DE3425477A1 - Verfahren zur herstellung von als blutdrucksenkende verbindungen verwendbaren 1-pyridylalkyl-4-arylpiperazinen und deren trennung in die entsprechenden optischen antipoden, und die so erhaltenen stereoisomeren verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von als blutdrucksenkende verbindungen verwendbaren 1-pyridylalkyl-4-arylpiperazinen und deren trennung in die entsprechenden optischen antipoden, und die so erhaltenen stereoisomeren verbindungen

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DE3425477A1 DE19843425477 DE3425477A DE3425477A1 DE 3425477 A1 DE3425477 A1 DE 3425477A1 DE 19843425477 DE19843425477 DE 19843425477 DE 3425477 A DE3425477 A DE 3425477A DE 3425477 A1 DE3425477 A1 DE 3425477A1
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Description

PATENTANWALTSBÜRO SCHUMANNSTR. 97 D-4OOO DÜSSELDORF I
Telefon: (0211) 68 33 46 Telex: 0858 6513 cop d
PATENTANWÄLTE:
DipHng. W. COHAUSZ · Dipl.-Ing. R. KNAUF · Dipl.-Ing. H. B. COHAUSZ · Dipl.-Ing. D. H. WERNER
Verfahren zur Herstellung von als blutdrucksenkende
Verbindungen verwendbaren 1-PyridylaLkyί-4-aryI-piperazinen und deren Trennung in die entsprechenden optischen Antipoden, und die so erhaltenen stereoisomeren Verbindungen.
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Pyridy la I ky l-4-ary Ipiperazinen, die wegen ihrer blutdrucksenkenden Wirkung nützlich sind, deren Trennung in die entsprechenden optischen Antipoden und die so erhaltenen stereoisomeren Verbindungen. Insbesondere befasst sich vorliegende Erfindung mit einem grundlegenden Verfahren zur Herstellung racemischer Deri vate des 1-Pyridyla lkyl-4-aryIpiperazins der allgemeinen Forme I:
R·
*9H-CH -W ft_ f
^>sor 2 \ / \=
worin:
der Pyridinring alpha-, beta- oder gamma-substituiert is, sowie
R = H oder C H, ,. mit η im Bereich von 1 bis 4 η cn+ ι
und
R1 = H, Halogen, CH, oder OCH,,
wobei diese Derivate wegen ihrer blutdrucksenkenden Wirkung nUtzLich sind, die ihren gefässerweiternden und/oder alpha-adrenergische Rezeptoren blockierenden Eigenschaf-5 ten zuzuschreiben ist (M. Giannini, italienisches Patent 1 056 055; C. Bacciarelli und Mitarbeiter, BoIl. Chim. Farm., VP?, 608, 1980),
44 137
W/ Ka
sowie deren durch Trennung erhaltenen und ähnliche Eigenschaften aufweisenden stereoisomeren Formen. Solche stereoisomere Formen besitzen dabei insbesondere von Form zu Form sowie von der racemischen Form bemerkenswert verschiedene blutdrucksenkende Wirkungen.
Es sei bemerkt, dass die der allgemeinen Formel (I) entsprechenden Verbindungen dem Stand der Technik bereits bekannt sind, wo zu deren Herstellung ein mehrstufiges Verfahren (Reaktionsgleichung A) vorgeschlagen wird, welches in dem oben angeführten italienischen Patent beansprucht wird und folgende Stufen umfasst: 1) Umsetzung von BromacetyIpyridin-hydrobromid mit Arylpiperazin unter Stickstoff als Schutzgas in Methylalkohol in Gegenwart von Triäthy lamin,
2) Reduktion der in Stufe 1) erhaltenen Ketonverbindung mit NaBH, in wässrig-alkoholischer Lösung zur Alkoholverbi ndung,
3) Chlorierung des in Stufe 2) erhaltenen Alkohols mit SOCl2 in CHCl3,
4) Zugabe des entstandenen, in Stufe 3) erhaltenen Chlorderivats zur alkoholischen Lösung eines NatriumaIkoholats und schliesslich Isolierung der gewünschten Aetherverbindungen.
Reaktionsgleichung A
COCH Br
b) NaBH4
SOCl /CHGl.
CH-CH2-N, N -
R'
RONa/HOH
CH-CH "-Ν N- (f-
(I)
Gegenstand vorliegender Erfindung ist speziell ein Verfahren zur Herstellung von i-Pyridylalkyl-4-arylpiperazinen der allgemeinen Formel:
(I)
worin
der Pyridinring alpha-, beta- oder gamma-substituiert ist, sowie
R = H oder C Hp1 mit η im Bereich von 1 bis 4
und
R1 = H, Halogen, CH3 oder OCH3,
welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) PyridineIdehyd zwischen -50C und Q0C mit (CH^)2S=CH2 umsetzt,
b) das so erhaltene Oxiran mit einem AryIpiperaziη behandelt und
c) das in Stufe b) erhaltene Hydroxy Iderivat, nach SaIzbildung mit Alkalihydriden oder -hydroxiden in einem Lösungsmittel, mit Alkylierungsmitteln behandelt, gemäss Reaktionsgleichung B.
Vorzugsweise wird Stufe a) unter Stickstoff als Schutzgas in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxi'd und Tetrahydrofuran durchgeführt, wobei das Reagenz in situ aus Trimethylsulfoniumjodid und Natriumhydrid erhalten wird (E.J. Corey und M. Chaykowsky: J. Am. Chem. Soc. 87,
1353, 1965).
In Stufe b.) wird die Ox i ranverbi ndung dann vorzugsweise in Aethylalkohol, IsopropylalkohoL, Propylalkohol, Butylalkohol oder Dioxan zum RUckfluss erhitzt.
In Stufe c) wird die Verätherung nach vorheriger Salzbildung, vorzugsweise mit Natriumhydrid oder Alkali1- hydroxyden, durch nachfolgende Behandlung mit Di a Iky Isulf aten oder Alkylhalogeniden unter Verwendung von Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid durchgeführt, wobei man die Umsetzung bei Raumtemperatur ablaufen lässt.
Reaktionsgleichung B
-CH15-Ir IT-
R SO4 orRX
DMSO
R1
(D
Es ist klar ersichtlich, dass das erfindungsgemässe Verfahren die folgenden Vorteile bietet:
1) leichte Rückgewinnung der teuren Ary Ipiperazine, die bei der Herstellung des Hydroxylderivats nicht umgesetzt wurden, wobei letzteres in 50%iger Ausbeute erhalten wird, was der nach dem Verfahren gemäss dem Stand der Technik erhaltenen Ausbeute gleichkommt;
2) leichte Veretherung in einer einzigen Stufe mit 70% Ausbeute, d.h. einer erheblich höheren Ausbeute als man nach dem Verfahren gemäss dem Stand der Technik erhält, welches zusätzlich eine sehr schwierige, über die Chlorderivatverbindung verlaufende Stufe einschliesst (Reak-
:f: 3A25477
tionsgleichung A).
Die so erhaltenen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das in der allgemeinen Formel (I) mit einem Stern bezeichnet ist, so dass diese in zwei stereo isomeren Formen existieren, die bei R = H nach einem Verfahren getrennt erhältlich sind, welches die Möglichkeit ausnutzt, ein Gemisch diastereoisomerer Ester herzustellen, das danach getrennt und schliesslich hydrolysiert wird.
Es ist nun wohlbekannt, dass sehr häufig die A k t i vität racemischer Verbindungen vorwiegend oder aus se hl iesslich nur einem der optischen Isomeren zuzuschreiben ist (P.N. Patil und Mitarbeiter, Pharm. Rev. ££, 323-392, 1975), so dass man zweckmässig und vorsorglich in solchen Fällen nur das klinisch aktivere Enantiomer verwenden sollte.
Eine alpha-blockierende Wirkung zeigende Verbindungen, mit Ausnahme der Klasse der Benzodioxane, besitzen zwar im allgemeinen keine Stereoselektivität (P.B.M.W.M. Timmermans; TIPS 285, 1983), doch wurde nun gefunden, dass das rechtsdrehende Isomer der der Formel I entsprechenden Verbindung mit R = C2H5 und R1 = o-OCH, eine bemerkenswert höhere blutdrucksenkende Wirkung als die racemische Verbindung bei gleicher Toxizität besitzt, während das linksdrehende Isomer fast inaktiv ist.
Daraus folgt, dass bei Einsatz des rechtsdrehenden Isomeren geringere Dosierungen als bei der racemi sehen Form möglich sind, um die gleichen therapeutischen Wirkungen mit insgesamt geringeren toxischen Effekten zu erhalten.
Um die durch den Einsatz pharmazeutischer Zusammensetzungen mit dem rechtsdrehenden Isomeren als Wirkstoff erhaltlichen Vorteile noch deutlicher herauszustellen, sind weiter unten die Daten bezüglich Toxizität, Blockierwirkung in vitro und blutdrucksenkender Wirkung in vivo für die racemische Verbindung (r) und das rechtsdrehende (+) und linksdrehende (-) Isomere angeführt.
Akute Toxi zi tat
Männliche Schweizer Mäuse von 20-25 g Körpergewicht wurden durch intraperitoneale Injektion mit fest-
geLegten Konzentrationen der drei Verbindungen behandelt. Die DLcp-Werte und die reLativen Vertrauensgrenzen wurden nach WiLcoxon (J. Pharmac. Exp. Ther. j>_6, 99, 1949) berechnet .
)L50 mg/kg (95% Vertrauensgrenzen)
(r) 75 (72-77)
( + ) 65 (58-72)
(-) 68 (64-72)
Weder bei den LD_0~Werten noch bei der SymptomatoLogie zeigten sich gesicherte Unterschiede.
Alpha-blockierende Wirkungen in vitro Isolierte, nach Furchgott und Bhadrakom (J. Pharm. Exp. Ther. 108, 129, 1953) präparierte Kaninchenaorta wurde mit kumulativen nor-Adrena Iindosierungen bis zur maximalen, in Abwesenheit und in Gegenwart der drei Verbindungen erhältlichen Reaktion geprüft. Die pA_-Werte wurden nach Ariens und Van Rossum (Arch. Int. pharmacodyn. 110, 275, 1957) berechnet.
PA2 (M + DS)
(r) 8,62 + .0,11
(+) 9,04 + 0,03 (-) 6.95 + 0,05
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass das (+)-Derivat bei der Blockierung der post-synaptisehen alpha-Rezeptorreaktion auf nor-Adrena I iη lOOmal wirksamer als das (-)-Derivat und fast 3mal aktiver als die Cr)-Verbi ndung ist.
Blutdrucksenkende Wirkung in vivo Spontan hypertonische Ratten wurden hier nach 16 Stunden Fasten verwendet und vor und nach oraler Verabreichung der drei Verbindungen in Dosierungen von 5, 10 bzw. 15 mg/kg durch unblutige Messungen auf ihren systemischen Blutdruck geprüft.
Die Verabreichung aller Verbindungen fuhrt zu
einer Erniedrigung der dosisabhängigen Hypertonie, da die Regressionskoeffizienten stets signifikant sind. Die aus den graphischen Darstellungen der beobachteten Wirkungen erhaltenen ED5Q-Werte in mg/kg sind wie folgt:
- Minuten r - Stunde 30 Mi 3425477
30 7,8 1 18 ,8 nuten
5,5 10 ,9
5,9) (74 ,9)
(3
(r)
Die Daten f(Jr das Linksdrehende Isomer wurden durch Extrapolation erhalten, so dass sie nur hinweisende Bedeutung besitzen.
Daraus ergibt sich, dass auch im Fall der Experimente in vivo die rechtsdrehende (+) Form am aktivsten war, während die linksdrehende (-) Form eine ziemlich niedrige Wirkung besitzt.
Nach der erfindungsgemässen Lehre wird die Trennung der optischen Antipoden der Verbindung der Formel
R· 2 N / X=J
worin:
der Pyridinring alpha-, beta- oder gamma-substituiert ist, sowie
R = H oder CH-, lA mit η im Bereich von 1 bis 4 η 2n+1
und
R1 = H, Halogen, CH3 oder OCH3
nach einem fUr vorliegende Erfindung typischen Verfahren durchgeführt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (Reaktionsgleichung C)
a) das racemische alkoholische Derivat der Formel (+ II)
5 CH-CH-N
(±)II
mit optisch aktivem Ace ty Imande I säurech lorid umsetzt, b) die so erhaltene diastereoisomere Verbindung bei Raumtemperatur mit wässrig-alkoholischer KOH-Lösung hydrolysiert und
c) das so erhaltene, optisch aktive alkoholische Derivat,
nach Salzbildung mit AIkaIihydriden oder -hydroxyden in einem Lösungsmittel, mit Alky I ierungsmitte In behandelt.
Vorzugsweise wird Stufe a) in Chloroformlösung bei Raumtemperatur durchgeführt.
Dabei werden d'i e diastereoisomeren Ester der Formel III vor der Hydrolyse mit wässrig-alkoholischer KOH bei Raumtemperatur vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropy La Lko-ho L und dann aus Methylalkohol gereinigt.
Es sei bemerkt, dass die obige Stufe c) die UeberfUhrung der (+)Il-Verbindungen und entsprechend der (-)II-Verbindungen in die zugehörigen optisch aktiven Ester ohne Racemisierung gestattet.
Reaktionsgleichung C
.-cir-i/V-
R1
(+)L CH-OCOCH COCl
(+,L)III
KOH
or,
ίτ co
M D
H-O-COCH.. COCl
CH-CH-N
(-)D HC-C-COCH.
(-,D)III
KOH
CH-CH-N
Η SO or RX DMSO
CH-CH-N
worin
= H, Halogen, OCH, oder CH.-
und
R = C H_ +. mit η im Bereich von 1 bis 4.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese einzuschränken.
BEISPIEL 1
Herstellung von ( + ) -1 - (2-Hydroxy-2- (3 ' -py r i dy I) -a11 hy I) 4-(o-methoxyphenyl)-piperazin.
Diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel (I) mit R=H und R1 = 0-OCH3.
Unter RUhren und unter Stickstoff als Schutzgas gibt man 85 ml Dimet hy Isu Ifoxyd zu 9,6 g (0,2 Mol) zuvor mit Hexan gewaschenem und im Vakuum getrocknetem 50%igern NaH in OeI. Man rUhrt 1 Stunde bei 650C und versetzt dann bei Raumtemperatur mit 85 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach Abkühlung mit Salz und Eis bis auf -1O0C werden 40,75 g (0,2 Mol) in 145 ml Dimet hy IsuLfoxyd gelöstes Trimethylsulfoniumjodid portionsweise dazugegeben. Während der Zugabe muss die Temperatur unter 0 C gehalten werden. Man hält die Lösung 10 Minuten unter Rühren bei -50C und gibt dann fortlaufend in etwa 10 Minuten 10,7 g (0,1 Mol) in 16 ml Dimet hy I su Ifoxyd gelösten Pyridin-3-aLdehyd dazu .
Nach 20 Minuten entfernt man das Eis/Salzbad, lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und erwärmt die Lösung 1 Stunde lang auf 30-35 C. Nach einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur behandelt man das
Gemisch mit 1 Liter Wasser und extrahiert es sofort dreimal mit insgesamt 600 mL Met hyLenchLorid. Aus den organischen Extrakten erhält man nach wiederholtem Waschen mit Wasser, Trocknen mit Na0SO. und Eindampfen zur Trockne im Vakuum die Oxiranverbidnung in hoher Ausbeute (höher als 75%) in Form eines nicht besonders schweren OeIs, das man nach positiver NMR-Prüfung in 200 ml Isopropy la Ikohol löst und mit 23 g (0,12 Mol) o-MethoxyphenyIpiperaziη behandelt. Die so erhaltene Lösung wird 15 Stunden unter Rückfluss belassen und dann zur Trockne eingedampft, und der ölige RUckstand wird in verdünnter HCl auf pH 4,5-5 gelöst und dann mit Aether extrahiert, und die wässrige Lösung wird mit verdünntem NH,OH langsam auf pH 10 alkalisch gemacht. Dabei erhält man 17 g des gewünschten Produkts, das schon genügend rein ist (DSC: Silicagel; Laufmittel: Cyclohexan, AethylaIkoho I und Triäthylamin im Verhältnis 6/1/1), Schmelzpunkt 72-740C (aus Ligroin), Ausbeute 50%.
Aus den Mutterlaugen kann man nach weiterer Alka-
lisierung mit konzentrierter NaOH und ChLoroformextraktion einen grösseren Teil des nicht umgesetzten o-Methoxypheny Ipiperazins zusammen mit weiteren 10% des gewünschten Produkts zurückgewinnen.
BEISPIEL 2
Herstellung von ( + )-1-(2-Aethoxy-2-(3·-pyridyI)-äthy I)-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin.
Diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel (I) mit R= C2H5 und R1 = 0-OCH3.
Unter Rühren gibt man 5,3 g (0,11 MoL) zuvor mit
Hexan gewaschenes und im Vakuum getrocknetes 50%iges NaH in OeI zu 90 mL DimethyLsu Ifoxyd. Nach ungefähr 15 Minuten setzt man 31,3 g (0,1 MoL) im Hochvakuum getrocknetes (+)-1-(2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyL)-4-(0-methoxyphenyD piperazin portionsweise im Verlauf von 1,5 Stunden dazu, wobei diese Zeit erforderlich ist, um die Temperatur zwischen 25 und 320C zu halten und Ubermässige Gasentwicklung zu vermeiden.
Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann vorsichtig unter KUhLung
- yl -
mit Eiswasser, um die Temperatur unter 30 C zu halten, 16,2 g (0,105 MoL) Diäthy LsuL fat dazu. Man Lässt die Lösung Über Nacht stehen, giesst sie in 200 mL Wasser, rührt dann 10 Minuten und extrahiert sie dreimaL mit 500 mL Aether.
Die Aetherextrakte werden dreimaL mit Wasser gewaschen, mit Na?S0, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der öLige RUckstand wird im Hochvakuum destiLLiert: Siedepunkt 19O0C bei 0,2 mm Hg; Ausbeute 23,9 g, 70%. Durch AufLösung des OeLs in IsopropyLaLkohoL und Zusatz von einem AequivaLent gasförmigem HCL in AlkohoL-Lösung e r h ä L t man das mono-HydrochLorid. Dabei fällt ein weisses mikrokristaLLines Produkt vom Schmelzpunkt 181 C C aus IsopropyLaLkohoL) aus.
BEISPIEL 3 Herstellung von ( + )-1 -(2-Hydroxy-2-(3■-pyridyI)-äthy L)-4-(o-methoxyphenyL)-piperazin
Man gibt 23,3 g (0,11 MoL) in 100 mL CHCL, ge-Löstes L-( + )-AcetyLmandeL säurechLorid tropfenweise und unter RUhren zu 31,3 g (0,1 MoL) im Vakuum getrocknetem und in 300 mL aLkohoLfreiem CHCl, gelöstem (+)-1-(2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl)-4-(o-methoxyphenyl)-piperaz i η.
Man Lässt die Lösung, die schnell dunkeL wird, über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein; der schwere ölige RUckstand erstarrt langsam bei Anreiben mit Aether.
Der so erhaltene Feststoff wird abfiLtriert, 1 Stunde im Hochvakuum bei 50-60 C getrocknet und dann in 930 ml zuvor auf 60-70°C erhitztem IsopropyLaLkohoL gelöst.
Die Lösung wird mit Eiswasser gekühlt, und der kristaLLine NiederschLag, der sich rasch zu biLden beginnt, wird nach 1 Stunde abfiLtriert.
Schmelzpunkt 194-1960C; Ausbeute 11 g (41%).
[α]D = +72,1° (c = 1,39 in MeOH).
Das danach aus MeOH (1 g/3 ml) umkrista LLisierte mono-HydrochLorid des diastereoisomeren (+)-L-Esters besitzt die folgenden endgültigen Eigenschaften:
Schmelzpunkt 196-1980C; fA . = +76,1° (c = 1,379 in MeOH)
Summenformel: C00H,_C IN,O_; Molekulargewicht
CO J C. 3 Z)
526,04; analysierte Elemente: C, H, N; NMR- und IR-Analysen.
Zu einer Lösung von 8 g (15,2 mMol) des Esters in 160 ml MeOH gibt man 1,16g (20,7 mMol) in 22 ml H2O gelöstes KOH. Man lässt die Lösung über Nacht stehen, dampft im Vakuum zur Trockne ein und extrahiert den RUckstand nach Solubilisierung in verdünnter Salzsäure mehrfach mit Aether. Nach A Ika I i s i erung mit verdünntem NH.OH fallen 3,9 g (78%; des (+)-Enantiomeren aus der wässrigen Lösung aus.
W0 = +42.5° (c = 1,53 in In-HCl) BEISPIEL 4
Herstellung von (-)-1 -(2-Hydroxy-2-(3'-pyridy I)-äthy I)-4-(o-methoxyphenyI)-piperaziη
Dieses wird hergestellt durch Umsetzung des an der linksdrehenden Form angereicherten (+)-1-(2-Hydroxy-2-(3'-pyridyU-äthy I)-4-(o-methoxypheny I)-piperazins, wie es durch Verseifung des aus den Isopropanolmutterlaugen der in Beispiel 2 beschriebenen Kristallisation erhaltenen. Esters zurückgewonnen wird, mit D-(-)-Acetylmandelsäurechlorid.
Die Reaktionsbedingungen sind gleich wie im vorhergehenden Beispiel angegeben.
Der diastereoisomere (-,D)-Ester besitzt die folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt 191-1940C; [α] = -71,7° (c = 1,394 in MeOH).
Die enantiomere (*)-Verbindung zeigt:
F.cc]D = -44,8° (c = 1,45 in In-HCl).
BEISPIEL 5
Herstellung von ( + )-1-(2-Aethoxy-2-(3'-pyridyI)-äthy I)-4-(o-methoxyphenyI)-piperaziη
Dies wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt, ausgehend von dem enantiomeren Hydroxy Ideri vat ( + )-I.
Das so erhaltene ölige Produkt zeigt [ocj = +70,1° (c = 1,568 in In-HCl).
BEISPIEL 6
Herstellung von (-)-1 -(2-Aethoxy-2-(3'-pyridyL)-äthy L)-4-(o-methoxyphenyL)-piperazin
Dies wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt, ausgehend von dem enantiomeren (-)-Hydroxy Lde r i vat.
Das so erhaltene ölige Produkt zeigt [ α] β = -71,9° (c = T,53 in In-HCl).
Vorliegende Erfindung wurde mit bezug auf einige ihrer speziellen AusfUhrungsformen beschrieben, doch versteht es sich, dass man dabei Modifikationen und Aenderungen einfuhren kann, ohne vom Gedanken und Umfang der Erfindung abzuweichen, wofür Prioritätsrechte beansprucht werden.

Claims (16)

ANSPRUECHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
R1
won η:
der Pyridinring alpha-, beta- oder gamma-substituiert ist, sowie
R = H oder C H0 ... mit η im Bereich von 1 bis 4 η cn+ ι
und
R1 = H, Halogen, CH3 oder OCH3, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Pyridinaldehyd bei einer Temperatur von -5 bis O0C mit (CH3)2S=CH2 umsetzt,
b) das so erhaltene Oxiran mit einem Arylpiperazin behandelt und
c) das in Stufe b) erhaltene HydroxyIderivat, nach Salzbildung mit AlkaIihydriden oder -hydroxiden in einem Lösungsmittel, mit Alkylierungsmitteln behandelt, gemäss folgender Reaktionsgleichung:
Reaktionsgleichung B
H-CH- \>'2
(D
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Stufe a) unter Stickstoff als Schutzgas in einem
Gemisch aus DimethyLsuLfoxyd und Tetrahydrofuran durchgeführt wi rd.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Stufe b) unter Langem Kochen in IsopropyLa LkohoL
durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Stufe b) unter langem Kochen in AethyLaLkohol, Propylalkohol, ButylaLkohoL oder in Dioxan durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe c) die SaLzbildung mit Natriumhydrid in
Dimet hy lsuIfoxyd oder Dimethylformamid durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe c) die Salzbildung mit Kaliumhydroxyd in
DimethylsuLfoxyd durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe c) Alkylsulfate als Alkylierungsmittel eingesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe c) Alkylhalogenide als Alkylierungsmittel
eingesetzt werden.
9. Verfahren zur Trennung der optischen Antipoden
der Verbindung der Formel
(D
dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Reaktionsgleichung C a) das racemische alkoholische Derivat der Formel
,9H-CH
,A
mit optisch aktivem AcetyImandelsäurechLorid umsetzt,
b) die so erhaltene diastereoisomere Verbindung bei Raumtemperatur mit wässrig-alkoholischer KOH hydro lysiert und
c) das so erhaltene optisch aktive, alkoholische Derivat, nach Salzbildung mit AlkaIihydriden oder -hydroxyden in einem Lösungsmittel, mit AlkylierungsmitteIn behandelt, gemäss folgender Reaktionsgleichung:
Reaktionsgleichung C
«Β VY /
> f
.(+)L .CH-OCOCH3.
COCl
COCl
- YI - k
.χχ ?H-CHa-N
U ίο
(+)L HC-O-COCH.
(j ( + ,L)III
KOH
(-)D HC-O-COCH
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die enantiomeren (+)-Formen der Verbindungen der Formel (I) mittels Einsatz von L-( + )-Acety Imande I säurech lor i d erhält.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die enantiomeren (-)-Formen der Verbindung der Formel (I) mittels Einsatz von D-(-)-AcetyLmande I säurech Lori d erhält.
12. Verbindung der Formel (I), erhalten gemäss dem Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10, mit R = C?H,- und R1 = o-OCH.,, mit einem rechtsdrehenden bet a-subs t i t ui e r ten Pyridin.
13. Verbindung der Formel (I), erhalten gemäss dem Verfahren nach Ansprüchen 9 und 11, mit R = C-H5 und R1 = o-OCH,, mit einem linksdrehenden beta-substituierten Pyridin.
14. Verbindung der Formet (I), erhalten gemäss dem Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10, mit R=H und R1 = o-OCH,, mit einem rechtsdrehenden beta-substituierten Pyr i di η.
15. Verbindung der Formel. (I), erhalten gemäss dem Verfahren nach Ansprüchen 9 und 11, mit R= H und R1 = o-OCH,, mit einem Linksdrehenden beta-substituierten Pyri di η.
16. Verfahren zur Herstellung von 1-PyridylaIky1-4-aryIpiperazinen, deren Trennung in die entsprechenden
optischen Antipoden und die so nach Ansprüchen 1-15 erhaltenen stereoisomeren Verbindungen, im wesentlichen wie oben beschrieben.
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