 ml de diméthylsulfoxyde à 9,6 g (0,2 mole) de Na à 50% dans de l'huile, qui a été préalablement lavé avec de l'hexane et sèché sous vide, addition qui se fait avec agitation et sous une couverture d'azote.
On agite le mélange pendant une heure à 650C puis on ajoute à la solution ainsi formée 85 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à la température ordinaire, et après refroidissement à -100C avec un mélange de sel etdeglace on ajoute en plusieurs fois 40,75 g (0,2 mole) d'iodure de triméthylsulfo- nium en solution dans 145 ml de dimAthylsulfoxyde, la température devant être maintenue au-dessous de OOC au cours de cette addition. On maintient ensuite la solution pendant 10 minutes sous agitation à -50C puis on lui ajoute en continu, en 10 minutes environ, 10,7 g (O,I mole) de pyridyne-3aldéhyde en solution dans 16 ml de diméthylsulfoxyde.
Au bout de 20 minutes on retire le bain de glace et de sel et on laisse la température revenir à l'ambiance puis on chauffe à solution pendant une heure à 30-350C, et après encore une heure à la température ordinaire on traite le mélange avec un litre d'eau et on le soumet aussitôt à trois extractions successives avec au total 600 ml de chlorure de méthylène. L'extrait organique, après plusieurs lavages à l'eau et sèchage sur Na2SO4, laisse par concentration à siccité sous vide l'oxiranne avec un rendement élevé, supérieur à 75%, sous la forme d'une matière huileuse qui n'est pas très dense et que, après un examen par RMN positif, l'on dissout dans 200 ml dtiso- propanol et on ajoute 23 g (0,i2 mole) de o-méthoxyphénylpipérazine.On maintient la solution obtenue sous reflux pendant 15 heures puis on la concentre à siccité , on dissout la matière huileuse restante dans HC1 dilué à pH 4,5-5, on extrait à 11 éther et on alcalinise lentement la solution aqueuse avec Na4OH dilué jusqu'à pH 1G.
On obtient ainsi 17 g du produit cherché, qui est déjà suffisamment pur-(par chromatographie en couche mince : gel de silice ; mélange d'élution : cyclohexane, éthanol, triéthylamine dans les proportions 6/1/1), point de fusion 72-74 C après recristallisation dans de la ligrone, rendement 50%.
Des liqueurs mères on peut récupérer, après une nouvelles alcalinisation avec NaOH concentré et extraction au chloroforme1 une grande partie de la o-méthoxyphénylpipérazine n'ayant pas réagi, avec encore 10% du produit cherche.
Exemple 2
Préparation de la (-) 1-(2-éthoxy-2- (3'-pyridyl)- éthyl) -4- (o-méthoxyphényl) pipérazine.
Préparation de la (-) 1-(2-éthoxy-2- (3'-pyridyl)- éthyl) -4- (o-méthoxyphényl) pipérazine.
Ce composé correspond à la formule générale I avec R = C2H5 et R' = o-OCH3.
On ajoute sous agitation 90 ml de diméthylsulfoxyde à 5,3 g (0,11 mole) de NaH à 508 dans de l'huile, qui a été préalablement lavé avec de l'hexane et seche sous vide, et après 15 minutes environ on ajoute en plusieurs fois 31,3 g (0,1 mole) de () 1-(2-hydroxy-2-(3'-pyridyl)éthyl)-4- (o-méthoxyphényl)-pipérazine qui a été sèche sous un vide élevé, en une heure et demie, temps qui est nécessaire pour que la température se maintienne entre 25 et 320C et qu'il ne se produise pas un dégagement de gaz excessif.
Quand cette addition est terminée on maintient le mélange sous agitation pendant quarante minutes à la temperature ordinaire puis on lui ajoute avec précaution 16,2 g (0,105 mole) de sulfate de diéthyle, tout en refroidissant avec un mélange de glace et dreau pour maintenir la température au-dessous de 300C. Après avoir laissé la solution pendant une nuit au repos on la verse dans 20Q ml d'eau, on maintient le melange pendant 10 minutes sous agitation puis on le soumet à trois extractions successives avec 500 ml d'éther.
On lave les extraits éthérés trois fois à peau, on les sèche sur Na2SO4 et on les concentre à sic
En distillant la matière huileuse restante dans un vide élevé (point d'ébullition : 1900C sous 0,2 mmHg) on obtient 23,9 g du produit cherche, soit un rendement de 70%.
En distillant la matière huileuse restante dans un vide élevé (point d'ébullition : 1900C sous 0,2 mmHg) on obtient 23,9 g du produit cherche, soit un rendement de 70%.
On peut obtenir le monochlorhydrate en dissolvant la matière huileuse dans de l'isopropanol et en ajoutant un équivalent d'HCl gazeux en solution alcoolique, ce qui fait précipiter un produit microcristallisé blanc fondant à 1800C après cristallisation dans l'isopropanol.
Exemple 3
préparation de la (+) 1-12-hydroxy-2-(3'-pyridyl)- éthyl)-4-(o-méthoxyphényl)-pipérazine.
préparation de la (+) 1-12-hydroxy-2-(3'-pyridyl)- éthyl)-4-(o-méthoxyphényl)-pipérazine.
On ajoute goutte à goutte, tout en agitant,23,3 g (O11 mole3 du chlorure de l'acide L(+) acétyl-mandélique en solution dans 100 ml de CHCl3 à 31,3 g (0,1 mole) de (t) 1-(2-nydroxy-2-(3'-pyridyl)ethyl)-4-(o-méthoxyphényl) pipérazine qui a été séchée sous vide, en solution dans 300 ml de CHCl3 sans alcool.
La solution, qui prend rapidement une couleur foncée, est laissée pendant une nuit à la température ordinaire, puis on la concentre sous vide à siccité, et en la triturant avec de l'éther la matière huiléuse dense restante se solidife lentement.
On sépare par filtration cette matière sLide, on la sèche pendant une heure à 50-60 C dans un vide élevé puis on la dissout dans 930 mi d'isopropanol préalablement portés à 60-70 C.
On refroidit la solution avec un mélange de glace et d'eau et au bout d'une heure on sépare par filtration le précipité cristallisé qui a vite commencé à se former.
Point du fusion : l94-1960C ; rendement 11 g (41%).
[cx ]D = +72,10 (c= 1,39 dans MeOH).
Le monochlorhydrate de l'ester diastéréoisomère (+L), recristallisé successivement dans MeOH (1 g/3 ml), présente les caractéristiques finales suivantes point du fusion : 196-198 C ; []D=+76,10 (c = 1,379 dans MeOH)
formule brute : C28H32C1N305 ; masse moléculaire 526,04 ; analyse élémentaire : C, H, N ; analyse par RMN et IR.
formule brute : C28H32C1N305 ; masse moléculaire 526,04 ; analyse élémentaire : C, H, N ; analyse par RMN et IR.
A une solution de 8 g (15,2 mmoles) de l'ester dans 160 ml de MeOH on ajoute 1,16 g (20,7 mmoles) de KOH en solution dans 22 ml d'eau, et après avoir laissé la solution au repos pendant une nuit on la concentre sous vide à siccité,on dissout la matière restante dans de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait plusieurs fois à l'éther.
La solution aqueuse laisse précipiter, après alcalinisationavec
NH4OH dilué,3,9 g (rendement 78%) de l'énantiomère (+): [α]D = +42,5 (c = 1,53 dans HCl normal)
Exemple 4
Préparation de la (-) 1-(2-hydroxy-2-(3'-pyridyl) éthyl)-4-(o-méthoxyphényl)-piperazine
On effectue cette préparation en faisant réagir avec le chlorure de l'acide D (-) acétylmandélique la () 1-(2-hydroxy-2-(3'-pyridyl)-ethyl)-4-(o-methoxyphenyl)- pipérazine enrichie en forme lévogyre telle qu'elle a été obtenue par saponification de l'ester récupéré des liqueurs meres isopropanoliques de la cristallisation de l'exemple 2 précédent.
NH4OH dilué,3,9 g (rendement 78%) de l'énantiomère (+): [α]D = +42,5 (c = 1,53 dans HCl normal)
Exemple 4
Préparation de la (-) 1-(2-hydroxy-2-(3'-pyridyl) éthyl)-4-(o-méthoxyphényl)-piperazine
On effectue cette préparation en faisant réagir avec le chlorure de l'acide D (-) acétylmandélique la () 1-(2-hydroxy-2-(3'-pyridyl)-ethyl)-4-(o-methoxyphenyl)- pipérazine enrichie en forme lévogyre telle qu'elle a été obtenue par saponification de l'ester récupéré des liqueurs meres isopropanoliques de la cristallisation de l'exemple 2 précédent.
Les conditions pour cette réaction sont identiques a celles qui ont été indiquees dans l'exemple précédent.
L'ester diastéréoisomère (-,D) présente les caractéristiques suivantes
point du fusion 191 - 194 C ; #D= 71,10 (c = 1,394 dans MeOH).
point du fusion 191 - 194 C ; #D= 71,10 (c = 1,394 dans MeOH).
Composé énantiomère (-):
[α]D = -44,8 (c = 1,45 dans HCl 1 N).
[α]D = -44,8 (c = 1,45 dans HCl 1 N).
Exemple 5
Préparation de la (+) (2 ethoxy-2-(3'pyridyl)- ethyl)-4 (o-methoxyphenyl) pipérazine
Cette préparation se fait suivant la methode qui a été décrite à l'exemple 2 à partir du dérivé hydroxylique énantiomère (+) I.
Préparation de la (+) (2 ethoxy-2-(3'pyridyl)- ethyl)-4 (o-methoxyphenyl) pipérazine
Cette préparation se fait suivant la methode qui a été décrite à l'exemple 2 à partir du dérivé hydroxylique énantiomère (+) I.
Le produit huileux ainsi obtenu donne: [α]D = +70,10 (c = 1,568 dans HCl 1 N).
Exile 6
Préparation de la (-) 1-(2-éthoxy-2-(3'-pyridyl)- éthyl)-4-(o-méthoxyphényl) pipérazine
Cette préparation se fait par la méthode de l'exemple 2 à partir du dérivé hydroxylique énantiomère (-).
Préparation de la (-) 1-(2-éthoxy-2-(3'-pyridyl)- éthyl)-4-(o-méthoxyphényl) pipérazine
Cette préparation se fait par la méthode de l'exemple 2 à partir du dérivé hydroxylique énantiomère (-).
Le produit huileux ainsi obtenu donne:FJ D = -71,9 (c = 1,53 dans HCl 1 N).
Claims (16)
1. Un procédé de préparation des composés de formule générale
(dans laquelle:
le cycle de pyridine est substitué à la position alpha, béta ou gamma;
le symbole R représente l'hydrogène ou un groupe CnH2n+lt n étant un nombre de 1 à 4;et
R' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CH3 ou OCH3); procédé caractérisé en ce que:
a) on fait réagir le pyridine-aldehyde entre -50C et OOC avec (CH3)2S=CH2;
on on traite l'oxiranne ainsi formé avec une arylpipérazine; et
c) on traite le dérivé hydroxylé obtenu dans l'étape b), après salification avec un hydrure ou un hydroxyde de métal alcalin dans un milieu solvant, avec un agent alkylant, suivant le schéma réactionnel ci-dessous:
SCHEMA REACTIONNEL B
2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'étape a) est effectuée sous une couverture d'azote dans un mélange de dimethylsulfoxyde et de tétrahydrofuranne.
3. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'étape b) est effectuée avec une longue ébullition dans de l'isopropanol.
4. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'étape b) est effectuée par une longue ébullition dans de l'éthanol, du propanol, du butanol ou du dioxanne.
5. Procédé selon la revendication 1 dans lequel; dans l'L-ae c), la salification est effectuée avec de l'hy- drure de sodium dans du diméthylsulfoxyde ou du diméthylforma- mide.
6. Procédé selon la revendication 1 dans lequel, dans l'étape c), la salification est effectuée avec de lhy- dioxyde de potassium dans du diméthylsulfoxyde.
7. Procédé selon la revendication 1 dans lequel, dans l'6tape c), l'agent alkylant est un sulfate de dialkyle.
8. Procéde selon la revendication 1 dans lequel, dans l'étape c), l'agent alkylant est un halogènure dsalkyleO
9. Procédé de séparation des antipodes optiques (enantiomorphesl d'un composé de formule I définie à la revendication 1, procddé caractérisé en ce que, suivant le schéma réactionnel C ci-après
a) on fait réagir le dérivé alcoolique racémique de formule
avec le chlorure de l'acide acétymandélique optiquement act;
b) on hydrolyse le composé diastéréoisomère ainsi forme avec de l'hydroxyde de potassium alcoolique à la température ordinaire; et
c) après salification avec un hydrure ou un hydroxyde de métal alcalin dans un milieu solvant, on traite le dérivé alcoolique optiquement actif ainsi obtenu avec un agent alkylant, suivant le schéma réactionnel ci-dessous:
SCHEMA REACTIONNEL C
10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que les formes énantiomères (+) des composés de formule I sont obtenues avec le chlorure de l'acide L(+) acétylmandélique.
11. procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que les formes énantiomères (- > des composés de formule I sont obtenues avec le chlorure de l'acide Dt-) acétylmandélique.
12. Les composés de formule I qui ont été obtenus par le procdde selon les revendications 9 et 10, dans lesquels
R est un groupe C2H5 et R' un groupe o-OCH3, avec,une pyridine dextrogyre substituée à la position béta.
13. Les composés de formule I qui ont été obtenus par le procédé selon les revendications 9 et 11) dans lesquels
R est un groupe C2H5 et R' un groupe o-OCH3, avec une pyridine lévogyre substituée à la position bea.
14. Les composés de formule I qui ont été obtenus par le procédé selon les revendications 9 et 19, dans lesquels
R est un atome d'hydrogène et R' un groupe o-OCH3, avec une pyridine dextrogyre substituée à la position becta.
15. Les composés de formule I qui ont été obtenus par le procédé selon les revendications 9 et 11, dans lesquels
R est un atome d'hydrogène et R' un groupe o-OCH3, avec une pyridine lévogyre substituée à la position bêta.
16. Les composés de formule I qui ont été obtenus par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48664/83A IT1200928B (it) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | Procedimento per la preparazione di 1-piridil-alchil-4-aril piperazine utili per la loro attivita' antiipertensiva,lloro separazione nei relativi antipodi ottici e composti stereoisomeri cosi' ottenuti |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2549059A1 true FR2549059A1 (fr) | 1985-01-18 |
| FR2549059B1 FR2549059B1 (fr) | 1987-04-17 |
Family
ID=11267912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8411020A Expired FR2549059B1 (fr) | 1983-07-11 | 1984-07-11 | Procede de preparation de 1-pyridyl-alkyl-4-aryl-piperazines, leur separation en les antipodes optiques (enantiomorphes) respectifs et les stereo-isomeres ainsi obtenus |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4578467A (fr) |
| JP (1) | JPS6089470A (fr) |
| BE (1) | BE900136A (fr) |
| CA (2) | CA1256108A (fr) |
| DE (2) | DE3448320C2 (fr) |
| ES (2) | ES534170A0 (fr) |
| FR (1) | FR2549059B1 (fr) |
| GB (2) | GB2143235B (fr) |
| IT (1) | IT1200928B (fr) |
| NL (1) | NL8402198A (fr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2543139B1 (fr) * | 1983-03-22 | 1985-08-16 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| IT1200928B (it) * | 1983-07-11 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Procedimento per la preparazione di 1-piridil-alchil-4-aril piperazine utili per la loro attivita' antiipertensiva,lloro separazione nei relativi antipodi ottici e composti stereoisomeri cosi' ottenuti |
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
| GB8530602D0 (en) * | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
| FR2635105B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1991-01-25 | Synthelabo | Derives de piperazine et leur procede de preparation |
| US5382583A (en) * | 1989-04-22 | 1995-01-17 | John Wyeth & Brother, Limited | Piperazine derivatives |
| US5364849A (en) * | 1989-04-22 | 1994-11-15 | John Wyeth & Brother, Limited | 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives |
| US5453510A (en) * | 1990-07-13 | 1995-09-26 | Burroughs Wellcome Co. | Neuromuscular blocking agents |
| JPH11106375A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886167A (en) * | 1974-03-06 | 1975-05-27 | Us Army | 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridylcarbinolamine antimalarials |
| US4031108A (en) * | 1974-10-09 | 1977-06-21 | Pfizer Inc. | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane |
| FR2428040A1 (fr) * | 1978-06-06 | 1980-01-04 | Hoechst Ag | Nouveaux derives de pyridylpiperazine, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332949A (en) * | 1962-11-13 | 1967-07-25 | Sterling Drug Inc | 1-phenyl-4-[2-(2-pyridyl)-ethyl] piperazines |
| NL143925C (fr) * | 1965-03-09 | |||
| CH624402A5 (en) | 1974-03-01 | 1981-07-31 | Malesci Sas | Process for the preparation of novel heterocyclic derivatives of 1-alkyl-substituted 4-phenylpiperazine and use of the novel derivatives |
| IT1056055B (it) * | 1974-03-01 | 1982-01-30 | Malesci Sas Inst Farmaco Bilog | Derivati eterocicli della 4 fenil riperazina i alchil sostituita ad azione farmacologica e relativo procedimento di preparazione |
| GB1551993A (en) * | 1976-09-21 | 1979-09-05 | Malesci Sas | Pharmacologiclly active derivatives of 1 alkyl 4-phenylpiperazines and the preparation thereof |
| IT1200928B (it) * | 1983-07-11 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Procedimento per la preparazione di 1-piridil-alchil-4-aril piperazine utili per la loro attivita' antiipertensiva,lloro separazione nei relativi antipodi ottici e composti stereoisomeri cosi' ottenuti |
-
1983
- 1983-07-11 IT IT48664/83A patent/IT1200928B/it active
-
1984
- 1984-07-03 US US06/627,583 patent/US4578467A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-09 CA CA000458335A patent/CA1256108A/fr not_active Expired
- 1984-07-10 GB GB08417587A patent/GB2143235B/en not_active Expired
- 1984-07-10 ES ES534170A patent/ES534170A0/es active Granted
- 1984-07-11 DE DE3448320A patent/DE3448320C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-11 NL NL8402198A patent/NL8402198A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-07-11 JP JP59144098A patent/JPS6089470A/ja active Pending
- 1984-07-11 BE BE0/213316A patent/BE900136A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-07-11 DE DE19843425477 patent/DE3425477A1/de active Granted
- 1984-07-11 FR FR8411020A patent/FR2549059B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-07-15 ES ES545191A patent/ES8606228A1/es not_active Expired
- 1985-12-11 US US06/807,714 patent/US4692525A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-09-08 GB GB08621586A patent/GB2178039B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-08-22 CA CA000575394A patent/CA1263959A/fr not_active Expired
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886167A (en) * | 1974-03-06 | 1975-05-27 | Us Army | 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridylcarbinolamine antimalarials |
| US4031108A (en) * | 1974-10-09 | 1977-06-21 | Pfizer Inc. | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane |
| FR2428040A1 (fr) * | 1978-06-06 | 1980-01-04 | Hoechst Ag | Nouveaux derives de pyridylpiperazine, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TETRAHEDRON LETTERS, no. 30, 1974, pages 2599-2602, Pergamon Press, Oxford, GB; G.I. DMITRIENKO et al.: "Constituents of Nauclea Diderrichii. Part VI. Naucleonine and Naucleonidine" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1263959C (fr) | 1989-12-19 |
| ES8603461A1 (es) | 1985-12-16 |
| FR2549059B1 (fr) | 1987-04-17 |
| US4692525A (en) | 1987-09-08 |
| CA1263959A (fr) | 1989-12-19 |
| DE3425477C2 (fr) | 1990-03-15 |
| BE900136A (fr) | 1984-11-05 |
| CA1256108A (fr) | 1989-06-20 |
| DE3425477A1 (de) | 1985-01-31 |
| GB8417587D0 (en) | 1984-08-15 |
| ES8606228A1 (es) | 1986-04-01 |
| NL8402198A (nl) | 1985-02-01 |
| GB2178039A (en) | 1987-02-04 |
| IT1200928B (it) | 1989-01-27 |
| ES534170A0 (es) | 1985-12-16 |
| GB2178039B (en) | 1987-08-19 |
| GB8621586D0 (en) | 1986-10-15 |
| IT8348664A0 (it) | 1983-07-11 |
| JPS6089470A (ja) | 1985-05-20 |
| US4578467A (en) | 1986-03-25 |
| DE3448320C2 (fr) | 1991-04-11 |
| ES545191A0 (es) | 1986-04-01 |
| GB2143235B (en) | 1987-08-19 |
| GB2143235A (en) | 1985-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0522915B1 (fr) | Dérivés de pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2012010788A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane | |
| CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
| FR2549059A1 (fr) | Procede de preparation de 1-pyridyl-alkyl-4-aryl-piperazines, leur separation en les antipodes optiques (enantiomorphes) respectifs et les stereo-isomeres ainsi obtenus | |
| FR2658513A1 (fr) | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). | |
| EP0406112B1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| BE1000039A4 (fr) | Nouvelles 8 alpha-acylamino-ergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| EP0418933A1 (fr) | Dérivés d'alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires | |
| FR2496104A1 (fr) | Nouveaux produits de la serie de la 3-(piperidin-4-yl) 2h-indol-2-one, et procede pour leur preparation | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1053679A (fr) | N-(trifluoromethyl-3-phenyl)-1-propyl-2 glycinate de aminoalkyle | |
| EP0842148B1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| FR2571366A1 (fr) | Procede de preparation de la l-carnitine et de ses sels | |
| EP0050072B1 (fr) | Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2565586A1 (fr) | Derives de la naphtoxazine, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0065908B1 (fr) | ((Alkyl- et alcényl-3 pipéridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments | |
| FR2460951A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 15-hydroxyimino-e-homoeburnane et composes obtenus par ce procede | |
| FR2772029A1 (fr) | Procede de preparation de la mequitazine et nouvel intermediaire de synthese | |
| EP0403318A1 (fr) | Procédé de préparation d'une nouvelle substance antitumorale, l'amino-3 (amino-2 1H-imidazolyl-4-)-1 chloro-2 propanol-1 et de ses sels sous forme racémique thréo, utilisable comme médicament | |
| BE1000112A5 (fr) | Procede de preparation d'encainide. | |
| FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| CH392508A (fr) | Procédé de préparation d'esters de 3-phényl-3-pyrrolidinols | |
| FR2462426A1 (fr) | Nouveau derive de la 2-(1-naphtyl)piperidine, sa preparation et son application comme medicament | |
| EP0397567A1 (fr) | Nouvelle substance antitumorale, un procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
| CH420107A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aralcoylaminoalcoylcyclohexanes substitués |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |