JPH0462311B2 - - Google Patents

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JPH0462311B2
JPH0462311B2 JP62030644A JP3064487A JPH0462311B2 JP H0462311 B2 JPH0462311 B2 JP H0462311B2 JP 62030644 A JP62030644 A JP 62030644A JP 3064487 A JP3064487 A JP 3064487A JP H0462311 B2 JPH0462311 B2 JP H0462311B2
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general formula
chain
amino
hydrogen atom
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Henrii Chaaruzu Rantsu Roorensu
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Glaxo Group Ltd
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Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0462311B2 publication Critical patent/JPH0462311B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はβ2−アドレノレセプターに刺戟作用を
有するジクロロアニリン誘導体、それらの製法、
それらを含有する薬学的組成物及びそれらの医学
における用途に関する。 ジハロアニリン誘導体は従来β−アドレノレセ
プターに刺戟作用を有する気管支拡張剤であると
説明されている。 即ち英国特許1178191号明細書は下記一般構造
で表わされる化合物を記載している： （式中、置換基Halは臭素或いは塩素原子を表わ
し、R1は水素或いはヒドロキシルを表わし、R2
及びR3は各々水素或いはC1-4アルキルを表わし、
及びR4及びR5は各々水素、C1-6アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シ
クロアルキル、フエニルベンジル、或いはアダマ
ンチルを表わし、或いはNR4R5は任意にC1-3ア
ルキル基により置換された複素環を形成する）。 新規化合物 我々は本発明における英国特許出願1178191号
明細書に記載されているものとは構造的に異り、
望ましくは且つ有効な活性を有する新規ジクロロ
アニリン誘導体を見出した。 即ち、本発明は下記一般式（）で表わされる
化合物及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒
和物（例、水和物）を提供する： （式中、Ｘは結合或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6
アルケニレン鎖或いはC2-6アレキニレン鎖を表わ
し、及びＹは結合、或いはC1-4アルキレン鎖、
C2-4アルケニレン鎖或いはC2-4アレキニレン鎖を
表わし、但しＸ及びＹ中の全炭素数は８以下であ
り、Pyは１個又は２個のハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基よ
り選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジ
ル基を表わし、及びR1及びR2は各々水素原子或
いはC1-3アルキル基を表わし、但しR1及びR2の
全炭素数は４以下である）。 一般式（）の化合物は１個又は２個の不斉炭
素原子、即ち
【式】基の炭素原子、及びR1及 びR2が異つた基である場合には、これらが結合
した炭素原子、を有するものである。本発明によ
る化合物は従つて全てのエナンチオマー、ジアス
テレオ異性体及びラセミ体を含むそれらの混合物
を包含する。
【式】基における炭素原子がＲ 立体配置にある化合物が好ましい。 一般式（）の定義において、アケニレンとい
う用語はシス及びトランスの両構造を包含するも
のである。 一つの面において、本発明はR1、R2、Ｙ及び
Pyが一般式（）におけると同義であり、及び
ＸがC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン或いは
C2-6アレキニレン基を表わす一般式（）の化合
物を提供するものである。 一般式（）において鎖Ｘは例えば −（CH2）2−、−（CH2）3−、 −（CH2）4−、−（CH2）5−、 −（CH2）6−、−CH2C≡Ｃ−、 −（CH2）2CH＝CH−、 −（CH2）2C≡Ｃ−、−CH＝CHCH2−、 −CH＝CH（CH2）2−或いは −CH2C≡CCH2−である。鎖Ｙは例えば −CH2−、−（CH2）2−、 −（CH2）3−、−（CH2）4−、 −CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、 CH2CH＝CH−或は−CH2C≡Ｃ−である。Ｙ
は又例えば結合を表わすこともある。 鎖Ｘ及びＹ中における炭素原子の総数は４〜８
であるのがよい。鎖Ｘ及びＹにおける炭素原子の
総数が４、５、６或いは７である化合物が特に好
ましい。 一般式（）の一つの好ましい化合物群におい
ては、ＸはC2-6アレキニレン或いはより好ましく
はC1-6アルキレン鎖を表わし、及びＹはC1-4アル
キレン鎖を表わす。このタイプの特別の化合物は
Ｘが−（CH2）3−又は −（CH2）4−及びＹが−CH2−、 −（CH2）2−又は−（CH2）3−、或いはＸが−
（CH2）2C≡Ｃ−及びＹが −（CH2）2−である化合物である。 一般式（）の化合物において、R1及びR2は
各々例えばメチル、エチル、プロピル或いはイソ
プロピル基であるが、但し、R1及びR2の一方が
プロピル或いはイソプロピル基である場合には他
方は水素原子或いはメチル基である。R1及びR2
は各々好ましくは水素原子或いはメチル基であ
る。 好ましい化合物群はR1及びR2が共に水素原子
であるか或いはR1が水素原子であり、及びR2が
C1-3アルキル基、特にメチル基である化合物あ
る。 Pyにより表わされるピリジル基は分子の残部
と２−、３−又は４−位のいづれにおいて結合し
てもよい。 ピリジル基が置換されている場合には、置換基
は環の２−、３−、４−、５−又は６−位のいづ
れにあつてもよい。ピリジル基が１個又は２個の
ハロゲン基で置換される場合には、これらはフツ
素、塩素或いはより好ましくは臭素であつてもよ
い。ピリジル基Pyが置換されている場合はそれ
は単一の置換基を含有するのが好ましい。より好
ましくは置換ピリジル基は分子の残部に２−位に
おいて結合し、単一置換基は３−、５−又は６−
位にあるのがよい。 好ましい化合物はR1が水素原子を表わし及び
R2が水素原子或いはC1-3アルキル（例、メチル）
基を表わし、Ｘが−（CH2）3−、−（CH2）4−又は
−（CH2）2C≡Ｃ−を表わし、Ｙが−CH2−、−
（CH2）2−又は−（CH2）3−を表わし、及びPyが場
合によりヒドロキシ、C1-3アルキル（例、メチ
ル）、C1-3アルコキシ（例、メトキシ）又はハロ
ゲン（例、臭素）から選ばれる単一置換基を有す
る２−、３−又は４−位において分子の残部と結
合したピリジル基を表わす一般式（）の化合物
である。 更に好ましい化合物群はR1が水素原子を表わ
し、及びR2が水素原子或いはメチル基を表わし、
Ｘが−（CH2）4又は−（CH2）2C≡Ｃ−を表わし、
Ｙが−CH2−、−（CH2）2−又は−（CH2）3−を表
わし、及びPyがヒドロキシ又はメチルから選ば
れた単一置換基を場合により含有する２−、３−
又は４−位において分子の残部に結合したピリジ
ル基を表わす一般式（）の化合物である。 特に好ましい化合物群はR1及びR2の両者が水
素原子を表わし、Ｘが−（CH2）4を表わし、Ｙが
−CH2−、−（CH2）2−又は−（CH2）3−を表わし、
及びPyが２−又は３−位において分子の残部に
結合した未置換ピリジル基或いは単一ヒドロキシ
置換基を含有する２−ピリジル基を表わす一般式
（）の化合物である。 この群からの特に好ましい化合物はPyが２−
位において残部に結合した未置換ピリジル基であ
る化合物である。 本発明による特に好ましい化合物は下記のもの
である： ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ア
ミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール； ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔３−（３−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール； ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔４−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）ブトキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノ
ール； ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔３−（２−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール； ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔２−（３−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ア
ミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール； ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔１−
メチル−６−〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕
ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノー
ル； 及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒
和物。 一般式（）の適当な生理学的な許容可能な塩
としては無機及び有機酸から誘導された酸付加
塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息
香酸塩、４−メトキシ−安息香酸塩、２−又は４
−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホ
ン酸塩、スルフアミン酸塩、アスコルビン酸塩、
サリチル酸塩、酢酸塩、ジフエニル酢酸塩、トリ
フエニル酢酸塩、アジピン酸塩、フマール酸塩、
コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸
塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレン
カルボン酸塩、例えば１−ヒドロキシ−或いは３
−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、或
いはオレイン酸塩などが挙げられる。 化合物の用途 本発明による化合物はβ2−アドレノレセプター
に刺戟作用は有し、これは更に特に有利な特徴で
ある。刺戟作用はモルモツトの単離された気管内
で示され、そこで、これらの化合物はPGF2〓−或
は電気刺戟により誘発された収縮の緩和を引起こ
すことが示された。本発明による化合物はこれら
の試験において特に長い作用の継続時間を示し
た。 本発明による化合物は喘息及び慢性気管支炎な
どの可逆性気管障害を伴う病気の治療に使用され
る。 本発明による化合物又は炎症性及びアレルギー
性皮膚病、うつ血性心不全、うつ病、早産、緑内
障及び胃の酸性特に胃潰瘍及び消化性潰瘍におい
て利点がある場合の状態の治療に有用であること
も示された。 従つて、本発明は更にヒト或いは動物における
可逆性気管障害に伴う病気の治療或いは予防に使
用するための一般式（）の化合物及びそれらの
生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物を提供する
ものである。 本発明による化合物は、任意の便利の方法で投
与のための配合がされてよい。本発明は従つてそ
の範囲内にヒト或いは獣医学に使用するために配
合された少なくとも一つの一般式（）の化合物
或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和
物を含んでなる薬学的組成物を包含するものであ
る。その様な組成物は生理学的に許容可能な担体
或いは賦形剤と共に、任意に補助的薬剤と共に使
用に供することができる。 本発明の化合物は吸入或いは吸込み、或いは経
口、経頬、非経口、局所（鼻腔内を含む）或いは
直腸投与による投与に適した形態に配合されてよ
い。吸入或いは吸込みによる投与が好ましい。 吸入による投与のためには本発明による化合物
は適当な噴射剤例えばジクロロフルオロメタン、
トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフル
オロエタン、炭酸ガスその他の適当なガスを用い
た加圧パツクからのエアロゾールスプレーの形態
で或いは噴霧器から投与するのが便利である。加
圧エアロゾールの場合には投与単位は計量された
量を投与するためのバルブを与えることにより決
定されてよい。 或いは又、吸入或いは吹込みによる投与のため
に、本発明による化合物は乾燥粉末組成物、例え
ば化合物とラクトース或いはデンプンなどの適当
な粉末との粉末ミツクスの形態をとつてもよい。
この粉末組成物は例えばゼラチン、のカプセル或
いはカートリツジ、或いは粉末が吸入器或いは吹
込器の助けを借りて投与されるブリスターパツク
の単位投与形態で提供されてよい。 経口投与のためには、薬学的組成物は例えば常
法により許容可能な賦形剤と共に調製される錠
剤、カプセル、粉末、溶液、シロツプ或いは懸濁
液の形態をとつてもよい。 経頬投与のためには組成物は常法により配合さ
れる錠剤、ドロツプ或いはロゼンジの形態をとつ
てもよい。 本発明の化合物はボーラス注射或いは連続的注
入による非−経口投与用に配合することができ
る。注射用配合物はアンプル中或いは防腐剤を添
加した多−投与容器の投与形態で提供されてよ
い。これらの組成物は油状或いは水性希釈液中の
懸濁液、溶液或いはエマルジヨンなどの形態をと
つてよく、又、懸濁液、安定剤及び／又は分散剤
などの配合剤を含有してよい。或いは又、有効成
分は使用前に適当な希釈剤、例えば無菌の発熱性
物質のない水で戻すような粉末形態であつてもよ
い。 局所的と投与のためには、薬学的組成物は例え
ば水性或いは油状ベースを用いて通常は適当な濃
化剤及び／又は溶媒を添加した常法により配合さ
れた軟膏、ローシヨン又はクリームの形態をとつ
てよい。鼻腔内とようのためには、組成物は例え
ば水溶液或いは懸濁液として或いは適当な噴射剤
を用いたエアロゾールとして配合されたスプレー
の形をとつてよい。 本発明の化合物は又例えばココアバター或いは
その他のグリセリドなどの通常の座薬ベースをを
含有する座薬或いは保持浣腸などの直腸組成物と
しても配合されてよい。 薬学的組成物が経口、経頬、直腸或いは局所投
与用として上記において説明されてい場合におい
て、これらは制御された放出形態を伴う通常の方
法で提供されてよい。 ヒトの治療のための活性化合物の提案される毎
日の投与量は0.005mg〜100mgであり、これは１回
又は２回の投与量で投与するのが便利である。用
いられる正確な投与量は勿論患者の年令及び形態
及び投与形態に応じて異る。即ち、吸入による投
与に対する適当な投与量は0.005mg〜20mgであり、
経口投与に対しては0.02mg〜100mgであり、非経
口投与に対しては0.01mg〜２mgであり、及びボー
ラス注射及び注入による投与に対しては0.01mg〜
25mgである。 化合物の製造 本発明による化合物は以下に説明されるような
多くの方法により調製され、これらの方法におい
て、特に断りのない限りＸ、Ｙ、Py、R1及びR2
は一般式（）に対するものと同様である。加え
て、ピリジル基Pyは一般式（）におけると同
義であるか或いは常法により所望の基に引続き転
換可能である形態であつてもよい。 以下に説明する反応のあるものは、目的生成物
において所望とされる出発材料におけるその他の
基に影響を及ぼすことがありうるものであつて、
これは特に水素及び触媒が用いられ且つ本発明の
化合物においてエチレン或いはアセチレン結合が
必要される場合に説明される還元方法に特に該当
するものである。従つて、常法により実施するに
際し、その様な基に影響を及ぼさない試薬を用い
るか或いはその様な基が出発物質内に存在する場
合にはそれらの使用を避ける順番の部分として反
応を実施するように注意しなければならない。 中間体及び最終生成物の両者の調製において反
応の最終工程が保護基の除去であることがある。
通常の保護基例えば「有機化学における保護基
（Protective Groups in Orgnaic Chemistyr）」
セオドラ・グリーン（Theodora Greene）著
（John Wiley＆Sons Inc.1981）に記載されるも
のが使用されてよい。即ち、ヒドロキシル基は例
えばベンジル、ジフエニルメチル或いはトリフエ
ニルメチルなどのアリールメチル基により、或い
はアセチル或いはテトラヒドロピラニル誘導体な
どのアシル基により保護されてよい。適当なアミ
ノ保護基としてはベンジル、α−メチルベンジ
ル、ジフエニルメチル或いはトリフエニルメチル
などのアリールメチル基、及びアセチル、トリク
ロロアセチル或いはトリフルオロアセチルなどの
アシル基が挙げられる。 通常の脱保護方法が使用される。即ち例えばア
リールメチル基は金属触媒（例、木炭上パラジウ
ム）の存在下において水素添加分解により除去さ
れる。テトラヒドロピラニル基は酸性条件下にお
いて加水分解により切断される。アシル基は鉱酸
例えば塩酸などの酸或い水酸化ナトリウム或いは
炭酸カリウムなどの塩基を用いた加水分解により
除去され、又、トリクロロアセチルなどの基は例
えば亜鉛又は酢酸を用いた還元により除去され
る。 一つの一般的方法(1)において、一般式（）の
化合物はアルキル化により調製される。通常のア
ルキル化方法が使用される。 即ち、例えば、一つの方法(a)においては、R1
が水素原子である一般式（）の化合物は下記一
般式（）のアミンをアルキル化し、次いで任意
の保護基が存在する場合にはそれを除去すること
により製造される： （式中、R3は水素原子或いは保護基であり、及
びR4は水素原子である） アルキル化(a)は下記一般式（）で表わされる
アルキル化剤を用いて行われる： （式中、Ｌは離脱基であり、例えば塩素、臭素又
はヨウ素などのハロゲン原子、或いはメタンスル
ホニルオキシ或いはｐ−トルエンスルホニルオキ
シなどの炭化水素スルホニルオキシ基である）。 アルキル化は適当な酸捕捉剤、例えば炭酸ナト
リウム或いはカリウムなどの無機塩基、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン或いはピ
リジンなどの有機酸塩、或いはエチレンオキシド
或いはプロピレンオキシドなどのアルキレンオキ
シドなどの存在下で行うのが好ましい。反応はア
セトニトリル或いはエーテル例えばテトラヒドロ
フラン或いはジオキサン、ケトン例えばブタノン
或いはメチルイソブチルケトン、置換アミド例え
ばジメチルホルムアミド或いは塩素化炭化水素例
えばクロロホルムなどの溶媒中において周囲温度
乃至溶媒の還流温度の間の温度において行うのが
便利である。 アルキル化法のもう一つの例(b)によれば、R1
が水素原子を表わす一般式（）の化合物はR4
が水素原子或いは反応条件下においてそれに転換
され得る基である以外は前記と同義である一般式
（）で表わされるアミンを下記一般式（）で
表わされる化合物： R2COXCH2OCH2Y−Py （） 還元剤の存在下においてアルキル化し、次いで
必要に応じて任意の保護基に除去することにより
製造される。 水素原子に転換され得る適当なR4基の具体例
としてはベンジル、α−メチルベンジル及びベン
ズヒドリルなどのアリールメチル基がある。 適当な還元剤としては、常温、常圧或いは高
温、高圧例えば20〜100℃及び１〜10気圧におい
て、反応溶媒としてアルコール例えばエタノール
或いはメタノール、エステル例えば酢酸エチル或
いはエーテル例えばテトラヒドロフラン或いは
水、或いは溶媒の混合物例えば今述べた溶媒の２
種以上の混合物を用いる木炭などの担体に担持さ
れた白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウ
ム、ラネーニツケル或はロジウムなどの触媒の存
在下における水素が挙げられる。 或いは又、R3及R4の一方或いは両方が水素で
ある場合には還元剤はジボランなどの水素化物或
いはホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナ
トリウム或い水素化リチウムアルミニウムなどの
金属水素化物であつてもよい。これらの還元剤を
用いる反応のための適当の溶媒は、用いられる特
別の水素化物に応じて異るが、メタノール或いは
エタノール、或いはジエチルエーテル或いはtert
−ブチルメチルエーテル或いはテトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類などが挙げられる。 R3及びR4が各々水素である一般式（）の化
合物が用いられる場合には、下記一般式（）で
表わされる中間体イミンが形成される： 上記条件を用いてイミンを還元し、次いで必要
に応じて任意の保護基を除去すると一般式（）
の化合物が得られる。 もう一つの一般式方法(2)においては、一般式
（）の化合物が還元により調製される。即ち例
えば一般式（）の化合物は下記一般式（）の
中間体を還元し： 〔式中、X4、X1、X2、X3及びＹの少なくとも一
つは還元性基を表わし、及び／又はPyは還元性
基を表わし、及び他のものは次のような適当な意
味をもち、即ちX4は−NHR6であり、X1は−CH
（OH）−であり、X2は−CH2NR3−であり（茲
に、R3及びR6は各々水素原子或いは保護基を表
わす）、X3は−CR1R2Xであり、及びPy及びＹは
一般式（）におけると同義である〕、 必要に応じて任意の保護基を除去することによ
り調製される。 適当な還元性基としてはX4が−NO2でありX1
が〓Ｃ＝Ｏ基であり、X2が−CH2NR5（茲にR5は
接触水素添加により水素に転換可能な基例えばベ
ンジル、ベンズヒドリル或いはα−メチルベンジ
ルなどのアリールメチル基を表わす）或いはイミ
ン（−CH＝Ｎ−）基或いは−CONH−基であ
る、X3が−COX−基或いはCR1R2X基（茲にＸ
はC2-6アルケニレン或いはC2-6アレキニレンであ
る）、或いは−X2−X3−が−CH2N＝CR2X−基
であり、ＹがC2-4アルケニレン或いはアレキニレ
ンであり、及びPyがピリジルＮ−オキシド基で
あるものが挙げられる。 還元は通常ケトン類、イミン類、アミド類、保
護アミン類、アルケン類、アルキン類、Ｎ−オキ
シド類及びニトロ基を通常還元するために用いら
れる還元剤を用いて行われる。 即ち、例えば、一般式（）におけるX4がニ
トロ基を表わす場合には、これは前記方法(1)(b)に
ついて述べたと同様な触媒の存在下において水素
を用いてアミノ基に還元される。 一般式（）におけるX1がＣ＝Ｏ基を表わ
す場合にはこれは前記方法(1)(b)と同様な触媒の存
在下において水素を用いて−CH（OH）−基に還
元される。或いは又還元剤は例えばジボランのよ
うな水素化物或いは水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウム、水素化ナトリウム或いは水素
化アルミニウムなどの金属水素化物であつてもよ
い。反応な適当な場合には、アルコール例えばメ
タノール或いはエタノール、或いはテトラヒドロ
フランのようなエーテル、或いはジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素などの溶媒中で行われ
てよい。 一般式（）中のX2が−CH2R5−基或いはCH
＝Ｎ−基を表わすか、或いは−X2−X3−が−
CH2N＝CR2X−を表わす場合には、これは前記
方法(1)(b)と同様な触媒の存在下において水素を用
いて−CH2NH−或いは−CH2NHCHR2X−基に
還元されてよい。或いは又X2或いは−X2−X3−
が−CH＝Ｎ−基或いは−CH2N＝CR2X−基で
ある場合には、これはX1がＣ＝Ｏ基を表わす
場合のX1の還元基について述べた還元剤及び条
件を用いて−CH2NH−或いは−CH2NHCHR2X
−基に還元される。 一般式（）におけるX2或いはX3が−CONH
−或いは−COX−基を表わす場合には、これは
エーテル例えばテトラヒドロフラン或いはジエチ
ルエーテルなどの溶媒中において、ジボランなど
の水素化物或いは水素化リチウムアルミニウム或
いは水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムなどの複合金属水素化物を用い
て−CH2NH−或いは−CH2X−基に還元される。 X3が、ＸがC2-6アルケニレン或いはC2-6アレ
キニレンであるCR1R2X基を表わすか、或いはＹ
がC2-4アルケニレン或いはC2-4アレキニレンを表
わす場合には、これは前記方法(1)(b)におけると同
様の触媒の存在下においてそれぞれ水素を用いて
C2-6アルキレン或いはC2-4アルキレンに還元され
る。或いは又は、Ｘが−C2-6アレキニレン或いは
ＹがC2-4アレキニレンである場合には、これはピ
リジンなどの溶媒中において水素及び鉛−被毒パ
ラジウムの炭酸カルシウム担持触媒を用いて或い
はジエチルエーテルなどの溶媒中において水素化
リチウムアルミニウムを例えば０℃の低温におい
て用いてそれぞれC2-6アルケニレン或いはC2-4ア
ルケニレンに還元される。 PyがピリジルＮ−オキシド基を表わす場合に
は、これはアルコール例えばメタノールなどの溶
媒中において水素及びラネーニツケルなどの触媒
を用いてピリジル基に還元される。 必要に応じて、上記方法（1b）及び(2)におい
て、一般式（）或いは（）の保護中間体を用
いるためには還元条件下において除去することの
できる保護基R3及び／又はR6を用いることが特
に便利であり、別の脱保護工程を行う必要がなく
なる。適当な保護基としてはベンジル、ベンズヒ
ドリル及びα−メチルベンジルなどのアリールメ
チル基などが挙げられる。 更に一般的方法(3)においては、一般式（）の
化合物は下記一般式（）で表わされる保護中間
体の脱保護により調製される： （式中、R3、R6及びR7は各々水素原子或いは保
護基を表わし、或いはR3及びR7は一緒に保護基
及び／又はPy基が保護されている任意のヒドロ
キシ置換基を表わし、但し、R3、R6及び／又は
R7の少なくとも一つは保護基を表わし及び／又
はPyは保護基を含有する）。 通常の保護基及びそれらの除去方法が前記の如
く使用される。即ち、例えば、R3は金属触媒
（例、木炭担持パラジウム）の存在下において水
素添加分解において除去されるベンジルなどのア
リールメチル基を表わし、及び／又はR3、R6及
び／又はR7は稀鉱酸（例、塩酸）を共に沸騰さ
せることにより或いはアルコール（例、エタノー
ル）などの溶媒中で室温において塩基（例、水酸
化ナトリウム）で処理することにより除去される
アシル（例、アセチル）基を表わす。 脱保護方法(3)の更に一つ実施態様においては
R3及びR7基は下記一般式（）の化合物におけ
るような保護基を一緒に表わす： 〔茲にR6は水素原子或いは保護基を表わし、Py
は保護基を含有してよく、及びR8はカルボニル
或いはチオカルボニル部分或いはアセトアルデヒ
ド或いはアセトンなどのアルデヒド或いはケトン
から形成されるCR10R11基（但しR10及びR11は
各々水素原子或いはアルキル基わ表わすか或いは
R10及びR11の一方のアリール基例えばフエニル
基を表わす）〕。 一般式（）の化合物は例えば塩酸或いは硫酸
或いは水酸化ナトリウム溶液を用いる酸性或いは
塩基性条件下における加水分解により及び必要に
応じて上記方法を用いる任意のその他の保護基を
除去して一般式（）の化合物に転換される。加
水分解は例えば室温〜100℃の温度においてエー
テル（例、テトラヒドロフラン）などの溶媒中に
おいて行うのが便利である。 上記一般的方法において得られる一般式（）
で表わされる化合物は塩、便利には生理学的に許
容可能な塩の形態であつてよい。所望に応じてそ
の様な塩は、常法を用て対応する遊離塩基に転換
されてよい。 一般式（）の生理学的に許容可能な塩は一般
式（）の化合物をアセトニトリル、アセトン、
クロロホルム、酢酸エチル或いはアルコール例え
ばメタノール、エタノール或いはイソ−プロパノ
ールなどの適当な溶媒の存在下において適当な酸
と反応させることにより調製される。 生理学的に許容可能な塩は又常法を用いて一般
式（）の化合物のその他の生理学的に許容可能
な塩を含むその他の塩からも調製される。 一般式（）の化合物の特別のエナンチオマー
が必要である場合には、これは常法を用いて一般
式（）の化合物の対応するラセミ体の分割によ
り得られる。 即ち、一つの例においては、適当な光学的に活
性な酸を用いて一般式（）の化合物のラセミ体
と塩が形成される。得られる異性体の塩の混合物
を例えば分別結晶化によりジアステレオ異性体塩
に分離し、それから一般式（）の化合物の必要
とされるエナンチオマーが必要な有機塩基の転換
により単離される。 或いは又、一般式（）の化合物のエナンチオ
マー類は茲に記載される任意の一般的方法を用い
て適当な光学的活性中間体から合成されてよい。 一般式（）の化合物の特別のジアステレオ異
性体は常法により例えば茲に説明される任意の方
法を用いて或いは一般式（）の化合物の異性体
混合物を適当なジアステレオ異性体誘導体、例え
ば次いで通常の手段例えば分別結晶により分離す
ることのできる塩に変換することにより適当な不
斉出発物質から合成により得られる。 還元方法(2)に使用する一般式（）の中間体は
英国特許第2165542A明細書に記載されるものと
同様な多くの方法により調製される。 即ち、例えばX1がＣ＝Ｏ基である一般式
（）の中間体は下記一般式（）で表わされる
ハロケトン： （茲にX4は一般式（）におけると同義であり、
及びHalはハロゲン原子例えば臭素を表わす） から下記一般式（）で表わされるアミン： （茲にR9は水素原子或いは接触水素添加により
それに転換され得る基である） と反応させることにより調製される。この反応は
低温或いは高温溶媒例えばテトラヒドロフラン、
tert−ブチルメチルエステル、ジオキサン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ブタノン或いはメチルイソ
ブチルケトンなどのケトン、或いは酢酸エチルな
どのエステル中において好ましくはジイソプロピ
ルエチルアミン、炭酸ナトリウム或いはその他の
プロピレンオキシドなどの酸捕捉剤の存在下にお
いて行われる。 X1がＣ＝Ｏ基である一般式（）の中間体
はX1が−CH（CH）−基である対応する中間体に
溶媒例えばメタノール、エタノール及び／又はテ
トラヒドロフラン中においてホウ水素化ナトリウ
ムなどの金属水素化物を用いて還元することがで
きる。 一般式（）で表わされる中間体アミン、特に
R1及びR2が共に水素原子を表わすもの、及びそ
れらの酸付加塩は新規化合物であつて、本発明の
更に一面を構成するものである。 X2が−CH＝Ｎ−基である一般式（）の中間
体は下記一般式（XI）で表わされるグリオキザー
ル： （茲にX4は一般式（）におけると同義である） を一般式（）（式中R9は水素原子を表わす）の
アミンとベンゼン、テトラヒドロフラン或いはア
ルコール例えばエタノールなどのアルコール中で
溶媒の還元温度までの温度において反応させるこ
とにより製造される。 X3が−COX−を表わす一般式（）の中間体
は下記一般式（XII）で表わされるアミン： （茲にX1及びX4は前記と同義であり、R3は水素
原子である） を下記一般式（）で表わされる酸の活性化誘
導体： Py−YCH2OCH2XCO2H （） を用いてアシル化することにより製造される。 適当な活性化誘導体としては酸（）と１，
11−カルボニルジイダゾールとの反応により形成
されるイミダゾリドが挙げられる。アシル化はア
セトニトリルなどの溶媒内で行われる。 一般式（）の中間体は下記一般式（）の
化合物： （茲にR6は前記と同義であり、R3及びR7は共に
水素原子である） から１，11−カルボニルジイダゾール或いは１，
11−チオカルボニルジイミダゾールとの反応によ
り製造される。 R9が水素原子に転換し得る基であり及びR1及
びR2は共に水素原子である一般式（）のアミ
ンはR2が水素原子である一般式（）の化合物
をアミンR9NH2と反応させることにより製造さ
れる。反応はケトン例えばブタノン或いはメチル
イソブチルケトン、エーテル例えばテトラヒドロ
フラン或いは置換アミド例えばジメチルホルムア
ミドなどの溶媒の存在下或いは不存在において、
任意に炭酸ナトリウム或いは有機アミン例えばト
リエチルアミン或いはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンなどの塩基の存在下において、０℃乃
至溶媒の還流温度の温度において行われる。反応
が溶媒の不存在下に行われる場合には、これらの
二つの反応物質は例えば150℃までの温度に加熱
されてよい。必要に応じて引続きアルコール例え
ばエタノールなどの溶媒中において白金などの金
属触媒の存在下において反応させてR9が水素原
子である一般式（）の化合物が得られる。 一般式（）、（）、（XI）および（XII）の中間
体はいづれも公知化合物であるか或いは公知化合
物の製造方法と同様な方法により調製される。 一般式（）、（）、（）及び（）の中間
体の適当な製造方法は英国特許2140800A、
2159151A及び2165542A明細書及び以下に含まれ
る具体例において記載されている。 化合物の生理作用 本発明の化合物のβ2−アドレノレセプターに対
する刺戟作用を、モルモツトの気管片標品につい
て電気的刺激によつて発生させた収縮を弛緩させ
るこれらの化合物の能力に基いて測定した（R.
A.Colemanら：Br.J.Pharm.1986、88、408Pおよ
び409P）。供試化合物は、イソプレナリンと比較
した。この試験では、例１、２、３、４、５、９
および11に示した化合物が0.04〜0.8の効力を持
つていた。ここで、この効力は、等効濃度（イソ
プレナリン＝１）として示したものである。例え
ば、例３の化合物は、等効濃度が0.07であつた。 一般に、本発明による化合物は治療上有効な投
与量において無毒性である。従つて、たとえば、
例１および３の化合物は５mg／mlまでの投与量で
意義のあるモルモツトにエアゾルで投与したとき
に逆の作用を生じなかつた。 実験例 下記の諸例は、本発明を例示するものである。
温度は℃で表わされている。「乾燥した」とは特
に断りのない限りり硫酸マグネシウム或いは硫酸
ナトリウムを用いた乾燥を指す。薄層クロマトグ
ラフイ（t.l.c.）はSiO2上で行われ、及びフラツ
シユカムクロマトグラフイ（FCC）は特に断り
のない限り次の溶媒系の一つを用いてシリカ
（Merck9385）上で行われた： Ａ−トルエン：エタノール：0.88アンモニア； Ｂ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン； Ｃ−トルエン：エタノール：トリエチルアミン。 次の略号が用いらている：THF−テトラヒド
ロフラン；DMF−ジメチルホルムアミド；
BTPC−ビス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム（）クロライド；DEA−Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン；DMSO−ジメチルスル
ホキシド；TAB−テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムバイサルフエート。 中間体１は１−（４−アミノ−３，５−ジクロ
ロフエニル）−２−ブロモエタノンである。 中間体２は４−アミノ−α−（アミノメチル）−
３，５−ジクロロベンゼンメタノールである。 中間体３ Ｎ−〔６−〔〔３−（２−ピリジニル）−２−プロ
ピオニル〕オキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナ
ミン ２−ブロモピリジン（2.0ｇ）、Ｎ−〔６−〔（２
−プロピニル）オキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタ
ナミン（3.2ｇ）、BTPC（0.07ｇ）、ヨウ化第一銅
（0.007ｇ）及びジメチルアミン（20ml）の混合物
を18時間窒素下に撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶
液（1M、50ml）で処理し、及びジエチルエーテ
ルで抽出した（２×100ml）。乾燥抽出液を蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテルで溶出するFCCに
より精製し、標題化合物を黄色油状物（3.0ｇ）
として得た。t.l.c.（ジエチルエーテル）Rf0.05。 中間体４ ２−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エ
チル〕ピリジン ２−ピリジンエタノール（５ｇ）、１，６−ジ
ブロモヘキサン（20ml）50％（ｗ／ｖ）水酸化ナ
トリウム（20ml）及びTAB（500mg）の混合物を
室温において６時間撹拌した。水（100ml）を添
加し、混合物をエーテルで抽出した（２×100
ml）。有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、乾燥及
び濃縮して油状物を得、これをヘキサン→ヘキサ
ン−エーテル（１：１）で溶出させるFCCによ
り精製して標題化合物を無色油状物（6.6ｇ）と
して得た、t.l.c.（ヘキトン−エーテル１：１）
Rf0.19。 中間体５−14は適当なアルコール及び臭化化合
物から同様にして調製した。 中間体５ ３−〔３−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プ
ロピル〕ピリジンを黄色油状物（11.0ｇ）、t.l.c.
（ヘキサン−エーテル１：１）Rf0.16として３−
ピリジンプロパノール（10ｇ）及び１，６−ジブ
ロモヘキサン（40ml）から３時間の反応時間で得
た。 中間体６ （Ｚ）−２−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキ
シ〕−１−ブテニル〕−３−（フエニルメトキシ）
ピリジン （Ｅ／Ｚ）−４−〔３−（フエニルメトキシ）−２
−ピリジニル〕−３−ブテン−１−オール（2.74
ｇ）及び１，６−ジブロモヘキサン（10.03ｇ）
から18時間の反応時間をもつて又酢酸エチルを抽
出のために用いて得た。シクロヘキサン−酢酸エ
チルを用いて溶出させるFCC（100：０→95：５）
により標題化合物を黄色油状物（1.74ｇ）、t.l.c.
（酢酸エチル−シクロヘキサン５：95）Rf0.17と
して得た。 中間体７ ２−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エ
チル−６−メチルピリジン ６−メチル−２−ピリジンエタノール（５ｇ）
及び１，６−ジブロモヘキサン（26ｇ）から反応
混合物を窒素下に18時間撹拌させ、抽出のために
酢酸エチルを用いて得た。シクロヘキサン→シク
ロヘキサン−酢酸エチル（92：８）を用いて溶出
させるFCCにより標題化合物を黄色油状物（９
ｇ）、t.l.c.（系A80：20：１）Rf0.6として得た。 中間体８ ２−〔３−〔（２−プロピニル）オキシ〕プロピ
ル〕ピリジン ２−ピリジンプロパノール（13.7ｇ）及び臭化
プロパルギル（トルエン中80％溶液、12ml）から
２時間の反応時間で得た。ヘキサン−エーテル
（１：１）を用いて溶出させるFCCにより標題化
合物を橙色油状物（9.0ｇ）、t.l.c.（系B80：20：
１）Rf0.15として得た。 中間体９ ４−〔３−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プ
ロピル〕ピリジン ４−ピリジンプロパノール（2.0ｇ）及び１，
６−ジブロモヘキサン（８ml）から30分の反応時
間で得た。ヘキサン−エーテルで溶出させる
FCCにより標題化合物を無色油状物（1.1ｇ）、t.
l.c.（エーテル）Rf0.45として得た。 中間体10 ２−〔３−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕プ
ロピル〕ピリジン ２−ピリジンプロパノール（５ｇ）及び１，５
−ジブロモペンタン（24.83ｇ）から、反応混合
物を窒素下に５時間撹拌し、酢酸エチルを抽出に
用いて得た。シクロヘキサン→シクロヘキサン−
酢酸エチルを用いて溶出させるFCCにより標題
化合物を黄色油状物（5.5ｇ）、t.l.c.（シクロヘキ
サン−酢酸エチル９：１）Rf0.15として得た。 中間体11 ２−〔４−〔（６−ブロモヘキシルオキシ〕オキ
シブチル〕ピリジン ２−ピリジンブタノール（3.96ｇ）及び１，６
−ジブロモヘキサン（15ml）から４時間の反応時
間で得た。ヘキサン→エーテルを用いて溶出させ
るFCCにより標題化合物を薄黄色油状物（3.7
ｇ）、t.l.c.（ヘキサン−ジエチルエーテル１：１）
Rf0.22として得た。 中間体12 ２−〔２−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕エ
チル〕ピリジン ２−ピリジンエタノール（5.0ｇ）及び１，５
−ジブロモペンタン（16.6ml）から４時間の反応
時間で得た。ヘキサン−ジエチルエーテル（１：
０→１：１）を用いて溶出させるFCCにより標
題化合物を無色油状物（6.15ｇ）、t.l.c.（エーテル
−ヘキサン１：１）Rf0.19として得た。 中間体13 ２−〔３−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プ
ロピル〕−５−ブロモピリジン ３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）プロパノ
ール（２ｇ）及び１，６−ジブロモヘキサン
（6.77ｇ）から３時間の反応時間で得た。ヘキサ
ン→ヘキサン：エーテル（100：０→90：10）を
用いて溶出するFCCにより表記化合物を黄色油
状物（2.4ｇ）、t.l.c.（ヘキサン：エーテル９：１）
Rf0.08として得た。 中間体14 ２−〔２−（４−ブロモブチル）オキシ〕エチ
ル〕ピリジン ２−ピリジシンエタノール（5.0ｇ）及び１，
４−ジブロモブタン（26.29ｇ）から４時間の反
応時間で得た。エーテル−ヘキサン（１：１）を
用いて溶出させるFCCにより標題化合物を薄黄
色油状物（6.4ｇ）、t.l.c.（エーテル−ヘキサン
１：１）Rf0.37として得た。 中間体15 Ｎ−〔６−〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕
ヘキシル〕ベンゼンメタナミン ２−〔３−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エ
チル〕ピリジン（6.3ｇ）をベンジルアミン（20
ml）に窒素下に140°で添加した。 140°で１時間後反応液を冷却し、2M水酸化ナ
トリウム（100ml）とエーテル（100ml）の間に分
配した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥及び
濃縮して黄色油状物にした。過剰のベンジルアミ
ンを減圧下の蒸留により除去し、標題化合物を黄
色油状物（6.8ｇ）、t.l.c.（系80：20：２）Rf0.44
として得た。 中間体16−22は適当な臭素化合物をベンジルア
ミンで処理することにより同様にして調製した。 中間体16 Ｎ−〔６−〔３−（３−ピリジニル）プロポキシ〕
ヘキシル〕ベンゼンメタナミンを黄色油状物
（7.5ｇ）、t.l.c.（系A80：20：２）Rf0.41として３
−〔３−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピ
ル〕ピリジン（7.6ｇ）及びベンジルアミン（24
ml）から得た。 中間体17 Ｎ−〔６−〔４−（３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナミ
ン ２−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブ
チル〕−３−ヒドロキシピリジン（１ｇ）及びベ
ンジルアミン（３ml）から反応液を４時間後８％
重炭酸ナトリウム（10ml）及び酢酸エチル（10
ml）の間に分配することにより得た。最終生成物
を系Ｃ（95：５：１）で溶出させるFCCにより精
製させ標題化合物を黄色油状物（0.8ｇ）、t.l.c.
（系C95：５：１）Rf0.25として得た。 中間体18 Ｎ−〔６−〔２−（６−メチル−２−ピリジニル）
エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナミン ２−〔２−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エ
チル〕６−メチルピリジン（５ｇ）とベンジルア
ミン（15ml）から、反応液を８％重炭酸ナトリウ
ム（50ml）及び酢酸エチル（50ml）の間に分配す
ることにより得た。最終生成物を系Ｃ（95：５：
１）で溶出させるFCCにより精製し、標題化合
物を薄黄色油状物（3.7ｇ）、t.l.c.（系C95：５：
１）Rf0.32として得た。 中間体19 Ｎ−〔６−〔３−（４−ピリジニル）プロポキシ〕
ヘキシル〕ベンゼンメタナミン ４−〔３−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プ
ロピル〕ピリジン（1.1ｇ）とベンジルアミン
（４ml）から、反応液を30分後８％重炭酸ナトリ
ウム（15ml）と酢酸エチル（20ml）の間に分配し
て得た。最終生成物を系Ｃ（95：５：１）で溶出
させるFCCにより精製して標題化合物を黄色油
状物（1.0ｇ）、t.l.c.（系90：10：１）Rf0.22とし
て得た。 中間体20 Ｎ−〔５−〔３−（２−ピリジニル）プロポキシ〕
ペンチル〕ベンゼンメタナミン ２−〔３−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕プ
ロピル〕ピリジン（６ｇ）とベンジルアミン（18
ml）から、反応液を８％重炭酸ナトリウムと酢酸
エチル（50ml）の間に分配して得た。最終生成物
を系Ｃ（95：５：１）で溶出させるFCCにより精
製し、標題化合物を黄色油状物（６ｇ）、t.l.c.（系
A80：20：２）Rf0.6として得た。 中間体21 Ｎ−〔６−〔４−（２−ピリジニル）ブトキシ〕
ヘキシル〕ベンゼンメタナミン ２−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブ
チル〕ピリジン（3.2ｇ）及びベンジルアミン
（10mg）から、反応液を８％重炭酸ナトリウム
（50ml）及びエーテル（50ml）の間に分配して得
た。最終生成物は系Ｃ（95：５：１）で溶出させ
るFCCにより精製し、標題化合物を薄黄色油状
物（2.1ｇ）、t.l.c.（系A80：20：２）Rf0.50として
得た。 中間体22 Ｎ−〔５−〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕
ペンチル〕ベンゼンメタナミン ２〔２−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕エチ
ル〕ピリジン（6.04ｇ）及びベンジルアミン（33
ml）から得た。130°で１時間後反応液を冷却し、
酢酸エチル（400ml）と８％重炭酸ナトリウム水
溶液の間に分配して得た。最終生成物を酢酸エチ
ル−トリエチルアミン（100：１）で溶出させる
FCCにより精製し、標題化合物を薄黄色油状物
（4.18ｇ）、t.l.c.（酢酸エチル＋トリエチルアミン
数滴）Rf0.14として得た。 中間体23 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔６−〔２−（２−ピリジニル）エ
トキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼン
メタノール 中間体１（1.0ｇ）、Ｎ−〔６−〔２−（２−ピリジ
ニル）エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナミン
（1.01ｇ）及びDEA（460mg）のTHF（10ml）中溶
液を室温で２時間放置した。得られた沈殿を過
により辞去し、溶媒を留去し、残渣をメタノール
（10ml）中で氷浴内で冷却し、窒素下において少
しずつホウ水素化ナトリウム（300mg）で処理し
た。30分後溶液を室温にし、更に30分間撹拌後真
空濃縮させて薄黄色油状物にした。この泡状物を
水（25ml）及び酢酸エチル（25ml）の間に分配
し、及び有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ及び濃
縮して黄色油状物を得、これを系Ｂ（50：50：１）
で溶出させるFCCにより精製して標題化合物を
薄黄色油状物（1.15ｇ）、t.l.c.（系B50：50：１）
Rf0.26として得た。 中間体24−32は中間体１及び適当なアミンか
ら、引続きホウ水素化ナトリウムで還元して同様
にして調製した。 中間体24 （Ｚ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
〔〔（フエニルメチル）〔６−〔〔３−（２−ピリジ
ニル）−２−プロペニル〕オキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール 中間体１（0.6ｇ）及びＮ−〔６−〔〔３−（２−ピ
リジニル）プロプ−２−イニル〕オキシ〕ヘキシ
ル〕ベンゼンメタナミン（0.68ｇ）から両段階に
ついて16時間の反応時間で及びメタノール（20
ml）及びTHF（５ml）を還元用の溶媒として用い
て得た。シクロヘキサン−ジエチルエーテル
（１：１）を用いて溶出させるFCCにより標題化
合物を薄黄色油状物（0.7ｇ）、t.l.c.（ジエチルエ
ーテル）Rf0.5として得た。 中間体25 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔６−〔３−（３−ピリジニル）プ
ロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼ
ンメタノール 中間体１（1.5ｇ）及びＮ〔６−〔３−（３−ピリ
ジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナ
ミン（1.73ｇ）を両段階について一晩及び２時間
の反応時間で得た。系Ｂ（66：33：１→50：50：
１）を用いて溶出させるFCCにより標題化合物
を薄黄色油状物（1.5ｇ）、t.l.c.（系B50：50：１）
Rf0.28として得た。 中間体26 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔４−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）ブト
キシ〕ヘキシル〕（フエニルメチル）アミノ〕
メチル〕ベンゼンメタノール 中間体１（0.6ｇ）及びＮ−〔６−〔４−（３−ヒ
ドロキシ−２−ピリジニル）ブトキシ〕ヘキシ
ル〕ベンゼンメタナミン（0.7ｇ）を両段階につ
いて18時間及び2.5時間の反応時間で得た。系Ｃ
（95：５：１）で溶出させるFCCにより標題化合
物を褐色油状物（0.6ｇ）、t.l.c.（系A80：20：１）
Rf0.25として得た。 中間体27 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔２−（６−メチル−２−ピリジニル）エトキ
シ〕ヘキシル〕（フエニルメチル）アミノ〕メ
チル〕ベンゼンメタノール 中間体１（1.5ｇ）及びＮ−〔６−〔２−（６−メ
チル−２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ベ
ンゼンメタナミン（1.6ｇ）を両段階について一
晩及び２時間の反応時間で得た。系Ｃ（92：８：
１）を用いて溶出させるFCCにより標題化合物
を薄黄色油状物（1.7ｇ）、t.l.c.（系C92：８：１）
Rf0.17として得た。 中間体28 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔６−〔３−（４−ピリジニル）プ
ロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼ
ンメタノール 中間体１（870mg）及びＮ−〔６−〔３−（４−ピ
リジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタ
ナミン（1.0ｇ）を両段階について３時間及び２
時間の反応時間で得た。系Ｂ（60：40：１）で溶
出させるFCCにより標題化合物を黄色油状物
（700mg）、t.l.c.（系B80：20：１）Rf0.04として得
た。 中間体29 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔６−〔４−（２−ピリジニル）ブ
トキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼン
メタノール 中間体１（1.75ｇ）及びＮ−〔６−〔４−（２−ピ
リジニル）ブトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナ
ミン（2.1ｇ）を両段階について一晩及び２時間
の反応時間で得た。系Ｂ（60：40：１→50：50：
１）で溶出させるFCCにより標題化合物を黄色
油状物（2.7ｇ）、t.l.c.（系B50：50：１）Rf0.36と
して得た。 中間体30 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔５−〔２−（２−ピリジニル）エ
トキシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕ベンゼン
メタノール 中間体１（2.0ｇ）及びＮ−〔５−〔２−（２−ピ
リジニル）エトキシ〕ペンチル〕ベンゼンメタナ
ミン（2.11ｇ）を両段階について24時間及び３時
間の反応時間で得た。ジエチルエーテル−ヘキサ
ン（３：２→４：２）で溶出させるFCCにより
標題化合物を黄色油状物（2.74ｇ）、t.l.c.（系
C95：５：１）Rf0.27として得た。 中間体31 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔６−〔２−（３−ピリジニル）エ
トキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼン
メタノール 中間体１（2.98ｇ）及びＮ−〔６−〔２−（３−ピ
リジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナ
ミン（３ｇ）を両段階について一晩及び３時間の
反応時間で得た。系Ｃ（95：５：１）で溶出させ
るFCCにより標題化合物を明褐色油状物（３
ｇ）、t.l.c.（系C95：５：１）Rf0.2として得た。 中間体32 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔５−〔３−（２−ピリジニル）プ
ロポキシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕ベンゼ
ンメタノール 中間体１（２ｇ）及びＮ−〔５−〔３−（２−ピリ
ジニル）プロポキシ〕ペンチル〕ベンゼンメタナ
ミン（2.2ｇ）を両段階について一晩及び18時間
の反応時間で得た。系Ｃ（95：５：１）で溶出さ
せる。FCCにより標題化合物を褐色油状物（2.3
ｇ）、t.l.c.（系C95：５：１）Rf0.15として得た。 中間体33 （Ｅ，Ｚ）−４−〔３−（フエニルメトキシ）−２
−ピリジニル〕−３−ブテン−１−オール 水（0.27mg）を含むジオキサン（30ml）中の３
−（フエニルメトキシ）ピリジン−２−カルボキ
シサルデヒド（3.9ｇ）、（３−ヒドロキシプロピ
ル）トリフエニルホスホニウムブロマイド（8.38
ｇ）及び炭酸カリウム（3.3ｇ）の混合物を18時
間加熱還流させた。冷却した混合物をエーテルで
希釈し、過及び液を蒸発させた。残渣をエー
テル−ヘキサン（３：２）→エーテルで溶出させ
るFCCにより精製して標題化合物を黄色油状物
（3.5ｇ）、t.l.c.（エーテル）Rf0.23として得た。 中間体34 ２−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブ
チル〕−３−ヒドロキシピリジン （Ｚ）−２−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキ
シ〕−１−ブテニル〕−３−（フエニルメトキシ）
ピリジン（1.5ｇ）をエタノール（15ml）中で予
備還元された炭素担持10％酸化パラジウム（50％
水性ペースト、300mg）上で水素添加した。触媒
をハイフロを通して別し、溶媒を留去して標題
化合物を黄色油状物（1.18ｇ）として得た。 元素分析値： 実測値：Ｃ、54.51；Ｈ、7.41； Ｎ、4.3；Br、23.83 理論値（C15H14BrNO2として）： Ｃ、54.55：Ｈ、7.32； Ｎ、4.24；Br、24.19％ 中間体35 ６−〔３−（２−ピリジニル）プロポキシ〕−ヘ
キス−４−イン−１−オール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.57M、35
ml）を乾燥THF（60ml）中の２−〔３−〔（２−プ
ロピニル）オキシ〕プロピル〕ピリジン（9.0ｇ）
の撹拌された溶液に窒素下に−78°で添加した。
三フツ化ホウ素エーテレート（6.8ml）を添加し、
混合物を−78°で30分間撹拌した。オキセタン
（10ml）を添加し、−78°で２時間後、混合物を更
にオキセタン（10ml）で処理した。黒色混合物を
0°まで温めて、飽和塩化アンモニウム（100ml）
を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×
50ml）。有機層を塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮し
て黒色油状物にし、エーテルで溶出させるFCC
により精製して標題化合物を橙色油状物（5.1
ｇ）、t.l.c.（酢酸エチル−トリエチルアミン99：
１）Rf0.35として得た。 中間体36 ２−〔３−〔（６−ブロモ−２−ヘキシル）オキ
シ〕プロピル〕ピリジン ジクロロメタン（20ml）中のトリフエニルホス
フイン（2.89ｇ）を氷浴中で冷却したジクロロメ
タン（30ml）中の６−〔３−（２−ピリジニル）プ
ロポキシ〕−４−ヘキシン−１−オール（2.33ｇ）
及び四臭化炭素（3.65ｇ）の溶液に滴加した。反
応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を留去し、
残渣をヘキサン−エーテル（１：１）で溶出させ
るFCCにより精製して標題化合物を橙色油状物
（2.0ｇ）、t.l.c.（ヘキサン−エーテル１：１）
Rf0.2として得た。 中間体37 Ｎ−〔６−〔２−（３−ピリジニル）エトキシ〕
ヘキシル〕ベンゼンメタナミン ３−ピリジンエタノール（４ｇ）、１，６−ジ
ブロモヘキサン（23.78ｇ）、TAB（0.5ｇ及び2N
水酸化ナトリウム（50ml）の混合物を３時間激し
く撹拌した。混合物を水（75ml）で希釈し、酢酸
エチルで抽出し、及び合一した有機抽出液を塩水
（150ml）で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。得られ
た油状物をヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル
（19：１）で溶出させるFCCにより精製して３−
〔２−〔（６−ブロモヘキシル〕オキシ〕エチル〕
ピリジン（６ｇ）を得た。この臭素化合物（５
ｇ）及びベンジルアミン（15ml）の溶液を窒素下
に140°で１時間撹拌した。冷却した反応液を窒素
下に140°で１時間撹拌した。冷却した反応液を重
炭酸ナトリウム（150ml）及び酢酸エチル（50ml）
の間に分配した。有機層の塩水（50ml）で洗浄
し、乾燥及び濃縮して黄色油状物得た。過剰のベ
ンジルアミンを蒸発により除去して得られた油状
物を系Ｃ（95：５：１）で溶出させるFCCにより
精製して標題化合物を黄色油状物（４ｇ）、t.l.c.
（系A80：20：１）Rf0.5として得た。 中間体38 ３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロ
ピン−１−オール ヨウ化銅（）（10mg）をジエチルアミン（50
ml）中の２，５−ジブロモピリジン（4.74ｇ）、
プロパルギルアルコール（1.34ｇ）及びBTPC
（75mg）の溶液に添加し、混合物を一晩（18時間）
窒素下に撹拌した。溶液を真空蒸発させ、残渣を
８％の重炭酸ナトリウム（50ml）で処理し、ジク
ロロメタンを用いて分配した（３×50ml）。合一
した抽出液を乾燥及び蒸発させ、残渣の半固体を
FCCにより精製した。エーテルで溶出させて標
題化合物を淡黄褐色結晶（3.43ｇ）として得た、
融点121−122°。 中間体39 ５−ブロモ−２−ピリジンプロパノール ピリジン（40ml）中の３−（５−ブロモ−２−
ピリジニル）−２−プロピン−１−オール（0.5
ｇ）及び二カリウムアザジカルボキシレート
（3.66ｇ）の懸濁液に酢酸（２ml）を添加し、混
合物を室温で24時間撹拌し、更に酢酸を２時間
（0.16ml）及び17時間後（2.16ml）添加した。還
元が部分的にして完結しなかつたので、更に二カ
リウムアザジカルボキシレート（3.2ｇ）及び酢
酸（1.86ml）を添加し、撹拌を17時間継続した。
混合物を水（15ml）で急冷して真空蒸発させた。
残渣をトルエン（15ml）と共蒸発させ、残渣を８
％重炭酸ナトリウム溶液（60ml）と酢酸エチル
（60ml）の間に分配して、有機層を乾燥及び真空
蒸発させた。油状残渣をエーテル及びエヘーテル
メタノール（５％）溶出液を用いるFCCにより
精製し、標題化合物を黄色油状物（0.42ｇ）とし
て得た。 元素分析値： 実測値：Ｃ、44.4；Ｈ、4.9；Ｎ、6.3 理論値（C8H10BrNOとして）： Ｃ、44.5；Ｈ、4.7；Ｎ、6.5％ 中間体40 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔〔３−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−２−
プロピニル〕オキシ〕ヘキシル〕（フエニルメ
チル）アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール ジエチルアミン（20ml）及びTHF（10ml）中の
２−ブロモ−３−メトキシピリジン（２ｇ）、４
−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエニル
メチル）〔６−〔（２−プロピニル）オキシ〕ヘキ
シル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール
（5.74ｇ）、BTPC（150mg）、ヨウ化銅（）（15
mg）の溶液を窒素下に一晩撹拌した。溶液を真空
濃縮して褐色油状物を得、これを系Ｃ（95：５：
１）で溶出させるFCCにより精製し標題化合物
を褐色油状物（4.6ｇ）、t.l.c.（系A80：20：１）
Rf0.6として得た。 中間体41 ７−〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕−２−
ヘプタノン エタノール（125ml）中２−〔２−〔（４−ブロモ
ブチル）オキシ〕エチル〕ピリジン（6.2ｇ）、
２，４−ペンタンジオン（3.61ｇ）、炭酸カリウ
ム（4.75ｇ）及びヨウ化カリウム（3.95ｇ）の混
合物を一晩撹拌及び加熱還流した。固形分を別
し、液を蒸発させて黒褐色半固体を残した。エ
ーテル（200ml）を添加し、固形分を過して褐
色溶液を得、これを蒸発させて褐色油状物（4.71
ｇ）を得た。エーテル−ヘキサン（１：１→３：
１）で溶出させるFCCにより精製して標題化合
物を薄黄色油状物（1.93ｇ）として得た。 元素分析値： 実測値：Ｃ、71.11；Ｈ、9.03；Ｎ、5.98 理論値（C14H21NO2として）： Ｃ、71.45；Ｈ、9.00；Ｎ、5.95％ 中間体42 ６−〔２−（２ピリジニル）エトキシ〕ヘキサナ
ミン エタノール（10ml）中Ｎ−〔６−〔２−（２−ピ
リジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナ
ミン（2.00ｇ）の溶液をエタノール（120ml）中
の予備還元された炭素担持10％パラジウム（50％
ペースト、800mg）の懸濁液に添加し、常温常圧
で水素添加した。触媒をハイフロを通して別
し、溶媒を真空留去した。残存油状物を系Ａ
（39：10：１→32：17：１）で溶出させるFCCに
より精製して標題化合物を無色液体（0.99ｇ）、t.
l.c.（系A39：10：１）Rf0.16として得た。 例 １ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔３−（２−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシ
ル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール 塩酸（2.7ｍmol）を含有するエタノール（15
ml）中の（Ｚ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ
−α−〔〔（フエニルメチル）〔６−〔〔３−（２−ピ
リジニル）−２−プロペニル〕オキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール（0.65ｇ）
の溶液を木炭上10％パラジウム（0.15ｇ）上で水
素添加し、過し蒸発させた。残渣を重炭酸ナト
リウム水溶液（1M、30ml）及び酢酸エチル（150
ml）の間に分配し、乾燥有機相を蒸発させて褐色
ガム状物を得た。このガムを系Ａ（93：７：１→
85：15：１）で溶出させるFCCにより精製して
標題化合物を白色固体（0.32ｇ）、融点38−41°、
として得た。 元素分析値： 実測値：Ｃ、59.6；Ｈ、7.0；Ｎ、9.2 理論値（C22H31Cl2N3O2として）： Ｃ、60.0；Ｈ、7.1；Ｎ、9.5％ (E)−ブテンジオエート（塩）（２：１）融点103
−108°；ベンゾエート（１：１）融点87−89°；
臭化水素酸塩（１：２）融点67−72°。 例 ２ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔３−（３−メトキシ−２−ピリジニル）プロポ
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメ
タノール(E)−ブテンジオエート（２：１）（塩） 例１の方法に従い、４−アミノ−３，５−ジク
ロロ−α−〔〔〔６−〔３−（３−メトキシ−２−ピ
リジニル）−２−プロピニル〕オキシ〕ヘキシル〕
（フエニルメチル）アミノ〕メチル〕ベンゼンメ
タノール（14.43ｇ）を塩酸（濃度HCl／エタノ
ール；１：9v／ｖ、14.5ml）を含有するエタノー
ル（40ml）中で予備還元された炭素担持酸化パラ
ジウム（50％水性ペースト、800mg）上で水素添
加した。系Ｃ（95：５：１→92：５：１）で溶出
させるFCCの後得られた黄色油状物をメタノー
ルに溶解し、フマール酸（259mg）で処理し真空
濃縮して黄色ガスム状物を得、これを数回エーテ
ルと共にすりつぶし、標題化合物を白色固体
（2.5ｇ）として得た。融点103−105°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、56.7；Ｈ、6.8； Ｎ、7.75；Cl、13.5 理論値（C23H33Cl2N3O3）2・C4H4O4として： Ｃ、56.82；Ｈ、6.68； Ｎ、7.95；Cl、13.42％ 例 ３ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔６−〔２−（２−ピリジニル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタ
ノール（1.1ｇ）を塩酸（濃度HCl／エタノール、
１：9v／ｖ、４ml）を含有するエタノール（10
ml）で予備還元された炭素担持10％酸化パラジウ
ム（50％水性ペースト、200mg）上で水素添加し
た。触媒をハイフロにより別し、触媒を留去し
て残存油を８％重炭酸ナトリウム（25ml）及び酢
酸エチル（25ml）の間に分配した。有機層を８％
重炭酸ナトリウム、水及び塩酸で洗浄し、乾燥及
び濃縮させて橙色油状物を得、これを系Ｃ（95：
５：１→90：10：１）により溶出させるFCCに
より精製して黄色油を得、これをエーテル−ヘキ
サンと共にすりつぶして標題化合物を白色固体
（280mg）として得た。融点94−96°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、58.89：Ｈ、6.93； Ｎ、9.55；Cl、16.88 理論値（C21H29Cl2N3O2として）： Ｃ、59.16；Ｈ、6.86； Ｎ、9.86；Cl、16.63％ 例４〜８の適当なＮ−（フエニルメチル）−化合
物を水素添加することにより同様にして調製し
た。 例 ４ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔２−（６−メチル−２−ピリジニル）エトキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタ
ノール、(E)−ブテンジオエート（塩）（２：１） ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔２−（６−メチル−２−ピリジニル）エトキシ〕
ヘキシル〕（フエニルメチル）アミノ〕メチル〕
ベンゼンメタノール（1.66ｇ）から得た。系Ｃ
（92：８：１）で溶出させるFCCにより薄黄色油
状物（0.9ｇ）を得た。メタノール（10ml）中の
この油状物（870mg）及びフマール酸（126mg）の
溶液を濃縮して油状物を得、これを数回エーテル
と共にすりつぶして標題化合物を白色固体（850
mg）として得た。 融点122−126°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、57.48；Ｈ、6.59； Ｎ、8.07；Cl、14.18 理論値（C22H31Cl2N3O2）2・C4H4O4として： Ｃ、57.83；Ｈ、6.67； Ｎ、8.43；Cl、14.23％ 例 ５ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔３−（４−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシ
ル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、(E)
−ブテンジオエート（塩）（２：１） ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔３−（４−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール（690mg）
から得た。酢酸エチル抽出液を濃縮して赤色油状
物（500mg）を得た。この油状物及びフマール酸
（70mg）のメタノール（５ml）中溶液を蒸発させ
て黄色油状物を得、これを数回エーテルと共にす
りつぶして標題化合物をクリーム色固体（380mg）
として得た。融点112〜115°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、56.49；Ｈ、6.52；Ｎ、7.89 理論値（C22H31Cl2N3O2）2・C4H4O4・0.6H2O
として： Ｃ、56.60；Ｈ、6.78、Ｎ、8.25％ 例 ６ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔５−
〔３−（２−ピリジニル）プロポキシ〕ペンチ
ル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔５−〔３−（２−ピリジニル）プロ
ポキシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメ
タノール（2.3ｇ）より得た。系Ｃ（95：５：１）
で溶出するFCCにより標題化合物を薄黄色油状
物（1.6ｇ）、t.l.c.（系C95：５：１）Rf0.1として
得た。メタノール（10ml）中の標題化合物（800
mg）及びフマール酸（100mg）の溶液を濃縮して
油状物にし、これを数回エーテルと共にすりつぶ
して(E)−ブテンジオエート（塩）（２：１）を白
色固体（800mg）として得た。融点135−137°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、56.80；Ｈ、6.49； Ｎ、8.30；Cl、14.31 理論値（C21H29Cl2N3O2）2・C4H4O4として： Ｃ、57.03；Ｈ、6.45、 Ｎ、8.67；Cl、14.64％ 例 ７ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔４−（２−ピリジニル）ブトキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔６−〔４−（２−ピリジニル）ブト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタ
ノール（2.7ｇ）から得た。系Ｃ（95：５：１）で
溶出させるFCCにより黄色油状物を得、これは
放置すると固化して標題化合物を白色固体（1.9
ｇ）として得た。融点48−50°、t.l.c.（系C80：
20：１）Rf0.16。 (E)−ブテンジオエート（塩）（２：１）融点107
−108°。 例 ８ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔５−
〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ペンチル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔５−〔２−（２−ピリジニル）エト
キシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタ
ノール（2.67ｇ）から水素添加用触媒として予備
還元された木炭上担持10％パラジウム（50％水性
ペースト、400mg）を用いて得た。系Ｃ（95：５：
１）で溶出させるFCCにより標題化合物を薄黄
色油状物（1.74ｇ）、t.l.c.（系C95：５：１）
Rf0.07として得た。メタノール（５ml）中標題化
合物（900mg）の溶液をメタノール（５ml）中の
フマール酸（127mg）で処理し溶液を濃縮した。
得られた泡状物をジエチルエーテルと共にすりつ
ぶして(E)−ブテンジオエート（塩）（２：１）を
白色固体（0.95ｇ）、融点140〜142°として得た。 元素分析値： 実測値：Ｃ、56.1；Ｈ、6.4； Ｎ、8.7；Cl、14.7 理論値（C20H27Cl2N3O2）2・C4H4O4として： Ｃ、56.2；Ｈ、6.2； Ｎ、8.9；Cl、15.1％ 例 ９ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔３−（３−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシ
ル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール(E)−
ブテンジオエート（塩）（２：１） ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔６−〔３−（３−ピリジニル）プロ
ポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメ
タノール（1.5ｇ）を塩酸（濃度HCl／EtOH1：
９、ｖ／ｖ、５ml）を含有するエタノール（20
ml）中において予備還元された炭素担持10％パラ
ジウム（50％水性ペースト、300mg）上で水素添
加した。触媒をハイフロにより別し、溶媒を蒸
発させた。残存油状物を８％重炭酸ナトリウム
（50ml）及び酢酸エチル（50ml）の間に分配させ
た有機層を水及び塩水で洗浄し、及び乾燥及び濃
縮させて油状物にこれを系Ｃ（95：５：１→90：
10：１）により溶出させるFCCにより精製して
僅かに着色した油状物（850mg）を得た。メタノ
ール（10ml）中でこの油状物をメタノール（２
ml）中のフマール酸（115mg）の溶液で処理した。
溶媒を留去し、残渣を乾燥エーテルと共にすりつ
ぶして標題化合物を白色粉末（770mg）、t.l.c.（系
A80：20：20）Rf0.40として得た。 元素分析値： 実測値：Ｃ、57.53；Ｈ、6.75； Ｎ、8.12；Cl、13.90 理論値（C20H31Cl2N3O4）2・C4H4O4として： Ｃ、57.83；Ｈ、6.67； Ｎ、8.43；Cl、14.23％ 例 10 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔４−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）ブト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメ
タノール ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔４−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）ブトキ
シ〕ヘキシル〕（フエニルメチル）アミノ〕メチ
ル〕ベンゼンメタノール（0.49ｇ）を塩酸（濃度
HCl／エタノール、１：9v／ｖ、1.6ml）を含有
するエタノール（10ml）中において予備還元され
た炭素担持パラジウム（50％水性ペースト、100
mg）上で水素添加した。触媒をハイフロにより
別し、溶媒を除去し、残渣を８％重炭酸ナトリウ
ム（15ml）及び酢酸エチル（15ml）の間に分配し
た。有機層を８％重炭酸ナトリウム（10ml）、水
（10ml）及び塩水（10ml）で洗浄し、乾燥及び濃
縮して黄色油状物にし、これを系Ｃ（95：５：１）
で溶出させるFCCにより精製して薄黄色油状物
にし、これをエーテルと共にすりつぶして白色固
体（215mg）として得た。融点95−96°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、58.32；Ｈ、7.38； Ｎ、8.7；Cl、15.21 理論値（C23H33Cl2N3O3として）： Ｃ、58.72；Ｈ、7.07； Ｎ、8.93；CL、15.07％ (E)−ブテンジオエート（塩）（２：１）融点97
−99°。 例 11 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔２−（３−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール(E)−ブテ
ンジオエート（塩）（２：１） ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フエ
ニルメチル）〔６−〔２−（３−ピリジニル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタ
ノール（2.98ｇ）を塩酸（濃度HCl／エタノー
ル、１：9v／ｖ、10.5ml）を含有するエタノール
（30ml）中において予備還元された炭素担持パラ
ジウム（50％水性ペースト、800mg）上で水素添
加した。触媒をハイフロにより別し、溶媒を留
去し、残存油状物を８％重炭酸ナトリウム（40
ml）及び酢酸エチル（40ml）の間に分配した。有
機層を重炭酸ナトリウム（40ml）、水（40ml）及
び塩水（40ml）で洗浄して濃縮して褐色油状物に
し、これを系Ｃ（95：５：１）で溶出させるFCC
により精製して黄色油状物（1.58ｇ）を得た。メ
タノール（10ml）中のこの油状物（1.57ｇ）及び
フマール酸（216mg）を濃縮して油状物を得、こ
れを数回エーテル中ですりつぶして標題化合物を
白色固体（1.47ｇ）として得た。 融点103−105°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、57.26；Ｈ、6.59； Ｎ、8.41；Cl、14.29 理論値（C21H29Cl2N3O2）2・C4H4O4として： Ｃ、57.03；Ｈ、6.45； Ｎ、8.67；Cl、14.64％ 例 12 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔３−（２−ピリジニル）プロポキシ〕−４−ヘ
キシニル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノー
ル(E)−ブテンジオエート（塩）（２：１） ２−〔３−〔（６−ブロモ−２−ヘキシニル）オ
キシ〕プロピル〕ピリジン（1.0ｇ）をDMF（12
ml）中の中間体２（1.12ｇ）及びDEA（1.0ｇ）の
撹拌された溶液に100°において窒素下に添加し
た。１時間後溶媒を留去し、残渣を８％重炭酸ナ
トリウム及び酢酸エチル（25ml）の間に分配し
た。有機層を塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮して油
状物にし、これを系Ｃ（95：５：１）で溶出させ
るFCCにより精製して薄黄色油状物（720mg）を
得た。メタノール（５ml）中のこの油状物及びフ
マール酸（105mg）の溶液を真空濃縮して残渣を
エーテルと共にすりつぶして標題化合物を白色粉
末（670mg、融点139−141°として得た。 元素分析値： 実測値：Ｃ、57.98；Ｈ、5.99； Ｎ、8.41；Cl、13.85 理論値（C22H27Cl2N3O2）2・C4H4O4として： Ｃ、58.30；Ｈ、5.91； Ｎ、8.50；Cl、14.34％ 例 13 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）プロポキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタ
ノール DMF（15ml）中の中間体２（1.86ｇ）、２−〔３
−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピル−５
−ブロモピリジン（2.13ｇ）及びDEA（0.865ｇ）
を100°で2.5時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ
て油状物を得た。系Ｃ（95：５：１）で溶出させ
るFCCにより精製して黄色油状物を得、これを
放置すると黄色固体が得られた。ジエチルエーテ
ルと共にすりつぶして標題化合物を白色固体
（1.5ｇ）として得た。融点52−55°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、50.89；Ｈ、5.85；Ｎ、7.94； Cl、15.04；Br、13.65 理論値（C22H30BrCl2N3O2として）： Ｃ、50.88；Ｈ、5.82；Ｎ、8.09； Cl、15.39；Br、13.65％ 例 14 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔１−
メチル−６−〔２−（２−ピリジニル）エトキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタ
ノール(E)−ブテンジオエート（塩）（２：１） エタノール中濃塩酸（１：9v／ｖ、4.1ml）の
溶液を含有するエタノール（150ml）中の中間体
２（0.5ｇ）及び７−〔２−２−（２−ピリジニル）
エトキシ〕−２−ヘプタノン（0.532ｇ）の溶液を
予備還元された酸化白金触媒（５％炭酸担持、
200mg）上で水素添加した。触媒をハイフロによ
り別し、液を蒸発させた。得られた油状物を
８％重炭酸ナトリウム（20ml）及び酢酸エチル
（25ml）の間に分配した。塩基性溶液を酢酸エチ
ルで抽出した（２×25ml）。合一した抽出液を乾
燥及び蒸発させて薄橙色油状物（650mg）を残し
た。これをもう一つの実験から得た生成物（160
mg）と合一し、系Ａ（90：10：１→80：20：１）
で溶出させるFCCにより精製して標題化合物の
遊離塩基を薄黄色ガム状物（230mg）、t.l.c.（系
B80：20：１）Rf0.45として得た。 この遊離塩基（230mg）をメタノール（５ml）
中に溶解し、メタノール（１ml）中のフマール酸
（30mg）を添加した。溶液を蒸発させ、残渣をエ
ーテル（20ml）下にすりつぶし、標題化合物を白
色粉末（200mg）として得た。融点122−4°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、57.43；Ｈ、6.80； Ｎ、8.22；Cl、14.46； 理論値（C22H31Cl2N3O2）2・C4H4O4として： Ｃ、57.83；Ｈ、6.67； Ｎ、8.43；Cl、14.23％； 例 15 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、α，α
−ジフエニルベンゼンアセテート（１：１）
（塩） イソプロパノール（２ml）中の例３の化合物
（100mg）の暖かい溶液にイソプロパノール（２
ml）中のα，α−ジフエニルベンゼン酢酸（67.6
mg）の暖かい溶液を添加した。この溶液を１時間
撹拌しながら冷却させ、得られた固体を別し、
イソプロパノール（１ml）中で洗浄し、室温で真
空乾燥させて標題化合物（128mg）を得た。融点
125.5−126.5°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、68.55；Ｈ、6.3；Ｎ、5.75 理論値（C21H29Cl2N3O2・C20H16O2として）： Ｃ、68.9；Ｈ、6.35；Ｎ、5.9％ 以下に示す塩（例16−25）を４−アミノ−３，
５−ジクロロ−α−〔〔〔６−〔２−（２−ピリジニ
ル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベン
ゼンメタノール（遊離塩酸）（例３の化合物）を
適当な酸で処理することにより調整した。 例 16 フマール酸塩（２：１） 遊離塩基（100mg）及びフマール酸（13.6mg）
により標題フマール酸塩（56.2mg）を得た。融点
116−116.5° N.m.rδ（DMSO）1.25（4H、ｍ、2CH2）、1.48
（4H、ｍ、2CH2）、2.65−2.9（4H、ｍ、
2CH2N）、2.95（2H、ｔ、CH2−pyr）、3.38（2H、
ｔ、CH2O）、3.5−4.5（br、NH、OH、CO2H）、
3.71（2H、ｔ、OCH2）、4.7（1H、dd、CH）、5.48
（2H、ｓ、NH2）、6.45（1H、ｓ、CHフマール酸
塩）、7.2−7.33（4H、2CH芳香族、Ｈ−3and Ｈ
−５ pyr）、7.72（1H、dt、Ｈ−４ pyr）、8.5
（1H、ｄ、Ｈ−６ pyr）。 例 17 コハク酸塩（２：１） 遊離塩基（500mg）及びコハク酸（69.2mg）に
より標題コハク酸塩（320mg）を得た。融点100−
103°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、56.5；Ｈ、6.7；Ｎ、8.45 理論値（C21H29Cl2N3O2）2・C4H6O4として）： Ｃ、56.9；Ｈ、6.65；Ｎ、8.65％ 例 18 ４−クロロ安息香酸酸塩（１：１） 遊離塩基（500mg）及び４−クロロ安息香酸
（183mg）により標題クロロ安息香酸塩（300mg）
を得た。融点85−86°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、57.35；Ｈ、5.85；Ｎ、7.0 理論値（C21H29Cl2N3O2・C7H5ClO2として）： Ｃ、57.7；Ｈ、5.9；Ｎ、7.2％ 例 19 安息香酸塩（１：１） 遊離塩基（50mg）及び安息香酸（14.3mg）から
標題安息香酸塩（31mg）を白色固体として得た。
融点115−117°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、61.0；Ｈ、6.5；Ｎ、7.45 理論値（C21H29Cl2N3O2・C7H8O2として）： Ｃ、61.3；Ｈ、6.45；Ｎ、7.65％ 例 20 ベンゼンスルホン酸塩（１：１） 遊離塩基（50mg）とベンゼンスルホン酸（19
mg）により標題ベンゼンスルホン酸塩を薄黄褐色
固体（20mg）として得た。融点110−110.5° N.m.rδ（DMSO）1.25（4H、ｍ、2CH2）、1.4−
1.7（4H、ｍ、2CH2）、2.8−3.2（4H、ｍ、2CH2）、
2.95（2H、ｔ、CH2−pyr）、3.38（3H、ｍ、
CH2O、OH）、3.72（2H、ｔ、OCH2）、4.78（1H、
br、CH）、5.59（2H、ｓ、NH2）、6.12（1H、br、
NH）、7.2−7.4（7H、ｍ、2CH芳香族、Ｈ−3and
Ｈ−５ pyr、Ｈ−３、Ｈ−４、Ｈ−５ベンゼン
スルホン酸塩）、７，６−7.65（2H、ｍ、Ｈ−１
及びＨ−６ベンゼンスルホン酸塩）、7.72（1H、
dt、Ｈ−４ pyr）、8.3−8.7（1H、br、SO3H）、
8.5（1H、ｄ、Ｈ−6pyr）。 例 21 硫酸塩（２：３） 遊離塩基（200mg）及び硫酸（93.8mg、98％
ｗ／ｗ）から標題硫酸塩（0.2ｇ）を得た。融点
55−65°（非晶質）。 元素分析値： 実測値：Ｃ、44.15；Ｈ、5.9；Ｎ、6.95 理論値（C21H29Cl2N3O2）2・（H2SO4）3とし
て： Ｃ、44.0；Ｈ、5.6；Ｎ、7.3％ 例 22 １−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩 遊離塩基（500mg）及び１−ヒドロキシ−２−
ナフトエ酸（220mg）から標題ヒドロキシナフト
エ酸塩（700mg）を薄褐色固体として得た。融点
41−43°（非晶質）。 元素分析値： 実測値：Ｃ、62.3；Ｈ、6.1；Ｎ、6.5 理論値（C21H29Cl2N3O2・C11H8O3として： Ｃ、62.55；Ｈ、6.05；Ｎ、6.85％ 例 23 ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１：１） 遊離塩基（50mg）及びｐ−トルエンスルホン酸
（22mg）から標題４−メチルベンゼンスルホン酸
塩をクリーム色固体（60mg）として得た。融点
128−130°。 N.m.rδ（DMSO）1.25（4H、ｍ、2CH2）、1.4−
1.7（4H、ｍ、2CH2）、2.31（3H、ｓ、CH3）2.8−
3.15（4H、ｍ、2CH2）、2.95（2H、ｔ、CH2−
pyr）、3.38（3H、ｍ、CH2O、OH）、3.71（2H、
ｔ、OCH2）、4.75（1H、ｄ、Ｈ）、5.59（2H、ｓ、
NH2）、6.12（1H、br、NH）、7.13（2H、ｄ、Ｈ
−3and Ｈ−５ ベンゼンスルホン酸塩）、7.2−
7.35（4H、ｍ、2CH芳香族、Ｈ−3and Ｈ−５
pyr、）7.5（2H、ｄ、Ｈ−２及びＨ−６ ベンゼ
ンスルホン酸塩）、7.72（1H、dt、Ｈ−４ pyr）、
8.2−8.7（1H、br、SO3H）、8.5（1H、ｄ、Ｈ−６
pyr）。 例 24 α−フエニルベンゼン酢酸塩（１：１） 遊離塩基（50mg）及びα−フエニルベンゼン酢
酸（25mg）から標題α−フエニルベンゼン酢酸塩
をクリーム色固体（46mg）として得た。融点105
−107°。 N.m.rδ（DMSO）1.24（4H、ｍ、2CH2）、1.45
（4H、ｍ、2CH2）、2.6−2.9（4H、ｍ、2CH2）、
2.95（2H、ｔ、CH2 pyr）、3.37（2H、ｔ、
CH2O）、3.71（2H、ｔ、OCH2）、4.67（1H、dd、
CH）、4.9（1H、ｓ、CHフエニルベンゼン酢酸
塩）、5.45（2H、ｓ、NH2）、7.15−7.4（14H、ｍ、
2CH芳香族、Ｈ−３、Ｈ−５ pyr、10Hフエニ
ルベンゼン酢酸塩）、7.7（1H、dt、Ｈ−４
pyr）、8.49（1H、ｄ、Ｈ−６ pyr）。 例 25 アジピン酸塩（２：１） 遊離塩基（100mg）及びアジピン酸（17.1mg）
から標題アジピン酸塩（54mg）を得た。融点94−
96°。 元素分析値： 実測値：Ｃ、57.25；Ｈ、7.05；Ｎ、8.35 理論値（C21H29Cl2N3O2）2・C6H10O4として： Ｃ、57.7；Ｈ、6.85；Ｎ、8.4％ 例 26 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−オキソベ
ンゼンアセトアルデヒド（0.56ｇ）及び６−〔２
−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキサミン
（0.40ｇ）をベンゼン（10ml）中に溶解し、Dean
−Stark水トラツプを用いて１時間還流した。溶
液を冷却し、真空蒸発させ、残渣をメタノール
（10ml）中に溶解した。ホウ水素化ナトリウム
（0.38ｇ）を０−5°において撹拌させながら0.5時
間少しずつ添加した。溶液を一晩放置した後真空
蒸発させた。残渣を2N炭酸ナトリウム（４mg）
を含有する水（50ml）及び酢酸エチル（60ml）の
間に分配した。有機相を乾燥し、真空蒸発させ、
及び残渣を系Ｃ（90：10：１）に溶出させるFCC
により精製してガム状物を得た。ヘキサンと共に
すりつぶして標題化合物（85mg）を無色粉末とし
て得た。融点93−96°、t.l.c.（系A39：10：１）
Rf0.44。 以下に本発明の化合物の適当な配合物の具体例
を示す。ここに用いられる「有効成分という用語
は本発明の化合物を表わし、例えば例３の化合物
である。 錠 剤 これらは湿式顆粒化或いは直接圧縮などの通常
の方法により調製される。 Ａ 直接圧縮 mg／錠剤 有効成分 2.0 微結晶セルロースUSP 196.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 有効成分を適当な篩を通して篩分けし、賦形
剤とブレンドし、７mm直径のポンチを用いて圧
縮する。 その他の強度の錠剤は微結晶セルロースに対
する有効成分の比或いは圧縮重量を変更させ且
つ適当なポンチを用いることにより調製され
る。 Ｂ 湿式顆粒化 mg／錠剤 有効成分 2.0 ラクトースBP 151.5 デンプンBP 30.0 予備ゼラチン化MaizeデンプンBP 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 有効成分を適当な篩を通して篩分けし、ラク
トース、デンプン及び予備ゼラチン化Maizeデ
ンプンとブレンドする。適当な容量の純水を添
加し、粉末を顆粒化する。乾燥後顆粒を篩にか
け、ステアリン酸マグネシウムとブレンドす
る。顆粒を次いで７mm直径のポンチを用いて錠
剤に圧縮成形する。 その他の強度の錠剤はラクトースに対する有
効成分の比或いは圧縮重量を変更し、及び適当
なポンチを用いることにより調製される。 Ｃ 経頬投与用 mg／錠剤 有効成分 2.0 ラクトースBP 94.8 スクロースBP 86.7 ヒドロキシメチルセルロース 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 有効成分を適当な篩を通して篩分けし、ラク
トース、スクロース及びヒドロキシピルセルロ
ースとブレンドする。適当な容量の純水を添加
し、粉末を顆粒化する。乾燥後顆粒を篩にかけ
ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。顆
粒を次いで適当なポンチを用いて錠剤に圧縮成
形する。 これらの錠剤は適当なフイルム形成剤例えばヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースなどにより標
準的技術を用いてフイルム被覆されてよい。或い
は、これらの錠剤は糖衣被覆されてよい。 カプセル mg／カプセル 有効成分 2.0* デンプン1500 97.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 充填重量 100.0 ＊直接圧縮可能なデンプンの形態 有効成分を篩分けし、賦形剤とブレンドする。
このミツクスを大きさNo.２の硬ゼラチンカプセル
に標準的機械を用いて充填する。充填重量を変更
し、及び必要に応じてカプセルの大きさを適当に
かえることによりその他の投与量を調製してよ
い。 シロツプ これはスクロースシロツプ或いはスクロースの
ないシロツプのいずれかである。 Ａ スクロースシロツプ mg／５ml投与量 有効成分 2.0 スクロースBP 2750.0 グリセリンBP 500.0 緩衝剤 香 料 着色剤 防腐剤 所望通り 精製水BP 5.0mlまで 有効成分、緩衝剤、香料、着色剤及び防腐剤
を幾らかの水に溶解し、グリセリンを添加す
る。水の残りを加熱してスクロースを溶解させ
次いで冷却する。二つの溶液を合わせ、容量を
調整し、混合する。生成したシロツプを過に
より清澄化する。 Ｂ スクロースなし mg／５ml投与量 有効成分 2.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP（粘
度タイプ4000） 22.5mg 緩衝剤 香 料 着色剤 防腐剤 甘味剤 所望通り 精製水BP 5.0ml ヒドロキシメチルセルロースを熱水中に分散
し、冷却し次いで配合物の有効成分その他の成
分を含有する水溶液と混合する。得られた溶液
の容量を調整し、混合する。このシロツプを
過により清澄化する。 計量投与量加圧エアロゾール
【表】 有効成分を流体エネルギー内で微細粒径範囲に
ミクロン化する。オレイン酸をトリクロロフオロ
メタンと10〜15℃の温度で混合し、ミクロン化薬
品を高剪断ミキサーを用いて溶液中に混入する。
懸濁液をアルミニウムエアゾール缶中に計量し、
85mgの懸濁液を投与する計量バルブを缶に取付
け、ジクロロジフルオロメタンをこのバルブを通
して缶中に加圧充填する。
【表】
【表】 オレイン酸BP、或いは適当な界面活性剤例え
ばSpan85（ソルビタントリオレエート）も含まれ
てよい。 有効成分をエタノール中にオレイン酸或いは界
面活性剤が使われる場合にはそれらと共に溶解さ
れる。このアルコール溶液を適当なエアロゾール
容器内に計量し、次いでジクロロテトラフルオロ
エタンを入れる。適当な計量バルブを容器に取付
けジクロロジフルオロメタンをバルブを介してそ
れらの中に加圧充填する。 静脈内投与用注射液 mg／ml 有効成分 0.5mg 塩化ナトリウムBP 所望通り 注射用水BP 1.0mlまで 塩化ナトリウムを添加して溶液の張力を調整し
てよく、又PHを酸或いはアルカリを用いて最適安
定性のそれに及び／又は有効成分の溶液を容易に
するために調整することもできる。或いは又適当
な緩衝塩が使用される。 溶液を調製し、清澄化し、ガラスの融着により
密封された適当な大きさのアンプルに充填する。
注射液は許容可能なサイクルの一つを用いてオー
トクレーブ内で加熱することにより殺菌される。
或いは溶液を過により殺菌し、無菌条件下に無
菌アンプル中に封入されてもよい。溶液は窒素そ
の他の適当なガスの不活性雰囲気下において包含
される。 吸入カートリツジ mg／カートリツジ ミクロン化された有効成分 0.200 ラクトースBP 25.0まで 有効成分を流体エネルギーミル内で微細粒径範
囲でミクロン化されてから高エネルギーミキサー
内で通常の打錠等級のラクトースとブレンドす
る。この粉末ブレンドを適当なカプセル化機械上
でNo.３硬ゼラチンカプセル中に充填する。カート
リツジの内容物はGlaxo Rotahalerなどの粉末吸
入器を用いて投与される。 座 薬 有効成分 2.0mg* Witepsol H15 1.0ｇ ＊Adeps Solidus Ph.Eur.の専売品 有効成分の溶融Witepsol中の懸濁液を調製し、
適当な機械を用いて１ｇの大きさの座薬型中に充
填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で表わされる化合物及びそ
    の生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物： （式中、Ｘは結合或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6
    アルケニレン鎖或いはC2-6アルキニレン鎖を表わ
    し、Ｙは結合、或いはC1-4アルキレン鎖、C2-4ア
    ルケニレン鎖或いはC2-4アルキニレン鎖を表わ
    す。但しＸ及びＹ中の全炭素数は８以下である。
    Pyは１個又は２個のハロゲン原子、ヒドロキシ
    基、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基より選
    ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基
    を表わし、R1及びR2は各々水素原子或いはC1-3
    アルキル基を表わす。但しR1及びR2の全炭素数
    は４以下である）。 ２ 鎖−Ｘ−及び−Ｙ−中の全炭素数が４、５、
    ６或いは７である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３ −Ｘ−が−（CH2）3−、−（CH2）4−或いは−
    （CH2）2C Ｃ−であり、Ｙが−CH2−、−（CH2）2
    −或いは−（CH2）3−である特許請求の範囲第１
    項又は第２項記載の化合物。 ４ R1及びR2が共に水素原子であるか、或いは
    R1が水素原子であつてR2がC1-3アルキル基であ
    る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項
    に記載の化合物。 ５ Pyが２−、３−或いは４−位において分子
    の残部に結合し、未置換のピリジル基或いは単一
    置換基により置換されたピリジル基である特許請
    求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の
    化合物。 ６ 下記一般式（）で表わされる化合物或いは
    その生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （式中、Ｘは−（CH2）4−又は−（CH2）2C Ｃ−を
    表わし、Ｙは−CH2−、−（CH2）2−又は−
    （CH2）3−を表わし、R1は水素原子を表わし、R2
    は水素原子或いはメチル基を表わし、Pyは２−、
    ３−或いは４−位において分子の残部に結合し、
    ビドロキシ及びメチルより選ばれた単一置換基を
    含有してもよいピリジル基である）。 ７ R1及びR2が共に水素原子を表わし、Ｘが−
    （CH2）4−を表わし、Ｙが−CH2−、−（CH2）2−
    又は−（CH2）3−を表わし、Pyが２−或いは３−
    位において分子の残部に結合した未置換ピリジル
    基或いは単一ヒドロキシ置換基を含有する２−ピ
    リジル基を表わす特許請求の範囲第６項記載の化
    合物。 ８ Pyが２−位において分子の残部に結合した
    未置換ピリジル基である特許請求の範囲第７項記
    載の化合物。 ９ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６
    −〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕
    アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール及びその生
    理学的に許容可能な塩及び溶媒和物である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 生理学的に許容可能な塩がフマル酸塩であ
    る特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
    〔〔〔６−〔３−（３−ピリジニル）プロポキシ〕ヘ
    キシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
    〔４−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）ブトキ
    シ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノ
    ール、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
    〔３−（２−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕
    アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
    〔２−（３−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ア
    ミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔１−
    メチル−６−〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕
    ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノー
    ル、 及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒
    和物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ 下記一般式（）で表わされる化合物或い
    はその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物の製
    造法であつて： （式中、Ｘは結合或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6
    アルケニレン鎖或いはC2-6アレキニレン鎖を表わ
    し、Ｙは結合、或いはC1-4アルキレン鎖、C2-4ア
    ルケニレン鎖或いはC2-4アルキニレン鎖を表わ
    す。但しＸ及びＹ中の全炭素数は８以下である。
    Pyは１個又は２個のハロゲン原子、ヒドロキシ
    基、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基より選
    ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基
    を表わし、R1及びR2は各々水素原子或いはC1-3
    アルキル基を表わす。但しR1及びR2の全炭素数
    は４以下である） R1が水素原子である一般式（）の化合物を
    製造するために、下記一般式（）で表わされる
    アミン： （式中、R3は水素原子或いは保護基であり、R4
    は水素原子である） を下記一般式（）で表わされるアルキル化剤： （式中、Ｌは離脱基であり、及びR2、Ｘ、Ｙ及
    びPyは一般式（）におけると同義） でアルキル化し、その後必要に応じて任意の存在
    する保護基を除し、 必要に応じて得られた一般式（）の化合物或
    いはその塩を生理学的に許容可能なその塩或いは
    溶媒和物に転換することを特徴とする方法。 １３ 下記一般式（）で表わされる化合物或い
    はその生理学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物
    の製造法であつて： （式中、Ｘは結合或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6
    アルケニレン鎖或いはC2-6アレキニレン鎖を表わ
    し、Ｙは結合、或いはC1-4アルキレン鎖、C2-4ア
    ルケニレン鎖或いはC2-4アレキニレン鎖を表わ
    す。但しＸ及びＹ中の全炭素数は８以下である。
    Pyは１個又は２個のハロゲン原子、ヒドロキシ
    基、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基より選
    ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基
    を表わし、R1及びR2は各々水素原子或いはC1-3
    アルキル基を表わす。但しR1及びR2の全炭素数
    は４以下である） R1が水素原子である一般式（）の化合物を
    製造するために、R4が水素原子或いは反応条件
    下においてそれに転換可能な基である以外は上記
    と同義の一般式（）のアミンを下記一般式
    （）で表わされる化合物： R2COXCH2OCH2Y−Py （） （式中、R2、Ｘ、ＹおよびPyは上記一般式
    （）におけると同義）で還元剤の存在下におい
    てアルキル化させ、次いで必要に応じて任意に存
    在する保護基を除去し、 必要に応じて得られた一般式（）の化合物或
    いはその塩を生理学的に許容可能なその塩或いは
    溶媒和物に転換することを特徴とする方法。 １４ 下記一般式（）で表わされる化合物或い
    はその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物の
    製造法であつて： （式中、Ｘは結合或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6
    アルケニレン鎖或いはC2-6アレキニレン鎖を表わ
    し、Ｙは結合、或いはC1-4アルキレン鎖、C2-4ア
    ルケニレン鎖或いはC2-4アレキニレン鎖を表わ
    す。但しＸ及びＹ中の全炭素数は８以下である。
    Pyは１個又は２個のハロゲン原子、ヒドロキシ
    基、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基より選
    ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基
    を表わし、R1及びR2は各々水素原子或いはC1-3
    アルキル基を表わす。但しR1及びR2の全炭素数
    は４以下である） 下記一般式（）で表わされる中間体： （式中、X1は−CH（OH）−或いはそれに還元に
    より転換可能な基であり、 X2は−CH2NR3−（式中R3は水素原子或いは保
    護基である）或いはそれに還元により転換可能な
    基であり、X3は−CR1R2X−（式中R1、R2及びＸ
    は一般式（）における同義） 或いはそれに還元により転換可能な基であり、 X4は−NHR6（式中、R6は水素原子或いは保護
    基ある）或いはそれに還元により転換可能な基で
    あり、 Ｙ及びPyは各々一般式（）におけると同義
    であるか或いはそれに還元により転換可能な基で
    あり、 X1、X2、X3、及びX4の少なくとも一つは還元
    可能な基を表わし及び／又はＹは還元可能な基を
    表わし及び／又はPyは還元可能な基を含有する） を還元し、次いで必要に応じて任意の存在する保
    護基を除去し、 必要に応じて得られた一般式（）の化合物或
    いはその塩を生理学的に許容可能なその塩或いは
    溶媒和物に転換することを特徴とする方法。 １５ 下記一般式（）で表わされる化合物或い
    はその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物の
    製造法であつて： （式中、Ｘは結合或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6
    アルケニレン鎖或いはC2-6アレキニレン鎖を表わ
    し、Ｙは結合、或いはC1-4アルキレン鎖、C2-4ア
    ルケニレン鎖或いはC2-4アレキニレン鎖を表わ
    す。但しＸ及びＹ中の全炭素数は８以下である。
    Pyは１個又は２個のハロゲン原子、ヒドロキシ
    基、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基より選
    ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基
    を表わし、R1及びR2は各々水素原子或いはC1-3
    アルキル基を表わす。但しR1及びR2の全炭素数
    は４以下である） 下記一般式（）で表わされる保護中間体： （式中、R1、R2、Ｘ、Ｙ及びPyは一般式（）
    におけると同義であり、R3、R6及びR7は各々水
    素原子或いは保護基を表わし、或いはR3及びR7
    は共に保護基を表わし、及び／又はPy基中の任
    意のヒドロキシ置換基は保護されており、但し
    R3、R6及び／又はR7の少なくとも一つは保護基
    を表わし及び／又はPyは保護基を含有する） を脱保護し、必要に応じて得られた一般式（）
    の化合物或いはその塩を生理学的に許容可能なそ
    の塩或いは溶媒和物に転換することを特徴とする
    方法。 １６ 下記一般式（）で表わされる少なくとも
    一つの化合物或いはその生理学的に許容可能な塩
    又は溶媒和物並びに生理学上許容可能なキヤリヤ
    ーまたは賦形剤を含んであることを特徴とするβ
    −アドレノレセプター刺激剤組成物。 （式中、Ｘは結合或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6
    アルケニレン鎖或いはC2-6アレキニレン鎖を表わ
    し、Ｙは結合、或いはC1-4アルキレン鎖、C2-4ア
    ルケニレン鎖或いはC2-4アレキニレン鎖を表わ
    す。但しＸ及びＹ中の全炭素数は８以下である。
    Pyは１個又は２個のハロゲン原子、ヒドロキシ
    基、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基より選
    ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基
    を表わし、R1及びR2は各々水素原子或いはC1-3
    アルキル基を表わす。但しR1及びR2の全炭素数
    は４以下である） １７ β2−アドレノレセプター刺激剤組成物が、
    喘息および慢性気管支炎からなる群から選ばれる
    可逆気道閉塞に関連する疾病の治療用薬剤組成物
    である、特許請求の範囲第１６項記載の薬剤組成
    物。 １８ 吸入法または通気法による投与に適した形
    状である、特許請求の範囲第１７項記載の薬剤組
    成物。 １９ 乾燥粉末、エアゾールスプレー物または噴
    霧器から放出する形態である、特許請求の範囲第
    １８項記載の薬剤組成物。 ２０ 経口投与、経頬投与、非経口投与、局所投
    与または直腸投与に適した形態である、特許請求
    の範囲第１７項記載の薬剤組成物。
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