JPS59199659A - フエネタノ−ルアミン誘導体 - Google Patents
フエネタノ−ルアミン誘導体Info
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- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
eceptors )において刺激作用を有するフェネ
タノールアミン(phenethanolamine
)化合物、その製法、それらを含有する薬剤組成物およ
び医学におけるそれらの用途に関する。
容体において刺激作用または遮断作用のいずれかを有す
ることが既知である。例えば、英国特許第t、2001
16号明細書は、一般構造式(式中、なかんずく、Xl
はヒドロキシアルキルであり、R1およびR2は各々水
素原子であり、そしてR3は直釦または分枝鎖C1〜6
アルキル、アラルキルまたはアリールオキシアルキルで
ある)の一群のこのようなフェネタノールアミンを記載
している。この特定の群内からの7化合物は、臨床用途
用に開発されている。これは、現在、気管支喘息および
慢性気管支炎のような状態の治療用に広く処方されてい
るサルブタモール〔(C1−tert−ブチルアミノメ
チル)−≠−ヒドロキシーm−キシンンーα1.C3−
ジオール; Xl = CH20H。
。
選択的刺激作用と結合した作用プロフィル、特にその効
力から生ずる。
法によって投与した場合に比較的短い作用期間しか有し
ていないという不利をこうむる。それ故、比較的長い作
用期間を有するβ2刺激剤は、気管支喘息および関連疾
病の治療において有意の進歩を提供するであろう。
発明者等は、英国特許第1200とf&号明細書に記載
の群の化合物とは構造的に異なシ、本発明者等の試験に
おいてはβ2アドレノ受容体における力強い選択的刺激
作用を示しており、そして更に有利な作用プロフィルを
有する新規の一群のフェネタノールアミン誘導体を今や
見℃・iE Lでいる。
の整数であり、但しm + nの総和し家j〜/、2で
あり;Arは場合によって・〜ロゲン原子、C1〜ラア
ルキル基または01〜3アルコキシ基から選択される置
換基7個または2個により、またをま式−0(CH2)
、0−(式中、pは1またはコである)のアルキVンジ
オキシ基により置換されたフェニル基であり;そしてR
1およびR2は各々水素原子または01〜3アルキル基
を表わし、但しR1およびR2内の炭素数の総和はグ以
下である〕 の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
媒和物(例えば、水和物)を提供する。
基の炭素原子、の7個または2個および、【 H R1およびR2が異なる基の場合にこれらの基が結合さ
れている炭素原子を有することが認識されるであろう。
体、シアステVオ異性体およびそれらの混合物、例えば
ラセミ化合物を包含する。−CH−H 基円の炭素原子がR配置内にある化合物が好ましい。
−(CH2)3−1−(CH2)u−1−(CH2)5
−5 (CH2)6−または−(CH2)?−であるこ
とができ、そして−(CH2)+1−鎖は、例えば−(
CH2)2−1−(CH2)3−1−(CH2)u−1
−(CH2)5−または−(CH2)6−であることが
できる。
n−領内の炭素数の総和は、乙〜/、2であり、そして
例えば7、glりまたは10であることができる。m+
nの総和が7、gまたはりである化合物が、特に好まし
い。
てnが6であるもの、またはmが≠であシ、そしてnが
3、IA−またはjであるもの、またはmが夕であシ、
セしてnが2.3、≠またはjであるもの、またはmが
6であシ、そしてnが、2−または3であるものである
。
基であるならば、他方が水素原子またはメチル基である
以外、R1およびR2は、例えば各々メチル基、エチル
基、プロピル基、またはイソプロピル基であることがで
きる。このように、例えば、R1は水素原子またはメチ
ル基、エチル基またはプロピル基であることができる。
きる。
ル基である。
原子であるものである。別の好ましい群の化金物におい
ては、R1は水素原子であり、セしてR2はC1〜3ア
ルキル基、特にメチル基である。なお別の好ましい群の
化合物においては R1およびR2は、両方ともメチル
基である。
は、例え2 ば−(CH2)u O(CH2)ルー、−CcH2)5
o (CH2)2−1−(CH2)50(CH2)3、
(CH2) 50 (CH2)+1−1C)13 (式中 R1はメチル、エチルまたはプロピルである)
であることができる。
在できる置換基の例は、臭素原子、ヨウ素原子または特
に塩素原子またはフッ素原子、またはメチル基、エチル
基、メトキシ基またはエトキシ基である。一般に、Ar
は好ましくは非置換フェニル基である。別の好ましさに
よれば、Arは1個の置換基、特にフッ素原子または塩
素原子またはメトキシ基またはメチル基によって置換さ
れたフェニル基である。
、例えば無機酸および有機酸から誘導された酸付加塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マノ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グーメ
トキシ安息香酸塩、2−または≠−ヒドロキシ安息香酸
塩、≠−クロロ安息香酸ti、p −)ルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチ
ル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コノ〜り酸塩、乳酸塩、
グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒ
ドロキシナツタノンカルボン酸塩、例えばl−ヒドロキ
シ−または3−ヒドロキシ−2−ナフタVンカルボン酸
塩、またはオフイン酸塩である。
塩の例は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩およ
びカリウム塩)、およびアルカリ土類金属塩(例えば、
カルシウム塩およびマグネシウム塩)である。
択的刺激作用を有し、更に特に有利なプロフィルを有す
る。刺激作用は、化合物がPGF2ct−収縮分離(c
ontracted 1solated )気管の弛緩
を生じさせることが示されたモルモットにおいて実証さ
れた。別の試、験においては、本発明の化合物は、吸入
法により、または意識のあるモルモy)での経口投与に
より投与した場合にヒスタミン惹起気管支狭窄に対する
保護を与えることが示された。
期間を示している。本発明の化合物の選択的作用は、ラ
ットまたはモルモットにおいて実証された。化合物は、
PGF2c1収縮分離気管の弛緩を生ずる濃度において
、分離ラットまたはモルモットの在室(β1アトV)受
容体組織)に対してほとんとまたは全く何の影響も有し
ていないことが示された。本発明に係る化合物は、感作
されたヒトの組織、例えば肺フラグメントからのスパス
マゲン(spaamagens )およびインフラマゲ
ン(inflammagens )のアナフィラキシ−
離脱を抑制することも示されている。
ble 11irways obstruction
)に関連する病気、例えば喘息および慢性気管支炎の治
療に使用できる。
性心麻痺の治療用に使用でき、そして炎症性およびアレ
ルギー性皮膚病、乾籏、増殖皮膚病、緑内障の治療用に
有用と示され、そして特に胃潰瘍化および消化性潰瘍化
において胃の酸性を低下させるという利点がある状態の
治療において有用であるとも示されている。
特に重要な群の化合物は、式(Ia)(式中、R1およ
びR2は一般式(I)の場合に定義され、mは3〜乙の
整数であり、nは、2〜乙の整数であり、そしてMはフ
ェニルであるか、メトキシ基またはメチル基、または更
に好ましくはフッ素原子または塩素原子によって置換さ
れたフェニルである) を有する化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩お
よび溶媒和物であり、各場合において(CHz)m−鎖
および−(CH2)n−&’tA内の炭素数ノg。
り水素原子であるものである。
は水素原子またはメチル基であり、そしてR2はメチル
基である。
びR2は各々水素原子であり、そしてArはフェニルで
あるか、メトキシ基、または更に好ましくはフッ素原子
または塩素原子によって置換されたフェニルである。
よびR2は各々水素原子またはメチル基であり、mは≠
またばjであり、nはl、3または≠であり、そしてA
rはフェニルであるか、塩素原子またはフッ素原子また
はメトキシ基またはメチル基によって置換されたフェニ
ルである)の化合物およびそれらの生理学上許容n1能
な塩および溶媒和物である。
4t−フェニルブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル:
] −/、 3−ベンゼンジメタツール、およびその生
理学上許容可能な塩;≠−ヒドロキシーα”[(:[−
(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル
〕−7,3−ベンゼンジメタツール、およびその生理学
上許容可能な塩;≠−ヒドロキシーα”−[[:A−R
2−フェニルエトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル]−
7,3−ベンゼンジメタツール、およびその生理学上許
容可能な塩;≠−ヒドロキシーα” [[C! −(グ
ー7エニルブトキシ)ペンチル〕アミノ〕メチル:]−
/、3−ベンゼンジメタツール、およびその生理学上許
容可能な塩;≠−ヒドロキシー♂−[[ノーメチル−6
−(,2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ〕メチ
ル]−z、3−ベンゼンジメタツール、およびその生理
学上許容可能な塩;μmヒドロキシ−α’−[[[/−
メチル−j−(3−フェニルエトキシ)ヘンチル〕アミ
ノ]メチル]−/、J−ベンゼンジメタツール、および
その生理学上許容可能な塩;≠−ヒドロキシーαれ〔〔
〔/−メチル−j−(<L−フェニルブトキシ〕ペンチ
ル〕アミノ〕メチル〕−7,3−ベンゼンジメタツール
、およびその生理学上許容可能な塩:≠−Σドロキシー
%−[(:/−エチル−6−(2−フェニルエトキシ)
ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−7,3−ベンゼンジメタ
ノール、およびその生理学上許容可能な塩;”−[[[
:/。
ル〕アミン〕メチル〕−≠−ヒドロキシ−/。
能な塩;α’ [CC乙−〔j−(4t−フルオロフェ
ニル)エトキシ]−/−メfルヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−μmヒドロキシ−1,3−ベンゼンジメタツール
、およびその生理学上許容可能な塩;≠−ヒドロキシー
α’−C[[乙−〔3−(lA−メトキシフェニル)プ
ロポキシ〕−/−メチルヘキシル〕アミノ〕メチル]−
/、3−ベンゼンジメタノールおよびその生理学上許容
可能な塩;μmヒドロキシ−α”−[[/−メチル−乙
−(4t−フェニルブトキシ)ヘキシル〕アミノ]メチ
ル]””p 3−ベンゼンジメタツール、およびその生
理学上許容可能な塩;l−−ヒドロキシ−α’−C[[
乙−〔ノー(4−メチルフェニル)エトキシ〕ヘキシル
〕アミノ〕メチル]−/、3−ベンゼンジメタツール、
およびその生理学上杵 (・容可能な塩;α
’−C[[乙−〔λ−(3−クロロフェニル)エトキシ
〕ヘキシル〕アミン〕メチル〕−≠−ヒドロキシー/、
3−ベンゼンジメタツールおよびその生理学上許容可能
な塩;≠−ヒドロキシーα’−[[:&−1j〜(t−
メトキシフェニル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕−メ
チル〕−i、3−ベンゼンジメタツール、およびその生
理学上許容可能な塩;α’−[1j−[3−(弘−フル
オロフェニル)フロボキシ〕ヘキシル〕アミン〕メチル
〕−μmヒドロキシ−7,3−ベンゼンジメタツール、
およびその生理学上許容可能な塩である。
塞に関連する病気の治療または予防に使用する式CI)
の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
媒和物を更に提供する。また、本発明は、ヒトまたは動
物被検体の可逆気道閉塞に関連する病気の治療または予
防における用途用の指図に関連する式(I)の化合物お
よびそれらの生理学上許容可能な塩および溶媒和物およ
びそれらを含有する組成物を提供する。
きる。それ故、本発明は、その範囲内に、ヒトまたは獣
医学で使用するために処方された少なくとも1種の式(
I)の化合物またはその生理学」二許容可能な塩または
溶媒和物を含有する薬剤組成物を包含する。このよ5
’/Z組成物は、生理学上許容可能なキャリヤーまたは
賦形六11、場合によ−て補足薬物と一緒に使用するた
めに提供できる。
口投与、頬投与、非経口投与、局所投与(例えば、鼻投
与)または直腸投与用に好適ブエ形態で処方できる。吸
入法または通気法による投与が、好ましい。
な推進薬、例えばジクロロジフルオロメタ〉′、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素または他の好適なガスを使用した加圧パック
から、または噴霧器からのエアゾールスプレー物の形態
で好都合に供給される。加圧エアゾールの場合には、投
薬単位は、弁を設けて所定量を与えることによ−て決定
できる。
発明に係る化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と
好適な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンと
の粉末混合物の形態を取ることができる。粉末組成物は
、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、また
は粉末が吸入器または空気吸入器の助けによ−て投与で
きるブリスターパック内で単位投薬形態で提供できる。
より許容可能な賦形剤で調製された錠剤、カプセル、粉
末、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることがで
きる。
ップまたはロゼンジの形態をとることができる。
多投薬容器内で単位投薬形態で提供できる。
たは乳濁液のような形態をとることができ、そして処方
剤、例えば懸濁化剤、安定剤および(または)分散剤を
含有できる。或いは、活性成分は、使用前に好適なビヒ
クル、例えば発熱物質を含まない無菌水で再構成される
粉末形態であることができる。
は油性ベースを使用し、一般に好適な増粘剤および(ま
たは)溶媒を添加して処方された軟膏、・ローションま
たはクリームの形態をとることができる。鼻適用の場合
、組成物は、例えば水溶液または懸濁液として、または
好適な播進剤を使用してエアゾールとして処方されたス
ブV−の形態をとることができる。
ース、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有
する座薬または保持浣腸剤でも処方できる。
与について前に記載されている場合には、これらは制御
離脱形態と関連する常法で提供できる。
00jm9−100m9 であり、7回または2回の
投薬で好都合に投与できる。使用される正確な投与量は
、勿論、患者の年齢および状態および投与法に依存する
であろう。このように、吸入法による投与の場合に好適
な投与量はo、ooos m9〜10〜であり、経口投
与の場合に好適な投与量はQOλヤ〜ioomyであり
、そして非経口投与の場合に好適な投与量は0,00/
R9〜、2 R9である。
い限シ一般式(I)の場合に定義された通りである本発
明に係る化合物は、以下に記載のように多数の方法によ
って生成できる。以下に記載の一般法(11〜(3)に
おいては、反応の最終工程は、保護基の除去であること
ができる。好適な保護基および゛それらの除去は、以下
の一般法(4)において記載される。
、アルキル化によって生成できる。通常のアルキル化法
が使用できる。
水素原子である一般式(I)の化合物は、一般式(■) H (式中、R3、R5およびR6は各々水素原子または保
護基であり、そしてR11は水素原子である)のアミン
をアルキル化し、その後存在する場合には如何なる保護
基も除去することによって生成できる。
り一ビング基(leaving group ) 、
例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素、
またはヒドロカルビルスルホニルオキシ基、例えばメタ
ンスルボニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキ
シヲ表わス) のアルキル化剤を使用して実施できる。
えば無機jぶ基、例えば炭酸す) IJウムまたは炭酸
カリウム、有機環基、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンまたはピリジン、またはアルキレ
ンオキシド、例えばエチンンオキシドまたはプロピノン
オキシドの存在下で実施される。反応は、好都合には室
温と溶媒の還流温度との間の温度において溶媒、例えば
アセトニトリルまたはエーテル、例えばテトラヒドロフ
ランまたはジオキサン、ケトン、例えばブタノンまたは
メチルイソブチルケトン、置換アミド、例えばジメチル
ホルムアミドまたは塩素化炭化水素、例えばクロロホル
ム中で実施される。
を表わす一般式(I)の化合物は、R11が水素原子ま
たは反応条件下でそれに転化できる基である以外は前記
の通シである一般式(II)のアミンを還元剤の存在下
で一般式(IV) R2Co(CH2)rnO−(CHz)1Ar’
(IV)の化合物でアルキル化し、その後必要な
場合には如何なる保護基も除去することてよ−て生成で
きる。
の例は、アリールメチル基、例えばベンジル、α−メチ
ルベンジルおよびベンズヒドリルである。
、例えば20〜ノ00″Cおよび7〜10気圧において
反応溶媒としてアルコール、例えばエタノールまたはエ
ステル、例えば酢酸エチルまたはエーテル、例えばテト
ラヒドロフラン、または水、または溶媒混合物、例えば
−2独以上の前記溶媒の混合物を使用して、支持体、例
えば木炭上の金属触媒、例えば白金、酸化白金、パラジ
ウム、ラニーニッケルまたはロジウムの存在下における
水素を包含する。
1゜或いは、R3およびR11の一方また
は両方が水素原子である場合には、還元剤は、水素化物
、例えばジボランまたは金属水素化物、例えばナトリウ
ムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライ
ドまたは水素化アルミニウムリチウ′ムであることがで
きる。これらの還元剤を使用した反応の場合に好適な溶
媒は、使用される特定の水素化物に依存するであろうが
、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ま
たはエーテル、例えばジエチルエーテルまたはtert
−ブチルメチルエーテル、またはテトラヒドロフランを
包含するであろう。
合物が使用される場合には、式(V)(V) (式中、R6およびR5は式(II)の場合に定義した
通りである) の中間体イミンが、生成できる。
には如何なる保護基も除去することは、一般式(I)の
化合物を与える。
場合には、水素およびこれらの還元条件下で水素原子に
転化できる保護基R3、R5およびR6を有する前記の
ような金属触媒を使用するのが特に好ましく、それによ
って別個の保護基除去工程の必要性を回避することがで
きる。この種の好適な保護基は、例えば了り−ルメチル
基、例えばベンジル、へ/ズヒドリルおよびα−メチル
ベンジルである。
は、還元によって生成できる。このように、例えば、一
般式CI)の化合物は、一般式(Vl)(式中、Rは一
般式(II)の場合に定義した通りであり、そしてx、
xl、X2、X5およびx″の少なくとも1つは還元基
を表わし、そして他のもの(lまたは2以上)は次のよ
うな適当ブよ意味をとり、即ちXはCH20R6であシ
、Xlは−C’H(OH)−であ勺、X2は−CH2N
R5であり、X3は−CR1R2(CH2)、缶、であ
り、そしてXl′は−(CH2)、1:、である)の中
間体を還元し、その後必要な場合には如何なる保護基も
除去することによ−て生成できる。
7は水素原子、またはアルギル基、アリール基またはア
ラルキル基を表わす)または−CH0基であり xiは
一〇二〇基であり x2は−CH2NY−基(式中、Y
は接触水素添加によって水素に転化できる基、例えばア
リールメチル基、例えばベンジル、ベンズヒドリルまた
はα−メチルベン゛ジルを表わす)、またはイミン<−
CH=N−)基または−CONH−基であシ、そしてX
3は−Co (CH2)m−1基または−CR1R2X
5(式中、X5はC2〜7アルギVンまたはC2〜7ア
ルキニンンである)であり、またはX2X’ &’j’
−CH2N=CR2(CH2)、基であり、そしてX”
は02〜6アルケニンンまたはC2〜6アルキニンンで
あるものである。還元法の7つの好都合な面において(
・主、R5基は、使用された還元条件下で水素に転化で
きる基であることができ、そして例えばアリールメチル
基、例えばベンジル、ベンズヒドリルまたはα−メチル
ベンジルであることができる。
イミン、アミド、エチンン系列、アセチレン系列および
保護アミンの還元の場合に好都合に使用される還元剤を
使用して実施できる。このように、例えば、一般式(V
l)内のXが−CO2R7基または−CH0基を表わす
場合には、これは、0°Cから還流までの温度において
溶媒、例えはエーテル、例えばテトラヒドロ7ランまた
げジエチルエーテル、または・〜CCノン炭化水素、例
えばジクロロメタン中で水素化物、例えばジボランまた
は複雑な金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチ
ウム、ナトリウムビス(,2−メトキシエトキシ)アル
ミニウムノルイドライド、ナトリウムボロハイドライド
、ジイソブチルアルミニウムハイドライドまたはリチウ
ムトリエチルホロハイドライドを使用して−CH20H
基に還元できる。
、これは、方法(+1のパート(b)の場合に既述のよ
うな金属触媒の存在下において水素を使用して−CH(
OR)−基に還元できる。或いは、還元剤は、例えば、
水素化物、例えばジボランまたは金属水素化物、例えば
水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムビス(ノーメ
トキシエトキノ)アルミニウムハイドライド、ナトリウ
ムボロハイドライドまたは水素化アルミニウムであるこ
とができる。
ノールまたはエタノール、またはエーテル、例えばテト
ラヒドロフラン、またはハロゲン化炭化水累、例えばジ
クロロメタン中で実施できる。
−基を表わすか−x2 x3が−CH2N= CR2(
CH2)111−1 を表わす場合には、これは、方法
(1)のパー1−(b)の場合に既述のように金属触媒
の存在下で水素を使用して一〇H2NH−基または一〇
H2NHCHR2(CH2)、11−1基に還元できる
。或いは、X2または−X2 X!lが−CH=N−基
または−CH2N= CR2(CHz)m−1基である
場合には、これは、Xlが−C−0基を表わす場合のX
lの還元の場合に記載されたような瓶元剤および売件を
使用して−CH2NH−基またはCH2N=CR2(C
Hz)m−1基に還元できる。
または−Co(CH2)詰1基を表わす場合には、これ
は、溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン
またはジエチルエーテル中で水素化物、例えばジボラン
または複雑な金属水素化物、例えば水素化アルミニウム
リチウムまたはナトリウムビス(,2−メ1− キシエ
トキシ)アルミニウムノルイドライドを使用して−CH
2NH−基または−CH2(C112)詰、に還元でき
る。
す場合には、これは、常温または高温および常圧または
高圧において溶媒、例えばアルコール、例えばエタノー
ルまたはメタノール、またはエステル、例えば酢酸エチ
ル、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で支
持体、例えば木炭上の触媒、例えば白金またはパラジウ
ムの存在下において水素を使用して一〇R”R2(C”
”rn”lに還元できる。
Vンである場合には、これは、前記のような触媒および
水素を使用して−(CFIm) 、Ilに還元できる。
は、例えばCR” R2X5および(または)X1′が
各々1つの一〇−C−結合または一〇=C−結合を含有
するものである。両方が不飽和結合を含有する場合には
、これらは同一または異種であることかで゛きる。
−を表わす一般式(I)の化合物が、 (CH2)−が
CH−=CI4(CH2)う− 、 C= C(C
H2)3−1(CH2)2CH二CHC’H2−または
−(CH2)2CミCCH2−を表わす対応化合物から
生成されるものである。
)u−または−(CH2b−を表わす一般式(I)の化
合物は、(CH2)n−が−CH2CH= CHCH2
−1Cl42C2CCH2゜−CH2CH2CH= C
H−1−Cl2C2C= c−1−CH2CH=CHま
たは一〇H2C:C−を表わす一般式(I)の対応化合
物の還元によ−て生成できる。
ゝ 基(式中、R8およびR9+圭(司−または異A車であ
ることができ、各々水素原子またはアルキル基またはア
リール基を表わす)を表わすことができる。還元が完了
した後、常温での溶媒、例えば水中で1夕1えば希薄酸
を使用して、この基を開裂すると式(I)の化合物を生
成する。
は、一般式(■) 表わし、L、R’およびR6は前記の通りである)の化
合物を一般式(ll+[) 1 YlNHC(CH2)m O(CH2)n−Ar
(1・]lI)2 (式中、Ylは水素原子丑たは接触水素添加によりてそ
れに転化できる基である) のアミンと反応させ、その後任在する場合には後述のよ
うVC′り、11何なる保護基も除去することだよりて
得ら:!する。
リールメチル基例えはベンジル、ペンズヒドリルオたは
α−メチルベンジルである。
溶媒、例えはアルコール、例えばエタノール、ハロゲン
化炭化水素、例えはクロロホJレム、武侠アミド、例え
ばジメチルホルムアミ1−マたQJ:エーテル、例え(
げテトラヒドロフラン址たはジオキサンの存在下に2い
て、場合によって堪二に、例えば有機アミン、例えばジ
イソプロピルエチルアミン−に2いて実施できる。
らのtw (=i加(−沿は、新規化g物であり、そし
CA;発明の史1/i7別の而を溝数する。−数式へ1
i)の寸1に灯えしい硅のアミン(1、 1 C ( CH2)m および(CH2)n VCよっ
て表わされろ承2 内の合計炭素数が7〜/3であるちのである。
物V」、、一般式(IX) (式中、R5、R5およびR6の少なくとも7つが保礁
基である以外、R3、R5およびR6は前記の通りであ
る) の保腹中間体の保護基除去によって(η−られるめ保護
基は、例えは「有機化学における保μ基」、J、 F、
W、マクオミ−At;n ’ (ブレナム・プレス、
7773)に記載のような如何なる通常の保護基でもあ
ることができる。R5:i=−よびR61(よって表わ
される好適なヒドロギシル保訴基の例1d:、アフをキ
ル基、例えばベンジル、ジフェニルメチルtりUトリフ
ェニルメチル、およびテトラヒドロピラニルである。R
によって表わされる好適なアミン保護基の列は、アラル
ギル基、例えばベンジル、α−メチルベンジル、ジフェ
ニルメチル丘たニ1゛リフェニルメチルIよびアシル基
、例えば1−リクロロアセチルまた&:j l−リフル
オロアセチルである。
は、通常の技術を使用してち′J茹できる。このように
、例えば、R5、R6および(聾たhi)R3がアラル
キル基である場合には、これは、金に躇触媒(例えは、
木炭上のパラジウム)の存在下における水素化分解によ
って開裂できる。R5および(丑たd、)R6がテトラ
ヒドロピラニルである場合には、これは、rソ性条件下
での加水分解によって開裂できる。
水酸化ナトリウムでの加水分j韓によって除去でき、f
たはトリクロロアセチル、丑たはトリフルオロアセチル
のような基(は、例えばM11鉛および酢酸での還元に
よって除去てさる。
5およびRは一緒に 一般式(X) (式中、R8およびR9は前記の通りであり)の化合物
におけるような保護基を表わすことができる。
は高温におIAて濃緑、例え〜:水′!!た一アルコー
ル、例えばエタノール中で希薄酸、例えは希塩酸で処理
することによって得らiする。
)の化合物は、塩の形態、好都合には生理学上計答可能
な塩の形態であることができる。所望ならQJ:、この
ようなJ、f渣は、常法を使用して対応の遊ト:准塩基
に転化できる。
な塩d5、一般式(I)の化合物を好適な溶媒、例えQ
ゴアセ1−= ) IJル、アセ1〜ン、クロロホルム
、r璧″[酸エチルまたはアルコール、例えはメタノー
ル、エタノール甘たはインプロパツールの存在下洗おい
て適当な酸または塩基と反応させることによって生成で
きる。
)の化合物の他の地、例えば他の生理与士計容可能な塩
からも生成できる。
特定め鋭1校昇性体が、必要である一1易合には、これ
は、常法を使用[−て−Iiり式(I>の対応化合物の
′iA薄!4性体の混合物の睨隊異性体の混合物の分割
によって得ろl′こる。
一般式(I)の化合物の方、!1像異性体の混合物を有
する塩を生成するのに1史用できる。異性陣地の生成混
合物に、例えば分別結晶rよってジアステレオ’t4<
%体塩に分1祖でき、このジアステレオ異性体塩から一
般式(f)の化合物の所要の(交、1味異性体が、所要
の遊ρli+A J、’に姑への転化によって単#7で
きる。
8′物の説1氷異性体v:I、不明j:jl:丑にn己
r1ψユの一般法のいず才しかを使用して適当な光字を
古付中lζ+]1本から6゛成できQo 式(1)の化合物が2つの不斉炭素原子ケ言有する場f
lcは、特定のジアスブレγ異性体丑たほそ八らの鏡像
!4性体は、適当な不斉出発材料から得られるか、前記
技術を使用して異性体の適当な混合物を分離することに
よって得らn、る。
、”J′/工製法は、段違される。以下の説明に赴いて
、Ar、 m、n、 R”、R2、R3、R11,Yお
よびYl、2、x、xl、X2、X5寂よびLば、 特
にことわらない限り、前記の通りである。rHalJは
、ハロゲン原子を表わす。保n(された水I酸基および
(甘たは)アミノ基を有する中間体が望゛よしい場合に
は、こflは、通常の保護法、例えばマクオミーによっ
て記載のもの(前記方法(4)#照)を使用して得られ
る。
Ar (CH,2)n OH(XI) のアルコールを沸点までの温度において、」場合によっ
て溶媒、例えはテトラヒドロフランまたはジメチルホル
ムアミド中で一般式(XII)I、CH2(CH2)n
、、t、1
(入11)(式中、LlはLの揚台1c
+ii+で疋義さitた通りであとができる) のジ置換アルカンと反応さぜることによって生成できる
。反応は、例えばナトリウム、水素化ナトリウム廿たけ
強塩基、例えば水酸化す) l)ラムおよび相転移触媒
、例えばテ1゛ラブチルアンー七ニウムザルフェートを
添加することにより一般式(Xf)ノアルコーJしの1
套イオンを先ず発句三することによって実′M8ノされ
る。場合によって、浴−養、例え(弓、ジクロロメタン
中・たはテトラヒドロフランが、添加できる。反応は、
常温lた(・嘘゛;着M1で実力和−Cきる。
物であるか、既知化合I吻の生成用に1丈用された方法
と類似の方法によって生成できる。
中間体アルデヒドは、一般式(XIII)Ar (CH
2)n O(CH2)rnCH20H(Xlll)のア
ルコールを溶媒、例えばノ・ロゲン化炭化水累、例えば
ジクロロメタン中で1波化剤、例え(・クビリジニウム
クロロクロメートで1〕)2化することによって生成で
きる。式(XJIT)のアルコール酸すl− 1)ラム
と反応させた後、生成物を例えば水酸化ナトリウムで加
水分解することによって、式On)の化合物から生成で
きる。
式(尺V) Ar( CH2)nO( CH2)ml(al
(XIV)の・・ロゲン化物のグリニヤール錯体
を溶媒、例え(d.’ x − チル、例えはジエチル
エーテノ1ノナたはテトラヒドロフラン中でアシル)・
ライドR2COCI マたは無水物( R2Co )
2 0 と反応させることによって生成できる。式(
XIV)の・・ロゲン化物は、式(III)の化合物の
生成の場合に既述のように式(Xi)のアルコールを式
L ( CH2 )m Hal のジ置換アルカンで
アルキル化することによって生成できる。
であるか、既知化合物の生成の場合に使用された方法と
類似の方法によって生成できる。
侶・物は、多数の方法によって生成でさる0 このように、例えばXlが一〇二〇基である一般弐α■
)の中間体は 一般式(1・Ill)のアミンとの反応
によって式( XV ) ■ のハロケ1−ンから生成できる。反L6は、冷せたは熱
溶媒、例えはテトラヒドロフラン、tert−ブチルメ
チルx − フル、シオキザン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル甘た(d−ケトン、例
えばブタンン寸たけメチルイソブチルケトンまたはニス
デル、例えばtvt:酸エチル中で、好筺しくに塩基、
し′りえはジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウ
ム、または池の酸スカベンジヤー、’fLtldプロピ
レンオキシドのr(柱下に2力で実施できる。式( V
+I+ )のアミン内の−( CH2)m および(
藍たは) (CH2)n−が不飽和結合を含有する場
合には、X3がーCR1R2X5−であり、かつ(丑た
は) xllがC2〜6アルケニレン筺たfrj:C2
〜6アルギニレンである式(VI)の中間体は、この方
法で得らノ1。
え−′、溶媒、イタlえはエタノール中で金属水素化物
、例えはナトリウムボロハイトライ)ヲ& /イ1して
、Xlが−CF((OH)−基である対比、中間体に迫
元できる。
チX2が−CH=N−であるものは、:Iい1日での温
度に2いて姑、1: 、例工ばベンゼン、テトラヒドロ
フランー=4 タはアルコール、例えIJ:エタノール
中で、Ylが水素原子を表わす式(l・■)のアミンと
反応させることによって式(XVI) (7)7エ= ルグ9オー1−チール誘尋体から得らノ
9.る。
、ジアルキルスルホキッド、例えばジメチルスルホキン
ドの作用によって式(XV )のハロヶ1−ンかう瑚・
られる。
便用して生成された式(Vll)のイミノケトン((↓
、成因で溶森、例えはエタノール中で金1く水素化へ勿
、fatはナトリウムホロハイドライドを使用して〕鼠
元されて式(X)の化合物を生成でさる。
の中1団体は、式(X′VT[) Ar (CH2)no (CI(2)ll、C02H(
xiり「)のパノのエステル贅たは記、性化請ジー・4
体を使用して式(η11) のアミンをアンル化することによって生成できろ。
水4勿丑ブこ(dイミダンリドである。反LL、υユ、
」烏合ν(よって、溶媒、例えはテトラヒドロフラン、
ベンゼンま1こはクロロボルム中で、場合によって」爺
基、例えばピリジン唸たはトリエチルアミンのイツ、(
+E ’Fておりてゾ、、茄できる。カンプリング剤、
例えばジンクロヘキンル力ルポジイミドが添加されるな
らば、酸(XViil )がIK接使用できる。
アルコールを溶媒、例えはジメチルポルムアミド中で好
適な酸化剤、例えばピリジニウムジクロメートで処理す
ること1(よって得ら7する。
な表わす式(Vl) ノ中間体id 、 R’が水素L
’W 子テある式CXVJ[)のアミンを溶iし5、例
えはアートl−ニトリル中て式(1〜T)の化合物と反
応させることによって得ら:rLる。
(llil)のアミンをカンプリング剤、例え(−J1
ジンクロヘキンル力ルポジイミドの有−注下(Cおいて
式(XIX) の酸と反応させることによって生成でさる。
化佇物ハ、H 溶媒、例えはエタノール中で例えU′釜7i1β水素化
得ノ、例工はナトリウムボロハイドライドを使用して還
元することによって式(XX ’) のハロケトンから生成できる。
H (式中、Lはハロゲン原子以外のリーピング基である)
である一般式(V++)の仙の化庁吻を生成できる。
式(1’ll+ )の化合物であることができるアミン
、贅たに無機塩基、例え(4水厳化す1−リウムで処理
することによって、2がCHCH2Lである対しH=+
化合物からH 生成できる。
びR2が両方とも水素原子である一般式(It!I)の
アミンに、R2が水素原子である一般式(Hl)の化合
物をアミンYNH2と反応させることによって生成でき
る。
、例えばケ1−ン、例え−′ブタノン子だ(・1メチル
イソブチルケ1−ン、エーテル、例え(」゛テトラヒド
ロフラン芽たハ1へ挽アミド、例えばジメヂルボルムア
ミドの不存在丁丑たは存在下におし)て、場合眞よって
塩ノIも、例え―:炭酸す) l)ラムせたl−J:有
機アミン、例えはトリエチルアミン丹たはN、N−ジイ
ソプロピルエチルアミンの存在下において失2aiでき
る。所侑なら(・」゛、溶媒、例えはアルコール、例え
ばエタノール中で金属触媒、例え(:」゛白金の存在下
におけて)水素との後反応は、Ylが水素原子でル)る
式(il+ )の化合物を生成する。
ミンは、アミンY1NH2(式中、Ylは水素に転化で
きる基である)夕式(JV)の化合物で瘍元アルキル化
し、必要なら一″その(& 「jjJ記のようにY1基
を水素原子に転化することによって生成できる。
ルの不存在下なた戯、仔在−ト(j・・いて金hA触1
ム゛3、例えQ」:白金址た(1ノくラジウムを使用し
て水素により、斗たはアルコール、’jノ’Jえ1はエ
タノール中で火雑な金ノー」4水素化・物、例えばす1
−リウムホロ・・イドライド廿たはす1−リウムンアノ
ボロハイトライドを使用することπより笑Ml!できる
。
ミンを与える方法(・′」1、式(XXJ )1 HO2CC(CH2)mo (CH2)n入r
(XXi)■ 1也2 の酸を1更用する。
化物J=−よびアジドを経て ylが水素原子である式
(+;+1)のアミンに転化さソする。反比、は、ア/
1・のイソシアネートへの熱転位を包含し、このイソン
アイ・−1〜&:J:場合によって溶媒、例え(1ゴエ
タノール中−C二I!:? 4づ、・〈ち1.已与、例
えは水性水酸化す1−リウムで処理することによって加
水分#fされる。
ばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、そのジリ
チオDHi 4体を経て式(XIV)のアルキル剤でア
ルキル化することによって生成できる。
X)、(XX)、( XXI)および( XXn)
の化合物は、既知化合物であるか、既知化合物の生成の
場合に使用される方法L(類似の方法によって得られる
。
」は特にことわった場合以外抗酸マグネシウムを使用し
ての乾燥を意味する。
ミド 戯エチル;ERージエチルエーテルiCX−シクロヘキ
サン;IIX−ヘキサン; B R − フライン;フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(FCS)−シリカ
上(FCTS )− )リエチルアミン失活シリカ上;
T.1.cEN−トリエチルアミン失活Si02上での
t. 1. c.。
れた溶随剤は次の通りである: (4’l−CX−ER
(/9:/);(B)−CX−ER(F:/);(C
)−ER−CX−トリエチルアミン(乙0:ケO:/)
;〔D〕−CX−ER(/=≠);(1−CX−EA(
/q:/); 〔1”)−CX−ER(4I。
メタノール−トリエチルアミン(9:/−0.7);(
J)−CX−ER(7:3);(K〕−CX−EA(り
:/);(L)−cx−gR(3:/);CM)−FA
−CH30H−NH5(9:/ :0./);CN ”
J − EA − CH50H(り:/); (o)
−cx−ER(/:/)。
ー/、3−ベンゼンジメタツールで;l;)る。
ゼン 30 % w/v NaOH溶液(700ml )中の
フェネチルアルコール(,2og)、i、t−ジプロモ
ヘキザン(/ysfj )および重饋酸テトラブチルア
ンモニウム(3,og)の混合物を、6.5〜70°で
グ時間加熱した。冷却した反応混合物を、)(20(≠
00m1)K注加し、そしてCX(,2x3ooml)
で抽出した。
れ、この黄色の液体を減圧下で蒸留によりてイ゛#’J
4すると、沸膚/10°/ o、 / m m ノ無色
ノi’J体(,2i)として標記化合物が得られた。T
、 1. c。
ンゼン NaH(油中11.t、%分散液;t、sg)が、ぴ素
上でTHF(200ml)中のグーフェニル−/−ブタ
ノ(グg、gg)の溶液に少しずつ添加された。得られ
た懸濁液は、27時間還流され、そして■−r2o(ざ
oml)で処理された。混合物は、E R(2X :1
00廐)で抽出され、そして乾燥抽出!I勿は、蒸発さ
れてオレンジ色の油を残しり。油は、シリカ<3oom
i)のカラム(A)上で精製されて黄色の油を与え、こ
の黄色の油は蒸留時1(沸臓りO〜灯0/ 0. /
m m Hgの無色の油(/l、o!9)として標記化
合物を与えた。
〕メチルI−/、3−ベンゼンジメタツールである。
ベンゼン 3−フェニルプロパツール(300g)および/、z−
シン゛ロモヘキサン(/乙、10g、10.xml)が
、室温で硫酸水累テトラーn−ブチルアンモニウム(o
、zg)および/2.!M水’Q Na OH(76m
l )と−緒に3θ時間迅速に攪拌された。混合物は、
H20(gOml )で希釈され、E R(3X 10
0m1)で抽出され、そして−gにされた有機抽出物は
、順次H20(gOml )、BR(fOml)で洗浄
された。乾燥抽出物は蒸発され、そして残留油は(Fe
2:)によって精製され、CXで溶離した後(/カラム
)FA−CX(/二20)で溶Nf して無色の油とし
て標記化合物(、s、3t g )を与えた。
2t、グI Cl3 H25Br Oは、CAO,,2; H7,7
3; Br、2J、7% を必要とする。
HF C!10m1)中の!−メトキシベンゼンブタノ
ール(3−Og)およびl、乙−ジブロモヘキーナン(
/3.♂g)の溶液に少しすつ添加された。懸濁液は、
201寺同還流され、そしてH2O()Oml)で慎重
に処理さ肛た。得られた乳濁液は、E R(2×30m
f)で抽出され、そして乾燥狐用物は、蒸発されて黄色
の油を残した。油は、シリカしメルク(Merck )
93!!、6ooml〕のカラム[A]上で精製され
て無色の油(j、A、9)として標記化合物を与えたO
T、 1. c。
ンゼン(,20g)が、穏やかな還流を維持する速度で
マグネシウム(,2,4L3.9 )に−滴ずつ6X加
された。
ン(10,9)が、−滴ずつ添加された。得られた懸濁
液は、室温でコ時間))が押され、還流において76時
間攪拌され、そして飽和水性N&CI (100m1)
に注加された。混合物は、ER(3X7.l+J)で抽
出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を残
した。油を蒸留し、沸点ioo −1os0/ 0.
timmHgの無色の液体(t、、os g)として標
記化合物を得た。T、 ]、c、 [O] Rf O,
3゜中間体g j−((4−クロロブチル)オキシコテトラヒドロビラ
ン ジヒドロビラン(/j、3 g)が、室温において弘−
クロロブタノール(,20I)と塩酸<、18M、1滴
)との混合物に一滴ずつ添加された。混合物は、30分
間攪拌され、そしてI(20(〕oo ml ) 、水
性Nll HCO3()M 、 SOm、!、 )、B
R(50m))で洗浄された。乾燥液体は、減圧下で加
熱されて無色の液体(3)、りl)として標記化合物を
残した。T、 1. c。
、中間体1(30M)、ヨウ化カリウム(I9)および
THF(SOml)の混合物に少しずつ添加された。混
合物は、2g時間還流され、そしてI20 (100m
l )で慎重に処理された。得られた乳濁液は、ER(
3X 100m1 )で抽出され、そして乾燥抽出物は
、gθ0/ 0.’l−mm l(gで混合物から蒸留
され、そして残留物は、シリカ(3θ01rLl)のカ
ラム[B]上で精製されて無色の油(j、7.9)とし
て様記化合物を与えた。T、1.c、 [B ] Rf
O,コj0中間体10 メタノ−/L/ (;10m1 )およびgOチ酢B
(10m1)中の中間体り(2,t、!r F )の溶
液が、室温において20時間撹拌された。溶液は、水性
NaOH(−2M)で塩基性化された。混合物は、2時
間還流され、そしてメタノールは、蒸発された。得られ
た乳濁液は、E R(2×!;Om、l )で抽出され
、そして乾燥抽出物は、蒸発されて無色の油(,2,4
;M7)として標記化合物を残した。T、1.c、 [
O] Rf O,3。
Cl2 (j ml )中の中間体10(0,gj?)
およびトリエチルアミン(θ、夕りの浴液にO″Cで一
滴スつ添加された。混合物は、室温で23分間攪拌され
、そして濾過された。P液は、飽和水性NaHCO3(
QOmi)、BR(,20m7りで洗浄された。乾燥さ
れた( NlI280u)有機相は、蒸発されて黄色の
油(1,09)として標記化合物を残した。
でTHF(50mA)中の2.A−ジメチルベンゼンエ
タノール(1,,09)および/、A−ジブロモヘキサ
ン(/り、夕xg)の溶液に少しずつ添加された。
m1 )で慎重に処理された。得られた乳濁液は、ER
(3X 100 ml)で抽出され、そして乾燥抽出物
(ま、蒸発されて黄色の油を残した。過剰の/、6−ジ
ブロモヘキサンが、減圧下で除去され、そして残留物は
、シリカ(300ral )のカラム[B]上で精製さ
れて沸点110−1/!;010.ll−r、mHg
の胛色σ〕?由(+J、9)として標記化合物を与え
た。
トキシフェニル)フリノール(、Zg)力)ベンゼン(
3,3g)。
ンペンタノール(2M’)からυト点ノ♂j〜/りj0
中間体/S l 6−ジブロモヘキサン< j、bs p )および
弘−クロロベンゼンエタノール(3,0,9)かう沸点
g)。
体、1.1A(JOg)から訓点/70°/ 0.7
torrのl−中間体17 /、と−ジブコモオクタン(/3,41.j9)および
ベンゼンエタノール(,20,9)からT、]、c、
CE ”J Rf中間体/g /、J−ジブロモヘキサン(り、Og)およびベンゼン
ペンクツ〜ル(,2,O!?)からT、]、c、 [B
:]中間体/9 /、4〜ジブロモヘキサン(り、y、y)および≠−エ
チルベンゼンエタノール(,2,O,!?)からT、l
、c、 [B ] Rf O,2夕のi−し、y、−〔
(t、−ブロモヘキシル)オキシ〕エチル〕−≠−エチ
ルベンゼン(、!、6g)。
3−フェニルプロパツール(/、Qgml)から〔3−
〔(7−プロモヘプチル〕オキシ〕プロピル〕ベンゼン
(,2,os y )。
1,0!; %を必要とする。
、zg(、、z、、tg)からT、1.c、 (CX
EA ’A : / )(3,ユg)。
び3−クロロベンゼンエタノール(jJ!?)からT、
l、c、 (ERHX / :7ワ )
Rt o、/乙 の ノ −〔2中間体23 1、乙−ジブロモヘキサン(/4L、2gg)および3
−(2−フルオロフェニル) −/ −グロノζノール
(3,09)からT、l、c、 (ERCX / :
7q) Rfg)。
ロモーノーフルオロベンゼン(ξo19)、マグネシウ
ム削り屑())Og)およびヨウ素(1つの小さい結晶
)から調製された。THF(,10m1)中のオキセタ
ン(jj、ii+)が、室温で添加され、そして反応混
合物は、還流において一夜加熱された。
注加され、ER(,2X150ml)で抽出され、そし
て−緒にされた乾fil (N1125oi1 )抽出
物は、蒸発された。
るシリカゲル(メルクタ、2g! 、幅3,0cm0カ
ラム)上での7ラソシークロマトグラフイーによって精
製された。得られた油は、更に蒸留によって精製されて
沸点/、!;00/ 0.f Lorrの無色の油とし
て標記化合物(3,isg)を与えた。
の溶液が、窒素下、θ°で、乾燥THF(πmA )中
の[3−(i−メトギシーl−メチルエトキ7)プロピ
ル’] −) 1,1フエニルホスホニウムプロミド(
ゲ、、rg)のff′、L拌懸δb液にS分間にわたっ
て添加された。混合物は、θ°で桔分間攪拌され、乾燥
THF(!jmd)中のビペロナール(/2.2j7)
の溶液で処理され、そして00〜.23°で7時間にわ
たって撹拌された。ER(70ml)が添加され、混合
物はシリカを通してP遇され、そしてr液は、真空下で
蒸発されて黄色の油を与え、この黄色の油は、THF−
H2O−IM 塩酸S、S : S : /の混合物(
37ml )に溶解され、そしてO0S0I、23°に
保持された。混合物は、に% Na HCOう(30m
1 )で希釈され、ER(−2×50m1)で抽出され
、そして抽出物は、B R(30m1・)で洗浄され、
乾燥され、そして真空下で蒸発されて黄色の油(/、o
Ht) (E :Z比3:、2)として標記アルコール
を与えた。T、 l、 c。
ノール(30ml)中の中間棒刀(3,! 9)の溶液
が、室温および大気圧においてカーボン上の70チパラ
ジウム触媒(−2oomy )上で水素添加された。水
素吸収(6,2ml )は、aS分後止み、溶液は、沢
過され、そして沢液は真空下で蒸発されて無色の油(3
,、f!?)として標記アルコールを方えた。T、]、
c、 (EA CX 3 : J ) Rf O,4
t9゜以下の中間体は、中間体よと同様の方法で調製さ
れた。
Rf 06gの〔μm(4t−ブロモブトキシ)ブチル
〕ハンj−ン(,2,≠lI−!?)。
ベンタノール(−2,9)からT、 l、c、 [K
] Rf O,3gゼン(2,4LA /I)。
ンゼンエタノール(30!?)からT、1.c、 (C
X ERグOニア) Rf O,2りの[−2−[(
7−ブロモヘプチル)オキシ〕エチル〕ベンゼン(A、
z、9)。
ーエチルベンゼンエタノール(/、7 i?) カラゼ
ン(J、/りg)。
μ−メチルベンゼンエタノール(4L、5g)カラゼン
(fj)、9)。
エタノール(2g)からT、 l、c、 [K ] R
f O,≠7の[、!−(≠−ブロモブトキシ)エチル
〕ベンゼン(2J3; 、? )。
ンエタノール(2g)からT、l、c、 [K ] R
f中間体3II。
J: ヒヘンゼンプロパノール(,2,9)からT、
1. c、 [K ] Rf〕プロピル〕ベンゼン(,
2,ど!?)。
ゼン ≠−フェニルブタノール(s、s’o 、v )が、/
、5−ジブロモベンタン(3層ml)および3 N N
a OH溶液(30mA )中で1党袢され、そして重
硫酸テトラフ゛チルアンモニウム(OJ79 )が添加
され、そして反応混合物は、室温で7.2時間攪拌され
た(り時間後、Na OH層は、新鮮な溶液によ−てj
収り替えられた)。2層は分離され、そして水相は、E
R(3×5Ord)で抽出された。−緒にされた有機相
は、乾燥され(Na25Ou )、そして蒸発されて透
明液体を与えた。過剰の/、J’−ジブロモペンクンは
、60’ 、/、00 Hgでの蒸留によって除去され
た。残留物は、標記化合物が得られるまでCXを溶離剤
として使用してノリ力(70−、!30メツシュ、30
g)のカラム上で、ERを徐々に増量しながらクロマト
グラフに付した。それは、蒸発時に、無色の油(3,z
b l )を与えた。T、1.c、 (CX−ER(タ
タ:’ )) Rt ops。
、乙−ジブロモヘキサン(23,7g)が、室温におい
て重硫酸テトラ−n−プチルアンモニウA (OJ’l
l ) #JニーびIJ、、、fM水性NaOH(30
m1)と−緒に/A時間迅速に攪拌された。混合物は、
)120(/2−tml)で希釈され、ER(3×)3
0m1)で抽出され、そして−緒にされた有機抽出物は
、順次H20(t23−nll )、B R(/23r
nl )で洗浄され、乾燥され、そして蒸発されて油(
,24L、6g)を与えた。
A :PJ )CF’C8]K:よって精製されて無色
の油(♂、30りとして標記化合物を与えた。T、)、
c、 (CX−ER(りθ: / ) ) Rf O,
3,3゜中間体37 7− [,2−(フェニルエトキン)]、2−へブタ□ Z乙 ER(13m1)中の中間体33()、0g)の溶液が
、マグネシウム(o)I 9 )に−滴ずつ添加された
。
でtto分間でER(/(#l)中の無水酢nバ/、4
+−I)に添加された。懸濁液は、−7g0で2時間撹
拌され、−100に加温され、そして飽和水性NH1I
C1(:10m1 )で処理された。混合物は、ER(
xx、>、aml)で抽出され、そして抽出物は、5%
NaOH(2,0ml )、BR(,20mAりで洗浄
された。乾燥抽出物は、蒸発され、そして残留物は、シ
リカ(ioOml! )のカラム[L]上で精製されて
無色の油((7,7(7g )として標記化合物を与え
た。T、l、c。
7−[≠−(フェニルブトキシ):]−−]!−ヘプタ
ノンt、tsg)。T、1.c、 CL ′3Rfθ、
2!。
)からt−(3−フェニルプロポキシ)−2−ヘキサノ
ン(i、39 )。T、1.c、 [L″]Rfθ0.
2j。
、9)カラ&−(4’−フェニルブトキシ)−2−ヘキ
サノン(/、39)。T、1.c、 [L″1RfQ、
3j。
jJ 、9)からと−(2−フェニルエトキシ)−3−
オクタノ7 (ix、3sl )。T、I、c、 (C
X−ER7:/ ) Rt o8.2x。
、9 )からター(,2−フェニルエトキシ)−弘一
ノナノ7(J、2J’、9)。T、1.c、 [B ]
Rf O,2。
から沸点77.2°10.7 Torrの7−[2−(
!−フルオロフェニル)エトキシクー2−ヘプタノン(
i、zr g)。
乙g)キシ] −、Z−ヘプタノン(2)q f/ )
。T、l、c、 [F]Rf O0/I 。
チルアンモニウム(0,!;9)、/、4L−ジブロモ
ブタン(y、sy)および!;0 % Na OH(/
/ml )の混合物が、室温で、2.2時間攪拌され、
H2O(,2sθm1. )で希釈され、そしてE R
(2!jOml )で抽出された。有機相は、順次H2
0(23rOml )、BR(ssoml)で洗浄され
、乾燥され、そして減圧下で蒸発されて無色の油を与え
た。CXで溶離した後〔K〕で溶離する[IFC8〕[
/209 ]によって精製した結果、無色の油(,2,
7,2g)として標記化合物を得た。T、1.c、 [
I CX−EA / :タコRfO,,t/。
〕−弘一フルオロベンゼン 弘−フルオロベンゼンエタノール(10,Og)、/、
j−ジブロモペンタン(,29m−1) 、硫酸水素テ
トラ−n−ブチルアンモニウム(3,29,タミリモル
)、および水性i21.!; M Na OH(/θり
ml)が、室温で一夜強烈に攪拌された。混合物は、H
2O(t、toomlりで希釈され、ER(3XlθO
ml:)で抽出され、そして−緒にされた有機抽出物は
、蒸発された。残留油は、CX ER(100: 0
−+100 : 6 )で溶離する[FC8]によって
精製されて無色の油(/4L、、:t71 )として標
記化合物を与えた。T、 I、 c。
間体/A7 F−メ)キシベンゼンプロパノール(7,、f、i?)
およびl、j−ジブロモペンタン(30,!; 、9
)が、室温において重硫酸テトラ−n−ブチルアンモニ
ウム(l、02 g)および/J6M水性Na OH(
3A ml! )と−緒に/計時間迅速に攪拌された。
は、順次H70(/70 ml )、B R(170m
7りで洗浄され、乾燥され、そして蒸発されて油(3代
1 p )を与えた。油は、ER−CX (0: io
o −+ /l : 91r ) テ溶離する[FC3
]によって精製されて無色の油(g、♂3りとして標記
化合物を与えた。T、1.c、 (CX−EH11:
/ )Rf O,10 中間体pg /、 /−ジメチルプロパルギルアミン(g) y
)カ、液体アンモニア(100M)中のIJ )アミド
〔リチウム(/、7.9)から〕の1醸1蜀液に一33
°で一滴ずつ添加された。混合物は、70分間攪拌され
、そしてE R(30m、l )中のC3−(2−ブD
モエト。
が一滴ずつ添加された。懸濁液は、を時間攪拌され、
j。
H2O(100ml )で処理され、そしてER(3X
100m1 )で抽出された。乾燥抽出物は蒸発され
、そして残留物は蒸留されて沸点ito〜/6タ010
1.2正Hgの無色の油(3,09)として標記化合物
を与えた。T、1.c、 (E R) Rf O,3。
ル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(3,39)、中
間体≠g(2,り〃)およびN、N−ジイソプロピルエ
チルアミン(i、s; 、19 )の溶液が、3時間還
流され、r過され、そして蒸発された。残留物は、ER
(30mlりに溶解され、通過され、そして窒素下、θ
。
−2、f7 )の懸濁液に一滴ずつ添加された。混合物
は、Ooで7時間、室温で7時間攪拌され、そしてH2
O(10m1 )で慎重に処理された。混合物は、塩酸
(2M)でpHlに酸性化され、そして固体KHCO3
でpHIrに塩基性化された。ER層は、デカンテーシ
ョンされ、そして水性スラリーは、CHCl3 (3X
300m1 )で抽出された。乾燥抽出物は、蒸発さ
れてオフフジ色の油を残した。油は、EA−メタノール
−トリエチルアミン(り3:7二/)で溶離されるシリ
カ(300m、l)のカラム上で精製されて、融点10
♂〜10り0の白色の固体(o3gg)として標記化合
物を与えた。T、1.c、 [M ] Rf O,2!
;0中間体50 HX (IJ M ; 172m1 )中のn−ブチル
リチウムが、−710で窒素下でTHF(’%θme
)中のジインプロピルアミン(27,jt 9 )に−
滴ずつ添加された。混合物は、0°に加温され、桔分間
攪拌され、そしてイソ酪酸(/2,0.9 )が、−滴
ずつ添加された。得られた懸濁液は、室温で弘時間攪拌
され、そして中間体33 (J、!、0.9 )が、−
aずつ添加された。混合物は、室温で/A時間攪拌され
、塩酸(,2M;3jOml)でゆっくり処理され、そ
してER(λX −2!;Oml )で抽出された。乾
燥抽出物は、蒸発され、そして残留物は、シリカ(メル
クタ3g!t ;3θ6m1)のカラムCB]上で精製
されて無色の油(/7,0.9)として標記化合物を与
えた。T、1.c。
9)が、アセトy (100m1 )およびH2O(l
oml )中の中間体3o(tr、09)およびトリエ
チルアミン(3,03,9)の溶液に00で添加された
。混合物は、OoでqO分間攪拌され、そしてH2O(
:)、!; TLl )中のナトリウムアジド(J、2
j /i )が、−滴ずつ添加された。得られた懸濁液
は、室温で30分間攪拌され、H2O(,200ml、
)で希釈され、そしてトルエン(,2X 200m1
)で抽出された。乾燥された( Na2S0m )抽
出物は、半分の容量に蒸発され、70〜♂00で2時間
加熱され、そしてトルエンが、減圧下で除去された。ベ
ンジルアルコール(20m1 )中の生成イソシアネー
トは、s’o−に3°で60時間加熱され、そしてベン
ジルアルコールは、減圧下(/ Torr )で除去さ
れた。残留物は、CX−ER(/7 :3)で溶離され
るシリカ(メルク73g!; ; 300m1 )のカ
ラム中で精製されて、無色の油(7,1/J 9 )と
して標記化合物を与えた。T、’1.c−CI、 ]R
f O,−230中間体Sコ エタノール(100ml)中の中間体3/ (乙、a’
g)の溶液が、木炭上の10%パラジウム<o−5p)
上で40分間水素添加され、通過され、そして蒸発され
て無色の油(グ、3g)として標記化合物を与えた。
)が、無水エタノール()l)およびTHF()l)中
のj−(ブロモアセチル)−−2−(フェニルメトキー
7)安息香酸メチル(103,?、+7)の攪拌懸濁液
に添加された。得られた溶液は、室温で2時間攪拌され
、Na BHII(B 、9 )で処理され、そして室
温で一夜攪拌された。溶媒が真空下で除去され、そして
H2O(!;00 ml! )が、残留物に添加された
。
緒にされた抽出物は、H2O、BRで洗浄され、乾燥さ
れ(Na25Ou ) 、そして真空下で濃縮された。
: 、2Z : / )で溶離される[Fe2 ]に
よって1回精裂きれて、融点79〜g、Oの淡黄禍色の
固体(jり。♂I)として標記化合物を与えた。
9)が、熱メタノール(xsome )中の(−)−ジ
−p−トルオイル酒石酸−水和物(AO9)と混合され
た。
ール(,75m)/g)から3同町結晶されて白色の針
状晶()6.μg)として標記化合物を与えた。
°(CH30H中 CO,jl )。
1 )とH2O(773ml )中の6N水酸化77
モ=ウム(1,ll−ml)との間で分配された。有機
層は、r%NaHCO3(−2×100m1)、BRで
洗浄され、乾燥され、(Nl12SO1l)%そして真
空下で濃縮されて粘稠油(7,2g)として標記化合物
を与えた。T、I、c、 (EA−メタノール−トリエ
チルアミン♂θ: 、:10 : / )Rf=0.2
3゜ 中間体、タロ アセトン(汐、”;ml)中の中間体分(7J3; 9
)およびヨウ化メチル(i7.3mf)が、還流にお
いて窒素下で3時間攪拌された。アセトンが、真空下で
除去され、そしてCHClB (100ml )が、残
留物に添加された。得られた沈殿は、f過によって捕集
され、そして真空下で乾燥された(lλ、、29)。メ
タノールからの再結晶は、融点とj〜ノ、200、〔α
〕20゛2−301.2°(DMSO中 CO,7)の
黄白色の固体(μ、t、y)として標記化合物を与えた
。
ロの加温懸淵液が、テトラメチルアンモニウム フルオ
リドービーメタノール溶媒和物(s、s 、!? ’)
テ処理され、そして留出物を連続的に除去しながら還
流で2.5時間攪拌された。冷却反応混合物は、1過さ
れ、そしてp液は、真空下で半固体に濃縮された。乾燥
E R(100ml )が添加され、そして混合物は再
ip過された。f液は、油に濃縮され、この油は、CX
−EA −トリエチルアミン♂0 : 20 :ノで溶
離する[FC8]によ−て精製されて無色の油(/、7
Kg)として標記化合物を与えた。
)、T、 1.c。
Rf=0./4を 中間体sg メタノール(50m1)中の申開体Sフ(l、りg)お
よび中間体ユニの遊離塩基(、!、/7.9)が、還流
において屋素上で乙時間攪拌された。溶媒は真空下で
1除去され、そして残留油はCX−FJA
−トリエチルアミン75:、23:/で溶離するCFC
3]によって精製されて、淡黄色の油(Jz、9)とし
て標記化合T、]、c、 (CX−EA −トリエチル
アミンgo : 、20: /) Rf : 0./2
。
9 )およびヨウ化メチル(/7.、fml)が、還流
において窒素下で3時間攪拌された。アセトンが真空下
で除去され、そしてCHCl3 (100ml )が残
留物に添加された。得られた沈殿ば、沢過によって捕4
6され、そして真空下で乾燥された(/、2,2.9)
。メタノールから再結晶して、融点と、lt−/、20
0、〔α] 20.2−3−2.7(DMSO中 C0
,7)の黄白色の固体(グ、j9)として標記化合物を
得た。
の加温懸濁液が、テトラメチルアンモニウム フルオリ
ドービーメタノ〜ル溶媒和物(5,32) テ処理され
、そして留出物を連続的に除去しながら還流において、
2.夕時間攪拌された。冷却反応混合物は、通過され、
そしてP液は、真苧下で半固体に濃縮された。乾燥ER
(100m1.)が添加され、そして混合物は再通過さ
れた。f液は、油に6”;μ縮され、この油はCX−F
A −トリエチルアミンに0:、20=7で溶離する[
FC3]によって精製されて、無色の油(/、りとg)
として標記化合物を与えた。
o3i、 )。T、1.c。
) Rf=0./41.。
、りg)および中間体63の遊離塩基(2,/711)
が、還流において窒素下で6時間撹拌された。溶媒は真
空下で除去され、そして残留油はCX−EA −1−リ
エチルアミン7.5=3二ノで溶離する[FC8]によ
って精製されて、淡黄色の油・(,2,/、19)とし
て標記化合物を与えた。〔α]2f>−6,2,≠’
(CHCl3中 CO,7≠)、Tj、e−(CX−F
:A−トリエチルアミ710 : X) : /) R
f = OJ2゜ 中間体6コ 乾燥THF(グ0m1)中の中間体6ノ(,2,0g)
が、室温において窒素下で乾燥TT(F(llom/り
中のLiAIH+1(300n1y) (7)攪拌懸?
’A M K 添m サレf、ニー。
して還流において5分間攪拌された。冷却混合物は、H
zO(ttOml )、ER(lIOml)で慎重ニ処
理された。相は分離され、そして水相はER(50ml
)で再抽出された。−緒にされた有機相は、HzO。
真空下で濃縮された。溶離剤としてCX−EA −)
’1エチルアミンbt、 :33: /を使用する[F
’CSコにより、透明無色の油(i、”yo g )と
して標記化合物を1尋だ。〔α〕 −乙≠、6°(CH
Cl3中 CO,A)、tL−e−(CX −EA −
)ジエチルアミン6乙:33:/) Rf = 0.i
s 。
度において攪拌下室素上でベンジルアミン(li)6m
、l)に添加された。過剰のベンジルアミンは、減圧下
での蒸留によって除去された。残留物はメチルイソブチ
ルケトン(i2gOml)で処理され、温度はsd′に
調整され、そしてHzO(100ynl )中の弘7
% w/v臭化水素酸(ノーsml )が50〜5.5
°で添加された。
(3X l00m1 )で洗浄された。減圧下での蒸留
によって溶媒を除去し、プロパン−2−オールから残留
物を結晶化して、融点/3! −/31y°の臭化水素
酸塩(3)gりを得た。
リジン(/ ml)およびDMF(JJ+++/りの混
合物が、室温で2週間放置された。得られた溶液は蒸発
され、そして残留物はシリカ(メルクタ3ざr;rs。
。油はERで摩砕されて、゛融点ざり〜り10のクリー
ム固体(o、ao 、v )として標記化合物を与えた
。
トリエチルアミン(jml)およびD M F (,2
ノ0m1)の70°の溶液が、中間体3(7,!;g)
で少しずつ処理された。溶液は65〜700で1時間加
熱され、そしてDMFが減圧下で除去された。残留物は
HzO(200m1 )で処理され、そして得られた乳
贋液はEA(3×300m1)で抽出された。−緒にさ
れた抽出物は、HzO(,2×50m1 )、BR(3
0ml)で洗浄され、乾燥され、そして蒸発された。残
留物をE R/ io%F A (200rnl)でI
AN間摩砕すると懸濁液が得られ、この)゛嶽濁液から
標記化合物が融点73)〜71)0の白色の固体(λ、
乙!?)として捕集された。T、I、c、 [M ]
Rfθ、−2゜例3 EA(jml)中の例2(2,39)の化合物のりθ0
の溶液が、EA(j+++l)中の安息香酸(0,79
’)の4LO°の溶液に添加された。溶液はOoに冷却
され、そしてEAは得られた固体からデカンテーシコン
された。固体ばER(3X3m1)で洗浄され、そして
EAから再結晶されて融点//7〜//7、jo の
白色の固体として標記化合物を与えた。
シ安息香(5g (o33g)の溶液が、イソプロパノ
−# (10m1 )中の例2の化合物(,2,sOg
)に添加された。混合物は室温で一夜熟成され、次いで
生成物は捕集され、イソプロパツール(3×、5m1)
で洗浄され、そして真空下で乙O0において乾燥されて
融点/34t〜/3j0の無色の固体として標記塩を与
えた。
ら調製された。
、そして/3り0 で11)ン容1諌しブこ。
〔例7 融点137〜73ど0のグーヒドロキシ−α1−し〔(
塩) 例♂ 融点/3j〜ノ37°のグーヒドロキシーα1−〔〔〔
乙−(4t−7エニルン°トキシ)ヘキシル〕アミノコ
メチル]−/、J−ベンゼンジメタツール3□ −ヒドロキシ−コーナフタノンカルボキシV−)(塩) イ列 −タ (塩 ) 硫酸(21$ w/w 、乙/3m9)がエタノ−/l
/ (10m1)に添加され、そして溶液の一部分(t
、、zm、x)が、エタノール(10ml)中の例λの
化合物の塩基(2,5g)の加温溶液に添加された。開
口フラスコ中で、7り時間放置すると、溶液は白色の針
状晶を析出し、この針状晶は戸数され、エタノール(,
2X ! m、l )で洗浄され、そして30°におい
て真空下で乾燥されて融点//7..5’−//り、′
の標記塩(/、g9.1? )を与えた。
0、り1m))およびDMF(7,3m1)の混合物が
、と0゜で7時間加熱された。褐色の透明溶液は、H2
O(73ml)で希釈され、2N塩酸でpH4’に酸性
化され、次いで固体KHCO3でpHgに塩基性化され
た。
て−緒にされた抽出物は、1脈次H20(73m1 )
、BR(33mA)で洗浄された。−緒にされた乾燥(
Na2SOu ) 抽出物は蒸発され、そして残留油
は〔Fe2:l CI ]によって精製されて、E R
(,23m1 )での摩砕後に融点77〜7♂00白色
の固体として標記化合物(0,,277g)を与えた。
液が、エタノール(H:rm/! )中の例10の地u
(,2,t、tg)の加′0Ai!i#液に添加された
。標記塩は、融点///〜//20の白色の固体(/、
り9)として沈殿した。
間体l(,2,73g)、トリエチルアミン(!rml
)、およびヨウ化カリウム(0,2才g)の70°の溶
液に−Miずつ添加された。溶液は、70〜7j0で7
時間加熱され、そしてH2O(ど00 ml)に添加さ
れた。
出され、そして乾燥抽出物は蒸発されてオレンジ色の油
を残した。油はシリカ()jO麻)のカラム〔I〕上で
精製されて無色の油を残した。この油は、EAから結晶
されて融点!−!〜j4Z’の黄白色の固体(o3o;
Bとして標記化合物を力えた。T、l、C,[MIIR
f O,,2゜ 例/3 中間体//(1,0g)が、DMF(30me)中の中
間体ノ(/、2.9)およびトリエチルアミン(−2m
l)の溶液に乙θ0で一滴ずつ添加さ九た。浴液は乙θ
〜70°でμ時間攪拌され、そしてH2O(300m1
)に添加された。得られた乳濁液はEA(3×1jO
)で抽出され、tそして乾燥抽出物は蒸発されて褐色の
油を残した。油はシリカ(メルクタ3とj;150m1
)のカラム[lI]上で精製されて黄色のゴムを残した
。ゴムはEA−メタノール(り3ニア)で溶離されるシ
リカ(メルクタ3ざ3X30ml)のカラム上で再精製
されて無色の油を残した。ER(10m1. )で油を
摩砕すると、融点75〜77°の白色の固体(0,07
9)として標記化合物が得られた。
ニル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル]−≠水和
物 中間体/、2(2゜θりが、DMF(AOrnl)中の
中間体/(J311−F)、ヨウ化カリウム(o、り、
A9)およびトリエチルアミン(4L、?)の溶液に6
00で一滴ずつ添加された。溶液は60〜7θ0で7時
間攪拌され、そしてH2O(ざ00m1)に添加された
。乳濁液は蒸発されて黄色の油を残した。シリカ(70
0ml )のカラム[I]上で油を精製すると、無色の
油が得られた。この油をER(、!J罰)で摩砕すると
、白色の固体が得られ、この固体をEAから結晶させる
と融点r3〜に6°の白色の固体(0,lA3.9 )
として標記化合物が得られた。T、1.c、[M″1R
fO,/jt。
法で、中間体/および下表に示された他の中間体から調
製された。
キシフェニル)ブトキシ〕ヘキシル〕アミン〕メチル”
J−t、3−ベンゼンジメタツール例/A −一ヒドロキシーα1−[C[−[(5−フェニルペン
チル)オキシ]ペンチル〕アミノ〕メチル]−i、3−
ベンゼンジメタツール 例17 α1−[[[−42−(φ−クロロフエニノト)エトキ
シ]へキシル〕アミン〕メチルコー≠−ヒドコキシーノ
、3−ベンゼンジメタツール例/g α1へcc〔x−c3−(g−フルオロフェニル)プロ
ポキシ〕ヘキシル]アミノ]メチル]−+〜ヒドロキ7
−ノ、3−ベンゼンジメタツール例/9 ≠−ヒドロキシーα1−[[f−[(−2−フェニルエ
トキシ)オクチル]アミノ〕メチル] −/。
ンチル)オキシ〕ヘキシル〕アミン〕メチル:]−]/
、J−ベンゼンジメタツール例2ノ α’−[[[A−[−2−(≠−エチルフェニル)エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−μmヒドロキシ−
/、3−ベンゼンジメタツール例二 グーヒドロキシーα−[[[7−(3−7エニルプロポ
キシ)へブチル〕アミノ]メチル]−/。
−j−イル)ブトキシ]ヘキシル]アミン〕メチル〕−
≠−ヒドロキシ−7,3−ベンゼンジメタツール 例、7t/。
キシ〕ヘキシル〕アミン〕メチル〕−≠−ヒドロキシー
/、3−ベンゼンジメメノール例2J トキシ)ヘキシル〕アミン〕メチル〕−/、3−ベンゼ
ンジメタツール 例 、2乙 α1<[[j−C3−(ノーフルオロフェニル)プロポ
キシ]へキシル]アミノ〕メチル〕−≠−ヒドロキシ−
/、3−ベンゼンジメタツール例、27 μmヒドロキシ−α1−[[[(μ〜フェニルブトキシ
)ブチル〕アミン〕メチル’]−/、3−ベンゼンジメ
タツール 例2g ≠−ヒドロキシーα1−[[[[弘−(j−フェニルペ
ンチル)オキシ〕ブチル〕アミノ〕メチノド〕−7,3
−ベンゼンジメタツール 例、!ワ グーヒドロキシーα1−[[ニア=C(−2−フェニル
エトキシ)へブチル〕アミノ]メチlし]−’+3−ベ
ンゼンジメタツール 例30 α1−[[−t−4ノー(41−一エチルフェニル)エ
トキシ]ヘンチル]アミン]メチル]−≠−ヒドロキシ
ーノ、3−ベンゼンジメタツール例3ノ ≠−ヒドロキシーα” [[[乙−〔2−(≠−メチル
フェニル)エトキシ]ヘキシル〕アミノ〕メチル−/、
3−ペンゼ/ジメタツール例3コ グ−ヒドロキン−α1− [[[μm(2−フェニルエ
トキシ)ブチル〕アミノ〕メチル〕−ノ、3−ベンゼン
ジメタツール 例33 グーヒドロキシ−α1−[[[−t−(−2−フェニル
上l−キシ)ペンチル]アミノ〕メチル]−’t3−ベ
ンゼンジメタツール塩酸塩 例all ≠−ヒドロキシーα1−4[j−(J−フェニルプロポ
キシ)ペンチル〕アミノ〕メチル〕−’p3−ベンゼン
ジメタツール塩酸塩 ☆ シリカは、NEtうで失活された。
−ジイソプロピルエチルアミン(7,2g)および中間
体3s (o、りI)の?JZ合物が、7J−0で2時
間加熱された。混合物は、H2O(/!;Om、l )
で希釈され、ノM塩酸でpHグに酸性化さノL、固体K
HCO3でpHざに塩基i牛化され、そしてE A (
,2XgtDrrrl)で抽出された。抽出物は、H2
0(りOml )、BR(30ml)で洗浄され、4’
*4さ′fL(Na25Oq) 、そして真空下で蒸
発さスtて油を与え、この油は、溶離剤トシてEA−メ
タノール−トリエチルアミン(gt:/s:/)を使用
する(FCTS )によって精製されて油として生成物
を与えた。これば、加温EA(/1ffl)に溶解さノ
し、そして冷却さnて融点//7〜//9°の黄白色の
固体(o、3r、9)としてイ泉記化合物を与え1こ。
:3)RfO,32゜ グーヒドロキシ−C1−([j−1:’λ−(グーDM
F (モレギュラーシープ乾倉い//rJ)中の中間体
/(0,7rg)、中日体3乙(/、so&)およびN
、N−ジイソプロピルエチルアミン(/、 3.!;m
l! )の混合9勿が、と00に2いて4i系下で7時
間加熱された。褐色の透明溶液は、g乃NaHCO3溶
fイi’l (36m1)で塩基性化さ1し、そしてQ
った混合物は、EA (3X /10m)で抽出さ才し
た。−騙にさ汎た有41iJ J出出q勿vi、 11
頁次H20(/107nl ) 、 B R(30
ml)で洗Nチされ。乾豚され(Na2 S Ol、l
)、そして蒸発された。得られた油(、:t、t、t3
g) Ii、(pcs)〔I)Kよって梢製されて固体
を与え、この固体は、ER(25ml)での摩砕時(て
融点10/ −10,2017) 白色の固体(0,9
1g)として似l記化合物を与えた。
r、’N 3.3jC2FLH35NO5は、CH,
0夕;H1,4tにN 3.3P?tを必要とする。
(o、り+g)および中間体37(o、6g)の溶液力
;、木炭上の10%”ラジウム<o、2!ig)fsよ
び木炭上のt%白<i (0,−2−tfil二で:)
、θ時:ial水ヌ;添加され、濾過さ7L、そして蒸
発された。残留物は、シリカ(フル2フ350m1 )
のカラム〔■〕上で精製されて無色のン由を与えた。E
R(10ml)での油の摩砕ば、融7壱,6ざ〜7乙0
の白色の固体(o.3g)として標記化合!吻を与えた
。
)および中間体3g(/.0.li+)の溶液力ζ、木
炭上の70%・くラジウム(0.、zg) および木
炭上のj%白色(0.2y)上で2t時間水素除加さi
t.ジノ1さ汎、そして蒸発さnた。残留物は、シリカ
(メルクタ3gj;100ゴ)のカラムc++上で梢製
さノtてl;jl!! r”a. 5’ 7〜l,0。
4’J’J’i(与えた。T.1.c. (M) Rf
O.、2。
)および申出1体3q(/.og)の溶液が、木灰上の
70循ノくラジウム(o.311)および木炭上の5係
白色(0.3g)上で.)、014間水素添加され、J
耳過さ肛、そして蒸発された。残留物に、ンリ〃(メル
クタ3g!;;VOml)のカラムC1)−ヒで精製さ
れて前色の711]を与えJこ。E R ( ;1.O
mg )での油の摩砕汀、融ル,と2〜73。
えた。T. 1.c. (M ) Rf O−2’;
0例tt。
−ノエニルエトキシ)ヘキシル〕アミン〕メ無水エタノ
ール(乙om、l)中の中間体it−/(/、og)お
よび中H体1l−(、x、yりI)の溶液が、室温およ
び大気圧においてカーボン上のパラジウムka 媒(r
o。
物上で水素添加さ九た。/と時間後、混合物は、通過さ
f”L、そして涙液は、真債下で蕉発さ才して黄色の固
体を力えた。溶鼎剤としてE A−メタノール−トリエ
チルアミン(タタ:タ:/)を使用した〔FCTS)(
/、;;o!9)K、よる’fh’dは、71 廣、
I−2〜ざグ0の白色の固体(lどOグ)として標り己
化合物を考えた。T、1.c、 E N (E A−メ
タノール)(/9:/)Rf O,37゜ 例ケ/ エタノール(乙0m1)中の中間体グ(/、グ5!9)
および中間体tto(/、og) の溶液が、木灰上
の10%パラジウム<0.379)および木炭上のj乃
白金(0,3y)上で、20時間水素添加さ′iz、:
、)=過され、そして蒸発された。残留物は、シリカ(
メルク93g!; ;100m1)のカラム1.−I)
上で+if’Aさ九て無色の油を与えた。E R(
20m1 )での油のハモ砕は、?&1点61〜J&’
の臼色固木(0,rL)として像1.ピ化合物を与・え
た。’I’、1.c、 (M)Rf O,2゜例y−
,2 敵地 エタノール(/、!o罰)中の中1F!j体≠(’2.
77 g)および中間体jA2 (2,0、!7 )の
溶でrシが、木炭上の70%パラジウム(O,zt、9
)νよび木灰上のタチ白金(0,≠39)上での時11
」]水累冷加さit、i”過さハ、そして盃発さ几た。
上で補装されて無色の油(o.3g)を与えlこ。 C
HC13(オmA)中の油が、CHC15 ( !;
ml )中の安息香酸(0.、zg)に添加され、そし
てCHC15 (’i 、M発された。残留物は、ER
( 3xgml)で摩砕されて融点z7〜乙り0の白
色の固体Co.3All)として標記化合物を与えた。
1体幻(乙−3 ray )および中間本弘(ざ9zグ
)が、水素のJJ七取が止むまで、予めノx元された炭
素上のタ係;シ化日金(0.3I)および炭素上の10
%酸化パラジウム(H2Oで30%ペースト、o.3s
f;/) 上で水素添加された。
去され、そして残留物は、EA−メタン−ルートリエチ
ルアミン(タグ:j:/→gり:10:/)で161’
iEする〔FCS′Jによって1青製されて、ERでの
摩砕鏝に融,il.7□〜6λ0のクリーム固体(れ―
グ)として標記化合物を与えた。
.λjC2q H3+4 FNOllは、C 語.7;
H ど、/タ;N3.3タ係を必要とする。
、2.2ml)中の中間体/(/.≠オI)および中間
体t.t(o.ysグI)してざチ水性NaHCO5
( 、)Oml ) K注加され、そしてE A (
3 ×.30rtte )で抽出された。−緒ICされ
た乾燥( Na2 S OI+) 抽出物は、蒸発さ
れて油(/.0乙y>を与え、この油は、(pcs)C
I)によって楠製された。得られた油は、E R (
、2yml )で摩砕され、そして蒸発されて融点7j
0〜77℃白色の固体(o.y/3g)として標記化付
物ン与えた。T.1.c〔■〕 Rf C1/9゜ 例≠5 エタノール(3!;ml )中の中間体tiq (o、
yo g)の溶液が、木炭上のj%白金(0,xg)上
で30分間水素添加され、通過され、そして、整光され
た。残留q勿は、CX−ERP:/で1ハ卆されて融、
1B7〜lの白色の固体(θ、s/g)として標記化合
物を与えた。T、 1.c、 CM ) Rf O,
3゜例/74 EA(I/、0m1)中のター(ブロモアセチル)−ノ
ーヒドロキン安、@香酸メチル(2,1)、中間体知(
、z、Og)およびN、N−ンイソブロピルエチルアミ
ン(/、/Ag)の溶液が、3時間遠派され、d1過さ
才し、そして然元された。ER(、!IOm))中の残
留物dX涙過さ、lt、そして沢液に1、E R(10
0m1 )中のLiAIHq (/、1. g)の廂ミ
濁荻中1でθ°で一滴ずつ腎Σ加さγした。混合!l勿
r1、室温で2.I与1ujヵ祠半さノL、N20 (
10m1)で慎重に処理さ7L、 >i、itf’2
(2M )でpH/l/ill:酸性化さ′IL、そし
て固体に2 COうてpHJにj温基性化さ7′1.た
。傷らノ′したスラリー(ゴ、CI■C13(11,x
、:zooml )で抽出され、そして早乙友、抽1
1j’l勿(・1、蒸発された。残留4″IJO゛」2
、シリ刀(メルク?3gj;/JOml)のカラム上て
梢製さハて、シH、@、 1g〜710のベージュ色の
固体(0,39>として 塊り2化合物を与えた。T、
1.c、 (M 〕Rf O,,2、。
ール(i、oml)中VC赴いて、予め還元さnだカー
ボン士の70係I液化パラジウム(50%ペースト、/
somy)上で水素ぢ≦加さ才した。2峙fil後、水
系(70m1 )の長板(d止んだ。触碌ば、ハイフロ
?jルしてのd:1遍によってエチルアミン10 :
;)、0 : /を使用する(Fe2)IcJ:りて精
製さ八て、非常に粘稠な油(270グ)として標記化合
物を与え1こ。
,3 CHCl5 )T、1.e、(EA−メタノール
−トリエチルアミンざo :r、o : /) nr
=o、、2.2゜分析:実測値C7/、桿;Hg、評2
N3.弘OC2’l N55 N011 に1、
C7/、7タ ;Hl、7タ ;N3.llタ 係を必
要とする。
作用は、以下のものを使用して決定された。
装置内に装焉され、そして37°で、2 ml 7分の
連成において、インドメタシン(λ、11.X10
M) %−よびアートロピン(ll−XloN丁)を含
有する酸素化生店!(クレンブの)溶液が連にノシ的に
そそきかけられた。標品の張力変化は、等艮ひずみゲー
ジを・開用して測定された。標品は、プロスタグランジ
ンF2a (,2,9X 10−”M)をそそぎかけ流
体に配合することによって試験期間収縮さノtだ。標準
イソブレナリン(/ ×10−12〜/ X 10’モ
ル)に対する2つの巨九服づ、先効果曲紗が、累積法で
各試琺の聞知時にイ号られ、次(ζ)増分がlCさλ7
.る前に、各りの場酋で舟らノ′シる弛緩をその自己の
最大に到達さぜた。この1」1建−星シ’JJ果111
鳳X/l!の完成時に、組織を回得するのに十分46時
1iil (/3〜30分)が考1=、(された。その
後、連A□、1.:献しグ効果曲慴、1が、先ずイソプ
レナリンに対して作jl丸さ:!t、次いて試1旬化餘
物に対し ゛−r作1青、された。こ7″Lらは、次の
通り作成さ2tだ。1」)ら:i”’L フこLし、答
がその最大に到−i!する筺で、低ハ度(イソプレナリ
ン3×10−10八(;試j、倹化合物/×7070−
1Oが、注入さオし、次いで注入は停止さγ[、そして
イ旧+i’? 6”tN人30分;1)1回1Mさせら
肛た。この声] 1i、!i ’を乃、fl!、i !
ji−i方法に10、アフ゛ニス゛トの漸進的に増大す
る?1.′−れ1尤を使用して縁り返され、そしてこの
ようにして全(A> &効呆曲5.・」がイ野ら7″L
ち効力Cま、このようにして作成さ)′口′こ、X↓1
・1之効果曲綾をインプンナリンの場合に予・+0得ら
fl、たものと比較することによって決定され、そし7
て等効力濃度(イソブレナリン=/)として表示され、
即ちE c5oインプレナリン 作業期1i1も、香比、答に対して測定さ2]、そして
それは注入を1苧正した時からり0係回復なでにかかる
時間でk)る。グラフは、j8答の大きさに対する持続
時間につ−て描かれ、そしてこれらから30%最大応答
に対する持7.9g時間が決定さ力、た。
発明の化合物の能力に、以下の試j強を使用して夷証さ
71.た。
し、従って呼吸速度(respiratory rat
e )の増大をもたらすことである。モルモッ) fd
、全身プレチスモグラフ(whole body p
lethylllmograph)に人九られ、即ちカ
ラー(collar )によって2つの部分、即ち頭用
室および1・1(用罫に分節さnた室に入れられた。体
用¥の圧力変化は、低圧変換器によって監視さ71、こ
の′に換器から11!吸速L■の連続線り目録が、チャ
ート6己録計に接設された1断時レートメーターによっ
て得ら7′1.1こ。ν11用家は、j膨張室に連A:
占され、この膨張室内にO」ヒスタミンエアゾールが設
定濃度(通常、!;叩/7nl)の7d液から所定期:
14j(通′2・1..10〜15秒)供;1′旨さ才
した。この期間の終りに、エアゾールは、供給停止さJ
しるが、呼吸速度か40%たけ増大する丘で、−チたC
」合計グ分間(どちらでもより早す方)、モルモットは
、jル張室内に依然として保存するエアノール化ヒスタ
ミンと接触させた寸まにしてふVだ。5(d支狭窄の度
@は、呼吸速度曲、z、侵の下の凹漬によって次示ざt
zた。そ:几らの呼吸連段比、答が−だ(でなる1で、
モルモットに、間隔7かいて挑戦させられ、次いでエア
ゾール丑たは1.諸口ルートの−ずれか(でよって試1
喉化合物服景か与えられ、そしてヒスタミンに対する比
、答は、先ず投桑30分阪において町評価され、次すで
投薬、2’l i:4出11燈のj【」]1門j1−1
〜をおいて月評fiiEさノした。試1験化1オ吻のυ
「定範囲の服示ン試琺すること1でよって、坂犬保賎V
c2つ0服世関係ば、決ださ、ft、そしてヒスタミン
挑戦に対する応答が予u1a試験化合物の保1洩水準に
戻るのにかかる時間(。2ダ時間でで)が、測定された
。各試験化合物の各産量は、少なくとも≠匹の動物にお
いて試験された。
racheal 5trip preparation
)試験を使用して測厘さ九た本発明に係る化合ξ勿の
効力(等効力濃度として表示、イソプレナリン=/)を
記録する。
0/II−/グ、j /6Z、り /7 グ・り
7ざ 2.
を表 / (つつき) :)、0 / /、 、2
.2.37乙、0 、W 26.2乙
≠、7d7
乙、33/、2.0 3’A / Q、 Q33
/、 2.36
()、7.31
0.0り3ざ
21.2.39
/、0/AO/、 7 IA/ 0.1.j弘27
.7 ≠3 0.37件
/、/ 16 +2グ一般的に、本発
明に係る化合物は、治療上有用な服量におりで母性では
ない。このように、例えば例2および10の化舒物は、
10ツ/ K9の銀量でモルモットに経口投与した当片
に副作用を生じなかった。同様1(、’A2の化合吻は
、Jグ/に)のノ張蛍でラソl−に経口投与した重付、
副作用を生じなかった。
。「活性成分Jなる用語は、本発明の化合物を表わすの
(で本明細占、で反用され、そして例えば、例コの化合
り吻であることができる。
って調製できる。
クリスタリンセルロースUSP /り乙、!ステ
アリン敵マグネシウムBP /、!i圧縮重
量 、200.0活性成分は
、好適な篩を通してij:li分けられ、賦形剤とブレ
ンドされ、そして直径7111111のパンチを使用し
て圧縮される。
ルロースの比率葦たi・:i圧縮重゛パを父え、かつ進
したパンチヶ使用することによって調製できる。
スBP /夕/、jテンプン
B P 30.0削ゼラチン化
コーンスターチBP /J、0ステアリン
酸マグネシウムB P /J圧縮重重
、2oo、。
ラクトース、テンプンおよび++iJゼラチン化コーン
スターチとブレンドされる。好j)4な容重の精製水が
冷加さtし、そして粉末Qゴ逍粒される。乾燥後、粒状
物は、篩分けられ、そしてステアリン厳マグネシウムと
ブレンドされる。次いで、粒状物は、直径71iEのパ
ンチを使用して錠剤に川幅される。
は圧縮屯計を変え、かつ適したパンチを使用することに
よって調製できる。
ースBP タグ1gスクロース
B P It、、7ヒドロキシ
ブロビルメチルセルロース /!、0ステアリン
酸マグネンウムBP /、、f圧縮重量
!θθ、Q活性成分は、好適な
篩を通して篩分けられ、そしてラクトース、スクロース
およびヒドロキシプロピルメチルセルロースとブレンド
される。好適な容量の精製氷が、添加され、そして粉床
は、造粒される。乾力戦俵、粒状物は、篩分けろn、そ
してステアリン酸マグネンウムとブレンドされる。
圧縮される。
−F−) 、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
スで被榎さソしたフィルムであることができる。
ン/よθQ☆ 27.Oステアリ
ン酸マグネンウムB P /、0充填重憧
100.0☆ 直接圧縮可能
なテンプンの形態 活性成分id、篩分けられ、そして賦形炸Jとブレンド
される。混合物は、好適な機械を使用してサイズNQ2
4? itゼラチンカプセル内に充構される。
たカプセルサイズに変化させることによって調製できる
。
を含まないもののいずれかであることができる。
スB P 、27jO,0グリセリ
ンBP 夕00.0緩1M+i剤、
フレーバー、眉色剤、防腐剤 所要量精製水BPを適
量添加しで夕0rnlとする。
剤が、若干の水に溶解され、そしてグリセリンが添加さ
れる。水の残部が加熱されてスクロースを溶1)子し、
次いで冷却さ7しる。2棹の溶液が、−緒にさスL、所
定谷吊:にW14整さ才し、そしてン昆合さノLる。’
U’J製さ71.たシロップQま、t4過によって清窺
される。
BPを逸m1.研〃11シてs、omlとする。
水に分散され、冷却さハ、次いでYlj’l午成ガおよ
び処方物の他成分を含有する水溶液とFjaきされる。
れたプロップは、′14過によって清也化される。
Iとする。
の界売等級溶融ワイプツブゾル中の活性Jコz分の恣
濁液が調製され、そして好適な機械を使用して7gサイ
ズの18I4薬モールド内に充填される。
1゜v、y / ml 活性成分 O,タグ塩化ナト
リウムBP 所要量注射用水BPを適
量添加して/、Omlとする。
icity )を調督し、そしてpHは、酸筐たはアル
カリ火使用して最適安定性のpH[調整でき、かつ(ま
たは)活性成分の溶解を容易にすることができる。或い
は、好適な緩衝剤塩が使用できる。
ラスの融解によってシールされる過当な大きさのアンプ
ル内に充填さノ上る。注射液は、許容可能なサイクルの
1つを使用してオートクレーブ内で加熱することによっ
て滅菌される。或いは、溶液は、濾過によって滅菌され
、そして無菌糸外下で妓菌アンプル内に充填できる。溶
液は、窒素゛またに他の好適なガスの不活性雰囲気下で
包装できる。
トースBP 残 部23.0 活性成分は、高エネルギーミギサー内で通常の錠剤等級
ラクトースとブレンドするMlfに、流体エネルギーミ
ル内で微a粒径軛囲に微粉化される。
貿ゼラチンカプセル内に充填される。カートリッジの内
容物は、粉末吸入器、例えばグラクツ・ロータハラ−(
Glaxo Rotahal’er )を使用して投与
される。
0m9オレイン酸BP O,0102,乙
4tトリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタンBP 乙/..2!;
/4t.70 g活性成分は、流体エネルギーミル内
で微#l1粒径眺囲に微粉化さ肛る。オレイン酸が、7
0〜/!;℃の温度に2いてトリクロロフルオロメタン
と混合され、そして微粉化薬物が、高剪断ミキサーを使
用して溶液に混入さnる。懸濁液IIi:、アルミニウ
ム製エアンールカン(で計量供給さス′シ、そして懸濁
液に夕πりを送出する好適な計量弁が、カン上にクリン
プさ才t (crimp ) 、そしてジクロロジフル
オロメタンが、弁を通してカン内に加圧充填される。
0.100 2グ、0グエタノールB
P 7.!00 /、l?Ogトリ
クロロフルオロメタンBP /ど、g73− 4L
、、!;311ジクロロジフルオロメタンBP グと
、、t、2s ii、tsiオレイン酸BP、丑たけ
好適な界面活性剤、例エバスパン(5pan ) 13
(ソルビタントリオレエート)も、配合できる。
l占性剤と一緒にエタノールに溶解さ矛しる。アルコー
ル性溶液が好適なエアゾール容器に計量供給され、その
後トリクロロフルオロメタンが計量供給さゾする。好、
火な計量弁が容器上にクリンプされ、そしてジクロロジ
フルオロメタンが弁を通シて容器内に加圧充填される。
)■8317087 @1983年11月4日■イギリス (GB)[有]8329568 ■1984年1月25日■イギリス (GB)■8401889 0発 明 者 バリー・ツイフチ イギリス国ハーツ・ヒラチン・ ヘンスリー・クロース19 0発 明 者 アラン・ネイラー イギリス国ハーツ・ロイストン ・レイストン・パーク35
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 l、 一般式CI) 〔式中、mはλ〜との整数であシ、そしてnは)〜7の
整数であり、但しm + nの総和はj〜/ユであり;
Arはハロゲン原子、01〜3アルキル基およびC1〜
3アルコキシ基から選択される置換基1個または2個に
より、または式−〇(CH2)pO−(式中、pは1ま
たはコである)のアルキンンジオキシ基により置換され
るか非置換であることができるフェニル基を表わし;そ
してR1およびR2は同一または異種であることができ
、各々水素原子または01〜5アルキル基を表わし、但
しR1およびR2内の炭素数の総和は弘以下である」 の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
媒和物。 Jmが3であり、そしてnが乙であり;またはm′h″
−≠であり、セしてnが3、≠または!であり;または
mが!であり、そしてnが2.3、≠または夕であp;
またはmが6であり、セしてnが2または3である特許
請求の範囲第1項に記載の化合物。 Jm+nの総和が7、rlりまたは10である特許請求
の範囲第1項に記載の化合物。 !、 R1およびR2は同一または異種であることが
でき、各々水素原子またはメチル基である特許請求の範
囲第1項〜第3項のいずれか一項に記載の化合物。 炙Arが、非置換フェニル基を表わすか、塩素原子およ
びフッ素原子、メトキシ基およびメチル基から選択され
る置換基7個によって置換されたフェニル基を表わす特
許請求の範囲第1項〜第≠項のいずれか一項に記載の化
合物。 6、一般式(■8) (式中、R1およびR2は同一または異種であることが
でき、各々水素原子またはC1〜3アルキル基を表わし
、但しR1およびR2内の炭素数の総和はμ以下であシ
;mは3〜乙の整数であり、セしてnはJ〜乙の整数で
あり、但しm + nの総和は7〜10であp;そして
Arはフェニルであるか、メチル基またはメトキシ基−
またはフン素原子または塩素原子によって置換されたフ
ェニルである) の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
媒和物。 ZR”が水素原子であり、そしてR2が水素原子または
メチル基である特許請求の範囲第&]Inに記載の一般
式(Ia)の化合物。 ざ R1およびR2は同一または異種であることができ
、各々水素原子またはメチル基であり、mがグまたはj
であり、nが2.3または≠であり、セしてArがフェ
ニルであるか、塩素原子またはフン素原子またはメトキ
シ基またはメチル基によって置換されたフェニルである
特許請求の範囲第6項に記載の一般式(■8)の化合物
。 り、1I−−ヒドロキシ−α〔〔〔乙−(弘−フェニル
ブトキシ)ヘキシル〕アミン〕メチル〕−’t3−ベン
ゼンジメタツール;≠−ヒドロキシーα′[〔[−(3
−フェニルプロポキシ)ヘキシル〕アミン〕メチル〕−
’p 3−ベンゼンジメタノーノ1弓グ=ヒドロキシ−
α’−[[乙−(,2−フェニルエトキシ)ヘキシル]
アミノ〕メチル〕−ノ、3−ベンゼンジメタツール;≠
−ヒドロキシーα” [[:[−(≠−フェニルフトキ
シ)ヘンチル口了ミノ〕メチル]−/、3−ベンゼンジ
メタツール;グーヒドロキシーα’−[:[/−メチル
−A−(、!−7エニルエトキゾ〕ヘキシル〕アミン〕
メチル]−7,3−ベンゼンジメタツール;グーヒドロ
キシ−α”−[[I [/−メチル−よ−(3−フェニ
ルプロポキシ)ペンチル〕アミノ〕メチル]−/、3−
ベンゼンジメタツール;≠−ヒドロキシー%−[[I[
ノーメチル−よ−(弘−フェニルブトキシ)ペンチル〕
アミノ〕メチル〕−ノ、3−ベンゼンジメタツール;ク
ーヒドロキシ−α” [〔(:/−エチル−&−(,2
−フェニルエトキシ〕ヘキシル]アミノ〕メチル−/、
3−ベンゼンジメタツール°α” [C[)、ノージメ
チル−乙−(2−フェニルエトキシ)ヘキシル〕アミノ
〕メチル〕−≠−ヒドロキシ−/、3−ベンゼンジメタ
ツール°α’−[[−C−2−(グーフルオロフェニル
)エトキシ〕−/−メチルヘキシル〕アミン〕メチル〕
−弘−ヒドロキシ−7゜3−ベンゼンジメタツール;≠
−ヒドロキシーα′−[[j−[−(≠−メトキシフェ
ニル)プロポキシ]−i−メチルヘキシル〕アミノ〕メ
チル〕−i、3−ベンゼンジメタツール;≠−ヒドロキ
シーα’−[[[/−メチル−A−(≠−フェニルブト
キシ)ヘキシル〕アミン〕メチル〕−’+3−ベンゼン
ジメタツール;クーヒドロキシ−α′−〔〔〔乙−〔2
−(グーメチルフェニル)エトキシ〕ヘキ/ル〕アミノ
〕メチル]−i、3−ベンゼンジメタノール;α1−〔
〔〔乙−(、!−(J−クロロフェニル)エトキシ〕へ
キシル〕アミノ〕メチル〕−≠−ヒドロキシ−/、3−
ベンゼンジメタツール;≠−ヒドロキシーα′4[I[
乙−[X−(≠−メトキシフェニル)エトキシ〕ヘキシ
ル〕アミン]メチル:]−]7,3−ベンゼンジメタツ
ール;α−ccr:g−〔3−(4L−フルオロフェニ
ル)プロポキシ〕ヘキシル]アミノ]メチルコーμmヒ
ドロキシーノ、3−ベンゼンジメタツール;およびそれ
らの生理学上許容可能な塩から選択される特許請求の範
囲第1 ]J4に記載の一般式(I)の化合物。 10、 少なくともノ踵の一般式(I)〔式中、mは
2〜gの整数であり、そしてnは7〜7の整数であり、
但しm + nの総和はj〜/2であり;Arはハロゲ
ン・原子、01〜3アルキル基およびC1〜3アルコギ
シ基から選択される置換基7個または2個により、また
は式−〇 (CH2)P O(式中、p″は/または)
である)のアルキレンジオキシ基により置換されるが非
置換であることができるフェニル基を表わし;ぞしてR
1およびR2は同一または異種であることができ、各々
水素原子またはC1〜3アルキル基を表わし、但しR1
およびR2内の炭素数の総和はグ以下である〕 の化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和
物並びに生理学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤か
らなることを特徴とする薬剤組成物。 //、一般式(1) () 〔式中、mは2〜gの整数であり、ナしてれは/〜7の
整数であり、但しm + ’nの総和は≠〜/2であり
;Arはハロゲン原子、01〜3アルキル基およびC1
〜5アルコキシ基から選択される置換基/ (L!It
または2個により、または式−〇 (CH2)POC式
中、pは1またはユである)のアルキレンジオキシ基に
よジ置換されるか非置換であることができるフェニル基
を表わし;そしてR1およびR2は同一または異種であ
ることができ、各々水素原子またはC1〜3アルキル基
を表わし、但しR1およびR2内の炭素数の総和は≠以
下である〕 の化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和
物を製造するにあたり、 (1)一般式(■)(式中、R1は水素原子である)の
化合物を得るために、一般式(II)(式中、RXRお
よびRは各々水素原子または保護基を表わし、そしてR
’lは水素原子である)j。 のアミンを一般式(III) R′ (式中、rn、n、R2およびArは一般式CI)に定
義の通りであり、そしてLはリービング基である)のア
ルキル化剤または一般式(IV) R2Co(CH2)m−0−(CH2)rlAr
UV)(式中、R2、m、nおよびArは一般式
(I)に定義の通りである) の化合物で還元剤の存在下でアルキル化し、存在する場
合には如何なる保護基も除去し、または(2)一般式(
VI) (式中、nおよびArは一般式(I)に定義の通シであ
り、R5は水素原子または保護基であシ、そしてX 、
XI、X2、X3およびxuの少なくとも7つは還元
基を表わし、そして他の7以上の基は次の意味を有し、
即ちXは−CH20R6であり、Xlは−CH(OH)
−であり x2は−CH2NR3であシ、そしてX3は
−CB’R2(CHz)m−1であり、そしてXllは
−(CH2)、−□であり、そしてR6、R3、R2、
R1およびmは一般式CI)に定義の通りである) の中間体またはその保護語導体を還元し、その後存在す
る場合には如何なる保護基も除去し、または (3) 一般式(■) (式中、2は−CH−CH2基または一〇HCH2L基
を表\0/ + OH わし、そしてR5およびR6は同一または異種であるこ
とができ、各々水素原子または保護基を表わし、そして
Lはリービング基である) の化合物を一般式(■) 1 ■ (式中、Ylは水素原子または接触水素添加によ−てそ
れに転化できる基であり、そしてR1、R2、m、nお
よびArは一般式CI)に定義の通シである)のアミン
と反応させ、その後存在する場合には如何なる保護基も
除去し、または (4)一般式(IX) (式中、R1、R2、m、nおよびArは一般式(I)
に定義の通りであり、そしてR,RおよびRは各々保護
基または水素原子であり、但I−少なくとも7つは保護
基である) の保獲誘導体を保護基除去し、そして 所望ならば、一般式CI)の生成化合物またはその塩を
その生理学上許容可能な塩または溶媒和物に転化する ことを特徴とする一般式(I)の化合物またはその生理
学上許容可能な塩または溶媒和物の製法。
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GB8310477 | 1983-04-18 | ||
GB8317087 | 1983-06-23 | ||
GB8329568 | 1983-11-04 | ||
GB8401889 | 1984-01-25 |
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JPH03858B2 JPH03858B2 (ja) | 1991-01-09 |
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Family Applications (1)
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JP2006506373A (ja) * | 2002-10-22 | 2006-02-23 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬アリールエタノールアミン化合物 |
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JP2007514691A (ja) * | 2003-12-17 | 2007-06-07 | グラクソ グループ リミテッド | 呼吸器疾患を治療するためのベンゾチオフェンおよびチオクロメン含有フェネタノールアミン誘導体 |
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-
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- 1983-04-18 GB GB838310477A patent/GB8310477D0/en active Pending
-
1984
- 1984-04-17 ZA ZA842875A patent/ZA842875B/xx unknown
- 1984-04-18 JP JP59078275A patent/JPS59199659A/ja active Granted
- 1984-10-17 BE BE0/213843A patent/BE900835R/fr not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-26 EC EC1994001094A patent/ECSP941094A/es unknown
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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ECSP941094A (es) | 1995-01-16 |
BE900835R (fr) | 1985-04-17 |
ZA842875B (en) | 1985-02-27 |
GB8310477D0 (en) | 1983-05-25 |
JPH03858B2 (ja) | 1991-01-09 |
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