**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(1 - hydroxy-2-tertiobutylaminoéthyl)-pyridine par élimination du groupe protecteur benzylidéne de la 2-phényl-6-(1 -hydroxy-2-t- butylaminoéthyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxine, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogénolyser ce composé sur du palladium comme catalyseur dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et en présence d'eau.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur est le charbon palladié.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénolyse en présence de 1 à 30 équivalents-moles d'eau par mole de 2-phényl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H pyrido[3,2-d]-1 3-dioxine.
4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise le charbon palladié sous forme d'une matière imprégnée de 50% d'eau.
5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogènolyse â la température ambiante et sous une pression d'hydrogène se situant entre 1,05 et 10,5kg/cm2.
6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant est le méthanol.
7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on filtre le mélange réactionnel hydrogénolysé, on le concentre et on traite le concentré avec au moins une quantité stoechiométrique, basée sur le 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(1 -hydroxy-2- tertiobutylaminoéthyl)-pyridine présent, d'un acide pharmaceutiquement acceptable.
8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide pharmaceutiquement acceptable est l'acide acétique.
9. Procédé selon la revendication 1 de préparation du sel d'addition d'acide acétique de 2-hydroxy-méthyl-3-hydroxy-6-(1- hydroxy-2-tertiobutylaminoéthyl)-pyridine par élimination du groupe protecteur benzylidène de la 2-phényl-6-(1-hydroxy-2-t- butylaminoéthyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxine, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogénolyser ce composé sur du charbon palladié dans du méthanol, à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène comprise entre 1,05 et 10,5kg/cm2, en présence de 1 à 30 équivalents-moles d'eau, en se basant sur la 2-phényl-6-(1 hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1 ,3-dioxine utilisée,
puis filtrer et concentrer le mélange réactionnel hydrogénolysé et traiter le concentré avec au moins une quantité stcechiométrique d'acide acétique.
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de sels d'addition d'acide de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(1- hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)pyridine, qui est un bronchodilatateur, ce procédé comprenant les étapes consistant à hydrogénolyser la benzylidène-acétal-2-phényl-6-(I -hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H- pyrido[3,2-dJ-1 ,3-dioxine, puis transformer le produit obtenu en sels d'addition d'acide, en particulier en sel acétate, qui est également un bronchodilatateur.
Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 3948919 accordé le 6 avril 1976, on décrit la préparation de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy 6-(1-hydroxy.2-t-butylaminoéthyl)pyridine (connue sous le nom générique de pirbutérol, enregistré à l'OMS, formule IV), qui est un bronchodilatateur, par les trois séries réactionnelles apparentées suivantes:
EMI1.1
Dans les formules ci-dessus, R et R' représentent chacun un groupe phényle ou un groupe méthyle et Z représente un groupe - CHOH - CH2 - NH - C(CH3)3.
La série réactionnelle IA à IB à IV donne de bons rendements en produit final IV de bonne qualité, mais présente l'inconvénient économique de nécessiter du bromure de benzyle, qui est une substance relativement coûteuse, comme réactif pour la préparation de l'éther benzylique IA. L'enlèvement hydrogénolytique du groupe benzyle IB à IV permet d'éliminer efficacement les impuretés colorées.
La série réactionnelle IIIA à IIIB à IV est, du point de vue économique, moins intéressante que la série IIA à IIB à IV par suite des frais relativement élevés qu'entraîne la préparation du réac tif IIIA.
La série réactionnelle IIA à IIB à IV ne présente pas les
inconvénients ci-dessus. Toutefois, en particulier lors d'une opération à grande échelle, tout comme les deux autres séries, cette série implique la présence d'impuretés colorées dans le produit final IV.
Ces impuretés se forment au cours de la préparation des produits intermédiaires IB, IIB et IIIB et, à moins de les éliminer avant la transformation de ces composés en un composé IV, elles gênent l'isolation et la purification du produit IV.
La protection des groupes hydroxy aliphatiques par leur transformation en benzylidène-acétals a été largement adoptée dans la chimie des sucres et des glycérides. Le groupe benzylidène peut être éliminé par hydrogénolyse catalytique en utilisant du charbon palladié (Peat et al., J. Chem. Soc. , 1088, 1938) ou par hydrolyse avec un acide minéral.
Dans Synthesis , 464-472 (1972), Fodor et aL mentionnent l'utilisation du groupe benzylidéne comme groupe protecteur pour les groupes hydroxy de la 2-méthyl-5-hydroxy-6-hydroxyméthylpyridine et de la 2,6-bis-hydroxyméthyl-3-hydroxypyridine, qui sont des produits intermédiaires dans la synthèse de l'acide carpyrinique et des pyridines apparentées. L'hydrogénation catalytique de la benzylidéne-acétal-2-phényl-6-(l 1 -tétrahydropyrannyloxy-dodécén-
l-yl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxine sous basse pression et sur de l'oxyde de platine ne permet pas d'éliminer le groupe benzylidène, mais donne uniquement lieu à l'hydrogénation du groupe oléfinique.
Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4011231 accordé le 8 mars 1977, on décrit la préparation du dichlorhydrate de pirbutérol de haute qualité par un procédé consistant à faire réagir de l'acide maléique avec la 2-phényl-6-(l -hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H- pyrido[3,2-d]-1,3-dioxine pour former son sel maléate, cette réaction étant suivie de l'hydrolyse de la dioxine avec un excès d'acide chlorhydrique. La transformation du sel dichlorhydrate ainsi formé, par exemple en acétate, par simple échange, n'est pas pratique.
Le procédé de la présente invention est une modification de la série réactionnelle IIA à IIB à IV décrite dans le brevet des Etats
Unis d'Amérique No 3948919 et elle permet d'améliorer sensiblement le rendement et la pureté lors de la préparation du pirbutérol à grande échelle. Vis-à-vis des méthodes décrites dans le brevet des
Etats-Unis d'Amérique No 3948919, ce procédé offre un plus grand avantage économique. Ce procédé consiste à effectuer l'hydrogénolyse de la benzylidène-acétal-2-phényl-6-( 1 -hydroxy-2-t- butylaminoéthyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1 ,3-dioxine IIB en pirbutérol.
De façon inattendue, ce procédé constitue une méthode avantageuse, économique, directe et industriellement utile pour l'obtention du sel acétate ou d'autres sels d'addition d'acide, en particulier d'acides non minéraux, du pirbutérol.
L'élimination du groupe protecteur benzylidène du produit IIA par hydrolyse nécessite un acide fort, de préférence un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, pour obtenir une transformation satisfaisante en pirbutérol. L'hydrolyse acide ne permet pas d'éliminer les impuretés colorées présentes. Ces impuretés sont transmises au produit final IV et leur élimination est difficile. En outre, le pirbutérol est obtenu sous la forme du sel d'addition de l'acide utilisé pour l'hydrolyse, par exemple le sel dichlorhydrate.
La transformation du sel dichlorhydrate, ou d'un autre sel d'addition d'un acide minéral, en acétate ou un autre sel d'un acide non minéral par simple échange n'est ni pratique du point de vue économique, ni utile du point de vue industriel. Le procédé d'hydrogénolyse de la présente invention permet d'obtenir du pirbutérol de haute qualité sous forme de base libre, si bien qu'il peut être transformé directement en acétate ou en n'importe quel autre sel d'addition d'acide désiré. Des acides non minéraux tels que l'acide acétique, ou d'autres acides alcanoïques, ne permettent pas d'éliminer de façon satisfaisante le groupe protecteur benzylidène du produit IIA et, par conséquent, ils ne sont pas économiquement intéressants à cet effet.
Lors de la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on soumet le benzylidène-acétal (formule IIA) à une hydrogénolyse en présence de charbon palladié dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, afin d'éliminer le groupe protecteur benzylidéne et d'obtenir du pirbutérol de haute qualité (formule IV). Parmi les solvants appropriés inertes vis-à-vis de la réaction, il y a les alcools, en particulier ceux qui contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Parmi ces solvants, le méthanol est préféré, étant donné qu'il assure l'élimination quantitative du groupe protecteur, qu'il est relativement peu coûteux et aisément disponible, et qu'il sert de milieu réactionnel pour la formation ultérieure du sel.
Bien entendu, on peut utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne, seuls ou en combinaison l'un avec l'autre et/ou avec les alcools précités.
On peut également utiliser des solvants à point d'ébullition supérieur, par exemple, l'éthylèneglycol ou l'éther diméthylique d'éthylèneglycol. Toutefois, de tels solvants ne sont pas favorables, étant donné qu'ils nécessitent une plus grande quantité d'énergie lorsqu'il s'agit de les éliminer du mélange réactionnel. Le solvant choisi est avantageusement un solvant miscible à l'eau car, dans les conditions préférées de ce procédé, ainsi qu'on l'exposera ci-après, l'eau doit être présente au cours de l'hydrogénolyse afin de minimiser les réactions secondaires.
On effectue généralement la réaction à une température se situant entre environ 20 et 25 C, car elle se déroule alors régulièrement et quantitativement pour aboutir au point désiré, à savoir le pirbutérol.
De plus, cette température est essentiellement la température ambiante et elle ne nécessite ni un refroidissement, ni un chauffage. La température réactionnelle n'est pas critique. On peut adopter des températures inférieures ou supérieures, par exemple des températures se situant entre environ 10 et environ 100 C, mais il n'en résulte aucun avantage. Bien au contraire, du point de vue économique, il convient d'éviter des températures se situant en dehors de l'intervalle de 20 9 25" C.
La pression d'hydrogène n'est pas critique. On peut adopter des pressions se situant entre environ 0,07 et environ 14 kg/cm2 pour éliminer le groupe protecteur. Toutefois, dans la pratique réelle, pour des raisons d'économie et pour la facilité de l'opération, on utilise des pressions se situant entre environ 1,05 et environ 10,5 kg/cm2.
Comme catalyseur, le charbon palladié est particulièrement efficace en assurant une élimination rapide et complète du groupe benzylidène. Le palladium lui-même peut être utilisé comme catalyseur. En outre, comme catalyseur, on peut également utiliser du palladium déposé sur un support tel que le sulfate de baryum, de même que du noir de palladium ou de l'oxyde de palladium (qui est réduit en palladium dans les conditions opératoires adoptées). Dans ce procédé, on peut également utiliser du nickel de Raney comme catalyseur. Toutefois, le catalyseur préféré est le charbon palladié, en particulier le charbon palladié à 5%.
La quantité du catalyseur utilisé n'est pas critique pour la conduite efficace de ce procédé. Dans la pratique réelle, on a constaté qu'une quantité de palladium se situant entre environ 0,01 et environ 0,10 g par g de benzylidène-acétal était parfaitement satisfaisante et assurait l'élimination efficace du groupe benzylidène. En termes de charbon palladié à 5%, cette quantité équivaut à une quantité se situant entre environ 0,2 et 2 g de charbon palladié à 5% par g de benzylidéne-acétal.
Une réaction secondaire de ce procédé d'hydrogénolyse est l'hydrogénolyse du groupe hydroxy se trouvant sur le groupe t-butylaminoéthyle en position 6. On parvient à minimiser et même à supprimer cette réaction secondaire par la présence d'eau au cours de la réaction d'hydrogénolyse. Bien que la présence d'eau soit critique, sa quantité ne l'est pas: elle peut varier entre environ 1 équivalentmole et jusqu'à 30 équivalents-moles en se basant sur le benzylidéneacétal, le facteur limitatif étant l'effet de dilution de l'eau ajoutée sur la vitesse de la réaction d'hydrogénolyse désirée. La quantité préférée d'eau se situe entre environ 1 et environ 20 équivalents-moles. La présence de plus faibles quantités d'eau permet d'atténuer cette réaction secondaire, mais avec moins d'efficacité que dans l'intervalle précité.
Ainsi qu'on l'a indiqué, de plus grandes quantités d'eau ont tendance à réduire la vitesse de la réaction d'hydrogénolyse.
La présence d'eau dans la réaction d'hydrogénolyse, en vue de minimiser la réaction secondaire précitée, est avantageusement assurée en utilisant le catalyseur de charbon palladié sous forme d'une matière imprégnée d'eau, par exemple une matière imprégnée de 50% d'eau. Les quantités précitées du catalyseur se situent alors entre environ 0,4 et environ 4 g de charbon palladié à 5% imprégné de 50% d'eau par g de benzylidène-acétal. En variante, on ajoute l'eau séparément au mélange réactionnel.
Le mélange de la réaction d'hydrogénolyse contenant le pirbuté rol sous la forme de sa base libre est concentré en un faible volume, habituellement sous pression réduite, afin d'éliminer l'eau et le toluène formé comme sous-produit. Afin de sécher plus efficacement le concentrat, on ajoute de l'éthanol (généralement environ 1 à 2 volumes) et l'on concentre la solution obtenue. Au besoin, ou si on le désire, on répète cette étape afin d'éliminer plus complètement l'eau présente. L'élimination complète de tous les solvants et du toluène formé comme sous-produit donne la base libre sous la forme d'un solide qui est relativement stable aux températures ambiantes, par exemple entre 20 et 25 C.
On prépare aisément le sel d'addition d'acide désiré du pirbutérol en ajoutant l'acide approprié, par exemple l'acide acétique, au concentrat. On ajoute au moins une quantité stoechiométrique d'acide. Dans la pratique réelle, on ajoute l'acide au concentrat en un excès allant jusqu'à 10%. Afin d'accélérer la précipitation du sel d'addition d'acide, on ajoute habituellement l'acide sous forme d'une solution dans un solvant, par exemple l'acétone, dans lequel le sel d'addition d'acide est insoluble. En variante, on ajoute ce solvant au concentrat avant, après ou en même temps que l'acide.
De façon inattendue et surprenante, le pirbutérol obtenu par ce procédé est exempt d'impuretés colorées. Dés lors, I'élimination hydrogénolytique du groupe protecteur benzylidène assure un rendement quantitatif en pirbutérol de haute qualité et, bien entendu, elle permet de préparer des sels d'addition acide de pirbutérol de haute qualité. Cette élimination permet également d'utiliser un benzylidéne-acétal brut en donnant un produit débenzylé pur. Une caractéristique supplémentaire de l'élimination hydrogénolytique du groupe protecteur benzylidène réside dans la formation de toluène, qui est un sous-produit aisément éliminé du mélange réactionnel. En revanche, I'élimination hydrolytique du groupe benzylidène donne du benzaldéhyde qui est éliminé moins aisément du mélange réactionnel.
Exemple 1:
Acétate de pirbutérol
Dans un réacteur à revêtement intérieur en verre contenant 2,13 kg d'un catalyseur de charbon palladié à 5% imprégné de 50%
d'eau (11,6 équivalents-moles d'eau), on charge une solution de
1,67 kg (5,09 mol) de 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)- 4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxine dans 16,71 de méthanol. On agite le
mélange et on purge le réacteur tout d'abord avec de l'azote, puis
avec de l'hydrogène. On charge de l'hydrogène dans le réacteur sous
une pression de 3,5 kg/cm2, à une température de 20 à 25 C, et on le
maintient sous cette pression et à cette température tout au long de la
période réactionnelle de 12 h.
On détend la pression du réacteur, puis
on filtre le mélange réactionnel à travers de la terre d'infusoires. (La
chromatographie sur couche mince dans le système méthyléthyl
cétonelacide acétique/eau [6:1:1 v/v] sur des plaques de Silicagel GF
révèle que l'hydrogénolyse est complète.) On lave le gâteau de filtre
avec du méthanol (3 x 500 ml), on traite le produit de lavage et le
filtrat combinés avec 167 g de charbon actif, on agite à une température de 20 à 25 C pendant 1 h, puis on filtre. On élimine un volume de filtrat contenant I mol de pirbutérol et on concentre à
environ 1/3 volume sous pression réduite. On ajoute 2550 ml
d'éthanol au concentrat et on concentre la solution obtenue à
1/3 volume sous pression réduite.
On répète trois fois ou plus
l'addition d'éthanol et la concentration afin d'assurer l'obtention
d'un concentrat de pirbutérol anhydre.
On transforme le pirbutérol en son sel acétate par addition, au concentrat, d'une solution de 67,3 g (1,12 mol) d'acide acétique glacial dans 6125 ml d'acétone. On agite le mélange obtenu et on le chauffe à une température de 50 à 55" C, puis on le refroidit à la température ambiante dans un bain-marie. On sépare le sel acétate par cristallisation et on le filtre, on le lave avec de l'acétone (2 x 500 ml) et on le sèche sous vide à une température de 20 à 25"C.
Rendement: 222 g(75%), point de fusion: 154-155" C.
Analyse: pour C12H20O3N2.C2H4O2:
Calculé: C 55,99 H 8,05 N 9,33%
Trouvé: C 56,60 H 8,16 N 9,56%
La recristallisation dans l'éthanol donne un échantillon analytique suivant:
Trouvé: C 56,04 H 8,05 N 9,33%
On concentre la solution méthanolique résiduelle de pirbutérol de la manière décrite ci-dessus, puis on traite le concentrat d'éthanol/ pirbutérol avec une quantité stoechiométrique d'acide fumarique, on agite le mélange et on le chauffe à 60" C. Le sel fumarate précipite, puis on agite la bouillie et la laisse refroidir à 25"C. Ensuite, on la refroidit dans un bain de glace à 5"C, on la transforme en granules pendant 30 min, puis on la filtre.
On lave le gâteau de filtre avec de l'éthanol et on le sèche dans un four à circulation forcée d'air à SOC.
(Rendement: 73 %, en se basant sur l'hypothèse que le concentrat contient 4,09 mol de pirbutérol.) Le produit est le sel hémifumaratemonoéthanolate. Point de fusion: l35.l36"C (décomposition).
Analyse pour C12H2003N2 Y2C4H4O4C2H0OH:
Calculé: C 55,80 H 8,19 N 8,14%
Trouvé: C 55,72 H 8,25 N 8,06%
Exemple 2:
On répète le procédé de l'exemple 1, mais en utilisant 0,049 mol
de 2-phényl-6-(l -hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido[3 ,2-d]-
1,3-dioxine, 160 ml de méthanol comme solvant, 20,38 g de charbon palladié à 5% imprégné de 50% d'eau (11,5 équivalents-moles d'eau)
et une pression d'hydrogène de 3,5kg/cm2 à 22 "C pendant 22,5 h,
pour obtenir une transformation de 100% en pirbutérol.
Lorsqu'on traite le concentrat éthanolique formé conformément
au procédé de l'exemple 1 avec 0,055 mol d'acide acétique glacial, on
obtient un rendement de 73% en acétate de pirbutérol.
Exemple 3:
Acétate depirbutérol (par hydrogénolyse en utilisant un équivalent
mole d'eau).
Dans un flacon de 500 ml à haute pression contenant 5,095 g d'un
catalyseur de charbon palladié sec à 5% et 0,45 ml d'eau
(1 équivalent-mole), on charge une solution de 8,046 g (0,0245 mol)
de 2-phényl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido[3,2-d]
1,3-dioxine dans 80 ml de méthanol. On agite le mélange et on purge
le réacteur tout d'abord avec de l'azote, puis avec de l'hydrogène. On
charge l'hydrogène dans le réacteur sous une pression de 3,5 kg/cm2,
à une température de 20 à 25" C, et on le maintient sous cette pression
et à cette température tout au long de la période réactionnelle de
24 h. On détend la pression du réacteur et on filtre le mélange
réactionnel à travers de la terre d'infusoires.
On lave le gâteau de
filtre avec du méthanol (2 x 30 ml), on traite le produit de lavage et
le filtrat combinés avec 0,6 g de charbon actif, on agite à une
température de 20 à 25"C pendant 15 min, puis on filtre à travers de
la terre d'infusoires. On lave le gâteau de filtre avec de l'éthanol (2 x
12,5 ml), puis on concentre le filtrat et le produit de lavage combinés
à un volume d'environ 25 ml sous pression réduite.
Au concentrat, on ajoute 1,618 g (0,02695 mol) d'acide acétique
glacial dans 1,5 ml d'acétone, puis on agite le mélange obtenu et on le
chauffe à une température de 50 à 55" C. Ensuite, on le refroidit à la
température ambiante pendant une nuit, puis à 0 à 5"C. On concentre ensuite la solution en une huile sous pression réduite (étant donné que la cristallisation n'a pas eu lieu) et, à l'huile ainsi obtenue, on ajoute 100 ml de chloroforme. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h, puis on filtre le sel acétate, on le lave avec du chloroforme (2 x 15 ml) et on le sèche. Rendement: 7 g (95,1 %); point de fusion: 152-1 54" C.
Exemple 4:
On répète le procédé de l'exemple 3, mais en utilisant les quantités d'eau indiquées ci-après: (Tableau en .colonne suivante)
EMI4.1
Exemple 5:
On répète le procédé de l'exemple 2, mais en utilisant les conditions suivantes concernant la pression d'hydrogène, la durée, la température, le catalyseur et l'eau:
:
EMI4.2
<tb> <SEP> Quantité <SEP> Equivalents- <SEP> Point <SEP> Rendement <SEP> en <SEP> acétate
<tb> <SEP> d'eau <SEP> moles <SEP> de <SEP> de <SEP> pirbutérol
<tb> <SEP> (ml) <SEP> d'eau <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> ("'C) <SEP>
<tb> a) <SEP> 13,23 <SEP> 30 <SEP> 153-155 <SEP> 60%*, <SEP> bonne <SEP> qualité
<tb> b) <SEP> - <SEP> <SEP> - <SEP> <SEP> 148-151 <SEP> 64%**, <SEP> qualité <SEP> inférieure
<tb> c) <SEP> 0,1 <SEP> 0,23 <SEP> 148-151 <SEP> 61,8%**, <SEP> qualité <SEP> inférieure
<tb>
* Lors du refroidissement, L'acétate se sépare du concentrat par cristallisation. Le rendement relativement faible est dû à l'élimination incomplète de l'eau du concentrat avant la formation du sel acétate.
** Le spectre de résonance magnétique nucléaire révèle la présence de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(2-t-butylaminoéthyl)pyridine comme impureté.
EMI4.3
<tb>
<SEP> Pression
<tb> Dioxine <SEP> Solvant <SEP> ml <SEP> Catalyseur <SEP> g <SEP> équivalent <SEP> d'hydrogène <SEP> Température <SEP> Durée
<tb> <SEP> moles <SEP> de <SEP> H2O <SEP> (kg/cmê) <SEP> ( C) <SEP> (h)
<tb> <SEP> (kg/cmê)
<tb> <SEP> 0,049 <SEP> MeOH <SEP> 160 <SEP> Pd/C <SEP> (imprégné <SEP> à <SEP> 50%) <SEP> 20,38 <SEP> 11,4 <SEP> 3,5 <SEP> 22 <SEP> 17
<tb> <SEP> 0,049 <SEP> MeOH <SEP> 160 <SEP> Pd/C <SEP> (imprégné <SEP> à <SEP> 50%) <SEP> 20,38 <SEP> 11,4 <SEP> 3,5 <SEP> 50 <SEP> 22,5
<tb> <SEP> 0,049 <SEP> MeOH <SEP> 250 <SEP> Pd/C <SEP> 20,38 <SEP> b)5,7 <SEP> 1,05 <SEP> 100 <SEP> 48
<tb> <SEP> 0,049 <SEP> MeOH <SEP> 160 <SEP> Pd/C <SEP> 32,00 <SEP> b)5,7 <SEP> 4,2 <SEP> 60 <SEP> 20
<tb> <SEP> 0,049 <SEP> EtOH <SEP> 200 <SEP> Pd/C <SEP> 16,00 <SEP> b)29,0
<SEP> 17,5 <SEP> 25 <SEP> 16
<tb> <SEP> 0,049 <SEP> MeOH <SEP> 160 <SEP> Pd/C <SEP> (imprégné <SEP> à <SEP> 50%) <SEP> 3,6 <SEP> 2,0 <SEP> 35 <SEP> 20 <SEP> 15
<tb> <SEP> 0,049 <SEP> MeOH <SEP> 200 <SEP> Pd/C <SEP> 10,19 <SEP> b)0,44 <SEP> 70 <SEP> 22 <SEP> 12
<tb> <SEP> 0,9
<tb> <SEP> 0,049 <SEP> MeOH <SEP> 160 <SEP> Pd/C <SEP> (imprégné <SEP> à <SEP> 50%) <SEP> 5,10 <SEP> 2,9 <SEP> 141 <SEP> 25 <SEP> 10
<tb> <SEP> 0,049 <SEP> MeOH <SEP> 200 <SEP> | <SEP> Pd/C <SEP> (imprégné <SEP> à <SEP> 50%) <SEP> 32 <SEP> 18,2 <SEP> 3,5 <SEP> 25 <SEP> 15
<tb> a) Dioxine = 2-phényl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxine.
b) Eau ajoutée séparément; catalyseur ajouté à sec.
Dans chaque cas, on obtient du pirbutérol de haute qualité.
** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **.
CLAIMS
1. Process for the preparation of 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1 - hydroxy-2-tertiobutylaminoethyl) -pyridine by elimination of the benzylidene protective group of 2-phenyl-6- (1-hydroxy-2-t- butylaminoethyl) -4H-pyrido [3,2-d] -1,3-dioxin, characterized in that it consists in hydrogenolysing this compound on palladium as catalyst in a solvent inert towards the reaction and in presence of water.
2. Method according to claim 1, characterized in that the catalyst is palladium on carbon.
3. Method according to claim 2, characterized in that the hydrogenolysis is carried out in the presence of 1 to 30 equivalent-moles of water per mole of 2-phenyl-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) -4H pyrido [3,2-d] -1 3-dioxin.
4. Method according to claim 3, characterized in that palladium-on-carbon is used in the form of a material impregnated with 50% water.
5. Method according to claim 4, characterized in that the hydrogenolysis is carried out at room temperature and under a hydrogen pressure between 1.05 and 10.5 kg / cm2.
6. Method according to claim 5, characterized in that the solvent is methanol.
7. Method according to claim 5, characterized in that the hydrogenolysed reaction mixture is filtered, it is concentrated and the concentrate is treated with at least a stoichiometric amount, based on 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1 -hydroxy-2- tertiobutylaminoethyl) -pyridine present, of a pharmaceutically acceptable acid.
8. Method according to claim 7, characterized in that the pharmaceutically acceptable acid is acetic acid.
9. The method of claim 1 for preparing the acetic acid addition salt of 2-hydroxy-methyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-tertiobutylaminoethyl) -pyridine by removing the benzylidene protecting group from the 2-phenyl-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) -4H-pyrido [3,2-d] -1,3-dioxin, characterized in that it consists in hydrogenolysing this compound on palladium on carbon in methanol, at room temperature and under a hydrogen pressure of between 1.05 and 10.5 kg / cm2, in the presence of 1 to 30 mole equivalents of water, based on 2-phenyl-6 - (1 hydroxy-2-t-butylaminoethyl) -4H-pyrido [3,2-d] -1, 3-dioxin used,
then filter and concentrate the hydrogenolysed reaction mixture and treat the concentrate with at least a stoichiometric amount of acetic acid.
The present invention relates to a process for the preparation of acid addition salts of 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) pyridine, which is a bronchodilator, this process comprising the following: steps consisting in hydrogenolysing benzylidene-acetal-2-phenyl-6- (I-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) -4H- pyrido [3,2-dJ-1, 3-dioxin, then transforming the product obtained into salts addition of acid, in particular to the acetate salt, which is also a bronchodilator.
In U.S. Patent No. 3,948,919 granted April 6, 1976, describes the preparation of 2-hydroxymethyl-3-hydroxy 6- (1-hydroxy.2-t-butylaminoethyl) pyridine (known as generic pirbutol, registered with the WHO, formula IV), which is a bronchodilator, by the following three related reaction series:
EMI1.1
In the above formulas, R and R 'each represent a phenyl group or a methyl group and Z represents a group - CHOH - CH2 - NH - C (CH3) 3.
The reaction series IA to IB to IV gives good yields of good quality final product IV, but has the economic disadvantage of requiring benzyl bromide, which is a relatively expensive substance, as a reagent for the preparation of benzyl ether. IA. The hydrogenolytic removal of the benzyl group IB to IV makes it possible to effectively remove the colored impurities.
The reaction series IIIA to IIIB to IV is, from the economic point of view, less attractive than the series IIA to IIB to IV because of the relatively high costs involved in the preparation of the reagent IIIA.
The reaction series IIA to IIB to IV does not present the
disadvantages above. However, in particular during a large-scale operation, like the other two series, this series involves the presence of colored impurities in the final product IV.
These impurities are formed during the preparation of intermediate products IB, IIB and IIIB and, unless they are removed before the transformation of these compounds into a compound IV, they interfere with the isolation and purification of product IV.
The protection of aliphatic hydroxy groups by their transformation into benzylidene acetals has been widely adopted in the chemistry of sugars and glycerides. The benzylidene group can be removed by catalytic hydrogenolysis using palladium on carbon (Peat et al., J. Chem. Soc., 1088, 1938) or by hydrolysis with a mineral acid.
In Synthesis, 464-472 (1972), Fodor and aL mention the use of the benzylidene group as a protective group for the hydroxy groups of 2-methyl-5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine and 2,6-bis-hydroxymethyl -3-hydroxypyridine, which are intermediates in the synthesis of carpyrinic acid and related pyridines. The catalytic hydrogenation of benzylidene-acetal-2-phenyl-6- (l 1 -tetrahydropyrannyloxy-dodecen-
l-yl) -4H-pyrido [3,2-d] -1,3-dioxin under low pressure and on platinum oxide does not eliminate the benzylidene group, but only gives rise to hydrogenation of the olefinic group.
U.S. Patent No. 4,011,231 granted March 8, 1977 describes the preparation of high quality pirbutol dihydrochloride by a process of reacting maleic acid with 2-phenyl-6- ( l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) -4H- pyrido [3,2-d] -1,3-dioxin to form its maleate salt, this reaction being followed by the hydrolysis of dioxin with an excess of acid hydrochloric. The transformation of the dihydrochloride salt thus formed, for example into acetate, by simple exchange, is not practical.
The process of the present invention is a modification of the reaction series IIA to IIB to IV described in the patent of the States
United States of America No 3948919 and it significantly improves the yield and purity when preparing pirbutol on a large scale. With respect to the methods described in the patent of
United States of America No. 3948919, this process offers a greater economic advantage. This process consists in carrying out the hydrogenolysis of benzylidene-acetal-2-phenyl-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) -4H-pyrido [3,2-d] -1, 3-dioxin IIB in pirbuterol.
Unexpectedly, this process constitutes an advantageous, economical, direct and industrially useful method for obtaining the acetate salt or other acid addition salts, in particular non-mineral acids, of pirbutol.
The elimination of the benzylidene protecting group from the IIA product by hydrolysis requires a strong acid, preferably a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, to obtain a satisfactory transformation into pirbutol. Acid hydrolysis does not eliminate the colored impurities present. These impurities are transmitted to the final IV product and their removal is difficult. In addition, pirbutol is obtained in the form of the acid addition salt used for hydrolysis, for example the dihydrochloride salt.
The transformation of the dihydrochloride salt, or of another addition salt of a mineral acid, into acetate or another salt of a non-mineral acid by simple exchange is neither economically practical nor useful. industrial point of view. The hydrogenolysis process of the present invention provides high quality pirbutol in the form of the free base, so that it can be directly converted to acetate or any other desired acid addition salt. . Non-mineral acids such as acetic acid, or other alkanoic acids, do not make it possible to satisfactorily remove the benzylidene protecting group from the product IIA and, therefore, they are not economically advantageous for this purpose.
During the implementation of the process of the present invention, the benzylidene acetal (formula IIA) is subjected to hydrogenolysis in the presence of palladium on carbon in a solvent inert with respect to the reaction, in order to eliminate the group. benzylidene protector and obtain high quality pirbutol (formula IV). Among the suitable solvents which are inert to the reaction are alcohols, in particular those which contain 1 to 4 carbon atoms. Among these solvents, methanol is preferred, since it ensures the quantitative removal of the protective group, that it is relatively inexpensive and readily available, and that it serves as a reaction medium for the subsequent formation of the salt.
Of course, other solvents such as tetrahydrofuran and dioxane can be used, alone or in combination with one another and / or with the abovementioned alcohols.
Solvents with a higher boiling point can also be used, for example, ethylene glycol or ethylene glycol dimethyl ether. However, such solvents are not favorable, since they require a greater amount of energy when it comes to removing them from the reaction mixture. The solvent chosen is advantageously a water-miscible solvent because, under the preferred conditions of this process, as will be explained below, water must be present during the hydrogenolysis in order to minimize the reactions secondary.
The reaction is generally carried out at a temperature between about 20 and 25 ° C., since it then takes place regularly and quantitatively to reach the desired point, namely pirbutol.
In addition, this temperature is essentially room temperature and it does not require cooling or heating. The reaction temperature is not critical. Lower or higher temperatures can be adopted, for example temperatures between about 10 and about 100 C, but this does not result in any advantage. On the contrary, from an economic point of view, temperatures outside the range of 20 9 25 "C. should be avoided.
The hydrogen pressure is not critical. Pressures between about 0.07 and about 14 kg / cm2 can be adopted to remove the protecting group. However, in actual practice, for reasons of economy and for ease of operation, pressures between about 1.05 and about 10.5 kg / cm 2 are used.
As a catalyst, palladium on carbon is particularly effective in ensuring rapid and complete elimination of the benzylidene group. Palladium itself can be used as a catalyst. In addition, as catalyst, it is also possible to use palladium deposited on a support such as barium sulphate, as well as palladium black or palladium oxide (which is reduced to palladium under the operating conditions adopted). In this process, Raney nickel can also be used as a catalyst. However, the preferred catalyst is palladium on carbon, in particular 5% palladium on carbon.
The amount of catalyst used is not critical to the efficient conduct of this process. In actual practice, it has been found that an amount of palladium ranging between approximately 0.01 and approximately 0.10 g per g of benzylidene acetal was perfectly satisfactory and ensured the effective elimination of the benzylidene group. In terms of 5% palladium on carbon, this amount is equivalent to an amount between about 0.2 and 2 g of 5% palladium on carbon per g of benzylidene acetal.
A side reaction of this hydrogenolysis process is the hydrogenolysis of the hydroxy group on the t-butylaminoethyl group in position 6. We manage to minimize and even suppress this side reaction by the presence of water during the reaction hydrogenolysis. Although the presence of water is critical, its quantity is not: it can vary between approximately 1 mol equivalent and up to 30 mol equivalents based on benzylideneacetal, the limiting factor being the dilution effect of water added at the rate of the desired hydrogenolysis reaction. The preferred amount of water is between about 1 and about 20 mole equivalents. The presence of smaller amounts of water makes it possible to attenuate this secondary reaction, but with less effectiveness than in the above-mentioned interval.
As indicated, larger amounts of water tend to reduce the rate of the hydrogenolysis reaction.
The presence of water in the hydrogenolysis reaction, with a view to minimizing the aforementioned secondary reaction, is advantageously ensured by using the palladium carbon catalyst in the form of a material impregnated with water, for example a material impregnated with 50%. of water. The abovementioned amounts of the catalyst are then between approximately 0.4 and approximately 4 g of 5% palladium-on-carbon impregnated with 50% water per g of benzylidene acetal. Alternatively, water is added separately to the reaction mixture.
The mixture of the hydrogenolysis reaction containing the pirolute rol in the form of its free base is concentrated in a small volume, usually under reduced pressure, in order to remove the water and the toluene formed as a by-product. In order to dry the concentrate more effectively, ethanol (generally about 1 to 2 volumes) is added and the solution obtained is concentrated. If necessary, or if desired, repeat this step in order to more completely remove the water present. The complete elimination of all the solvents and of the toluene formed as a by-product gives the free base in the form of a solid which is relatively stable at ambient temperatures, for example between 20 and 25 C.
The desired acid addition salt of pirbutol is readily prepared by adding the appropriate acid, for example acetic acid, to the concentrate. At least a stoichiometric amount of acid is added. In actual practice, the acid is added to the concentrate in an excess of up to 10%. In order to accelerate the precipitation of the acid addition salt, the acid is usually added in the form of a solution in a solvent, for example acetone, in which the acid addition salt is insoluble. Alternatively, this solvent is added to the concentrate before, after or at the same time as the acid.
Unexpectedly and surprisingly, the pirbutol obtained by this process is free of colored impurities. Consequently, the hydrogenolytic elimination of the benzylidene protecting group ensures a quantitative yield of high-quality pirbuterol and, of course, it makes it possible to prepare high-quality pirbutol acid addition salts. This elimination also makes it possible to use a crude benzylidene-acetal giving a pure debenzylated product. An additional feature of the hydrogenolytic removal of the benzylidene protecting group is the formation of toluene, which is a by-product easily removed from the reaction mixture. On the other hand, the hydrolytic elimination of the benzylidene group gives benzaldehyde which is less easily removed from the reaction mixture.
Example 1:
Pirbutol acetate
In a glass-lined reactor containing 2.13 kg of a 5% palladium on carbon catalyst impregnated with 50%
of water (11.6 mole equivalents of water), a solution of
1.67 kg (5.09 mol) of 2-phenyl-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) - 4H-pyrido [3,2-d] -1,3-dioxin in 16.71 of methanol. We shake it
mixing and purging the reactor first with nitrogen, then
with hydrogen. Hydrogen is charged to the reactor under
a pressure of 3.5 kg / cm2, at a temperature of 20 to 25 C, and it is
maintains under this pressure and at this temperature throughout the
12 hour reaction period.
The pressure in the reactor is relaxed, then
the reaction mixture is filtered through diatomaceous earth. (The
thin layer chromatography in the methylethyl system
ketoacetic acid / water [6: 1: 1 v / v] on Silicagel GF plates
reveals that the hydrogenolysis is complete.) The filter cake is washed
with methanol (3 x 500 ml), the washing product and the
combined filtrate with 167 g of activated carbon, stirred at 20 to 25 C for 1 h, then filtered. A volume of filtrate containing I mol of pirbutol is eliminated and concentrated to
approximately 1/3 volume under reduced pressure. 2550 ml are added
of ethanol in the concentrate and the solution obtained is concentrated to
1/3 volume under reduced pressure.
We repeat three or more times
addition of ethanol and concentration to ensure obtaining
an anhydrous pirbutol concentrate.
Pirbutol is transformed into its acetate salt by adding, to the concentrate, a solution of 67.3 g (1.12 mol) of glacial acetic acid in 6125 ml of acetone. The mixture obtained is stirred and heated to a temperature of 50 to 55 ° C., then it is cooled to room temperature in a water bath. The acetate salt is separated by crystallization and filtered, washed with water. acetone (2 x 500 ml) and dried under vacuum at a temperature of 20 to 25 "C.
Yield: 222 g (75%), melting point: 154-155 "C.
Analysis: for C12H20O3N2.C2H4O2:
Calculated: C 55.99 H 8.05 N 9.33%
Found: C 56.60 H 8.16 N 9.56%
Recrystallization from ethanol gives the following analytical sample:
Found: C 56.04 H 8.05 N 9.33%
The residual methanolic solution of pirbutol is concentrated as described above, then the ethanol / pirbutol concentrate is treated with a stoichiometric amount of fumaric acid, the mixture is stirred and heated to 60 "C. The salt fumarate precipitates, then the mixture is stirred and allowed to cool to 25 "C. Then, it is cooled in an ice bath at 5 "C, it is transformed into granules for 30 min, then it is filtered.
The filter cake is washed with ethanol and dried in a SOC forced air oven.
(Yield: 73%, based on the assumption that the concentrate contains 4.09 mol of pirbuterol.) The product is hemifumaratemonoethanolate salt. Melting point: 135.336 "C (decomposition).
Analysis for C12H2003N2 Y2C4H4O4C2H0OH:
Calculated: C 55.80 H 8.19 N 8.14%
Found: C 55.72 H 8.25 N 8.06%
Example 2:
The process of Example 1 is repeated, but using 0.049 mol
2-phenyl-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) -4H-pyrido [3, 2-d] -
1,3-dioxin, 160 ml of methanol as solvent, 20.38 g of 5% palladium on carbon impregnated with 50% water (11.5 mole equivalents of water)
and a hydrogen pressure of 3.5 kg / cm2 at 22 "C for 22.5 h,
to get 100% conversion to pirbutol.
When the ethanolic concentrate formed is treated in accordance
in the process of Example 1 with 0.055 mol of glacial acetic acid, we
obtains a yield of 73% in pirbutol acetate.
Example 3:
Pirbutol acetate (by hydrogenolysis using an equivalent
mole of water).
In a 500 ml high pressure bottle containing 5.095 g of a
5% dry palladium carbon catalyst and 0.45 ml of water
(1 mole equivalent), a solution of 8.046 g (0.0245 mol) is loaded
of 2-phenyl-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) -4H-pyrido [3,2-d]
1,3-dioxin in 80 ml of methanol. The mixture is stirred and purged
the reactor first with nitrogen, then with hydrogen. We
loads the hydrogen into the reactor at a pressure of 3.5 kg / cm2,
at a temperature of 20 to 25 "C, and it is kept under this pressure
and at this temperature throughout the reaction period of
24h. The pressure in the reactor is relaxed and the mixture is filtered.
reactionary through diatomaceous earth.
We wash the cake
filter with methanol (2 x 30 ml), treat the washing product and
the filtrate combined with 0.6 g of activated carbon, the mixture is stirred at
temperature from 20 to 25 "C for 15 min, then filter through
the land of dippers. The filter cake is washed with ethanol (2 x
12.5 ml), then concentrate the combined filtrate and detergent
at a volume of approximately 25 ml under reduced pressure.
To the concentrate is added 1.618 g (0.02695 mol) of acetic acid
glacial in 1.5 ml of acetone, then the mixture obtained is stirred and
heats to a temperature of 50 to 55 "C. Then it is cooled to the
room temperature overnight, then at 0 to 5 "C. The solution is then concentrated to an oil under reduced pressure (since crystallization has not taken place) and, to the oil thus obtained, 100 is added. ml of chloroform The mixture is stirred at room temperature for 2 h, then the acetate salt is filtered, washed with chloroform (2 x 15 ml) and dried. Yield: 7 g (95.1%) ; melting point: 152-1 54 "C.
Example 4:
The process of Example 3 is repeated, but using the quantities of water indicated below: (Table in .column following)
EMI4.1
Example 5:
The process of Example 2 is repeated, but using the following conditions concerning the hydrogen pressure, the duration, the temperature, the catalyst and the water:
:
EMI4.2
<tb> <SEP> Quantity <SEP> Equivalents- <SEP> Point <SEP> Yield <SEP> in <SEP> acetate
<tb> <SEP> of water <SEP> moles <SEP> of <SEP> of <SEP> pirbutol
<tb> <SEP> (ml) <SEP> of water <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> ("'C) <SEP>
<tb> a) <SEP> 13.23 <SEP> 30 <SEP> 153-155 <SEP> 60% *, <SEP> good <SEP> quality
<tb> b) <SEP> - <SEP> <SEP> - <SEP> <SEP> 148-151 <SEP> 64% **, <SEP> lower quality <SEP>
<tb> c) <SEP> 0.1 <SEP> 0.23 <SEP> 148-151 <SEP> 61.8% **, <SEP> lower quality <SEP>
<tb>
* During cooling, the acetate separates from the concentrate by crystallization. The relatively low yield is due to the incomplete removal of water from the concentrate before the acetate salt is formed.
** The nuclear magnetic resonance spectrum reveals the presence of 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (2-t-butylaminoethyl) pyridine as an impurity.
EMI4.3
<tb>
<SEP> Pressure
<tb> Dioxin <SEP> Solvent <SEP> ml <SEP> Catalyst <SEP> g <SEP> equivalent <SEP> of hydrogen <SEP> Temperature <SEP> Duration
<tb> <SEP> moles <SEP> of <SEP> H2O <SEP> (kg / cmê) <SEP> (C) <SEP> (h)
<tb> <SEP> (kg / cmê)
<tb> <SEP> 0.049 <SEP> MeOH <SEP> 160 <SEP> Pd / C <SEP> (impregnated <SEP> at <SEP> 50%) <SEP> 20.38 <SEP> 11.4 <SEP > 3.5 <SEP> 22 <SEP> 17
<tb> <SEP> 0.049 <SEP> MeOH <SEP> 160 <SEP> Pd / C <SEP> (impregnated <SEP> at <SEP> 50%) <SEP> 20.38 <SEP> 11.4 <SEP > 3.5 <SEP> 50 <SEP> 22.5
<tb> <SEP> 0.049 <SEP> MeOH <SEP> 250 <SEP> Pd / C <SEP> 20.38 <SEP> b) 5.7 <SEP> 1.05 <SEP> 100 <SEP> 48
<tb> <SEP> 0.049 <SEP> MeOH <SEP> 160 <SEP> Pd / C <SEP> 32.00 <SEP> b) 5.7 <SEP> 4.2 <SEP> 60 <SEP> 20
<tb> <SEP> 0.049 <SEP> EtOH <SEP> 200 <SEP> Pd / C <SEP> 16.00 <SEP> b) 29.0
<SEP> 17.5 <SEP> 25 <SEP> 16
<tb> <SEP> 0.049 <SEP> MeOH <SEP> 160 <SEP> Pd / C <SEP> (impregnated <SEP> at <SEP> 50%) <SEP> 3.6 <SEP> 2.0 <SEP > 35 <SEP> 20 <SEP> 15
<tb> <SEP> 0.049 <SEP> MeOH <SEP> 200 <SEP> Pd / C <SEP> 10.19 <SEP> b) 0.44 <SEP> 70 <SEP> 22 <SEP> 12
<tb> <SEP> 0.9
<tb> <SEP> 0.049 <SEP> MeOH <SEP> 160 <SEP> Pd / C <SEP> (impregnated <SEP> at <SEP> 50%) <SEP> 5.10 <SEP> 2.9 <SEP > 141 <SEP> 25 <SEP> 10
<tb> <SEP> 0.049 <SEP> MeOH <SEP> 200 <SEP> | <SEP> Pd / C <SEP> (impregnated <SEP> at <SEP> 50%) <SEP> 32 <SEP> 18.2 <SEP> 3.5 <SEP> 25 <SEP> 15
<tb> a) Dioxin = 2-phenyl-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) -4H-pyrido [3,2-d] -1,3-dioxin.
b) Water added separately; dry-added catalyst.
In each case, we get high quality pirbutol.