JPH03858B2 - - Google Patents

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JPH03858B2
JPH03858B2 JP59078275A JP7827584A JPH03858B2 JP H03858 B2 JPH03858 B2 JP H03858B2 JP 59078275 A JP59078275 A JP 59078275A JP 7827584 A JP7827584 A JP 7827584A JP H03858 B2 JPH03858 B2 JP H03858B2
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Henrii Chaaruzu Rantsu Roorensu
Fuinchi Harii
Neiraa Aran
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Glaxo Group Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、β2アドレノ受容体（β2−
adrenoreceptors）において刺激作用を有するフ
エネタノールアミン（phenethanolamine）化合
物、その製法、それらを含有する薬剤組成物およ
び医学におけるそれらの用途に関する。 或る種のフエネタノールアミン化合物は、βア
ドレノ受容体において刺激作用または遮断作用の
いずれかを有することが既知である。例えば、英
国特許第1200886号明細書は、一般構造式 （式中、なかんずく、X1はヒドロキシアルキ
ルであり、R1およびR2は各々水素原子であり、
そしてR3は直鎖または分枝鎖C1〜6アルキル、ア
ラルキルまたはアリールオキシアルキルである） の一群のこのようなフエネタノールアミンを記載
している。この督定の群内からの１化合物は、臨
床用途用に開発されている。これは、現在、気管
支喘息および慢性気管支炎のような状態の治療用
に広く処方されているサルブタモール〔（α2−
tert−ブチルアミノメチル）−４−ヒドロキシ−
ｍ−キシレン−α1，α3−ジオール；X1＝
CH2OH、、R1＝−Ｈ、R2＝−Ｈ、R3＝ｔ−ブチ
ル〕である。サルブタモールの成功は、β2アドレ
ノ受容体における選択的刺激作用と結合した作用
プロフイル、特にその効力から生ずる。 臨床診療で現在使用されるすべてのβ2刺激剤
は、吸入法によつて投与した場合に比較的短い作
用期間しか有していないという不利をこうむる。
それ故、比較的長い作用期間を有するβ2刺激剤
は、気管支喘息および関連疾病の治療において有
意の進歩を提供するであろう。 有利な性質を有する新しいβ刺激剤の研究にお
いて、本発明者等は、英国特許第1200886号明細
書に記載の群の化合物とは構造的に異なり、本発
明者等の試験においてはβ2アドレノ受容体におけ
る力強い選択的刺激作用を示しており、そして更
に有利な作用プロフイルを有する新規の一群のフ
エネタノールアミン誘導体を今や見い出してい
る。 従つて本発明は、式（′）の化合物、すなわ
ち４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブ
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−
ベンゼンジメタノール物びにその生理学上許容可
能な塩および水和物を提供する。 本発明は特許請求の範囲に記載されたところを
要旨とするが、以下においては関連事項をも含め
て本発明を説明するものとする。 すなわち、本発明の関連化合物は、下記の一般
式（）で表わされる化合物およびそれらの生理
学上許容可能な塩および溶媒和物（例えば、水和
物）であつて、式（′）で表わされる化合物以
外の化合物である。 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは
１〜７の整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜12
であり；Arは場合によつてハロゲン原子、C1〜3
アルキル基またはC1〜3アルコキシ基から選択され
る置換基１個または２個により、または式−Ｏ
（CH2）pＯ−（式中、ｐは１または２である）のア
ルキレンジオキシ基により置換されたフエニル基
であり；そしてR1およびR2は各々水素原子また
はC1〜3アルキル基を表わし、但しR1およびR2内
の炭素数の総和は１以下である〕 一般式（）の化合物は、不斉炭素原子、即ち
【式】基の炭素原子、の１個または２個およ び、R1およびR2が異なる基の場合にこれらの基
が結合されている炭素原子を有することが認識さ
れるであろう。 このように、一般式（）で表わされる化合物
は、すべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体お
よびそれらの混合物、例えばラセミ化合物を包含
する。
【式】基内の炭素原子がＲ配置内にあ る化合物が好ましい。 一般式（）において、−（CH2）n−鎖は、例え
ば−（CH2）3−、−（CH2）4−、−（CH2）5−、−
（CH2）6−、または−（CH2）7−であることがで
き、そして−（CH2）o−鎖は、例えば−（CH2）2
−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、−（CH2）5−または
−（CH2）6−であることができる。 好ましくは、−（CH2）n−鎖および−（CH2）o−
鎖内の炭素数の総和は、６〜12であり、そし例え
ば７，８，９または10であることができる。ｍ＋
ｎの総和が７，８または９である化合物が、特に
好ましい。 一般式（）の好ましい化合物は、ｍが３であ
り、そしてｎが６であるもの、またはｍが４であ
り、そしてｎが３，４または５であるもの、また
はｍが５であり、そしてｎが２，３，４または５
であるもの、またはｍが６であり、そしてｎが２
または３であるものである。 R1およびR2の一方がプロピル基またはイソプ
ロピル基であるならば、他方が水素原子またはメ
チル基である以外、R1およびR2は、例えば各々
メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプ
ロピル基であることができる。このように、例え
ば、R1は水素原子またはメチル基、エチル基ま
たはプロピル基であることができる。R2は、例
えば水素原子またはメチル基であることができ
る。 R1およびR2は、好ましくは各々水素原子また
はメチル基である。 好ましい群の化合物は、R1およびR2が両方と
も水素原子であるものである。別別の好ましい群
の化合物においては、R1は水素原子であり、そ
してR2はC1〜3アルキル基、特にメチル基である。
なお別の好ましい群の化合物においては、R1お
よびR2は、両方ともメチル基である。 一般式（）内の
【式】鎖 は、例えば−（CH2）4O（CH2）4−、−（CH2）5O
（CH2）2−、−（CH2）5O（CH2）3、−（CH2）5O
（CH2）4−、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 （式中、R1はメチル、エチルまたはプロピル
である））であることができる。 Arによつて表わされるフエニル基上に場合に
よつて存在できる置換基の例は、臭素原子、ヨウ
素原子または特に塩素原子またはフツ素原子、ま
たはメチル基、エチル基、エチル基、メトキシ基
またはエトキシ基である。一般に、Arは好まし
くは非置換フエニル基である。別の好ましさによ
れば、Arは１個の置換基、特にフツ素原子また
は塩素原子またはメトキシ基またはメチル基によ
つて置換されたフエニル基である。 一般式（）の化合物の好適な生理学上許容可
能な塩は、例えば無機酸および有機酸から誘導さ
れた酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、安息香酸塩、4rメトキシ安息香酸塩、２
−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ
安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、
グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸
塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、例えば
１−ヒドロキシ−または３−ヒドロキシ−２−ナ
フタレンカルボン酸塩、またはオレイン酸塩であ
る。化合物は、好適な塩基との塩も生成できる。
このような塩の例は、アルカリ金属塩（例えば、
ナトリウム塩およびカリウム塩）、およびアルカ
リ土類金属塩、（例えば、カルシウム塩およびマ
グネシウム塩）である。 本発明に係る化合物は、β2アドレノ受容体にお
ける選択的刺激作用を有し、更に特に有利なプロ
フイルを有する。刺激作用は、化合物がPGF2〓−
収縮分離（contracted isolated）気管の弛緩を
生じさせることが示されたモルモツトにおいて実
証された。別の試験においては、本発明の化合物
は、吸入法により、または意識のあるモルモツト
での経口投与により投与した場合にヒスタミン惹
起気管支狭窄に対する保護を与えることが示され
た。両試験において、本発明に係る化合物は、特
に長い作用期間を示している。本発明の化合物の
選択的作用は、ラツトまたはモルモツトにおいて
実証された。化合物は、PGF2〓収縮分離気管の弛
緩を生ずる濃度において、分離ラツトまたはモル
モツトの左室（β1アドレノ受容体組織）に対して
ほとんどまたは全く何の影響も有していないこと
が示された。本発明に係る化合物は、感作された
ヒトの組織、例えば肺フラグメントからのスパス
マゲンspasmagens）およびインフラマゲン
（inflammagens）のアナフイラキシー離脱を抑
制することも示されている。 本発明に係る化合物は、可逆気道閉塞
（reversible airways obstruction）に関連する
病気、例えば喘息および慢性気管支炎の治療に使
用できる。 本発明に係る化合物は、早期分娩、うつ病およ
びうつ血性麻痺の治療用に使用でき、そして炎症
性およびアレルギー性皮膚病、乾癬、増殖皮膚
病、緑内障の有用と示され、そして特に胃潰瘍化
および消化性潰瘍化において胃の酸性を低下させ
るという利点がある状態の治療において有用であ
るとも示されている。 試験において示されている有利に長い作用期間
によつて特に重要な群の化合物は、式（ａ） （式中、R1およびR2は一般式（）の場合に
定義され、ｍは３〜６の整数であり、ｎは２〜６
の整数であり、そしてArはフエニルであるか、
メトキシ基またはメチル基、または更に好ましく
はフツ素原子または塩素原子によつて置換された
フエニルである） を有する化合物およびそれらの生理学上許容可能
な塩および溶媒和物であり、各場合において−
（CH2）n−鎖および−（CH2）o−鎖内の炭素数の総
和は７〜10の整数、特に７，８または９である。 式（ａ）の好ましい群の化合物は、R1およ
びR2が各々水素原子であるものである。 式（ａ）の別の好ましい群の化合物において
は、R1は水素原子またはメチル基であり、そし
てR2はメチル基である。 式（ａ）の更に別の群の化合物においては、
R1およびR2は各々水素原子であり、そしてArは
フエニルであるか、メトキシ基、または更に好ま
しくはフツ素原子または塩素原子によつて置換さ
れたフエニルである。 特に好ましい群の化合物は、式（ａ）（式中、
R1およぢR2は各々水素原子またはメチル基であ
り、ｍは４または５であり、ｎは２，３または４
であり、そしてArはフエニルであるか、塩素原
子またはフツ素原子またはメトキシ基またはメチ
ル基によつて置換されたフエニルである）の化合
物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
媒和物である。 特に重要な化合物は、４−ヒドロキシ−α1
〔〔〔６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール、
およびその生理学上許容可能な塩；４−ヒドロキ
シ−α1〔〔〔６−（３−フエニルプロポキシ）ヘキシ
ル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジメタ
ノール、およびその生理学上許容可能な塩；４−
ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（２−フエニルエトキ
シ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベン
ゼンジメタノール、およびその生理学上許容可能
な塩；４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（４−フエニ
ルブトキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−１，
３−ベンゼンジメタノール、およびその生理学上
許容可能な塩；４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メ
チル−６−（２−フエニルエトキシ）ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノー
ル、およびその生理学上許容可能な塩；４−ヒド
ロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−５−（３−フエニル
プロポキシ）ペンチル〕アミノ〕〕メチル〕−１，
３−ベンゼンジメタノール、およびその生理学上
許容可能な塩；４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メ
チル−５−（４−フエニルブトキシ）ペンチル〕
アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノー
ル、およびその生理学上許容可能な塩；４−ヒド
ロキシ−α1−〔〔〔１−エチル−６−（２−フエニル
エトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンメタノール、およびその生理学上許容
可能な塩；α1−〔〔〔１，１−ジメチル−６−（２−
フエニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕
−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノー
ル、およびその生理学上許容可能な塩；α1−
〔〔〔６−〔２−（４−フルオロフエニル）エトキシ〕
−１−メチルヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−
ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール、お
よびその生理学上許容可能な塩；４−ヒドロキシ
−α1−〔〔〔６−〔３−（４−メトキシフエニル）プ
ロポキシ〕−１−メチルヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノールおよびその
生理学上許容可能な塩；４−ヒドロキシ−α1−
〔〔〔１−メチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘ
キシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジ
メタノール、およびその生理学上許容可能な塩；
４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔２−（４−メチル
フエニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール、およびそ
の生理学上許容可能な塩；α1−〔〔〔６−〔２−（３
−クロロフエニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼン
ジメタノールおよびその生理学上許容可能な塩；
４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔２−（４−メトキ
シフエニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕−メ
チル〕−１，３−ベンゼンジメタノール、および
その生理学上許容可能な塩；α1〔〔〔６−〔３−（４
−フルオロフエニル）プロポキシ〕ヘキシル〕ア
ミノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベン
ゼンジメタノール、およびその生理学上許容可能
な塩である。 従つて、本発明は、ヒトまたは動物被検体の可
逆気道閉塞に関連する病気の治療または予防に使
用する前記式（′）の化合物およびそれらの生
理学上許容可能な塩および溶媒和物を更に提供す
る。また、本発明は、ヒトまたは動物被検体の可
逆気道閉塞に関連する病気の治療または予防にお
ける用途用の指図に関連する前記式（′）の化
合物およびそれらの生理学上許容可能な塩および
溶媒和物およびそれらを含有する組成物を提供す
る。 本発明に係る化合物は、好都合な方法で投与用
に処方できる。それ故、本発明は、その範囲内
に、ヒトまたは獣医学で使用するために処方され
た前記式（′）の化合物またはその生理学上許
容可能な塩または溶媒和物を含有する薬剤組成物
を包含する。このような組成物は、生理学上許容
可能なキヤリヤーまたは賦形剤、場合によつて補
足薬物と一緒に使用するために提供できる。 化合物は、吸入法または通気法による投与用、
または経口投与、頬投与、、非経口投与、局所投
与（例えば、鼻投与）または直腸投与用に好適な
形態で処方できる。吸入法または通気法による投
与が、好ましい。 吸入法による投与の場合、本発明に係る化合物
は、好適な推進薬、例えばジクロロジフルオロメ
タン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテト
ルフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な
ガスを使用した加圧パツクから、または噴霧器か
らのエアゾールスプレー物の形態で好都合に供給
される。加圧エアゾールの場合には、投薬単位
は、弁を設けて所定量を与えることによつて決定
できる。 或いは、吸入法または通気法による投与の場合
には、本発明に係る化合物は、乾燥粉末組成物、
例えば化合物と好適な粉末ペース、例えばラクト
ースまたはデンプンとの粉末混合物の形態を取る
ことができる。粉末組成物は、例えばゼラチンの
カプセルまたはカートリツジ、または粉末が吸入
器または空気吸入器の助けによつて投与できるプ
リスターパツク内で単位投薬形態で提供できる。 経口投与の場合、薬剤組成物は、例えば、通常
の手段により許容可能な賦形剤で調製された錠
剤、カプセル、粉末、溶液、シロツプまたは懸濁
液の形態をとることができる。 頬投与の場合、組成物は、常法で処方された錠
剤、ドロツプまたはロゼンジの形態をとることが
できる。 本発明の化合物は、非経口投与用に処方でき
る。注射用処方物は、添加防腐剤を有するアンブ
ル内または多投薬容器内で単位投薬形態で提供で
きる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸
濁液、溶液または乳濁液のような形態をとること
ができ、そして処方剤、例えば懸濁化剤、安定剤
および（または）分散剤を含有できる。或いは、
活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば発
熱物質を含まない無菌水で再構成される粉末形態
であることができる。 局所投与の場合、薬剤組成物は、常法で例えば
水性または油性ベースを使用し、一般に好適な増
粘および（または）溶媒を添加して処方された軟
膏、ローシヨンまたはクリームの形態をとること
ができる。鼻適用の場合、組成物は、例えば水溶
液または懸濁液として、または好適な推進剤を使
用してエアゾールとして処方されたスプレーの形
態をとることができる。 本発明の組成物は、直腸用組成物、例えば通常
の座薬ベース、例えばココアバターまたは他のグ
リセリドを含有する座薬または保持浣腸剤でも処
方できる。 薬剤組成物が経口投与、頬投与、直腸投与また
は局所投与について前に記載されている場合に
は、これらは制御離脱形態と関連する常法で提供
できる。 ヒトの治療の場合の活性化合物の提案日用量
は、0.0005mg〜100mgであり、１回または２回の
投薬で好都合に投与できる。使用される正確な投
与量は、勿論、患者の年齢および状態および投与
法に依存するであろう。このように、吸入法によ
る投与の場合に好適な投与量は0.0005mg〜10mgで
あり、経口投与の場合に好適な投与量は0.02mg〜
100mgであり、そして非経口投与の場合に好適な
投与量は0.001mg÷２mgである。 ｍ，ｎ，Ar，R1およびR2が特にことわらない
限り一般式（）の場合に定義された通りである
本発明に係る化合物は、以下に記載のように多数
の方法によつて生成できる。以下に記載の一般法
(1)〜(3)においては、反応の最終工程は、保護基の
除去であることができる。好適な保護基およびそ
れらの除去は、以下の一般法(4)において記載され
る。 １つの一般法(1)によれば、一般式（）の化合
物は、アルキル化によつて生成できる。通常のア
ルキル化法が使用できる。 このように、例えば、１方法(a)においては、
R1が水素原子である一般式（）の化合物は、
一般式（） （式中、R3，R5およびR6は各々水素原子また
は保護基であり、そしてR4は水素原子である） のアミンをアルキル化し、その後存在する場合に
は如何なる保護基も除去することによつて生成で
きる。 アルキル化反応(a)は、一般式（） （式中、Ｌはリービング基（leaving group）、
例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨ
ウ素、またはヒドロカルビルスルホニルオキシ
基、例えばメタンスルホニルオキシまたはｐ−ト
ルエンスルホニルオキシを表わす） のアルキル化剤を使用して実施できる。 アルキル化は、好ましくは好適な酸スカベンジ
ヤー、例えば無機塩基、例えば炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウム、有機塩基、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリ
ジン、またはアルキレンオキシド、例えばエチレ
ンオキシドまたはプロピレンオキシドの存在下で
実施される。反応は、好都合には室温と溶媒の還
流温度との間の温度において溶媒、例えばアセト
ニトリルまたはエーテル、例えばテトラヒドロフ
ランまたはジオキサン、ケトン、例えばブタノン
またはメチルイソブチルケトン、置換アミド、例
えばジメチルホルムアミドまたは塩素化炭化水
素、例えばクロロホルム中で実施される。 アルキル化法の別の例(b)によれば、R1が水素
原子を表わす一般式（）の化合物は、R4が水
素原子または反応条件下でそれに転化できる基で
ある以外は前記の通りである一般式（）のアミ
ンを還元剤の存在下で一般式（） R2CO（CH2）n−Ｏ−（CH2）oAr （） の化合物でアルキル化し、その後必要な場合には
如何なる保護基も除去することによつて生成でき
る。 水素原子に転化できるR4によつて表わされる
好適な基の例は、アリールメチル基、例えばベン
ジル、α−メチルベンジルおよびベンズヒドリル
である。 好適な還元剤は、常温または高温および常圧ま
たは高圧、例えば20〜100℃および１〜10気圧に
おいて反応溶媒としてアルコール、例えばエタノ
ールまたはエステル、例えば酢酸エチルまたはエ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン、または水、
または溶媒混合物、例えば２種以上の前記溶媒の
混合物を使用して、支持体、例えば木炭上の金属
触媒、例えば白金、酸化白金、パラジウム、ラニ
ーニツケルまたはロジウムの存在下における水素
を包含する。 或いは、R3およびR4の一方または両方が水素
原子である場合には、還元剤は、水素化物、例え
ばジボランまたは金属水素化物、例えばナトリウ
ムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイ
ドライドまたは水素化アルミニウムリチウムであ
ることができる。これらの還元剤を使用した反応
の場合に好適な溶媒は、使用される特定の水素化
物に依存するであろうが、アルコール、例えばメ
タノールまたはエタノール、またはエーテル、例
えばジエチルエーテルまたはtert−ブチルメチル
エーテル、またはテトラヒドロフランを包含する
であろう。 R3およびR4が両方とも水素原子である式（）
の化合物が使用される場合には、式（） （式中、R6およびR5は式（）の場合に定義
した通りである） の中間体イミンが、生成できる。 前記条件を使用してイミンを還元し、その後必
要な場合には如何なる保護基も除去することは、
一般式（）の化合物を与える。 一般式（）の保護中間体を使用することが望
ましい場合には、水素およびこれらの還元条件下
で水素原子に転化できる保護基R3，R5およびR6
を有する前記のような金属触媒を使用するのが特
に好ましく、それによつて別個の保護基除去工程
の必要性を回避することができる。この種の好適
な保護基は、例えばアリールメチル基、例えばベ
ンジル、ベンズヒドリルおよびα−メチルベンジ
ルである。 第二の一般式(2)においては、一般式（）の化
合物は、還元によつて生成できる。このように、
例えば、一般式（）の化合物は、一般式（） （式中、R5は一般式（）の場合に定義した
通りであり、そしてＸ，X1，X2，X3およびX4の
少なくとも１つは還元基を表わし、そして他のも
の（１または２以上）は次のような適当な意味を
とり、即ちＸはCH2OR6であり、X1は−CH
（OH）−であり、X2は−CH2NR3であり、X3は−
CR1R2（CH2）−n-1であり、そしてX4は−（CH2）
−o-1である） の中間体を還元し、その後必要な場合には如何な
る保護基も除去することによつて生成できる。 好適な還元基は、例えばＸが−CO2R7基（式
中、R7は水素原子、またはアルキル基、アリー
ル基またはアラルキル基を表わす）または−
CHO基であり、X1は−Ｃ＝Ｏ基であり、X2は−
CH2NY−基（式中、Ｙは接触水素添加によつて
水素に転化できる基、例えばアリールメチル基、
例えばベンジル、ベンズヒドリルまたはα−メチ
ルベンジルを表わす）、またはイミン（−CH＝
Ｎ−）基または−CONH−基であり、そしてX3
は−CO（CH2）n-1−基または−CR1R2X5（式中、
X5はC2〜7アルキレンまたはC2〜7アルキニレンで
ある）であり、またはX2−X3は−CH2N＝CR2
（CH2）n-1基であり、そしてX4はC2〜6アルケニレ
ンまたはC2〜6アルキニレンであるものである。還
元法の１つの好都合な面においては、R5基は、
使用された還元条件下で水素に転化できる基であ
ることができ、そして例えばアリールメチル基、
例えばベンジル、ベンズヒドリルまたはα−メチ
ルベンジルであることができる。 還元は、カルボン酸、アルデヒド、エステル、
ケトン、イミン、アミド、エチレン系列、アセチ
レン系列および保護アミンの還元の場合に好都合
に使用される還元剤を使用して実施できる。この
ように、例えば、一般式（）内のＸが−CO2R7
基または−CHO基を表わす場合には、これは、
０℃から還流までの温度において溶媒、例えばエ
ーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジエチ
ルエーテル、またはハロゲン化炭化水素、例えば
ジクロロメタン中で水素化物、例えばジボランま
たは複雑な金属水素化物、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム、ナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムハイドライド、ナトリウム
ボロハイライド、ジイソブチルアルミニウムハイ
ドライドまたはリチウムトリエチルボロハイドラ
イドを使用して−CH2OH基に還元できる。 一般式（）内のX1が−Ｃ＝Ｏ基を表わす場
合には、これは、方法(1)のパート(b)の場合に既述
のような金属触媒の存在下において水素を使用し
て−CH（OH）−基に還元できる。或いは、還元
剤は、例えば、水素化物、例えばジボランまたは
金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイド
ライドまたは水素化アルミニウムであることがで
きる。反応は、溶媒、適当な場合にはアルコー
ル、例えばメタノールまたはエタノール、または
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはハ
ロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で実
施できる。 一般式（）内のX2がCH2NY基または−CH
＝Ｎ−基を表わすか−X2−X3が−CH2N＝CR2
（CH2）n-1を表わす場合には、これは、方法(1)の
パート(b)の場合に既述のように金属触媒の存在下
で水素を使用して−CH2NH−基または−
CH2NHCHR2（CH2）n-1基に還元できる。或い
は、X2または−X2−X3が−CH＝Ｎ−基または
−CH2N＝CR2（CH2）n-1基である場合には、これ
は、X1が−Ｃ＝Ｏ基を表わす場合のX1の還元の
場合に記載されたような還元剤および条件を使用
して−CH2NH−基またはCH2NHCHR2（CH2）n
−１基に還元できる。 一般式（）内のX2またはX3が−CONH−基
または−CO（CH2）−n-1基を表わす場合には、こ
れは、溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒド
ロフランまたはジエチルエーテル中で水素化物、
例えばジボランまたは複雑な金属水素化物、例え
ば水素化アルミニウムリチウムまたはナトリウム
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイ
ドライドを使用して−CH2NH−または−CH2
（CH2）−n-1に還元できる。 一般式（）内のX3が−CR1R2X5−基を表わ
す場合には、これは、常温または高温および常圧
または高圧において溶媒、例えばアルコール、例
えばエタノールまたはメタノール、またはエステ
ル、例えば酢酸エチル、またはエーテル、例えば
テトラヒドロフラン中で支持体、例えば木炭上の
触媒、例えば白金またはパラジウムの存在下にお
いて水素を使用して−CR1R2（CH2）−n-1に還元
できる。 X4がC2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレ
ンである場合には、これは、前記のような触媒お
よび水素を使用して−（CH2）−o-1に還元できる。
還元法のこの面においては、式（）の好適な出
発材料は、例えばCR1R2X5および（または）X4
が各々１つの−Ｃ＝Ｃ−結合または−Ｃ≡Ｃ−結
合を含有するものである。両方が不飽和結合を含
有する場合には、これらは同一または異種である
ことができる。 還元法の特定例は、−（CH2）n−が−（CH2）5−
を表わす一般式（）の化合物が、−（CH2）n−が
−CH＝CH（CH2）3−、−Ｃ≡Ｃ（CH2）3−、−Ｃ
（CH2）2CH＝CHCH2−または−（CH2）2C≡CCH2
−を表わす対応化合物から生成されるものであ
る。更に他の例においては、−（CH2）o−が−
（CH2）4−または−（CH2）3−を表わす一般式
（）の化合物は、−（CH2）o−が−CH2CH＝
CHCH2−、−CH2C≡CCH2−、−CH2CH2CH＝
CH−、−CH2CH2C≡Ｃ−、−CH2CH＝CHまた
は−CH2C≡Ｃ−を表わす一般式（）の対応化
合物の還元によつて生成できる。 前記還元法においては、式（）の化合物内の
Ｘ基およびR5基は、好都合には一緒に
【式】基（式中、R8およびR9は同一ま たは異種であることができ、各々水素原子または
アルキル基またはアリール基を表わす）を表わす
ことができる。還元が完了した後、常温での溶
媒、例えば水中で例えば希薄酸を使用して、この
基を開裂すると式（）の化合物を生成する。 更に他の一般法(3)によれば、一般式（）の化
合物は、一般式（） （式中、Ｚは
【式】基または
【式】基を表わし、Ｌ，R5およびR6は 前記の通りである）の化合物を一般式（） （式中、Y1は水素原子または接触水素添加に
よつてそれに転化できる基である） のアミンと反応させ、その後存在する場合には後
述のように如何なる保護基も除去することによつ
て得られる。 水素原子に転化できる好適なY1基は、例えば
アリールメチル基、例えばベンジル、ベンズヒド
リルまたはα−メチルベンジルである。 反応は、室温から還流までの温度において好適
な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、
ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、置換
アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはエー
テル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ンの存在下において、場合によつて塩基、例えば
有機アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン
または無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下
において実施できる。 一般式（）の中間体アミンおよびそれらの酸
付加塩は、新規化合物であり、そして本発明の更
に別の面を構成する。一般式（）の特に好まし
い群のアミンは、
【式】および（CH2）oによつて表わされる 基内の合計炭素数が７〜13であるものである。 別の一般法(4)においては、一般式（）の化合
物は、一般式（） （式中、R3，R5およびR6の少なくとも１つが
保護基である以外、R3，R5およびR6は前記の通
りである） の保護中間体の保護基除去によつて得られる。 保護基は、例えば「有機化学における保護基」、
J.F.W.マクオミー編プレナム・プレス、1973）に
記載のような如何なる通常の保護基でもあること
ができる。R5およびR6によつて表わされる好適
なヒドロキシル保護基の例は、アラルキル基、例
えばベンジル、ジフエニルメチルまたはトリフエ
ニルメチル、およびテトラヒドロピラニルであ
る。R3によつて表わされる好適なアミノ保護基
の例は、アラルキル基、例えばベンジル、α―メ
チルベンジル、ジフエニルメチルまたはトリフエ
ニルメチルおよびアシル基、例えばトリクロロア
セチルまたはトリフルオロアセチルである。 一般式（）の化合物を生成するための保護基
除去は、通常の技術を使用して実施できる。この
ように、例えば、R5，R6および（または）R3が
アラルキル基である場合には、これは、金属触媒
（例えば、木炭上のパラジウム）の存在下におけ
る水素化分解によつて開裂できる。R5および
（または）R6がテトラヒドロピラニルである場合
には、これは、酸性条件下での加水分解によつて
開裂できる。R3によつて表わされるアシル基は、
例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分
解によつて除去でき、またはトリクロロアセチ
ル、またはトリフルオロアセチルのような基は、
例えば亜鉛および酢酸での還元によつて除去でき
る。 保護基除去法(4)の特定の具体例においては、
R5およびR6は一緒に一般式（） （式中、R8およびR9は前記の通りである） の化合物におけるような保護基を表わすことがで
きる。 一般式（）の化合物は、式（）の化合物を
常温または高温において溶媒、例えば水またはア
ルコール、例えばエタノール中で希薄酸、例えば
希塩酸で処理することによつて得られる。 前記一般法(1)〜(4)においては、得られた式
（）の化合物は、塩の形態、好都合には生理学
上許容可能な塩の形態であることができる。所望
ならば、このような塩は、常法を使用して対応の
遊離塩基に転化できる。 一般式（）の化合物の生理学上許容可能な塩
は、一般式（）の化合物を好適な溶媒、例えば
アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸
エチルまたはアルコール、例えばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパノールの存在下におい
て適当な酸または塩基と反応させることによつて
生成できる。 生理学上許容可能な塩は、常法を使用して一般
式（）の化合物の他の塩、例えば他の生理学上
許容可能な塩からも生成できる。 １つの不斉炭素原子を有する一般式（）の化
合物の特定の鏡像異性体が、必要である場合に
は、これは、常法を使用して一般式（）の対応
化合物の鏡像異性体の混合物の鏡像異性体の混合
物の分割によつて得られる。 このように、一例においては、適当な光学活性
酸は、一般式（）の化合物の鏡像異性体の混合
物を有する塩を生成するのに使用できる。異性体
塩の生成混合物は、例えば分別結晶によつてジア
ステレオ異性体塩に分離でき、このジアステレオ
異性体塩から一般式（）の化合物の所要の鏡像
異性体が、所要の遊離塩基への転化によつて単離
できる。 或いは、１つの不斉炭素原子を有する一般式
（）の化合物の鏡像異性体は、本明細書に記載
の一般法のいずれかを使用して適当な光学活性中
間体から合成できる。 式（）の化合物が２つの不斉炭素原子を含有
する場合には、特定のジアステレオ異性体または
それらの鏡像異性体は、適当な不斉出発材料から
得られるか、前記技術を使用して異性体の適当な
混合物を分離することによつて得られる。 前記一般法で使用される中間体化合物の好適な
製法は、後述される。以下の説明において、Ar，
ｍ，ｎ，R1，R2，R3，R4，ＹおよびY1，Ｚ，
Ｘ，X1，X2，X3およびＬは、特にことわらない
限り、前記の通りである。「Hal」は、ハロゲン
原子を表わす。保護された水酸基および（また
は）アミノ基を有する中間体が望ましい場合に
は、これは、通常の保護法、例えばマクオミーに
よつて記載のもの（前記方法(4)参照）を使用して
得られる。 一般式（）の中間体化合物はは、一般式
（XI） Ar（CH2）oOH XI） のアルコールを沸点までの温度において、場合に
よつて溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジ
メチルホルムアミド中で一般式（XII） LCH2（CH2）nL1 （XII） （式中、L1はＬの場合に前で定義された通り
であり、そしてＬおよびL1は同一または異種で
あることができる） のジ置換アルカンと反応させることによつて生成
できる。反応は、例えばナトリウム、水素化ナト
リウムまたは強塩基、例えば水酸化ナトリウムお
よび相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウ
ムサルフエートを添加することにより一般式
（XI）のアルコールの陰イオンを先ず発生するこ
とによつて実施される。場合によつて、溶媒、例
えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン
が、添加できる。反応は、常温または高温で実施
できる。 一般式（XI）および（XII）の化合物は、既知化
合物であるか、既知化合物の生成用に使用された
方法と類似の方法によつて生成できる。 一般式（）（式中、R2は水素原子を表わす）
の中間体アルデヒドは、一般式（） Ar（CH2）oＯ（CH2）nCH2OH （） のアルコールを溶媒、例えばハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン中で酸化剤、例えばピ
リジニウムクロロクロメートで酸化することによ
つて生成できる。式（）のアルコールは、例
えば酢酸ナトリウムと反応させた後、生成物を例
えば水酸化ナトリウムで加水分解することによつ
て、式（）の化合物から生成できる。 式（）（式中、R2はアルキル基を表わす）の
中間体ケトンは、式（） Ar（CH2）oＯ（CH2）nHal （） のハロゲン化物のグリニヤール錯体を溶媒、例え
ばエーテル、例えばジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフラン中でアシルハライドR2COClまた
は無水物（R2CO）2Oと反応させることによつて
生成できる。式（）のハロゲン化物は、式
（）の化合物の生成の場合に既述のように式
（XI）のアルコールを式Ｌ（CH2）nHalのジ置換ア
ルカンでアルキル化することによつて生成でき
る。 Ｌ（CH2）nHal化合物は、既知化合物であるか、
既知化合物の生成の場合に使用された方法と類似
の方法によつて生成できる。 一般法(2)で使用する一般式（）の中間体化合
物は、多数の方法によつて生成できる。 このように、例えばX1が−Ｃ＝Ｏ基である一
般式（）の中間体は、一般式（）のアミンと
の反応によつて式（） のハロケトンから生成できる。反応は、冷または
熱溶媒、例えばテトラヒドロフラン、tert−ブチ
ルメチルエーテル、ジオキサン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはケ
トン、例えばブタノンまたはメチルイソブチルケ
トンまたはエステル、例えば酢酸エチル中で、好
ましくは塩基、例えばジイソプロピルエチルアミ
ン、炭酸ナトリウム、または他の酸スカベンジヤ
ー、例えばプロピレンオキシドの存在下において
実施できる。式（）のアミン内の−（CH2）nお
よび（または）−（CH2）o−が不飽和結合を含有す
る場合には、X3が−CR1R2X5−であり、かつ
（または）X4がC2〜6アルケニレンまたはC2〜6アル
キニレンである式（）の中間体は、この方法で
得られる。 X1が−Ｃ＝Ｏ基である一般式（）の中間体
は、例えば、溶媒、例えばエタノール中で金属水
素化物、例えばナトリウムボロハイドライドを使
用して、X1が−CH（OH）−基である対応中間体
に還元できる。 一般式（）のイミノケトン、即ちX2が−CH
＝Ｎ−であるものは、還流までの温度において溶
媒、例えばベンゼン、テトラヒドロフランまたは
アルコール、例えばエタノール中で、Y1が水素
原子を表わす式（）のアミンと反応させること
によつて式（） のフエニルグリオキサール誘導体から得られる。
式（）のフエニルグリオキサール誘導体は、
ジアルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホ
キシドの作用によつて式（）のハロケトンか
ら得られる。 式（）のグリオキサール内のＸおよびR5
が一緒に
【式】を表わす場合には、こ の方法を使用して生成された式（）のイミノケ
トンは、次いで溶媒、例えばエタノール中で金属
水素化物、例えばナトリウムボロハイドライドを
使用して還元されて式（）の化合物を生成でき
る。 X3が−CO（CH2）n−基である一般式（）の
中間体は、式（） Ar（CH2）oＯ（CH2）nCO2H （） の酸のエステルまたは活性化誘導体を使用して式
（） のアミンをアシル化することによつて生成でき
る。 好適な活性化誘導体は、例えば酸塩化物、無水
物またはイミダゾリドである。反応は、場合によ
つて、溶媒、例えばテトラヒドフラン、ベンゼン
またはクロロホルム中で、場合によつて塩基、例
えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に
おいて実施できる。カツプリング剤、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミドが添加されるなら
ば、酸（）が直接使用できる。 式（）の酸は、一般式（）のアルコー
ルを溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で好適
な酸化剤、例えばピリジニウムジクロメートで処
理することによつて得られる。 −X2−X3が−CH2N＝CR2（CH2）n-1を表わす
式（）の中間体は、R3が水素原子である式
（）のアミンを溶媒、例えばアセトニトリル
中で式（）の化合物と反応させることによつて
得られる。 X2が−CONH−である式（）の中間体は、
式（）のアミンをカツプリング剤、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下において式
（） の酸と反応させることによつて生成できる。 Ｚが
【式】を表わす式（）の化合 物は、溶媒、例えばエタノール中で例えば金属水
素化物、例えばナトリウムボロハイドライドを使
用して還元することによつて式（） のハロケトンから生成できる。 ハロゲン原子は、置換されてＺが
【式】基 （式中、Ｘはハロゲン原子以外のリービング基
である）である一般式）の他の化合物を生成で
きる。 Ｚが
【式】を表わす式（）の化合物 は、溶媒、例えばエタノール中で塩基、例えば一
般式（）の化合物であることができるアミン、
または無機塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理
することによつて、Ｚが
【式】である対応 化合物から生成できる。 Y1が水素に転化できる基であり、つR1および
R2が両方とも水素原子である一般式（）のア
ミンは、R2が水素原子である一般式（）の化
合物をアミンYNH2と反応させることによつて生
成できる。反応は、０℃と還流との間の温度にお
いて溶媒、例えばケトン、例えばブタノンまたは
メチルイソブチルケトン、エーテル、例えばテト
ラヒドロフランまたは置換アミド、例えばジメチ
ルホルムアミドの不存在下または存在下におい
て、場合によつて塩基、例えば炭酸ナトリウムま
たは有機アミン、例えばトリエチルアミンまたは
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に
おいて実施できる。所望ならば、溶媒、例えばア
ルコール、例えばエタノール中で金属触媒、例え
ば白金の存在下における水素との後反応は、Y1
が水素原子である式（）の化合物を生成する。 或いは、R1が水素原子である式（）のアミ
ンは、アミンY1NH2（式中、Y1は水素に転化で
きる基である）を式（）の化合物で還元アルキ
ル化し、必要ならばその後前記のようにY1基を
水素原子に転化することによつて生成できる。 反応は、溶媒、例えばアルコール、例えばエタ
ノールの不存在下または存在下において金属触
媒、例えば白金またはパラジウムを使用して水素
により、またはアルコール、例えばエタノール中
で複雑な金属水素化物、例えばナトリウムボロハ
イドライドまたはナトリウムシアノボロハイドラ
イドを使用することにより実施できる。 R1およびR2が両方ともアルキル基である（）
のアミンを与える方法は、式（XI） の酸を使用する。 酸は、クルチウス反応によつて、その塩化物お
よびアジドを経て、Y1が水素原子である式（）
のアミンに転化される。反応は、アジドのイソシ
アネートへの熱転位を包含し、このイソシアネー
トは場合によつて溶媒、例えばエタノール中で無
機塩基、例えば水性水酸化ナトリウムで処理する
ことによつて加水分解される。 式（XI）の酸は、式（XII） の酸を低温、例えば０℃から室温において溶媒、
例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中
で、そのジリチオ誘導体を経て式（）のアル
キル化剤でアルキル化することによつて生成でき
る。 式（）、（）、（）、（）、（）、
（
XI）および（XII）の化合物は、既知化合物であ
るか、既知化合物の生成の場合に使用される方法
に類似の方法によつて得られる。 本発明による式（′）で表わされる化合物は、
前記した一般式（）の化合物の製造法におい
て、適宜化合物を選択することにより製造するこ
とができる。具体的には、前記した一般式（）、
（）、（）、（）、（）、（）、（）、（
）、
（XI）、（XII）、（）、（）で表わされる化
合
物として、下記の式（′）、（′）、（′）、
（′）、（′）、（′）、（′）、（′）、
（XI′）、
（XII′）、（′）、（′）を用いることによ
り、
製造することができる。 式（′）の化合物： （式中、Ｌはハロゲン原子またはヒドロカルビ
ルスルホニルオキシ基である） 式（′）の化合物： 式（′）の化合物： （式中、R5およびR6は式（）の場合に定義
した通りである）。 式（′）の化合物： （式中、R5は水素原子または保護基であり、
そしてＸ，X1，X2，X3およびX4の少なくとも１
つは還元によつて式（′）の化合物の対応する
基に変換される還元可能基を表わし、そして他の
１以上の基は次の意味を有する。即ち、Ｘは−
CH2OR6であり、X1は−CH（OH）−であり、X2
は−CH2NR3−であり、X3は−（CH2）5−であり、
X4は−（CH2）3−であり、そしてR3およびR6は同
一または異種であることができて各々水素原子ま
たは保護基を表わす）。 式（′）の化合物： （式中、は
【式】基または
【式】基を表わし、そしてR5およびR6 は同一または異種であることができて各々水素原
子または保護基を表わしそしてＬはハロゲン原子
またはヒドロカルビルスルホニルオキシ基であ
る） 式（′）の化合物： （式中、Y1は水素原子または接触水素添加に
よつてそれに転化できる基である） 式（′）の化合物： （式中、R3，R5およびR6は各々保護基または
水素原子である。但し、少なくとも１つは保護基
である）。 式（′）の化合物： 式中、R8およびR9は、式（）の場合に定義
した通りである）。 式（XI′）の化合物： 式（XII′）の化合物： Ｌ（CH2）6L1 （XII′） （式中、ＬおよびL1は、同一または異つてい
てよく、それぞれハロゲン原子またはヒドロカル
ビルスルホニルオキシ基である）。 式（′）の化合物： 式（′）の化合物： 以下の例は、本発明を説明する。 温度は℃である。薄層クロマトグラフイー
（T.l.c.）がSiO2上で実施され、そして「乾燥」は
特にことわつた場合以外硫酸マグネシウムを使用
しての乾燥を意味する。 以下の略称が使用される：DMF−ジメチルホ
ルムアミド；THF−テトラヒドロフラン；EA−
酢酸エチル；ER−ジエチルエーテル；CX−シク
ロヘキサン；HX−ヘキサン；BR−ブライン；
フラツシユカラムクロマトグラフイー〔FCS〕−
シリカ上〔FCTS〕−トリエチルアミン失活シリ
カ上；T.l.c.EN−トリエチルアミン失活SiO2上
でのt.l.c.。 クロマトグラフイーおよびt.l.c.用に使用された
溶離剤は次の通りである：〔Ａ〕−CX−ER（19：
１）；〔Ｂ〕−CX−ER（９：１）；〔Ｃ〕−ER−CX
−トリエチルアミン（60：40：１）；〔Ｄ〕−CX−
ER（１：４）；〔Ｅ〕−CX−EM（19：１）；〔Ｆ〕−
CX−ER（４：１）；〔Ｇ〕−ER；〔Ｈ〕−EA；〔Ｉ〕
−EA−メタノール−トリエチルアミン（９：
１：0.1）；〔Ｊ〕−CX−ER（７：３）；〔Ｋ〕−CX
−EA（９：１）；〔Ｌ〕−CX−ER（３：１）；〔Ｍ〕
−EA−CH3OH−NH3（９：１：0.1）；〔Ｎ〕−EA
−CH3OH（９：１）；〔Ｏ〕−CX−ER（１：１）。 中間体 １ 中間体１は、α1−（アミノメチル）−４−ヒドロ
キシ−１，３−ベンゼンジメタノールである。 参考中間体 １ 〔２−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エチ
ル〕ベンゼン 50％ｗ／vNaOH溶液（100ml）中のフエネチ
ルアルコール（20ｇ）、１，６−ジブロモヘキサ
ン（195ｇ）および重硫酸テトラブチルアンモニ
ウム（3.0ｇ）の混合物を、65〜70°で４時間加熱
した。冷却した反応混合物を、H2O（400ml）に
注加し、そしてCX（２×300ml）で抽出した。乾
燥した抽出物を真空下で蒸発すると黄色の液体が
得られ、この黄色の液体を減圧下で蒸留によつて
精製すると、沸点110゜／0.1mmの無色の液体（26
ｇ）として標記化合物が得られた。T.l.c.（EA）
Rf0.62。 中間体 ２ 〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕ベンゼン NaH（油中46％分散液；6.5ｇ）が窒素下で
THF200ml）中の４−フエニル−１−ブタノール
（15.0ｇ）および１，６−ジブロモヘキサン
（48.8ｇ）の溶液に少しずつ添加された。得られ
た懸濁液は、27時間還流され、そしてH2O（80
ml）で処理された。混合物は、ER（２×200ml）
で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されてオ
レンジ色の油を残した。油は、シリカ（800ml）
のカラム〔Ａ〕上で精製されて黄色の油を与え、
この黄色の油は蒸留時に沸点90〜95゜／0.1mmHgの
無色の油（15.0ｇ）として標記化合物を与えた。 参考中間体 ２ 中間体４は、α1−〔〔ビス（フエニルメチル）ア
ミノ〕メチル）−１，３−ベンゼンジメタノール
である。 参考中間体 ３ ３−〔〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピ
ル〕ベンゼン ３−フエニルプロパノール（3.00ｇ）および
１，６−ジブロモヘキサン（16.10ｇ、10.2ml）
が、室温で硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム（0.5ｇ）および12.5M水性NaOH（16ml）と
一緒に30時間迅速に撹拌された。混合物は、
H2O（80ml）で希釈され、ER（３×100ml）で抽出
され、そして一緒にされた有機抽出物は、順次
H2O（80ml）、BR（80ml）で洗浄された。乾燥抽
出物は蒸発され、そして残留物は〔FCS〕によつ
て精製され、CXで溶離した後（１カラム）EA−
CX（１：20）で溶離して無色の油として標記化合
物（5.35ｇ）を与えた。 分析：実測値Ｃ 60.25；Ｈ 7.8；Br 26.45 C15H23BrOは、Ｃ 60.2；Ｈ 7.75；Br 26.7
％を必要とする。 参考中間体 ４ １−〔４−〔６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕−２−メトキシベンゼン NaH（油中46％分散液；1.36ｇ）が、THF（50
ml）中の２−メトキシベンゼンブタノール（5.0
ｇ）および１，６−ジブロモヘキサン（13.8ｇ）
の溶液に少しずつ添加された。懸濁液は、20時間
還流され、そしてH2O（20ml）で慎重に処理され
た。得られた乳濁液は、ER（２×50ml）で抽出さ
れ、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を
残した。油は、シリカ〔メルク（Merck）9385、
600ml〕のカラム〔Ａ〕上で精製されて無色の油
（5.6ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｂ〕
Rf0.2。 参考中間体 ５ ベンゼンヘキサノール THF（75ml）中の（３−ブロモプロピル）ベン
ゼン（20ｇ）が、穏やかな還流を維持する速度で
グネシウム（2.43ｇ）に一滴ずつ添加された。混
合物は、室温で２時間拌され、そしてオキセタン
（10ｇ）が、一滴ずつ添加された。得られた懸濁
液は、室温で２時間撹拌され、還流において16時
間撹拌され、そして飽和水性NH4Cl（100ml）に
注加された。混合物は、ER（３×75ml）で抽出さ
れ、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を
残した。油を蒸留し、沸点100〜105゜／0.4mmHgの
無色の液体（6.05ｇ）として標記化合物を得た。
T.l.c.〔Ｏ〕Rf0.3。 参考中間体 ６ ２−〔（４−クロロブチル）オキシ〕テトラヒド
ロピラン ジヒドロピラン（15.5ｇ）が、室温において４
−クロロブタノール（20ｇ）と塩酸（18M、１
滴）との混合物に一滴ずつ添加された。混合物
は、30分間撹拌され、そしてH2O（100ml）、水性
NaHCO3（1M、50ml）、BR（50ml）で洗浄され
た。乾燥液体は、減圧下で加熱されて無色の液体
（31.9ｇ）として標記化合物を残した。T.l.c.〔Ｌ〕
Rf0.5。 参考中間体 ７ ２−〔〔４−〔（６−フエニルヘキシル）オキシ〕
ブチル〕オキシ〕テトラヒドロピラン NaH（3.85ｇ）が、中間体25（5.5ｇ）、中間体８
（30ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｇ）およびTHF（50
ml）の混合物に少しずつ添加された。混合物は、
28時間還流され、そしてH2O（100ml）で慎重に
処理された。得られた乳濁液は、ER（３×100ml）
で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄
色の油を残した。過剰の中間体８が、80゜／0.4mm
Hgで混合物から蒸留され、そして残留物は、シ
リカ（300ml）のカラム〔Ｂ〕上で精製されて無
色の油（2.7ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.
c.〔Ｂ〕Rf0.25。 参考中間体 ８ ４−〔（６−フエニルヘキシル）オキシ〕ブタン
−１−オール メタノール（20ml）および80％酢酸（10ml）中
の中間体９（26.5ｇ）の溶液が、室温において20
時間撹拌された。溶液は、水性NaOH（2M）で
塩基性化された。混合物は、２時間還流され、そ
してメタノールは、蒸発された。得られた乳濁液
は、ER（２×50ml）で抽出され、そして乾燥抽出
物は、蒸発されて無色の油（2.0ｇ）として標記
化合物を残した。T.l.c.〔Ｏ〕Rf0.3。 参考中間体 ９ ４−〔（６−フエニルヘキシル）オキシ〕ブタン
−１−オールメタンスルホネート メタンスルホニルクロリド（0.4ｇ）が、
CH2Cl2（５ml）中の中間体10（0.8ｇ）およびトリ
エチルアミン（0.5ｇ）の溶液に０℃で一滴ずつ
添加された。混合物は、室温で25分間撹拌され、
そして過された。液は、飽和水性NaHCO3
（20ml）、BR（20ml）で洗浄された。乾燥された
（Na2SO4）有機相は、蒸発されて黄色の油（1.0
ｇ）として標記化合物を残した。 参考中間体 10 ２−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エ
チル〕１，３−ジメチルベンゼン NaH（油中46％分散液；4.2ｇ）が、窒素下で
THF（50ml）中の２，６−ジメチルベンゼンエタ
ノール（6.0ｇ）および１，６−ジブロモヘキサ
ン（19.52ｇ）の溶液に少しずつ添加された。混
合物は、18時間還流され、そしてH2O（20ml）で
慎重に処理された。得られた乳濁液は、ER（３×
100ml）で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発
されて黄色の油を残した。過剰の１，６−ジブロ
モヘキサンが、減圧下で除去され、そして残留物
は、シリカ（300ml）のカラム〔Ｂ〕上で精製さ
れて沸点110〜115゜／0.4mmHgの無色の油（6.6ｇ）
として標記化合物を与えた。 以下の中間体は、中間体５と同様の方法で調製
された。 参考中間体 11 １，６−ジブロモヘキサン（８ｇ）および４−
（４−メトキシフエニル）ブタノール（２ｇ）か
ら沸点180〜190゜／0.5torrの４−〔〔（６−ブロモヘ
キシル）オキシ〕ブチル−１−メトキシベンゼン
（3.3ｇ）。 参考中間体 12 １，５−ジブロモペンタン（8.5ｇ）およびベ
ンゼンペンタノール（２ｇ）から沸点185〜
195゜／0.3torrの５−〔〔（５−ブロモペンチル）オ
キシ〕ペンチル〕ベンゼン（3.2ｇ）。 参考中間体 13 １，６−ジブロモヘキサン（8.65ｇ）おび４−
クロロベンゼンエタノール3.0ｇ）から沸点
169゜／0.8torrの１−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）
オキシ〕エチル−４−クロロベンゼン（4.0ｇ）。 参考中間体 14 １，６−ジブロモヘキサン（8.82ｇ）および中
間体2.4（2.0ｇ）から沸点170゜／0.7torrの１−〔３
−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピル〕−
４−フルオロベンゼン（2.22ｇ）。 参考中間体 15 １，８−ジブロモオクタン（13.4ｇ）およびベ
ンゼンエタノール（20ｇ）からT.l.c.〔Ｂ〕Rf0.3
の〔２−〔（８−ブロモオクチル）オキシ〕エチ
ル〕ベンゼン（4.3ｇ）。 参考中間体 16 １，６−ジブロモヘキサン（9.0ｇ）およびベ
ンゼンペンタノール（2.0ｇ）からT.l.c.〔Ｂ〕
Rf0.3の〔５−〔６−（ブロモヘキシル）オキシ〕
ペンチル〕ベンゼン（2.7ｇ）。 参考中間体 17 １，６−ジブロモヘキサン（9.8ｇ）および４
−エチルベンゼンエタノール（2.0ｇ）からT.l.c.
〔Ｂ〕Rf0.25の１−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）
オキシ〕エチル〕−４−エチルベンゼン（2.6ｇ）。 参考中間体 18 １，７−ジブロモヘプタン（3.83ｇ）および３
−フエニルプロパノール（1.08ml）から〔３−
〔（７−ブロモヘプチル）オキシ〕プロピル〕ベン
ゼン2.05ｇ）。 分析：実測値Ｃ 62.6；Ｈ 8.4 C16H25BrOは、Ｃ 61.35；Ｈ 8.05％を必要
とする。 参考中間体 19 １，６−ジブロモヘキサン（9.5ｇ）および中
間体26（2.5ｇ）からT.l.c.（CX−EA4：１）
Rf0.43の５−〔４−（６−ブロモヘキシル）オキ
シ〕ブチル〕−１，３−ベンゾジオキソラン（3.2
ｇ）。 参考中間体 20 １，６−ジブロモヘキサン（11.71ｇ）および
３−クロロベンゼンエタノール（2.5ｇ）からT.l.
c.（ER−HX1：79）Rf0.16の１−〔２−〔（６−ブ
ロモヘキシル）オキシ〕エチル〕−３−クロロベ
ンゼン（4.12ｇ）。 参考中間体 21 １，６−ジブロモヘキサン（14.28ｇ）および
３−（２−フルオロフエニル）−１−プロパノール
（3.0ｇ）からT.l.c.（ER−CX1：79）Rf0.22の１
−〔３−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピ
ル〕−２−フルオロベンゼン（4.71ｇ）。 参考中間体 22 ４−フルオロベンゼンプロパノール グリニヤール試薬は、THF（40ml）中の４−ブ
ロモ−１−フルオロベンゼン8.0ｇ）、マグネシウ
ム削り屑（1.10ｇ）およびヨウ素（１つの小さい
結晶）から調製された。THF（10ml）中のオキセ
タン（2.3ｇ）が、室温で添加され、そして反応
混合物は、還流において一夜加熱された。冷却溶
液は、水性飽和NH4Cl（100ml）に注加され、ER
（２×150ml）で抽出され、そして一緒にされた乾
燥（NaSO4）抽出物は、蒸発された。残留油は、
ER−CX（１：５→１：３）で溶離するシリカゲ
ル（メルク9285、幅5.0cmのカラム）上でのフラ
ツシユクロマトグラフイーによつて精製された。
得られた油は、更に蒸留によつて精製されて沸点
150゜／0.8torrの無色の油として標記化合物（3.15
ｇ）を与えた。 参考中間体 23 （Ｅ／Ｚ）−４−〔１，３−ベンゾオキソール−
５−イル〕−３−ブテノール（Ｅ：Ｚ＝３：２） HX（1.6M、6.5ml）中のｎ−ブチルリチウムの
溶液が、窒素下、0゜で、乾燥THF（25ml）中の
〔３−（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）プロ
ピル〕−トリフエニルホスホニウムブロミド（4.8
ｇ）の撹拌懸濁液に５分間にわたつて添加され
た。混合物は、0゜で45分間撹拌され、乾燥THF
（５ml）中のピペロナール（1.2ｇ）の溶液で処理
され、そして0゜〜23゜で１時間にわたつて撹拌さ
れた。ER（70ml）が添加され、混合物はシリカを
通して過され、そして液は、真空下で蒸発さ
れて黄色の油を与え、この黄色の油は、THF−
H2O−2M塩酸25：５：１の混合物（31ml）に溶
解され、そして0.5時間23゜に保持された。混合物
は、８％NaHCO3（30ml）で希釈され、ER（２×
50ml）で抽出され、そして抽出物は、BR（50ml）
で洗浄され、乾燥され、そして真空下で蒸発され
て黄色の油（1.05ｇ）（Ｅ：Ｚ比３：２）として
標記アルコールを与えた。T.l.c.〔Ｏ〕Rf0.22。 参考中間体 24 １，３−ベンゾオキソール−５−ブタノール 無水エタノール（50ml）中の中間体25（3.5ｇ）
の溶液が、室温および大気圧においてカーボン上
の10％パラジウム触媒（200mg）上で水素添加さ
れた。水素吸収（392ml）は、45分後止み、溶液
は過され、そして液は真空下で蒸発されて無
色の油（3.5ｇ）として標記アルコールを与えた。
T.l.c.（EA−CX3：２）Rf0.49。 以下の中間体はは、中間体５と同様の方法で調
製された。 参考中間体 25 １，４−ジブロモブタン（8.6ｇ）およびベン
ゼンブタノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕Rf0.68の
〔４−（４−ブロモブトキシ）ブチル〕ベンゼン
（2.44ｇ）。 参考中間体 26 １，４−ブロモブタン（7.89ｇ）およびベンゼ
ンペンタノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕Rf0.58の
〔５−（４−ブロモブトキシ）ペンチル〕ベンゼン
（2.46）。 参考中間体 27 １，７−ジブロモヘプタン（10.5ｇ）およびベ
ンゼンエタノール（50ｇ）からT.l.c.（CX−
ER40：１）Rf0.29の〔２−〔（７−ブロモヘプチ
ル）オキシ〕エチル〕ベンゼン（6.2ｇ）。 参考中間体 28 １，５−ジブロモペンタン（7.8ｇ）および４
−エチルベンゼンエタノール（1.7ｇ）からT.l.c.
〔Ｋ〕Rf0.48の１−〔２−〔（５−ブロモペンチル）
オキシ〕エチル〕−４−エチルベンゼン（2.19
ｇ）。 参考中間体 29 １，６−ジブロモヘキサン（24.2ｇ）および４
−メチルベンゼンエタノール（4.5ｇ）からT.l.c.
〔Ｋ〕Rf0.56の１−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）
オキシ〕エチル〕−４−メチルベンゼン（8.51
ｇ）。 参考中間体 20 １，４−ジブロモブタン（10.6ｇ）およびベン
ゼンエタノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕Rf0.41の
〔２−（４−ブロモブトキシ）エチル〕ベンゼン
（2.85ｇ）。 参考中間体 31 １，５−ジブロモペンタン（11.3ｇ）およびベ
ンゼンエタノール（２ｇ）からT.l.c〔Ｋ〕Rf0.46
の〔２−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕エチ
ル〕ベンゼン（3.8ｇ）。 参考中間体 32 １，５−ジブロモペンタン（10.2ｇ）およびベ
ンゼンプロパノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕
Rf0.44の〔３−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕
プロピル〕ベンゼン（2.8ｇ）。 参考中間体 33 〔４−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕ブチ
ル〕ベンゼン ４−フエニルブタノール（5.80ｇ）が、１，５
−ジブロモペンタン（52ml）および5NNaOH溶
液（50ml）中で撹拌され、そして重硫酸テトラブ
チルアンモニウム（0.87ｇ）が添加され、そして
反応混合物は、室温で72時間撹拌された（42時間
後、NaOH層は、新鮮な溶液によつて取り替え
られた）。２層は分離され、そして水相は、ER
（３×50ml）で抽出された。一緒にされた有機相
は、乾燥され（Na2SO4）、そして蒸発されて透
明液体を与えた。過剰の１，５−ジブロモペンタ
ンは、60゜、1.00Hgでの蒸留によつて除去された。
残留物は、標記化合物が得られるまでCXを溶離
剤として使用してシリカ（70〜230メツシユ、30
ｇ）のカラム上で、ERを々に増量しながらクロ
マトグラフに付した。それは、蒸発時に、無色の
油（3.26ｇ）を与えた。T.l.c（CX−ER（99：１））
Rf0.15。 参考中間体34 １−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エ
チル〕−４−メトキシベンゼン ４−メトキシベンゼンエタノール（5.0ｇ）お
よび１，６−ジブロモヘキサン（23.7ｇ）が、室
温において重硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（0.94ｇ）および12.5M水性NaOH（30ml）と
一緒に16時間迅速に撹拌された。混合物は、
H2O（125ml）で希釈され、ER（３×150ml）で抽
出され、そして一緒にされた有機抽出物は、順次
H2O（125ml）、BR（（125ml）で洗浄され、乾燥さ
れ、そして蒸発されて油（24.6ｇ）を与えた。油
は、ER−CXで溶離する（０：100→４：96）
〔FCS〕によつて精製されて無色の油（8.30ｇ）
として標記化合物を与えた。T.l.c.（CX−ER
（40：１））Rf0.33。 参考中間体 35 ７−〔２−（フエニルエトキシ）〕−２−ヘプタノ
ン ER（15ml）中の中間体33（2.0ｇ）の溶液が、マ
グネシウム（0.18ｇ）に一滴ずつ添加された。混
合物は、１時間還流され、冷却され、そして−
78゜で40分間でER（10ml）中の無水酢酸（1.4ｇ）
に添加された。懸濁液は、−78゜で２時間撹拌さ
れ、−10゜に加温され、そして飽和水性NH4Cl（20
ml）で処理された。混合物は、ER（２×25ml）で
抽出され、そして抽出物は、５％NaOH（20ml）、
BR（20ml）で洗浄された。乾燥抽出物は、蒸発
され、そして残留物は、シリカ（100ml）のカラ
ム〔Ｌ〕上で精製されて無色の油（0.70ｇ）とし
て標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.25。 参考中間体 36 中間体35（3.0ｇ）および無水酢酸（２ｇ）から
７−〔４−（フエニルブトキシ）〕−２−ヘプタノン
（1.15ｇ）。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.25。 参考中間体 37 中間体45（3.5ｇ）および無水酢酸（2.6ｇ）か
ら６−（３−フエニルプロポキシ）−２−ヘキサノ
ン（1.3ｇ）。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.25。 参考中間体 38 中間体27（3.0ｇ）および無水酢酸（2.3ｇ）か
ら６−（４−フエニルブトキシ−２−ヘキサノン
（1.3ｇ）。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.35。 参考中間体 39 中間体33（7.0ｇ）および無水プロピオン酸
（6.53ｇ）から８−（２−フエニルエトキシ）−３
−オクタノン（4.35ｇ）。T.l.c.（CX−ER7：１）
Rf0.22。 参考中間体 40 中間体33（5.0ｇ）および無水酪酸（6.75ｇ）か
ら９−（２−フエニルエトキシ）−４−ノナノン
（2.25ｇ）。T.l.c.〔Ｂ〕Rf0.2。 参考中間体 41 中間体46（6.0ｇ）および無水酢酸（4.2ｇ）か
ら沸点172゜／0.7Torrの７−〔２−（４−フルオロ
フエニル）エトキシ〕−２−ヘプタノン（1.88
ｇ）。 参考中間体 42 中間体47（5.5ｇ）および無水酢酸（3.66ｇ）か
ら７−〔３−（４−メトキシフエニル）プロポキ
シ〕−２−ヘプタノン（2.17ｇ）。T.l.c.〔Ｆ〕
Rf0.18。 参考中間体 43 〔〔３−（４−ブロモブトキシ）〕プロピル〕ベ
ンゼン ３−フエニルプロパノール（２ｇ）、重硫酸テ
トラブチルアンモニウム（0.5ｇ）、１，４−ジブ
ロモブタン（9.5ｇ）および50％NaOH（11ml）の
混合物が、室温で22時間撹拌され、H2O（（250
ml）で希釈され、そしてER（250ml）で抽出され
た。有機相は、順次H2O（250ml）、BR（250ml）
で洗浄され、乾燥され、そして減圧下で蒸発され
て無色の油を与えた。CXで溶離した後〔Ｋ〕で
溶離する。〔FCS〕〔120ｇ〕によつて精製した結
果、無色の油〔2.72ｇ）として標記化合物を得
た。T.l.c.〔CX−EA1：９〕Rf0.51。 参考中間体 44 １−〔２−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕エ
チル〕−４−フルオロベンゼン ４−フルオロベンゼンエタノール（10.0ｇ）、
１，５−ジブロモペンタン（29ml）、硫酸水素テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム（3.2ｇ、９ミリ
モル）、および水性12.5MNaOH（109ml）が、室
温で一夜強烈に撹拌された。混合物は、H2O
（400ml）で希釈され、ER（３×200ml）で抽出さ
れ、そして一緒にされた有機抽出物は、蒸発され
た。残留油は、CX−FR（100：０→100：６）で
溶離する〔FCS〕によつて精製されて無色の油
（14.37ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.
（ER.CX19：１）Rf0.22。 参考中間体 45 １−〔３−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕プ
ロピル〕−４−メトキシベンゼン ４−メトキシベンゼンプロパノール（7.5ｇ）
および１，５−ジブロモペンタン（30.5ｇ）が、
室温において重硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム（1.02ｇ）および12.5M水性NaOH（36ml）
と一緒に16時間迅速に撹拌された。混合物は、
H2O（170ml）で希釈され、ER（３×200ml）で抽
出され、そして一緒にされた有機抽出物は、順次
H2O（170ml）、BR（170ml）で洗浄され、乾燥さ
れ、そして蒸発されて油（34.8ｇ）を与えた。油
は、ER−CX（０：100→４：96）で溶離する
〔FCS〕によつて精製されて無色の油（8.83ｇ）
として標記化合物を与えた。T.l.c.（CX−ER79：
１）Rf0.1。 参考中間体 46 １，１−ジメチル−５−（３−フエニルプロポ
キシ）−２−ペンチンアミン １，１−ジメチルプロパルギルアミン（8.5ｇ）
が、液体アンモニア（100ml）中のリトアミド
〔リチウム（1.7ｇ）から〕の懸濁液に−33゜で一
滴ずつ添加された。混合物は、90分間撹拌され、
そしてER（30ml）中の〔３−（２−ブロモエトキ
シ）プロピル〕ベンゼン（21.5ｇ）の溶液が一滴
ずつ添加された。懸濁液は、４時間撹拌され、そ
してアンモニアは、一夜蒸発させられた。残留物
は、H2O（100ml）で処理され、そしてER（３×
100ml）で抽出された。乾燥抽出物は蒸発され、
そして残留物は蒸留されて沸点160〜165゜／0.2mm
Hgの無色の油（3.0ｇ）として標記化合物を与え
た。T.l.c.（ER）Rf0.3。 参考中間体 47 α1−〔〔〔１，１−ジメチル−５−（３−フエニル
プロポキシ）−２，Ｅ−ペンテニル〕アミノ〕
メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼン
ジメタノール EA（50ml）中の５−（ブロモアセチル）−２−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル（3.3ｇ）、中間体48（2.9
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（1.55ｇ）の溶液が、３時間還流され、過され、
そして蒸発された。残留物は、ER（50ml）に溶解
され、過され、そして窒素下、0゜で、ER（100
ml）中のLiAlH4（２ｇ）の懸濁液に一滴ずつ添加
された。混合物は、0゜で１時間、室温で１時間撹
拌され、そしてH2O（10ml）で慎重に処理され
た。混合物は、塩酸（2M）でPH１に酸性化され、
そして固体KHCO3でPH８に塩基性化された。ER
層は、デカンテーシヨンされ、そして水性スラリ
ーは、CHCl3（３×500ml）で抽出された。乾燥抽
出物は、蒸発されてオレンジ色の油を残した。油
は、EA−メタノール．トリエチルアミン（93：
７：１）で溶離されるシリカ（300ml）のカラム
上で精製されて、融点108〜109゜の白色の固体
（0.88ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕
Rf0.25。 参考中間体 48 １，１−ジメチル−７−（２−フエニルエトキ
シ）ヘプタン酸 HX（1.6M；172ml）中のｎ−ブチルリチウム
が、−78゜で窒素下でTHF（40ml）中のジイソプロ
ピルアミン（27.5ｇ）に一滴ずつ添加され、そし
てイソ酪酸（12.0ｇ）が、一滴ずつ添加された。
得られた懸濁液は、室温で４時間撹拌され、そし
て中間体３３（25.0ｇ）が、一滴ずつ添加され
た。（2M；350ml）でゆつくり処理され、そして
ER（２×250ml）で抽出された。乾燥抽出物は、
蒸発され、そして残留物は、シリカ（メルク
9385；300ml）のカラム〔Ｂ〕上で精製されて無
色の油（17.0ｇ）として標記化合物を与えた。T.
l.c.〔Ｌ〕Rf0.35。 参考中間体 49 １，１−ジメチル−６−（２−フエニルエトキ
シ）ヘキシルカルバミド酸のフエニルメチルエ
ステル アセトン（10ml）中のクロロギ酸エチル（3.26
ｇ）が、アセトン（100ml）およびH2O（10ml）
中の中間体50（8.0ｇ）およびトリエチルアミン
（3.03ｇの溶液に0゜で添加された。混合物は、0゜で
40分間撹拌され、そしてH2O（25ml）中のナトリ
ウムアジド（2.25ｇ）が、一滴ずつ添加された。
得られた懸濁液は、室温で30分間撹拌され、
H2O（200ml）で希釈され、そしてトルエン（２
×200ml）で抽出された。乾燥された（Na2SO4）
抽出物は、半分の容量に蒸発され、70〜80゜で２
時間加熱され、そしてトルエンが、減圧下で除去
された。ベンジルアルコール（20ml）中の生成イ
ソシアネートは、80〜83゜で60時間加熱され、そ
してベンジルアルコールは、減圧下（1Torr）で
除去された。残留物は、CX−ER（17：３）で溶
離されるシリカ（メルク9385；300ml）のカラム
中で精製されて、無色の油（7.45ｇ）として標記
化合物を与えた。T.l.c.〔Ｌ〕Rf0.25。 参考中間体 50 １，１−ジメチル−６−（２−フエニルエトキ
シ）ヘキサンアミン エタノール（100ml）中の中間体51（6.8ｇ）の
溶液が、木炭上の10％パラジウム（0.5ｇ）上で
40分間水素添加され、過され、そして蒸発され
て無色の油（4.3ｇ）として標記化合物を与えた。 参考中間体 51 ５−〔２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−（フエニルメトキシ）安息香酸メ
チル ジメチルアミン（エタノール中33％、156ml）
が、無水エタノール（１）およびTHF（１）
中の５−（プロモアセチル）−２−（フエニルメト
キシ）安息香酸メチル（105.8ｇ）の撹拌懸濁液
に添加された。得られた溶液は、室温で２時間撹
拌され、NaBH4（25ｇ）で処理され、そして室温
で１夜撹拌された。溶媒が真空下で除去され、そ
してH2O（500ml）が、残留物に添加された。混
合物は、EA（２×500ml）で抽出され、一緒にさ
れた抽出物は、H2O、BRで洗浄され、乾燥され
（Na2SO4）、そして真空下で濃縮された。生成物
は、EA−メタノール−トリエチルアミン（80：
20：１）で溶離される〔FCS〕によつて２回精製
されて、融点79〜81゜の淡黄褐色の固体（59.8ｇ）
として標記化合物を与えた。 参考中間体 52 （Ｒ）−メチル５−〔２−（ジメチルアミノ）−１
−ヒドロキシエチル〕−２−（フエニルメトキ
シ）ベンゾエート〔Ｓ−（Ｒ☆ ，Ｒ☆ ）−２，３
−ビス〔（４−メチルベンゾイル）オキシ〕ブ
タンジオエート（１：１）（塩） 熱メタノール（250ml）中の中間体53（50ｇ）
が、熱メタノール（250ml）中の（−）−ジ−ｐ−
トルオイル酒石酸一水和物（60ｇ）と混合され
た。得られた沈殿は、過によつて捕集され、そ
してメタノール（25ml／ｇ）から３回再結晶され
て白色の針状晶（16.4ｇへ）として標記化合物を
与えた。融169〜170゜、〔α〕18.2 D°−103.3゜
（CH3OH中 C0.51）。 参考中間体 53 （Ｒ）−５−〔２−（ジメチルアミノ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−（フエニルメトキシ）安息
香酸メチル 中間体54（16.4ｇ）は、EA（175ml）とH2O（175
ml）中の6N水酸化アンモニウム（8.4ml）との間
で分配された。有機層は、８％NaHCO3（２×
100ml）、BRで洗浄され、乾燥され、（Na2SO4）、
そして真空下で濃縮されて粘稠油（7.9ｇ）とし
て標記化合物を与えた。T.l.c.（EA−メタノール
−トリエチルアミン80：20：１）Rf＝0.23。 参考中間体 54 （Ｒ）−β−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボ
ニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（フエニ
ルメトキシ）ベンゼンエタンアルミニウムヨウ
化物 アセトン（55ml）中の中間体55（7.85ｇ）およ
びヨウ化メチル（17.5ml）が、還流において窒素
下で３時間撹拌された。アセトンが、真空下で除
去され、そしてCHCl3（100ml）が、残留物に添加
された。得らた沈殿は、過によつて捕集され、
そして真空下で乾燥された（12.2ｇ）。メタノー
ルからの再結晶は、融点85〜120゜、〔α〕20.2 D°−
30.2゜（DMSO中 Ｃ 0.7）の黄白色の固体（4.5
ｇ）として標記化合物を与えた。 参考中間体 55 （Ｒ）−オキシラニル−２−（フエニルメトキ
シ）安息香酸メチル 乾燥アセトニトリル（200ml）中の中間体56の
加温懸濁液が、テトラメチルアンモニウム、フル
オリド−ビ−メタノール溶媒和物（5.5ｇ）で処
理され、そして留出物を連続的に除去しながら還
流で2.5時間撹拌された。冷却反応混合物は、
過され、そして液は、真空下で半固体に濃縮さ
れた。乾燥ER（100ml）が添加され、そして混合
物は再過された。液は、油に濃縮され、この
油は、CX−EA−トリエチルアミン80：20：１で
溶離する〔FCS〕によつて精製されて無色の油
（1.98ｇ）として標記化合物を与えた。 〔α〕23.3 D°＋19.9゜（ベンゼン中 C0.86）、T.l.
c.
（CX−EA−トリエチルアミン80：20：１）Rf＝
0.14 参考中間体 56 （Ｒ）−５〔１−ヒドロキシ−２〔（フエニルメチ
ル）〔６−（３−フエニルプロポキシ）ヘキシ
ル〕アミノ〕エチル〕−２−（フエニルメトキ
シ）安息香酸メチル メタノール（50ml）中の中間体57（1.9ｇ）およ
び中間体22の遊離塩基（2.17ｇ）が、還流におい
て窒素下で６時間撹拌された。溶媒は真空下で除
去され、そして残留物はCX−EA−トリエチルア
ミン75：25：１で溶離する〔FCS〕によつて精製
されて、淡黄色の油（2.1ｇ）として標記化合物
を与えた。〔α〕26.2 D°−62.4゜（CHCl3中C0.74）、T
.
l.c.（CX−EA−トリエチルアミン80：20：１）Rf
＝0.12。 参考中間体 57 （Ｒ）−β−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボ
ニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（フエニ
ルメトキシ）ベンゼンエタンアミニウムヨウ化
物 アセトン（55ml）中の中間体55（7.85ｇ）およ
びヨウ化メチル（17.5ml）が、還流において窒素
下で３時間撹拌された。アセトンが真空下で除去
され、そしてCHCl3（100ml）が残留物に添加され
た。得られた沈殿は、過によつて捕集され、そ
して真空下で乾燥された（12.2ｇ）。メタノール
から再結晶して、融点85〜120゜、〔α〕20.2 D°−
32.2゜（DMSO中 C0.7）の黄白色の固体（4.5ｇ）
として標記化合物を得た。 参考中間体 58 （Ｒ）−５−オキシラニル−２−（フエニルメト
キシ）安息香酸メチル 乾燥アセトニトリル（200ml）中の中間体59の
加温懸濁液が、テトラメチルアンモニウム フル
オリド−ビ−メタノール溶媒和物（5.5ｇ）で処
理され、そして留出物を連続的に除去しながら還
流において2.5時間撹拌された。冷却反応混合物
は、過され、そして液は、真空下で半固体に
濃縮された。乾燥ER（100ml）が添加され、そし
て混合物は再過された。液は、油に濃縮さ
れ、この油はCX−EA−トリエチルアミン80：
20：１で溶離する〔FCS〕によつて精製されて、
無色の油（1.98ｇ）と標記化合物を与えた。 〔α〕23.3 D°＋19.9゜（ベンゼン中、C0.86）。T.l.
c.
（CX−EA−トリエチルアミン80：20：１）Rf＝
0.14。 参考中間体 59 （Ｒ）−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（フエニル
メチル）〔６−（３−フエニルプロポキシ）ヘキ
シル〕アミノ〕エチル〕−２−（フエニルメトキ
シ）安息香酸メチル メタノール（50ml）中の中間体60（1.9ｇ）およ
び中間体63の遊離塩基（2.17ｇ）が、還流におい
て窒素下で６時間撹拌された。溶媒は真空下で除
去され、そして残留物はCX−EA−トリエチルア
ミン75：25：１で溶離する〔FCS〕によつて精製
されて、淡黄色の油（2.1ｇ）として標記化合物
を与えた。〔α〕26 D°−62.4゜（CHCl3中 C0.74）、
T.l.c.（CX−EA−トリエチルアミン80：20：１）
Rf＝0.12。 参考中間体 60 （Ｒ）−（−）−４−（フエニルメトキシ）−α1−
〔〔（フエニルメチル）〔６−（３−フエニルプロ
ポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール 乾燥THF（40ml）中の中間体61（2.0ｇ）が、室
温において窒素下で乾燥THF（40ml）中の
LiAlH4（300mg）の撹拌懸濁液に添加された。反
応混合物は、油浴に入れられ、80゜に予熱され、
そして還流において５分間撹拌された。冷却混合
物は、H2O（40ml）、ER（40ml）で慎重に処理され
た。相は分離され、そして水相はER（50ml）で再
抽出された。一緒にされた有機相は、H2O、ER
で洗浄され、乾燥され（Na2SO4）、そして真空
下で濃縮された。溶離剤としてCX−EA−トリエ
チルアミン66：33：１を使用する〔FCS〕によ
り、透明無色の油（1.70ｇ）として標記化合物を
得た。〔α〕21 D−646゜（CHCl3中 C0.6）、T.l.c.（C
X
−Ｅ−トリエチルアミン66：33：１）Rf＝0.15。 参考中間体 61 臭化水素酸Ｎ−〔６−（３−フエニルプロポキ
シ）ヘキシル〕〕ベンゼンメタンアミン 中間体５（317ｇ）が、115〜125゜の温度におい
て撹拌下窒素下でベンジルアミン（1116ml）に添
加された。過剰のベンジルアミンは、減圧下での
蒸留によつて除去された。残留物はメチルイソブ
チルケトン（1280ml）で処理され、温度は50゜に
調整され、そしてH2O（800ml）中の47％ｗ／ｖ
臭化水素酸（115ml）が50〜55゜で添加された。水
相は除去され、そして有機溶液は、50゜において
水（３×800ml）で洗浄された。減圧下での蒸留
によつて溶媒を除去し、プロパン−２−オールか
ら残留物を結晶化して、融点135〜136゜の臭化水
素酸塩（318ｇ）を得た。 参考例 １ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（２−フエニルエ
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール水和物 中間体１（0.93ｇ）、中間体２（1.6ｇ）、ピリジ
ン（１ml）およびDMF（25ml）の混合物が、室温
で２週間放置された。得られた溶液は蒸発され、
そして残留物はシリカ（メルク9385；250ml）の
カラム〔Ｉ〕上で精製されて黄色の油を得た。油
はERで摩砕されて、融点89〜91゜のクリーム固体
（0.20ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕
Rf0.1。 実施例 １ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブ
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール 中間体１（8.9ｇ）、ヨウ化カリウム（4.0ｇ）、
トリエチルアミン（５ml）およびDMF（250ml）
の70゜の溶液が、中間体３（7.5ｇ）で少しずつ処
理された。溶液は65〜70゜で１時間加熱され、そ
してDMFが減圧下で除去された。残留物はH2O
（200ml）で処理され、そして得られた乳濁液は
EA（３×300ml）で抽出された。一緒にされた抽
出物は、T2O（２×50ml）、BR（50ml）で洗浄さ
れ、乾燥され、そして蒸発された。残留物を
ER／10％EA（200ml）で16時間摩砕すると懸濁液
が得られ、この懸濁液から標記化合物が融点75.5
〜76.5゜の白色の固体（2.6ｇ）として捕集された。
T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.2。 実施例 ２ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブ
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール安息香酸塩 EA（５ml）中の例２（2.3ｇ）の化合物40゜の溶
液が、EA（５ml）中の安息香酸（0.7ｇ）の40゜の
溶液に添加された。溶液は0゜に冷却され、そして
EAは得られた固体からデカンテーシヨンされた。
固体はER（３×５ml）で洗浄され、そしてEAか
ら再結晶されて融点117〜117.5゜の白色の固体と
して標記化合物を与えた。 実施例 ３ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブ
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール２−ヒドロキシベンゾ
エート（塩） 加温イソプロパノール（10ml）中の２−ヒドロ
キシ安息香酸（0.83ｇ）の溶液が、イソプロパノ
ール（10ml）中の例２の化合物（2.50ｇ）に添加
された。混合物は室温で一夜熟成され、次いで生
成物は捕集され、イソプロパノール（３×５ml）
で洗浄され、そして真空下で60゜において乾燥さ
れて融点134〜135゜の無色の固体として標記塩を
与えた。 以下の塩（例５〜８）は、同様の方法で例２の
化合物から調製された。 実施例 ４ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−４−（フエニルブ
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル−１，３−
ベンゼンジメタノール４−クロロベンゾエート
（塩） 生成物は117〜119゜で溶融し、部分的に再固化
し、そして134゜で再溶融した。 実施例 ５ 融点136.5〜138゜の４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６
−（４−フエニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール４−
ヒドロキシベンゾエート（塩） 実施例 ６ 融点137〜138゜の４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−
（４−フエニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール１−
ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート
（塩） 実施例 ７ 融点135〜137゜の４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−
（４−フエニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール３−
ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート
（塩） 実施例 ８ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブ
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンンジメタノールサルフエート（２：
１）（塩） 硫酸（98％ｗ／ｗ、613mg）がエタノール（10
ml）に添加され、そして溶液の一部分（5.2ml）
が、エタノール（10ml）中の例２の化合物の塩基
（（2.5ｇ）の加温溶液に添加された。開口フラス
コ中で2.4時間放置すると、溶液は白色の針状晶
を析出し、この針状晶は取され、エタノール
（２×５ml）で洗浄され、、そして50゜において真
空下で乾燥されて融点117.5〜119.5゜の標記塩
（1.89ｇ）を与えた。 参考例 ２ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（３−フエニルプ
ロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，
３−ベンゼンジメタノール 中間体１（0.84ｇ）、中間体５（1.0ｇ）、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（0.706ｇ、0.95
ml）およびMF（7.3ml）の混合物が、80゜で１時間
加熱された。褐色の透明溶液は、H2O（75ml）で
希釈され、2N塩酸でPH４に酸性化され、次いで
固体KHCO3でPH８に塩基性化された。曇つた水
相は、EA（２×75ml）で抽出され、そして一緒に
された抽出物は、順次H2O（75ml）、BR（35ml）
で洗浄された。一縮緒にされた乾燥（Na2SO4）
抽出物は蒸発され、そして残留油は〔FCS〕〔Ｉ〕
によつて精製されて、ER（25ml）での摩砕後に融
点77〜78゜の白色の固体として標記化合物（0.279
ｇ）を与えた。T.l.c.〔Ｉ〕Rf0.13。 参考例 ３ ４−ヒドロキシ−α1〔〔〔−６（３−フエニルプロ
ポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール、サルフエート（２：
１）塩 エタノール（５ml）中の濃硫酸（0.3ｇ）の溶
液が、エタノール（10ml）中の例10の塩基（2.4
ｇ）の加温溶液に添加された。標記塩は、融点
111〜112゜の白色の固体（1.9ｇ）として沈殿し
た。 参考例 ４ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔４−（２−メト
キシフエニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 中間体６（2.0ｇ）が、DMF（50ml）中の中間体
１（2.13ｇ）、トリエチルアミン（５ml）、および
ヨウ化カリウム（0.95ｇ）の70゜の溶液に一滴ず
つ添加された。溶液は、70〜75゜で１時間加熱さ
れ、そしてH2O（800ml）に添加された。得られ
た乳濁液は、EA（３×200ml）で抽出され、そし
て乾燥抽出物は蒸発されてオレンジ色の油を残し
た。油はシリカ（150ml）のカラム〔Ｉ〕上で精
製されて無色の油を残した。この油は、EAから
結晶されて融点52〜54゜の黄白色の固体（0.80ｇ）
として標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.2。 参考例 ５ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔４−〔（６−フエニル
ヘキシル）オキシ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕
−１，３−ベンゼンジメタノール 中間体11（1.0ｇ）が、DMF（30ml）中の中間体
１（1.2ｇ）およびトリエチルアミン（２ml）の溶
液に60゜で一滴ずつ添加された。溶液は60〜70゜で
４時間撹拌され、そしてH2O（500ml）に添加さ
れた。得られた乳濁液はEA（３×150）で抽出さ
れ、そして乾燥抽出物は蒸発されて褐色の油を残
した。油はシリカ（メルク9385；150ml）のカラ
ム〔Ｉ〕上で精製されて黄色のゴムを残した。ゴ
ムはEA−メタノール（93：７）で溶離されるシ
リカ（メルク9385、50ml）のカラム上で再精製さ
れて無色の油を残した。ER（10ml）で油を摩砕す
ると、融点75〜77゜の白色の固体（0.07ｇ）とし
て標記化合物が得られた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.15。 参考例 ６ α1−〔〔６−〔２−（２，６−ジメチルフエニル）
エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−
ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール1/
２水和物 中間体12（2.0ｇ）が、DMF（60ml）中の中間体
１（2.34ｇ）、ヨウ化カリウム（0.9ｇ）およびト
リエチルアミン（４ｇ）の溶液に60゜で一滴ずつ
添加された。溶液は60〜70゜で１時間撹拌され、
そしてH2O（800ml）に添加された。乳濁液は蒸
発されて黄色の油を残した。シリカ（100ml）の
カラム〔Ｉ〕上で油を精製すると、無色の油が得
られた。この油をER（25ml）で摩砕すると、白色
の固体が得られ、この固体をEAから結晶させる
と融点85〜86゜の白色の固体（0.43ｇ）として標
記化合物が得られた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.15。 以下の化合物は、例10の場合に記載の方法と同
様の方法で、中間体１および下表に示された他の
中間体から調製された。 参考例 ７ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔４−（４−メト
キシフエニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 ８ ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−〔（５−フエニル
ペンチル）オキシ〕ペンチル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 ９ α1−〔〔〔６−〔２−（４−クロロフエニル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕−４−ヒド
ロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 10 α1−〔〔〔６−〔３−（４−フルオロフエニル）プ
ロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−
ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 11 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔８−〔（２−フエニルエ
トキシ）オクチル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼン時メタノール 参考例 12 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔（５−フエニル
ペンチル）オキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 13 α1−〔〔〔６−〔２−（４−エチルフエニル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒド
ロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 14 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔７−（３−フエニルプ
ロポキシ）ヘプチル〕アミノ〕メチル〕−１，
３−ベンゼンジメタノール 参考例 15 α1−〔〔〔６−〔４−（１，３−ベンゾオキソール
−５−イル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メ
チル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジ
メタノール 参考例 16 α1−〔〔〔６−〔２−（３−クロロフエニル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒド
ロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 17 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（フエニルメトキ
シ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベ
ンゼンジメタノール 参考例 18 α1−〔〔〔６−〔３−（２−フルオロフエニル）プ
ロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−
ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 19 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔（４−フエニルブトキ
シ）ブチル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベン
ゼンジメタノール 参考例 20 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔〔４−（５−フエニル
ペンチル）オキシ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕
−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 21 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔７−〔（２−フエニルエ
トキシ）ヘプチル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール 参考例 22 α1−〔〔〔５−〔２−（４−エチルフエニル）エト
キシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒド
ロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 23 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔２−（４−メチ
ルフエニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メ
チル−１，３−ベンゼンジメタノール 参考例 24 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔４−（２−フエニルエ
トキシ）ブチル〕アミノ〕メチル〕−１，３−
ベンゼンジメタノール 参考例 25 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（２−フエニルエ
トキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール塩酸塩 参考例 26 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（３−フエニルプ
ロポキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−１，
３−ベンゼンジメタノール塩酸塩
【表】 ベンゼン
参考例 27 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（４−フエニルブ
トキシ）ベンチル〕アミノ〕メチル〕−１，３
−ベンゼンジメタノール 中間体１（1.15ｇ）、DMF（10ml）、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（1.2ｇ）および中間
体35（0.9ｇ）の混合物が、75゜で２時間加熱され
た。混合物は、H2O（150ml）で希釈され、2M塩
酸でPH４に酸性化され、固体KHCO3でPH８に塩
基性化され、そしてEA（２×80ml）で抽出され
た。抽出物は、H2O（50ml）、BR（50ml）で洗浄
され、乾燥され（Na2SO4）、そして真空下で蒸
発されて油を与え、この油は、溶離剤としてEA
−メタノール−トリエチルアミン（85：15：１）
を使用する〔FCTS〕によつて精製されて油とし
て生成物を与えた。これは、加温EA（15ml）溶解
され、そして冷却されて融点117〜119゜の黄白色
の固体（0.35ｇ）として標記化合物を与えた。T.
l.c.EN（EA−CH3OH17：３）Rf0.32。 参考例 28 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔２−（４−メト
キシフエニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール DMF（モレキユラーシープ乾燥、11ml）中の中
間体１（0.95ｇ）、中間体36（1.50ｇ）およびＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.35ml）の混
合物が、80゜において窒素下で１時間加熱された。
褐色の透明溶液は、８％NaHCO3溶液（36ml）
で塩基性化され、そして曇つた混合物は、EA（３
×110ml）で抽出された。一緒にされた有機抽出
物は、順次H2O（110ml）、BR（50ml）で洗浄さ
れ、乾燥され、（Na2SO4）、そして蒸発された。
得られた油（2.43ｇ）は、〔FCS〕〔Ｉ〕によつて
精製されて固体を与え、この固体は、ER（25ml）
での摩砕時に融点101〜102゜の白色の固体
（（0.582ｇ）として標記化合物を与えた。 分析：実測値 Ｃ 68.65；Ｈ 8.55；Ｎ 3.35 C24H35NO5は、 Ｃ 69.05；Ｈ 8.45；Ｎ 3.35％ を必要とする。 参考例 29 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−６−
（（２−フエニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール エタノール（40ml）中の中間体４（0.94ｇ）お
よび中間体37（0.6ｇ）の溶液が、木炭上の10％パ
ラジウム（0.25ｇ）および木炭上の５％白金
（0.25ｇ）上で20時間水素添加され、過され、
そして蒸発された。残留物は、シリカ（メルク
9385、50ml）のカラム〔Ｉ〕上で精製されて無色
の油を与えた。ER（10ml）での油の摩砕は、融点
68〜76゜の白色の固体（0.3ｇ）として標記化合物
を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.2。 参考例 30 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−６−（４
−フエニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール エタノール（40ml）中の中間体４（1.39ｇ）お
よび中間体38（1.0ｇ）の溶液が、木炭上の10％パ
ラジウム（0.2ｇ）および木炭上の５％白色（0.2
ｇ）上で26時間水素添加され、過され、そして
蒸発された。残留物は、シリカ（メルク9385；
100ml）のカラム〔Ｉ〕上で精製されて融点57〜
60゜の白色の固体（0.62ｇ）として標記化合物を
与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.2。 参考例 31 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−５−（３
−フエニルプロポキシ）ペンチル〕アミノ〕メ
チル〕−１，３−ベンゼンジメタノール エタノール（60ml）中の中間体４（1.6ｇ）およ
び中関体39（（1.0ｇ）の溶液が、木炭上の10％パ
ラジウム（0.3ｇ）および木炭上の５％白色（0.3
ｇ）上でで20時間水素添加され、過され、そし
て蒸発された。残留物は、シリカ（メルク9385；
90ml）のカラム〔Ｉ〕上で精製されて無色の油を
与えた。ER（20ml）での油の摩砕は、融点86〜
93゜の白色の固体（0.8ｇ）として標記化合物を与
えた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.25。 参考例 32 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔１−エチル−６−（２
−フエニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 無水エタノール（60ml）中の中間体41（1.0ｇ）
および中間体４（2.19ｇ）の溶液が、室温および
大気圧においてカーボン上のパラジウム触媒
（200mg）とカーボン上の白金触媒（200mg）との
混合物上で水素添加された。18時間後、混合物
は、過され、そして液は、真空下で蒸発され
て黄色の固体を与えた。溶離剤としてEA−メタ
ノール−トリエチルアミン（95：５：１）を使用
した〔FCTS〕（120ｇ）による精製は、融点82〜
84゜の白色の固体（480mg）として標記化合物を与
えた。T.l.c.EN（EA−メタノール）（19：１）
Rf0.37。 参考例 33 ４−ヒロキシ−α1−〔〔〔１−メチル−５−（４−
フエニルブトキシ）ペンチル〕アミノ〕メチ
ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール エタノール（60ml）中の中間体４（1.45ｇ）お
よび中間体40（1.0ｇ）の溶液が、木炭上の10％パ
ラジウム（0.3ｇ）および木炭上の５％白金（0.3
ｇ）上で20時間間水素添加され、過され、そし
て蒸発された、残留物は、シリカ（メルク9385；
100ml）のカラム〔Ｉ〕上で精製されて無色の油
を与えた。ER（20ml）での油の摩砕は、融点64〜
66゜の白色固体（0.9ｇ）として標記化合物を与え
た。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.2。 参考例 34 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔５−（２−フエニルエ
トキシ）−１−プロピルペンチル〕アミノ〕メ
チル〕−１，３−ベンゼンジメタノール安息香
酸塩 エタノール（120ml）中の中間体４（2.77ｇ）お
よび中間体42（2.0ｇ）の溶液が、木炭上の10％パ
ラジウム（0.25ｇ）および木炭上の５％白金
（0.45ｇ）上で22時間水素添加され、過され、
そして蒸発された。残留物は、EA−メタノール
−トリエチルアミン（19：１：0.1）で溶離され
るシリカ（メルク9385；150ml）のカラム上で精
製されて無色の油（0.5ｇ）を与えた。CHCl3（５
ml）中の油が、CHCl3（５ml）中の安息香酸（0.2
ｇ）に添加され、そしてCHCl3は、蒸発された。
残留物は、ER（３×25ml）で摩砕されて融点67〜
69゜の白色の固体（0.36ｇ）として標記化合物を
与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.35。 参考例 35 α1−〔〔〔６−〔２−（４−フルオロフエニル）エ
トキシ〕−１−メチルヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメ
タノール エタノール（20ml）中の中間体43（623mg）およ
び中間体４（896mg）が、水素の摂取が止むまで、
予め還元された炭素上の５％酸化白金（0.3ｇ）
および炭素上の10％酸化パラジウム（H2Oで50
％ペースト、0.35ｇ）上で水素添加された。触媒
は、過〔ハイフロ（Hyflo）〕によつて除去さ
れ、そして残留物は、EA−メタノール−トリエ
チルアミン（94：５：１→89：10：１）で溶離す
る〔FCS〕によつて精製されて、ERでの摩砕後
に融点60〜62゜のクリーム固体（652mg）として標
記化合物を与えた。 分析：実測値 Ｃ 68.75；Ｈ 8.45；Ｎ 3.25 C24H34FNO4は、 Ｃ 68.7；Ｈ 8.15；Ｎ 3.35％ を必要とする。 参考例 36 ４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−〔３−（４−メト
キシフエニル）プロポキシ〕−１−メチルヘキ
シル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベンゼンジ
メタノール 酢酸（0.311ｇ）およびメタノール（22ml）中
の中間体１（1.45ｇ）および中間体４（0.954ｇ）
の溶液が、室温においてナトリウムシアノボロハ
イドライド（0.228ｇ）で処理された。混合物は、
16時間撹拌され、そして８％水性NaHCO3（30
ml）に注加され、そしてEA（３×30ml）で抽出さ
れた。一緒にされた乾燥（Na2SO4）抽出物は、
蒸発されて油（1.06ｇ）を与え、この油は、
〔FCS〕〔Ｉ〕によつて精製された。得られた油
は、ER（25ml）で摩砕され、そして蒸発されて融
点75゜〜77゜の白色の固体（0.713ｇ）として標記化
合物を与えた。T.l.c.〔Ｉ〕Rf0.19。 参考例 37 α1−〔〔〔１，１−ジメチル−５−（３−フエニル
プロポキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−４
−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール エタノール（35ml）中の中間体49（0.70ｇ）の
溶液が、木炭上の５％白金（0.2ｇ）上で30分間
水素添加され、過され、そして蒸発された。残
留物は、CX−ER9：１で摩砕されて融点67〜69゜
の白色の固体（0.51ｇ）として標記化合物を与え
た。T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.3。 参考例 38 α1−〔〔〔１，１−ジメチル−６−（２−フエニル
エトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−
ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール EA（40ml）中の５−（ブロモアセチル）−２−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル（2.2ｇ）、中間体52（2.0
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（1.16ｇ）の溶液が、３時間還流され、過され、
そして蒸発された。ER（50ml）中の残留物は、
過され、そして液は、ER（100ml）中のLiAlH4
（1.6ｇ）の懸濁液中に０℃で一滴ずつ添加され
た。混合物は、室温で２時間撹拌され、H2O（10
ml）で慎重に処理され、塩酸（2M）でPH１に酸
性化され、そして固体K2CO3でPH８に塩基性化
された。得られたスラリーは、CHCl3（４×200
ml）で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発され
た。残留物は、シリカ（メルク9385；150ml）の
カラム上で精製されて、融点68〜71゜のベージユ
色の固体（0.3ｇ）として標記化合物を与えた。
T.l.c.〔Ｍ〕Rf0.2。 参考例 39 （Ｒ）−（−）−４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−
（３−フエニルプロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕
メチル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 中間体62（750mg）が、無水エタノール（60ml）
中において、予め還元されたカーボン上の10％酸
化パラジウム（50％ペースト、150mg）上で水素
添加さされた。２時間後、水素（70ml）の摂取は
止んだ。触媒は、ハイフロを通して過によつて
除去され、そして液は、真空下で濃縮された。
粗生成物は、溶離剤としてEA−メタノール−ト
リエチルアミン80：20：１を使用する〔FCS〕に
よつて精製されて、非常に粘稠な油（270mg）と
して標記化合物を与えた。 比旋光度〔α〕21 589＝−25.7゜（ｃ＝0.3CHCl3）T.
l.c.（EA−メタノール−トリエチルアミン80：
20：１）Rf＝0.22。 分析：実測値 Ｃ 71.44；Ｈ 8.34；Ｎ 3.40 C24H35NO4は、 Ｃ 71.79；Ｈ 8.79；Ｎ 3.49％ を必要とする。 本発明の化合物のβ2アドレノ受容体における刺
激作用は、以下のものを使用して決定された。 モルモツト気管ストリツプ標品 気管輪は、そそぎかけ（superfusion）装置内
に装着され、そして37゜で２ml／分の速度におい
て、インドメタシン（2.4×10-6M）およびアト
ロピン（４×10-7M）を含有する酸素化生理（ク
レツブ）の溶液が連続的にそそぎかけられた。標
品の張力変化は、等長ひずみゲージを使用して測
定された。標品は、プロスタグランジンF2〓（2.9
×10-6M）をそそぎかけ流体に配合することによ
つて試験期間収縮された。標準イソプレナリン
（１×10-2〜１×10-9モル）に対する２つの巨丸
服量効果曲線が、累積法で各試験の開始時に得ら
れ、次の増分がなされる前に、各々の場合で得ら
れる弛緩をその自己の最大に到達させた。この服
量効果曲線の完成時に、組織を回復するのに十分
な時間（15〜30分）が考慮された。その後、連続
濃度効果曲線が、先ずイソプレナリンに対して作
成され、次いで試験化合物に対して作成された。
これらは、次の通り作成された。得られた応答が
その最大に到達するまで、低濃度（イソプレナリ
ン３×10-10M；試験化合物１×10-10M）が、注
入され、次いで注入は停止され、そして組織はは
最大30分間回復させられた。この期間後、前記方
法は、アゴニストの漸進的に増大する濃度を使用
して繰り返され、そしてこのようにして全濃度効
果曲線が得られた。効力は、このようにして作成
された濃度効果曲線をイソプレナリンの場合に予
め得られたものと比較することによつて決定さ
れ、そして等効力濃度（イソプレナリン＝１）と
して表示され、即ちEC50試験化合物／EC50イソプレナリ
ンが計算 された。 作業期間も、各応答に対して測定され、そして
それは注入を停止した時から50％回復までにかか
る時間である。グラフは、応答の大きさに対する
持続時間について描かれ、そしてこれらから50％
最大応答に対する持続時間が決定された。 ヒスタミン惹起気管支狭窄に対する保護を与え
る本発明の化合物の能力は、以下の試験を使用し
て実証された。 意識のあるルモツト試験 方法の原理は、気管支狭窄が呼吸気容量の減少
をもたらし、従つて呼吸速度（respiratory
rate）の増大をもたらすことである。モルモツト
は、全身プレチスモグラフ（whole body
plethysmograph）に入れられ、即ちカラー
（collar）によつて２つの部分、即ち頭用室およ
び体用室に分離された室に入れられた。体用室の
圧力変化は、低圧変換器によつて監視され、この
変換器から呼吸速度の連続線記録が、チヤート記
録計に接続された瞬時レートメーターによつて得
られた。頭用室は、膨張室に連結され、この膨張
室内にはヒスタミンエアゾールが設定濃度（通
常、５mg／ml）の溶液から所定時間（通常、10〜
15秒）供給された。この期間の終りに、エアゾー
ルは、供給停止されるが、呼吸速度が40％だけ増
大するまで、または合計４分間（どちらでもより
早い方）、モルモツトは、膨張室内に依然として
存在するエアゾール化ヒスタミンと接触させたま
まにしておいた。気管支狭窄の度合は、呼吸速度
曲線の下の面積によつて表示された。それらの呼
吸速度応答が一定になるまで、モルモツトは、間
隔をおいて挑戦させられ、次いでエアゾールまた
は経口ルートのいずれかによつて試験化合物服量
が与えられ、そしてヒスタミンに対する応答は、
先ず投薬30分後において再評価され、次いで投薬
24時間後の間間隔をおいて再評価された。試験化
合物の所定範囲の服量を試験することによつて、
最大保護における服量関係は、決定され、そして
ヒスタミン挑戦に対する応答が予備試験化合物の
保護水準に戻るのにかかる時間（24時間まで）
が、測定された。各試験化合物の各服量は、少な
くとも４匹の動物において試験された。 下表１は、前記モルモツト気管ストリツプ標品
（tracheal strip preparation）試験を使用して測
定された一般式（）の化合物の効力（等効力濃
度として表示、イソプレナリン＝１）を記録す
る。 表 １化合物番号 効 力(イソプレナリン=1) 実施例 １ 2.7 参考例 １ 0.9 参考例 ２ 2.8 参考例 ４ 7.9 参考例 ５ 13.0 参考例 ６ 14.5 参考例 ８ 6.9 参考例 ９ 4.9 参考例 10 2.6 参考例 12 11.2 参考例 15 16.0 参考例 16 2.6 参考例 18 4.7 参考例 21 6.3 参考例 23 2.0 参考例 26 10.0 参考例 27 1.2 参考例 28 0.7 参考例 29 0.09 参考例 30 2.2 参考例 31 1.0 参考例 32 1.7 参考例 33 0.65 参考例 34 7.7 参考例 35 0.37 参考例 36 1.1 参考例 38 2.4 一般的に、本発明に係る化合物は、治療上有用
な服量において毒性ではない。このように、例え
ば実施例１および参考例２の化合物は、10mg／Kg
の服量でモルモツトに経口投与した場合に副作用
を生じなかつた。同様に、実施例１の化合物は、
25mg／Kgの服量でラツトに経口投与した場合、副
作用を生じなかつた。 以下の例は、本発明の化合物の好適な処方物の
例である。「活性成分」なる用語は、本発明の化
合物を表わすのに用いられる。 例 48 錠 剤 これらは、常法、例えば湿式造粒または直接圧
縮によつて調製できる。 Ａ 直接圧縮 mg／錠剤 活性成分 2.0 ミクロクリスタリンセルロースUSP 196.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 活性成分は、好適な篩を通して篩分けられ、賦
形剤としてブレンドされ、そして直径７mmのパン
チを使用して圧縮される。 他の強度の錠剤は、活性成分対ミクロクリスタ
リンセルロースの比率または圧縮重量を変え、か
つ適したパンチを使用することによつて調製でき
る。 Ｂ 湿式造粒 mg／錠剤 活性成分 2.0 ラクトースBP 151.5 デンプンBP 30.0 前ゼラチン化コーンスターチBP 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 活性成分は、好適な篩を通して篩分けられ、そ
してラクトース、デンプンおよび前ゼラチン化コ
ーンスターチとブレンドされる。好適な容量の精
製水が添加され、そして粉末は造粒される。乾燥
後、粒状物は、篩分けられ、そしてステアリン酸
マグネシウムとブレンドされる。次いで、粒状物
は、直径７mmのパンチを使用して錠剤に圧縮され
る。 他の強度の錠剤が、活性成分対ラクトースの比
率または圧縮重量を変え、かつ適したパンチを使
用することによつて調製できる。 Ｃ 頬投与用 mg／錠剤 活性成分 2.0 ラクトースBP 94.8 スクロースBP 86.7 ヒロキシプロピルメチルセルロース 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 活性成分は、好適な篩を通して篩分けられ、そ
してラクトース、スクロースおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとブレンドされる。好適
な容量の精製水が、添加され、そして粉末は、造
粒される。乾燥後、粒状物は、篩分けられ、そし
てステアリン酸マグネシウムとブレンドされる。
次いで、粒状物は、好適なパンチを使用して錠剤
に圧縮される。 錠剤は、標準技術を使用して好適なフイルム形
成性材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロースで被覆されたフイルムであることができ
る。或いは、錠剤は、被覆された糖であることが
できる。 カプセル mg／カプセル 活性成分 2.0 デンプン1500☆ 97.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 充填重量 100.0 ☆ 直接圧縮可能なデンプンの形態 活性成分は、篩分けられ、そして賦形剤とブレ
ンドされる。混合物は、好適な機械を使用してサ
イズNo.２硬質ゼラチンカプセル内に充填される。
他ドーズは、充填重量を変え、かつ必要ならば適
したカプセルサイズに変化させることによつて調
製できる。 シロツプ これは、スクロースを含むもの、またはスクロ
ースを含まないもののいずれかであることができ
る。 Ａ スクロースを含むシロツプ mg／５ml服量 活性成分 2.0 スクロースBP 2750.0 グリセリンBP 500.0 緩衝剤、フレーバー、着色剤、防腐剤 所要量 精製水BPを適量添加して5.0mlとする。 活性成分、緩衝剤、フレーバー、着色剤および
防腐剤が、若干の水に溶解され、そしてグリセリ
ンが添加される。水の残部が加熱されてスクロー
スを溶解し、次いで冷却される。２種の溶液が、
一緒にされ、所定容量に調整され、そして混合さ
れる。調製されたシロツプは、過によつて清澄
される。 Ｂ スクロースを含まないシロツプ mg／５ml服量 活性成分 2.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP
22.5mg （粘度タイプ4000） 緩衝剤、フレーバー、着色剤、防腐剤、甘味料
所要量 精製水BPを適量添加して5.0mlとする。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、熱水
に分散され、冷却され、次いで活性成分および処
方物の他成分を含有する水溶液と混合される。得
られた溶液は、所定容量に調整されたシロツプ
は、過によつて清澄化される。 座 薬 活性成分 2.0mg ☆ワイテツプゾル（Witepsol）H15で1.0ｇと
する。 ☆ Adeps Solidus ph.Eur.の専売等級 溶融ワイテツプルゾル中の活性成分の懸濁液が
調製され、そして好適な機械を使用して１ｇサイ
ズの座薬モールド内に充填される。 静脈内投与用注射液 mg／ml 活性成分 0.5mg 塩化ナトリウムBP 所要量 注射用水BPを適量添加して1.0mlとする。 塩化ナトリウムを添加して溶液のトニシテイー
（tonicity）を調整し、そしてPHは、酸またはア
ルカリを使用して最適安定性のPHに調整でき、か
つ（または）活性成分の溶解を容易にすることが
できる。或いは、好適な緩衝剤塩が使用できる。 溶液は、調製され、清澄化され、そしてガラス
の融解によつてシールされる適当な大きさのアン
プル内に充填される。注射液は、許容可能なサイ
クルの１つを使用してオートクレーブ内で加熱す
ることによつて滅菌される。或いは、溶液は、
過によつて滅菌され、そして無菌条件下で滅菌ア
ンプル内に充填できる。溶液は、窒素または他の
好適なガスの不活性雰囲気下で包装できる。 吸入カートリツジ mg／カートリツジ 微粉化された活性成分 0.200 ラクトースBP 残部 25.0 活性成分は、高エネルギーミキサー内で通常の
錠剤等級ラクトースとブレンドする前に、流体エ
ネルギーミル内で微細粒径範囲に微粉化される。
粉末ブレンドは、好適なカプセル化機械でNo.３硬
質ゼラチンカプセル内に充填される。カートリツ
ジの内容物は、粉末吸入器、例えばグラクソ・ロ
ータハラー（Glaxo Rotahaler）を使用して投与
される。 計量服量加圧エアゾール Ａ 懸濁液エアゾール mg／計量服量 カン当たり 微粉化された活性成分 0.100 26.40mg オレイン酸BP 0.010 2.64mg トリクロロフルオロメタンBP 23.64 5.67ｇ ジクロロジフルオロメタンBP 61.25 14.70ｇ 活性成分は、流体エネルギーミル内で微細粒径
範囲に微粉化される。オレイン酸が、10〜15℃の
温度においてトリクロロフルオロメタンと混合さ
れ、そして微粉化薬物が、高剪断ミキサーを使用
して溶液に混入させる。懸濁液は、アルミニウム
製エアゾールカンに計量供給され、そして懸濁液
85mgを送出する好適な計量弁が、カン上にクリン
プされ（crimp）、そしてジクロロジフルオロメ
タンが、弁を通してカン内に加圧充填される。 Ｂ 溶液エーロゾル mg／計量服量 カン当たり 活性成分 0.100 24.0mg エタノールBP 7.500 1.80ｇ トリクロロフルオロメタンBP 18.875 4.53ｇ ジクロロジフルオロメタンBP 48.525 11.65ｇ オレイン酸BP、または好適な界面活性剤、例
えばスパン（Span）85（ソルビタントリオレエー
ト）も、配合できる。 活性成分は、使用するならばオレイン酸または
界面活性剤と一緒にエタノールに溶解される。ア
ルコール性溶液が好適なエアゾール容器に計量供
給され、そろ後トリクロロフルオロメタンが計量
供給される。好適な計量弁が容器上にクリンプさ
れ、そしてジクロロフルオロメタンが弁を通して
容器内に加圧充填される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下式（′） の４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４―フエニルブ
    トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−
    ベンゼンジメタノール並びにその生理学上許容可
    能な塩および水和物。 ２ １−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシ
    レート塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３ 下式（′） の４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブ
    トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−
    ベンゼンジメタノールまたはその生理学上許容可
    能な塩または水和物並びに生理学上許容可能なキ
    ヤリヤーまたは賦形剤を含んでなることを特徴と
    する、β2−アドレノ受容体刺激剤組成物。 ４ β2−アドレノ受容体刺激剤組成物が、喘息お
    よび慢性気管支炎からなる群から選ばれる可逆気
    道閉塞に関連する疾病の治療用薬剤組成物であ
    る、特許請求の範囲第３項記載の薬剤組成物。 ５ 吸入法または通気法による投与に適した形状
    である。特許請求の範囲第４項記載の薬剤組成
    物。 ６ 乾燥粉末、エアゾールスプレー物または噴霧
    器から放出する形態である、特許請求の範囲第５
    項記載の薬剤組成物。 ７ 経口投与、経頬投与、非経口投与、局所投与
    または直腸投与に適した形態である、特許請求の
    範囲第４項記載の薬剤組成物。 ８ 一般式（） （式中、R3，R5およびR6は各々水素原子また
    は保護基を表わし、そしてR4は水素原子である） のアミンを一般式（′） （式中、Ｌはハロゲン原子またはヒドロカルビ
    ルスルホニルオキシ基である） のアルキル化剤または式（′） の化合物で水素化触媒存在下の水素、または水素
    化物、の存在下でアルキル化し、保護基が存在す
    る場合にはそのいずれかを除去し、そして所望な
    らば、生成化合物をその生理学上許容可能な塩ま
    たは水和物に転化させることを特徴とする、式
    （′） の４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブ
    トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−
    ベンゼンジメタノールまたはその生理学上許容可
    能な塩または水和物の製造法。 ９ 一般式（′） （式中、R5は水素原子または保護基であり、
    そしてＸ，X1，X2，X3およびX4の少なくとも１
    つは還元によつて式（）の化合物の対応する基
    に変換される還元可能基を表わし、そして他の１
    以上の基は次の意味を有する。即ち、Ｘは−
    CH2OR6であり、X1は−CH（OH）−であり、X2
    は−CH2NR3−であり、X3は−（CH2）5−であり、
    X4は−（CH2）3−であり、そしてR3およびR6は同
    一または異種であることができて各々水素原子ま
    たは保護基を表わす） の中間体またはその保護誘導体を水素化触媒存在
    下の水素、または水素化文物で処理し、その後保
    護基が存在する場合にはそのいずれかを除去し、
    そして所望ならば、生成化合物をその生理学上許
    容可能な塩または水和物に転化させることを特徴
    とする、 式（′） の４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブ
    トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−
    ベンゼンジメタノール並びにその生理学上許容可
    能な塩および水和物の製造法。 １０ 一般式（′） （式中、Ｚは【式】基または 【式】基を表わし、そしてR5およびR6 は同一または異種であることができて各々水素原
    子または保護基を表わし、そしてＬはハロゲン原
    子またはヒドロカルビルスルホニルオキシ基であ
    る） の化合物を一般式（′） （式中、Y1は水素原子または接触水素添加に
    よつてそれに転化できる基である） のアミンと反応させ、その後保護基が存在する場
    合にはそのいずれかを除去し、そして所望なら
    ば、生成化合物をその生理学上許容可能な塩また
    は水和物に転化させることを特徴とする、式
    （′） の４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブ
    トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−
    ベンゼンジメタノール並びにその生理学上許容可
    能な塩および水和物の製造法。 １１ 一般式（′） （式中、R3，R5およびR6は各々保護基または
    水素原子である。但し、少なくとも１つは保護基
    である） の保護誘導体から保護基を除去し、そして所望な
    らば、生成化合物をその生理学上許容可能な塩ま
    たは水和物に転化させることを特徴とする、式
    （′） の４−ヒドロキシ−α1−〔〔〔６−（４−フエニルブ
    トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−
    ベンゼンジメタノール並びにその生理学上許容可
    能な塩および水和物の製造法。
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