DE2539941A1 - Basische benzyloxyalkyl-derivate - Google Patents

Basische benzyloxyalkyl-derivate

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DE2539941A1 DE19752539941 DE2539941A DE2539941A1 DE 2539941 A1 DE2539941 A1 DE 2539941A1 DE 19752539941 DE19752539941 DE 19752539941 DE 2539941 A DE2539941 A DE 2539941A DE 2539941 A1 DE2539941 A1 DE 2539941A1
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Description

Gödecke AG 1000 Berlin 10 Salzufer 16
Basische Benzyloxyalkyl-Derivate
Aus der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1 518 453 sind o-amino= alkoxy-substituierte Dibenzyläther bekannt, die unter anderem eine interessante analgetische und antiphlogisrtische Wirksamkeit aufweisen. Die Verbindungen der DT-OS 1 518 453 enthalten zwei über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom verbundene, gegebenenfalls kernsubstituierte Benzylreste.
Es wurde nun gefunden, daß man die pharmakologischen Eigenschaften von bestimmten Verbindungen dieser Verbindungsklasse überraschenderweise noch weiter verbessern kann, wenn man die Methylengruppe des einen Benzylrestes mit einer niederen Alkylgruppe substituiert.
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— 2 —
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel I
Ο—(CB2)-1
in welcher
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
• έ ■ " 3 ■ ' " : ' ■
R und R , die gleich oder verschieden sein oder einen heterocyclischen Ring bilden können, einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.
2 3
Die Alkylreste R und R können geradkettig sein und beispielsweise einen Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest darstellen. Sie können aber auch, sofern nicht sterische Hinderung entgegensteht, verzweigt sein und z.B. eine Isopropyl- oder Isobutyl-
2 3 gruppe darstellen. Weiterhin können die Reste R und R
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zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 4-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. einen Pyrrolidin- oder Piperidinring, bilden. Der Alkylrest R kann geradkettig oder verzweigt sein und z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe darstellen.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, R eine
2 3
Methyl- oder Äthylgruppe, R und R eine Methyl- oder Äthylgruppe und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II),
1 2
in welcher die Reste R , R und
R und η die oben genannte Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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(III),
in welcher X die oben genannte Bedeutung hat und Y eine reaktive Estergruppe darstellt,
umsetzt und gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden erhalten, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV
CHO
0 — (CH9) —ΪΓ
2 3 in welcher die Reste R und R
und η die oben genannte Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel V
R3--Mg-HaI (V),
>. in welcher R die oben genannte
Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom, darstellt,
umsetzt. 70 9 811/1029
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind bekannt.
Die Umsetzung der Verbindungen IV wird in einem für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 30 C und 60 C, vorzugsweise bei etwa 40 °C,durchgeführt.
Die nach dem Entfernen des Lösungsmittels nach üblicher Reinigung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II werden dann bei 30 - 80 °C, vorzugsweise bei etwa 6O C, mit einem stark basischen Kondensationsmittel, wie z.B. Natriumhydrid oder Natriumamid unter Verwendung eines für solche Reaktionen üblichen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder eines Gemisches derselben, vorzugsweise unter Verwendung von Dimethylformamid mit den bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Unter reaktiven Estergruppen Y werden im Rahmen dieser Erfindung zum nukleophilen Austausch geeignete Gruppen verstanden. Besonders geeignet sind die Halogenide, Methansulfonate, Benzolsulf onate oder p-Toluolsulfonate.
Die Überführung der freien Basen der allgemeinen Formel I in deren pharmakologisch verträgliche Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Neutralisation mit einer in der angewandten Dosis unschädlichen anorganischen.oder organischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure, vorzugsweise in wässriger, wässrig alkoholischer oder alkoholischer Lösung.
709811/1029 - 6 -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei ungewöhnlich niederer Toxizität ausgeprägte und wertvolle antiphlogistische Eigenschaften, die »it einer guten anaIgetischen Wirkung verbunden sind. Sie sind deshalb insbesondere zur steroidfreien Therapie von entzündlieben und degenerativen Erkrankungen des Bewegungsapparates zur Schmerzbekämpfung und zur Entzündungshemmung nach operativen Eingriffen hervorragend geeignet.
Aufgrund ihres wertvollen Wirkungsprofils sind das 1-p-Chlor= benzyloxy-1(o-ß-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan und das 1-Benzyl= oxy-l(o-ß-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan (Beispiele 1 und 2) besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie athylendiamintetraessigsäure und deren nxchttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
— 7 —
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Die Verbindungen I können ein- bis mehrmals täglich enteral oder parenteral in einer Dosis von 100 bis 300 mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
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Beispiel
1-p-Chlorbenzyloxy-l-(o-ß-diäthylaminoäthoxypheny1)-äthan.
20 g l-(o-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthanol werden in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung fügt man bei 60 C tropfenweise zu einer Suspension von 4,2 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Anschliessend läßt man eine Lösung von 13,7 g p-Chlor-benzylchlorid in 15 ml Dimethylformamid zufließen und rührt 1 Stunde bei 60 °C. Nach Filtration wird das Lösungsmittel bei 20 Torr abgezogen und der Rückstand im Feinvakuum destilliert. Kpn 1 174-177 °C. Das erhaltene 01 wird in Isopropanol aufgenommen und mit einer isopropanolischen Lösung von Naphthalin-1,5-disulfonsäure gefällt. Das Kristallisat wird aus Äthanol umgelöst.
Man erhält 22,3 g (52 % d. Th.) l-p-Chlorbenzyloxy-l-(o-ßdiäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan.Naphthalin-1,5-disulfonat; Fp 179-181 0C. [C26H32Cl NO5S; Molgew. 506,08], Ber.: C 61,70 H 6,37 N 2,77 Cl 7,01 S 6,34 Gef.: C 61,84 H 6,25 N 3,03 Cl 6,41 S 6,68
Das als Ausgangsprodukt verwendete l-(o-ß-Diäthylaminoäthoxy= phenyl)-äthanol wird wie folgt hergestellt:
In wasserfreiem Diäthyläther wird aus 2,43 g (1/10 Mol) Magnesium-Spänen und 14,2 g (1/10 Mol) Methyljodid eine Grignard-Lösung bereitet. In diese Grignard-Lösung wird bei Rückflußtemperatur eine Lösung von 22,1 g (1/10 Mol) o-Diäthylamino= äthoxy-benzaldehyd in 70 ml wasserfreiem Äther innerhalb einer Stunde eingetropft.
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Anschließend erhitzt man 1 Stunde zum Sieden. Durch Zutropfen einer 20%igen Ammoniumchloridlösung wird das Addukt gespalten. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rückstand der Phase wird im Feinvakuum destilliert. Ausbeute an l-(-O-fi-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthanol:
21,1 g (89 % d. Th.) vom ΚρΛ ο 130-131 °C.
υ> ο
Charakterisierung als Hydrochlorid: Fp 166 C (aus Isopropanol)
; Molgew. 273,8ΐ]
Ber.: C 61 ,40 H 8, 84 N 5 ,12 Cl 12, 95
Gef.: C 61 ,34 H 8, 69 N 4 ,94 Cl 12, 50
Beispiel
1-Benzyloxy-1-(o-ß-diäthylaminoäthoxypheny1)-äthan.
15 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten l-(o-ß-Diäthylamino= äthoxyphenyl)-äthanols werden wie in Beispiel 1 beschrieben in einer Suspension von Natriumhydrid und wasserfreiem Dimethyl= formamid mit 7,9 g Benzylchlorid umgesetzt. Man erhält 1-Benzyloxy-l-(o-ß-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan in öliger Form (Kp0 Qc 160-162 C) als freie Base, welche in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben in das 1/2 . Naphthalin-1,5-disulfonat übergeführt wird.
Ausbeute: 10 g (35 % d. Th.)
Das Salz hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol.einen Schmelzpunkt von 157-158 °C.
; Molgew. 471,63]
Ber.: C 66 ,21 H 7, 05 N 2 ,97 S 6, 80
Gef.: C 66 ,16 H 6, 90 N 3 ,17 S 6, 83
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Beispiel
l-p-Chlorbenzyloxy-l-Co-ß-diäthylamino-äthoxyphenyl)-propan.
20 g l-(o-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-propanol werden in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung fügt man bei 60 °C tropfenweise zu einer Suspension von 4,2 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Anschliessend läßt man eine Lösung von 13,7 g p-Chlorbenzylchlorid zufließen und rührt 1 Stunde bei 60 °C. Nach Filtration wird das Lösungsmittel bei 20 Torr abgezogen und der Rückstand im Feinvakuum destilliert.
Man erhält zunächst l-p-Chlorbenzyloxy-l-Co-ß-diäthylaminoäthoxy= phenyl)-propan als ölige Base, die bei Kpn 1 190-200 °C destilliert. Die Base wird in Äthanol mit einer äthanolischen Lösung von Zitronensäure gefällt und das so erhaltene Zitrat aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 8g; Fp. 128-129 °C.
[C28H38ClNO9; Molgew. 568,05]
Ber.: C 59, 20 H 6 ,74 N 2, 47 Cl 6, 24
Gef.: C 59, 25 H 6 ,81 N 2, 73 Cl 5, 83
Das als Ausgangsprodukt verwendete l-(o-ß-Diäthylaminoäthoxy= phenyl)-propanol wird wie folgt hergestellt:
Aus 2,43 g (1/10 Mol) Magnesiumspänen und 15,6 g (1/10 Mol) Äthyljodid wird in trockenem Diäthyläther eine Grignard-Lösung bereitet und in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 22,1 g (IAO Mol) o-Diäthylarainoäthoxybenzaldehyd umgesetzt
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Man erhält 20 g (80 % d. Th.) l-(o-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl) propanol vom Kpn 1 112 C.
U, J-
Charakterisierung als saures Oxalat: Fp. 105 C (aus Methyl=
äthylketon) Molgew. 341 .41] 97 N 4 ,11
[C17H27NO6; 59,80 H 7, 69 N 3 ,99
Ber.: C 59,67 H 7,
Gef .: C
Beispiel 4
1-Benzyloxy-1-(o-ß-diäthylaminoäthoxyphenyl)-propan.
In analoger Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 25 g l-(o-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-propanol mit 12,7 g Benzylchlorid und anschließende Neutralisation mit Salzsäure 8,5 g 1-Benzyloxy-1-(o-ß-diäthylamino= äthoxyphenyl)-propan in Form des Hydrochlorids; Fp. 126 °C (aus Isopropanol).
[C22H32ClNO2; Molgew. 377,9β]
Ber.: C 69,91 H 8,53 N 3,71 Cl 9,38
Gef.: C 69,75 H 8,46 N 3,89 Cl 9,15
Beispiel 5
l-(p-Chlorbenzyloxy)-!-(o-y-dimethylaminopropoxyphenyl)-äthan. 15 g l-(o-Dimethylaminopropoxyphenyl)-äthanol werden in analoger
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Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 11 g p-Chlorbenzylchlorid umgesetzt. Die nach dem Filtrieren und Abziehen des Lösungsmittels bei 20 Torr im Feinvakuum (Kpn 1 173-176 °C) destillierte Base (Ausbeute 16 g[68,5 % d. Th-J) wird aus Äthanol mit Oxalsäure gefällt. Das erhaltene Oxalat hat einen Schmelzpunkt von 152-153 °C.
LC22E 28C1NO6; Molgew. 437, 6 1 N 3 ,20 Cl 8 ,10
Ber.: C 60,30 H 6 ,44 N 3 ,33 Cl 7 ,68
Gef .: C 60,37 H ,51
Das als Ausgangsprodukt verwendete l-(o-Dimethylaminopropoxy= phenyl)-äthanol wird in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durch Umsetzung einer 0,1 molaren Grignard-Lösung von Methylmagnesiumjodid mit Dimethylaminopropoxybenzaldehyd in Tetrahydrofuran erhalten. Man erhält 19,5 g der freien Base (Kp0 j 122-125 0C).
Beispiel
1-(p-Fluor-benzyloxy)-1-(o-ß-diäthylaminoäthoxypheny1)-äthan .
44 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen l-(o-ß-Diäthylaminoäthoxy= phenyl)-äthanols werden in trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und bei 60 °C in einer Suspension von Natriumhydrid mit einer Lösung von 26,8 g p-Fluorbenzylchlorid in Dimethylsulfoxid umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man 52 g (81 % d. Th.) 1-(p-Fluorbenzyloxy)-1-(o-ß-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan als ölige Base (Kpn ^ 175-181 C), welche aus äthanolischer
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Lösung mit Naphthalin-1,5-disulfonsäure als Semi-Armstrongat vom Fp. 169-170 °C gefällt und charakterisiert werden kann.
(C26H32FNO5S; Molgew. 489.73
Ber.: C 63, 76 H 6, 58 N 2 ,86 S 6 ,54
Gef .: C 63, 74 H 6, 57 N 3 ,11 S 6 ,58
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PHARMAKOLOGISCHE VERGLEICHSUNTERSUCHUNGEN MIT AMINOPHENAZON, MEPERIDIN, PHENYLBUTAZON
UND TILIDIN.
1. Akute Toxizität
Methode;
Die Bestimmung der akuten Toxizität wurde an männlichen Mäusen (NMRI) mit einem Körpergewicht von 19 bis 25 g durchgeführt. Alle Versuchstiere wurden vor Versuchsbeginn 16 bis 18 Stunden nüchtern gehalten. Wasser stand ad libitum zur Verfügung. Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten 4 Tiere. Die Dosenfolge war logarithmisch. Das verabreichte Flüssigkeitsvolumen betrug bei subcutaner Applikation 1 ml/100, bei intragastraler Verabreichung 2 ml/100 g Körpergewicht.
Die LDcO^Werte nach 7tägiger Beobachtung der Tiere sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
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- 15 -
- 15 Ergebnisse:
Akute Toxlzität an Mäusen
TABELLE I
Substanz Applika
tionsart		 LD50
mg/kg
Beispiel 3
Beispiel 3		 i.g.
S .C.		 1.200
> 1.000
Beispiel 4 S .C . 1.000
Beispiel 2 i.g. 1.000
Beispiel 1 i.g. > 2.000
Beispiel 5 i.g. 1.600
Aminophenazon
Aminophenazon		 i.g.
S .C.		 475
300
Meperidin
Meperidin		 i.g.
S.C .		 252
154
Phenylbutazon i.g. 714
Tilidin i.g. 437
Aus der Tabelle I geht hervor, daß sich die erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber den Vergleichssubstanzen durch eine bemerkenswert niedrige Toxizität auszeichnen.
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- 16 -
2 . Analgetische Wirkung
Zur Charakterisierung der analgetischen Wirkung der Verbindungen wurden allgemein übliche Methoden wie der Phenylp-chinon- und der Heizplätten-Test herangezogen.
2 .1 Phenyl-p-chinon -Test Methode:
Es wurden 16 Stunden nüchtern gesetzte männliche Mäuse (NMRI) mit einem Körpergewicht von 19 bis 27 g verwendet. 15 Minuten nach subcutaner Applikation der Prüfsubstanzen bzw. 30 Minuten nach intragastraler Verabreichung wurden 0,25 ml/20 g Körpergewicht einer 0,02%igen Lösung von Phenyl-p-chinon in 5%igem Alkohol intraperitoneal verabreicht. Im Verlauf von weiteren 20 Minuten wurde beobachtet, bei wieviel von jeweils ingesamt 12 Tieren einer Dosisgruppe die typischen Schmerzreaktionen nach Phenyl-p-chinon-Verabreichung auftraten.
- 17 -
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Ergebnisse:
Phenyl-p-chinon-Test an Mäusen
Substanz Dosis
mg /kg		 Applika
tionsart		 TABELLE II Tiere mit positiver
Schmerzreaktion		 e LD50
O
CD		 Kontrolle - S .C . 12 therapeutisch wirksame Dosis
CO Meperidin 7,5 S .C . verwendete
Tierzahl		 5 -
■"*·· Beispiel 4 100,0 S .C . 12 4 20,5
O Kontrolle - i.g. 12 12 10,0
co Meperidin 40,0 i.g. 12 4 -
Beispiel 1 200,0 i.g. 12 5 6,3
Kontrolle - i.g. 12 11 > 10,0
Tilidin 30,0 i.g. 12 3 -
Beispiel 5 300,0 i.g. 12 4 14,6 N
Kontrolle - i.g. 12 12 cq α
5'3 Ca
Tilidin 30,0 i.g. 12 2 CI
Beispiel 6 150,0 i.g. 12 2 14,6 -P"
12 3,3 ~~
12
Aus der Tabelle II geht hervor, daß sämtliche untersuchten Verbindungen eine analgetische Wirkungskomponente besitzen, die mit handelsüblichen Standardsubstanzen vergleichbar ist. Beispiel 1 zeichnet sich durch einen besonders großen Abstand von der therapeutisch wirksamen Dosis zum LD5Q-Wert aus und ist somit allein schon in bezug auf die analgetische Wirkung der Vergleichssubstanz Meperidin deutlich überlegen.
2.2 Heizplatten-Test
Methode;
Versuchstiere waren 16 Stunden nüchtern gesetzte männliche Mäuse (NMRI) mit einem Körpergewicht von 20 bis 26 g. Die Tiere wurden auf eine konstant auf 55 °C gehaltene Kupferplatte gesetzt und die Zeit bis zum Lecken der Vorderpfoten gemessen. Nach drei Ausgangsmessungen wurden die Prüfsubstanzen verabreicht. Das Applikationsvolumen betrug 1 ml/100 g bei subcutaner und 2 ml/100 g Körpergewicht bei intragastraler Gabe. Die Messungen nach Substanzapplikation erfolgten nach 30, 60, 90 und 120 Minuten. Pro Dosis wurden 10 Tiere verwendet.
- 19 -
709811/10 2 9
Von den jeweiligen Reaktionszeiten der Vormessungen wurden die Mittelwerte gebildet und die erhaltenen Mittelwerte der Reaktionszeiten nach Substanzgabe in Prozent davon berechnet.
Ergebnisse:
Heizplatten-Test an Mäusen
TABELLE III
Substanz Dosis Applika Ausgangs Änderung 30 der Reaktion 120
mg/kg tionsart wert in % in % + 1 + nach min + 35
+ 19 + 60 90 + 23
Kontrolle - i.g. 100 + 92 + 2 + 23 + 82
ASS 200 i.g. 100 + 27 + 5 + 11 + 51
Beispiel 1 100 i.g. 100 + 81 + 48 + 82 + 72
Kontrolle - i.g. 100 +123 + 14 + 26 + 89
Meperidin 40 i.g. 100 49 + 71
Beispiel 2 150 i.g. 100 94 + 79
Im Heizplatten-Test ist Beispiel 2 in einer Dosierung von 150 mg/kg i.g. bei etwa gleichem Verhältnis vom LDcQ-Wert zur verwendeten therapeutischen Dosis deutlich stärker anaigetisch wirksam als 40 mg/kg i.g. Meperidin. Beispiel 1 zeigt nach einer Dosis von 100 mg/kg i.g. eine gute Wirkung. Die zum Vergleich verwendete Standardsubstanz Acetylsalizylsäure (ASS) ist dagegen in einer Dosis von 200 mg/kg i.g. wirkungslos.
- 20 -
709811/1029
3. Antiphlogistische Wirkung
Zur Untersuchung der antiphlogistischen Wirkung wurde das Rattenpfotenödem verwendet. Als Phlogistika dienten hierbei Formalin und Hühnereiweiß.
Methode:
Versuchstiere waren männliche, 16 Stunden nüchtern gesetzte Ratten (Stamm SIV 50) mit einem Körpergewicht von 120 bis 160 g. Nach Ermittlung des Ausgangswertes des Pfotenvolumens der rechten Hinterextremität wurden die Prüfsubstanzen subcutan bzw. intragastral verabreicht. Pro Dosis wurden 10 Tiere verwendet. Das Applikationsvolumen betrug bei subcutaner Gabe 1 ml/100 g, bei intragastraler Verabreichung 2 ml/100 g Körpergewicht. Das Pfotenvolumen wurde mittels Quecksilberverdrängung ermittelt.
45 Minuten nach Verabreichung der Prüfsubstanzen wurde als Phlogistikum 0,1 ml Hühnereiweiß bzw. 0,1 ml einer 3%igen Formalinlösung subplantar in die rechte Hinterpfote injiziert, Es folgten zwei weitere Messungen des Pfotenvolumens der rechten Hinterextremität 60 und 120 Minuten nach der Eiweiß- bzw. Formalininjektion. Die durchschnittliche Zunahme des Pfotenvolumens der behandelten und der Kontrolltiere 60 bzw. 120 Minuten nach Injektion der Phlogistika wurde in %-des Mittelwertes der Ausgangsmessungen berechnet. Der Mittelwert aus der prozentualen Zunahme des Pfotenvolumens der Kontrollgruppe nach 60 und 120 Minuten wurde gleich 100 % gesetzt und die entsprechenden Werte für die behandelten Gruppen in % davon berechnet. Die Differenz dieser Werte zu 100 % der Kontrollgruppe ergibt die relative Hemmung des Pfotenödems durch die Prüfsubstanz.
- 21 -
70981 1/1029
σ co co
ro (O
to
Ergebnisse:
Antxphlogistische Wirkung am Rattenpfotenodem.
TABELLE IV
Substanz Dosis
mg/kg		 Applika
tionsart		 Phlogistikum Durchschnittliche
Schwellung nach
60 min 120 min
% %		 Relativer
Wert
%
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 3
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 3
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 3		 100
100
100
150
150
100		 S .C.
S .C.
S .C.
S .C.
S .C.
S .C .
i.g.
i.g.
i.g.		 Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß		 60 59
45 43
38 37
83 69
57 52
33 33
69 67
47 44
47 41		 100
73
63
100
72
43
100
68
64
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 4		 100
100		 S .C .
S .C .
S .C .		 Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß		 60 59
45 43
33 36		 100
73
58
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 2
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 2
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 2		 150
50
150
100
150
150		 i.g.
i.g.
i.g.
i.g.
i.g.
i.g.
i.g.
i.g.
i.g.		 Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Formalin
Formalin
Formalin		 90 90
73 79
52 54
47 60
46 40
34 27
44 44
31 31
29 30		 100
84
54
100
80
57
100
70
68
CO CO CD
Fortsetzung der Tabelle IV
O CO OO
Substanz Dosis
mg/kg		 Applika
tionsart		 Phlogistikum Durchschnittliche
Schwellung nach
60 min 120 min		 Relativer
Wert
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 1
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 1		 150
100
150
200		 H- H- H- H- H- H-
TOTOTO TOTOTO		 Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß		 90 90
73 79
47 44
47 60
46 40
27 21		 100
84
47
100
80
44
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 6
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 6
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 6
Kontrolle
Aminophenazon
Beispiel 6		 150
100
150
150
150
100
150
150		 H- H- H- H- H- H- H- H- H- H- H- H-
TOTOTO TOTOTO TOTOTO TOTOTO		 Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Eiweiß
Formalin ·
Formalin
Formalin
Formalin
Formalin
Formalin		 69 61
71 57
27 26
75 55
68 52
62 44
43 46
31 33
27 23
53 54
39 43
36 36		 100
98
42
100
92
83
100
71
56
100
77
67
co co
cn ■CO
co co
Aus der Tabelle IV läßt sich für sämtliche untersuchten Verbindungen eine bemerkenswerte und überlegene antiphlogistische Wirksamkeit nachweisen.
Besonders günstige Verhältnisse ergeben sich aus der Untersuchung der Verbindung des Beispiels 1, die in ihrer Wirkung beim Eiweißödem nicht nur dem Aminophenazon deutlich überlegen ist, sondern sich überdies durch eine sehr niedrige Toxizität (Tabelle I) auszeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I stellen somit wertvolle Arzneimittel mit hervorragender antiphlogistischer und gleichzeitig guter analgetischer Wirkung dar. Sie repräsentieren aufgrund ihrer überraschend niedrigen Toxizität und der damit verbundenen großen therapeutischen Breite einen erheblichen technischen Fortschritt.
- 24 -
70981 1/1029

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
    2 3
    R und R , die gleich oder verschieden
    sein oder einen heterocyclischen Ring bilden können, einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen
    X ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom,
    R eine Methyl- oder Äthylgruppe,
    2 3
    R und R eine Methyl- oder Ä'thylgruppe
    und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
    - 25 70981 1 /1029
  3. 3. 1-p-Chlorbenzyloxy-1-(o-ß-diäthylamino-äthoxyphenyl)-äthan und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
  4. 4. 1-Benzyloxy-l-(o-ß-diäthylamino-äthoxyphenyl)-äthan und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
    5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D,
    O-(CH2)n-N
    in welcher
    X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
    2 3
    R und R , die gleich oder verschieden sein oder einen heterocyclischen Ring bilden können, einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten,
    sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    - 26 -
    70981 1/1029
    (ID,
    12 3
    in welcher die Reste R , R und R und η die oben genannte Bedeutung haben,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    (III),
    in welcher X die oben genannte Bedeutung hat und Y eine reaktive Estergruppe darstellt,
    umsetzt und gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
    6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis
    4 /
    70981 1 /1029
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