**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
EMI2.1
oder ihren reaktionsfähigen Salzen, kondensiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 9 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch im Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt.
12. Verfahren nach Patentanspruch 9 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Razemat in die optischen Antipoden aufspaltet.
I-(Aralkoxyphenyl)-2- oder -3-(bis-arylalkylamino)-al- kane mit hypotensiven, antihypertensiven und bradykardischen Wirkungen sind aus unserem belgischen Patent 832082 bekannt. Es wurde nun gefunden, dass die neuartigen l-(azacyclischen Aralkoxyphenyl)-Verbindungen auch die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften von obigem Typus aufweisen.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 1 -(aza- cyclischen Aralkoxyphenyl)-2- oder -3-(bis-arylalkylamino)alkanen der allgemeinen Formel I
EMI2.2
worin R einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Aminogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 5- oder 6gliedrigen mono- oder bicyclischen stickstoffhaltigen aromatischen Rest bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch einen der für R genannten Substituenten substituiert sein kann, jedes der Symbole Arl und Ar2 einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen der für R genannten Substituenten substituiert sein kann,
n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und Rl für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und Salzen dieser Verbindungen.
Der genannte azacyclische Rest R enthält vorzugsweise ein Stickstoffatom und ist insbesondere monocyclisch, z. B.
2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl. Der Rest R kann aber auch zwei aromatische Ringe aufweisen, wie der 2-, 3oder 4-Indolyl- oder -Chinolylrest, 1-, 3- oder 4-Isoindolyloder -Isochinolylrest. Die Reste R sind vorzugsweise unsubstituiert, sie können aber auch substituiert sein, in erster Linie durch einen oder zwei Substituenten. Diese sind: Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; Hydroxy; Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl; oder Amino.
Der Audruck nieder definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise bis 4, in erster Linie mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen.
Der Phenylenrest Ph und die Phenylreste Arl und Ar2 stehen vorzugsweise für unsubstituiertes 1,4-Phenylen, aber auch für 1,2- oder I ,3-Phenylen, bzw. Phenyl, oder für solche Reste, die einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogenoder Trifluormethyl-Substituenten, z.B. einen der für den Rest R genannten Substituenten aufweisen. Das Symbol R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, aber auch Hydroxy.
Die Nideralkylgruppe CnH2n+, bedeutet vorzugsweise Methyl, aber auch eine andere oben genannte Niederalkylgruppe. Die Niederalkylengruppe CmH2m steht vorzugsweise für (CH2)m, insbesondere Methylen, aber auch für 1,1- oder 1,2-Athylen, 1,1-, 2,2-, 1,2- oder 1,3-Propylen oder -Butylen.
Die Gruppe CpH2p ist vorzugsweise (CH2)p, insbesondere 1,2-Äthylen, aber auch eine andere der oben genannten Alkylengruppen.
Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise therapeutisch verwenbare Säureadditionssalze, z.B. solche der weiter unten genannten Säuren.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie hypotensive, antihypertensive und Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen.
Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Ratten, Katzen, Hunden oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden.
Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z.B. genetisch oder adrenalregnerativ hypertensive Ratten sein. Die neuen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z. B. durch Gelatine-Kapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 50 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 5 und 25 mg/kg/Tag liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z. B. in die femurale Arterie eines Hundes oder in die kaudale Arterie einer Ratte eingeführt ist, oder indirekt durch Sphygmomanometrie am Rattenschwanz, und einem Ubertragungsinstrumen registriert.
Der Blutdruck wird vor und nach der Verabreichung des Wirkstoffes in mm Hg bestimmt. So ist z. B der d,-1-[4-(2-Pyridylmethoxy)- phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan, ein typischer Vertreter von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise in Form seines Maleates, Fumarates oder Oxa
lates, oder insbesondere sein linksdrehender Antipode, in den genannten hypertensiven Ratten bei einer peroralen Dosis von 5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24 Stunden nach der Verabreichung, stark wirksam. Antihypertensiv wirksame Dosen beeinträchtigen nur wenig die sympatische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihypertensiven Mitteln, welche durch adrenergische Neuronblockade ihre Wirkung entfalten. Dies lässt sich durch Druckänderungen nach elektrischer Reizung des spinalen Nervenstranges von Ratten, deren Rückenmark zerstört ist, feststellen. Die genannte Verbindung unterscheidet sich auch von gewissen zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln, welche Sedation hervorrufen. Weiter lässt sich in Affen keine Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies a-Methyl-dopa hervorruft.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher als Antihypertensiva oder als Bradykardie hervorrufende Mittel, z. B. zur Behandlung oder Handhabung von primärem oder sekundärem hohem Blutdurck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R' einen unsubstituierten oder durch höchstens zwei Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierten 2- oder 3-Pyrrolyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2-, 3- oder 4-lndolyl- oder -Chinolyl-, 1-, 3- oder 4-Iso-indolyloder -Isochinolylrest bedeutet, Ph für 1,3- oder 1-4-Phenylen, (Niederalkyl)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Niederalkoxy)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Halogen)-1,3- oder -1,4-phe- nylen oder (Trifluormethyl)-1,3-oder ,1,4-phenylen steht, jedes der Symble Ari und Ar2 Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl oder (Trifluorme- thyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m,
n und p für eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und R1 für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und ihre therepeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI3.1
worin Py einen gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt von Alkyl, Alkoxy, Fluor oder Chlor substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, das Symbol R' für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, wobei in den Resten Py und R' Alkyl und Alkoxy 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und jedes der Symbole m, n und p für die Zahl 1 oder 2 steht, Rl Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt von Methyl, Methoxy oder Chlor substituiert ist, R' für
Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluor methyl steht, jedes der Symbole m, n und p die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R1 für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind besonders die Verbindungen der allge meinen Formel II, worin Py 2- oder 4-Pyridyl bedeutet, jedes der Symbole mund n für 1 steht, p zwei bedeutet, und jedes der Symbole R1 und R' für Wasserstoff steht, und ihre thera peutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise dadurch hergestellt werden, dass man
1) Carbonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI3.2
reduziert.
Die Reduktion von Amiden der Formel III wird nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z. B. Boranen oder Aluminiumhydrid, insbesondere Alkalimetall-aluminiumhydriden, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Lithium- oder Natrium-tri-niederalkoxy- oder -bis-alkoxy-alkoxy-aluminium-hydriden, wie Lithium-tri-t-butoxy- oder Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid, durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den in den Beispielen beschriebenen Methoden, hergestellt werden. So können z. B. Ausgangsstoffe der Formel III durch Umsetzung von entsprechenden Phenolaten, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzen von Phenolen der Formel HOPh-(CH2)rCH(CnH2n+1FNHCOCp lH2p 2 CH(Arl, Ar2) mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R-CmH2m4H, erhalten werden. Diese reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor wasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure oder Alkansulfonsäuren oder Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan-, p-Toluol- oder m-Brombenzol-sulfonsäuren abgeleitet.
Ausgangsstoffe der Formel III können auch durch Reaktion von Aminen der Formel R-CmH2mOPh-(CH2)r-CH(CnH2n+ ,FNH2 mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Säuren der Formel HOOC·1H2PffCR1 (Ar1Ar2), z.B. mit ihren Halogeniden oder Anhydriden, hergestellt werden. Die vorher genannten Amine oder Phenole sind entweder bekannt oder sie können durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel HO-Ph-(CH2)ICHNH,-C,H2, +1, mit den oben genannten Alkohol- bzw. Säurederivaten, in aufeinanderfolgenden Schritten, erhalten werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man
2) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV RCmH2mT (IV), worin T eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
EMI4.1
oder ihren reaktionsfähigen Salzen kondensiert, und wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
Die reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder Jodwasserstoffsäure oder Alkansulfonsäuren oder Benzolsulfonsäuren, z. B. Methan-, p-Toluol- oder m-Brombenzolsulfonsäuren abgeleitet.
Die Kondensation der Ausgangsstoffe IV und V wird vorzugsweise unter Verwendung von reaktionsfähigen Salzen der Phenole, z.B. Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wobei man die eliminierte Säure (TH) neutralisiert, durchgeführt. Solche Mittel sind anorganische oder organische (Stickstoff-)-Basen, z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, Tri-niederalkylamine oder Pyridine.
Die Ausgangsstoffe der Formeln IV und V werden ähnlich wie die vorher beschriebenen Ausgangsstoffe, z. B. durch Kondensation von Verbindungen der Formel HOPh{CH2)r-CH(CnH2n+l) NH2 mit Verbindungen der Formel U-CpH2p-CH(ArlAr2), worin U eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, hergestellt.
Die entsprechenden Vorstufen der Ausgangs stoffe der Formeln III, IV und V, in welchen R-CmH2m eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, z. B. Ar-CH2 bedeutet, sind im südafrikanischen Patent 75/5018 (Ausgabedatum 3.
November 1976) beschrieben worden. Diese Verbindungen können gemäss den Beispielen 8 oder 10 hier weiter unten hydrogenolysiert werden, wobei man geeignete Ausgangsstoffe für die Herstellung von Verfahrensprodukten der Formeln I oder II erhält.
Die Verbindungen der Erfindung können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Erhaltene freie Basen können in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, umgewandelt werden. Solche Säuren sind anorganische Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie eine Halogenwasserstoffsäure, z. B.
Salz- oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure; oder organische Säuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure; Methionin, Tryptopha, Lysin oder Arginin, oder Ascorbinsäure. Diese oder andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch in der Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder X-Tartrate, getrennt werden.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegen über den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach en Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder optisch reinen Antipoden davon, verwendet wird.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/ oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B.
Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.
B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben, und die Angaben über Teile betreffen Gewichtsteile. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 10 g l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan (hergestellt gemäss Ehrhart et al., US-Patent 3 152 173), 50 ml Dimethylsulfoxyd, 5 ml Wasser und 2,4 g Natriumhydroxyd wird eine Stunde bei 60 gerührt. Dieses Gemisch wird dann mit 4,9 g 4-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt und das Ganze in einer Stickstoffatmosphäre über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktonsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit 3-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Methanol-Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung mit methanolischer Fumarsäure neutralisiert und gekühlt. Man erhält das d,-1-[4-(4-Pyridylmeth- oxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-fumarat der Formel
EMI5.1
welches bei 142-144 schmilzt.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 18,8 g B- 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3- diphenylpropylamino)-propan-hydrochlorid, 150 ml Dimethylsulfoxyd und 15 ml 10normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird 75 Minuten bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann mit 8,2 g 4-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt, und das Ganze 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1500 ml Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in 500 ml Diäthyläther gelöst, die Lösung mit 2normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst 20,6 g des Rückstandes in einer minimalen Menge Isopropanol und versetzt die Lösung mit 5,48 g Fumarsäure in Isopropanol. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird in 2normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung aufgenommen, das Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit Oxalsäure in Isopropanol neutralisiert.
Man erhält das B-1-[4-(4-Pyridylmethoxy3-phenyl]-2-(3,3-diphenylpro- pylamino)-propan-hemioxalat, welches bei 199-200 schmilzt. [MiD = - 35,4" (5% in Methanol). In analoger Weise wird das Acetat-hemihydrat hergestellt. F. 85-88".
Fr]D = -48,2" (c = 1 in Methanol). Das entsprechende Diaceton-2-keto-L-gulonat schmilzt bei 211-212". [M]D= - 89,6" (c = 0,5 in Dimethylacetamid).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 23 g B-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan, 31,2 g 3,3-Diphenylacrolein, 150 ml wasserfreiem Äthanol und 4 g 10%dem Palladium-auf-Kohle-Katalysator wird bei 3,3 Atmosphären 6 Stunden hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 400 ml Isopropanol gelöst und die Lösung mit 12,5 ml konzentriert Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, der Niederschlag abgetrennt und mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen. Man erhält das B- 1 -(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan- hydrochlorid, welches bei 244-247" schmilzt; [M]D = -35,1" (5% in Methanol).
Beispiel 3
Ein Gemisch von 5,7 g 1 -(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-di- phenylpropylamino)-propan-hydrobromid, 3,2 g entsprechendem Propan-hydrochlorid, 50 ml Dimethylsulfoxyd und 6,7 ml 10normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird eine Stunde bei 60 gerührt. Das Gemisch wird mit Eis gekühlt, mit 3,6 g 3-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt, bis zur Auflösung sämtlicher fester Bestandteile gerührt, eine Stunde auf 60 erhitzt und 18 Stunden bei Zim mertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis Wasser gegossen, mit Essigsäureäthylester extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit 2,45 g Maleinsäure in Äthanol angesäuert und mit Diäthyläther verdünnt.
Man erhält das d, 1 -[4-(3-Pyridylmethoxy)-phenylj-2-(3,3- diphenylpropylamino)-propan-maleat, welches bei 135-137" schmilzt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 10,36 g d,l-(4-Hydroxyphenyl)-2- (3,3-diphenylpropylamino)-propan in 75 ml Dimethylsulfoxyd und 60 ml 10normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird 45 Minuten unter Stickstoff gerührt, dann mit 4,92 g 2-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid in 50 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise versetzt und das Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Äthanol gelöst und die Lösung mit Diaceton-2-keto-L-gulonsäurehydrat in Äthanol neutralisiert. Das Gemisch wird bis zum Eintreten der Trübung mit Wasser verdünnt. Der nach der Kühlung erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das d,-l- [4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3 , 3-diphenylpropyl- amino)-propan-diaceton-2-keto-L-gulonat der Formel
EMI6.1
welches bei 147-150 schmilzt [MiD= 48,30 (c = 1 in Methanol).
In analoger Weise, ausgehend vom Ausgangsstoff des Beispiels 2, wird das linksdrehende Isomere der vorher genannten Verbindung erhalten. F. 180-182 ; [MD = - 81,30 Das entsprechende Maleat schmilzt bei 164-165 , [M]D = - 52,5" (für die beiden letztgenannten Verbindungen ist c = 1 in Methanol).
Setzt man den am Anfang des Beispiels genannten d,- Ausgangsstoff mit einer äquivalenten Menge a-Chinolylmethylchlorid-hydrochlorid um, so wird das d,X-l-[4-(2- Chinolylmethoxy)-penhyl]-2-(3 ,3-diphenylpropylamino) propan erhalten. Sein Maleat schmilzt bei 177-179 .
Beispiel 5
Eine Lösung von 7,8 g l-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-2 (3,3-diphenylpropylamino)-propan in 18,5 ml Dimethylsulfoxyd wird mti 1 ml lOnormaler wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt und das Ganze 40 Minuten bei 60 gerührt. Die Lösung wird mit 0,82 g 2-Pyridylmethylchloridhydrochlorid versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, die Lösung mit 5 ml lOnormaler wässeriger Natriumhydroxydlösung stark basisch gemacht und mit Di äthyl äther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen, die Lösung mit 0,58 g Maleinsäure versetzt und auf dem Dampfbad bis zur Erreichung der Homogenität erhitzt.
Nach Abkühlen wird der Niederschlag abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält das d,-1-[3-Methyl-4-(2- pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3 , 3-diphenylpropylamino)-pro- pan-maleat, welches bei 177-178" schmilzt.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 5 g 1 -(4-Hydroxyphenyl)-3-(3,3-diphenylpropylamino)-butan (U. S. Patent 3 262 977), 1,2 g Natriumhydroxyd, 10 ml Wasser und 100 ml Dimethylsulfoxyd wird 30 Minuten auf 60 erhitzt. Das Gemisch wird dann mit 2,3 g 2-Pyridylmethylchloridhydrochlorid versetzt, über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und mit Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 200 ml trockenem Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung mit 3,2 g Maleinsäure behandelt und 5 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält das reine d,-1-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-3-(3,3-diphenyl- propylamino)-butan-maleat, welches bei 155-156" schmilzt.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 4,3 g l-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2- (3,3-diphenyl-propylamino)-propan-hydrobromid, 1,4 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 60 erhitzt und mit 1,7 g 2-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Ganze wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Ol wird in warmem Methanol aufgenommen, die Lösung filtriert, das Filtrat mit 1 g Maleinsäure versetzt und im Kühl schrank gekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Essigsäureäthylester gewaschen und getrocknet.
Man erhält das d,-1-[3-Fluor-4-(2-pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-di- phenylpropylamino)-propan-maleat, welches bei 146-150 schmilzt.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 3,4 g l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,2-di- phenyläthylamino)-propan, 1 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser un 50 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 60 erwärmt und mit 1,7 g 2-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt.
Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 30 ml warmem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 1,1 g Maleinsäure versetzt, gekühlt und dann mit 30 ml Diäthyläther behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und getrocknet. Man erhält das d, 1 -[4-(2-Pyridylmethoxy)-phe- nyl]-2-(2,2-diphenyläthylamino)-propan-maleat, welches bei 167-169 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 4,6 g d,-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2,2-diphenyl- äthylamino)-propan-hydrochlorid, 0,4 g Natriumhydroxyd, 50 ml Äthanol und 0,5 g 10%iger Palladium-auf-Kohle-Katalysator wird unter Wasserstoff bei 3 Atmosphären 72 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,2-diphenyläthylamino)-propan, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
In analoger Weise wird auch das d,-1-(4-Benzyloxyphe- nyl)-2-(3 ,3-diphenylpropylamino)-butan-hydrochlorid hydriert und in das d,-1-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3- diphenylpropylamino)-butan-maleat, welches bei 122,5-124,5" schmilzt, umgewandelt. In analoger Weise wird auch das d,-1-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl[-2-[4,4-di-(4- fluorphenyl)-butylamino]-propan-maleat hergestellt. F.
169-171".
Beispiel 9
Ein Gemisch von 21,76 g d,-1-(4-Hydroxyphenyl)-2- (3,3-diphenylpropylamino)-propan, 6,3 ml 10normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und 100 ml Dimethylsulfoxyd wird 2 Stunden bei 60 gerührt und dann mit 8,91 g 5 Methyl-2-pyridylmethylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gemischt, mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und das als Rückstand erhaltene Ol in Isopropanol aufgenommen.
Die Lösung wird mit Maleinsäure in Isopropanol bis zum pH-Wert 5 angesäuert. Man erhält das d,-1-[4-(5-Methyl-2- pyridylmethoxy)-phenyll-2-(3,3-diphenylpropylamino)-pro- pan-maleat, welches bei 155-157" schmilzt.
In analoger Weise wird auch das d,-1-[4-(6-Methyl-2- pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3 ,3-diphenylpropylamino)-pro- pan-maleat hergestellt. F. 131-133".
Beispiel 10
Ein Gemisch von 1,9 g N-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthyl]3,3-diphenylpropylamin, 0,6 ml 10normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und 40 ml Dimethylsulfoxyd wird 30 Minuten bei 60 erhitzt und dann mit einem Gemisch von 0,94 g 2-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid und 0,6 ml 1 0normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt.
Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 20 Stunden gerührt, mit 50 ml Wasser und mit weiteren 7 ml 10normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und das erhaltene Ol in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit trockenem Diäthyläther versetzt und das erhaltene feste Material abgesondert Die zurückbleibende Lösung wird mit 2normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen. Die Lösung wird mit Maleinsäure angesäuert, worauf sich das 1-[4-(2 Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3, 3-diphenylpropylamino)- äthan-maleat ausscheidet. F.- 181-182 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 7,5 g N-[2-(4-Benzyloxyphenyl)-äthyl]-3,3-diphe- nylpropylamin, 125 ml Äthanol und 0,25 g 10%dem Pal Iadium-auf-Kohle-Katalysator wird unter Wasserstoff bei 3 Atmosphären 20 Stunden geschüttelt. Es werden dann 4,5 g frischer Katalysator zugegeben und die Hydrierung wird bei 3 Atmosphären 70 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und eingedampft. Man erhält das N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-äthyl]-3, 3-diphenylpropylamin, das für die weitere Aufarbeitung genügend rein ist.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 15 g d,-1-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phe- nyl]-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan in 150 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 mit 200 ml molarem Boran in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und unter Rücklluss gekocht, auf 0 abgekühlt, portionenweise mit 200 ml Methanol behandelt, auf 50 erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wird wieder in 200 ml Methanol aufgenommen, auf 50 erwärmt und eingedampft. Die als Rückstand erhaltene freie Verbindung wird dann gemäss Beispiel 4 in ihr Salz übergeführt.
Man erhält das d,-1-[4-(2-Pyridylmeth- oxy)-phenyl]-2-(3 ,3-diphenylpropylamino)-propan-diaceton- 2-keto-L-gulonat, welches bei 147-150 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 4 identisch.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 6 g d,-4-(2-Pyridylmethoxy)-amphetamin, 10,9 g 3,3-Diphenylpropionsäureanhydrid, 80 ml Benzol und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rückfluss 18 Stunden erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit wässeriger Natriumhydrocarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das d,-1-[4- (2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropionamido)propan.
Beispiel 12
Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile k-1 -[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2- (3,3-diphenylpropylamino)-propan-maleat 500 g Milchzucker 1706 g Maisstärke 90 g Polyäthylenglykol 6000 90 g Talkpulver 90 g Magnesiumstearat 24g gereinigtes Wasser q.s.
Verfahren
Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die an dere Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35 getrocknet, durch eine Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 7,1 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
Herstellung von 10 000 Kapseln mit einem Gehalt von 100 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile d,X- 1 -[4-(4-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2- (3,3-diphenylpropylamino)-propan-fumarat 1000 g Milchzucker 2800 g Talkpulver 200 g
Verfahren
Die Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff zuerst mit dem Talk und darauffolgend mit dem Milchzucker in einem geeigneten Mischer homogenisiert. Kapseln Nr. 1 werden mit je 400 mg des Gemisches mit einer Füllmaschine gefüllt.
In analoger Weise werden auch Tabletten und Kapseln mit den anderen Verbindungen der Beispiele hergestellt.
Beispiel 13
Eine Lösung von 8000 ml lmolarem Boran in Tetrahydrofuran wird mit 1000 ml Tetrahydrofuran verdünnt und innerhalb 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren bei - 5", mit 710 g k- 1-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phe- nyl]-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan portionenweise versetzt. Nach Abschluss der Zugabe lässt man das Gemisch auf Zimmertemperatur innerhalb einer Stunde erwärmen und erhitzt schwach die klare farblose Lösung bis zum Rückfluss. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird wieder auf 5 gekühlt und innerhalb 45 Minuten mit 3000 m 37%iger Chlorwasserstoffsäure langsam versetzt. Das Reaktionsgefäss wird zur Destillation ausgerüstet und das Tetrahydrofuran bei einem Druck von 5 mmHg und 50 abdestilliert.
Die zurückbleibende trübe Lösung wird mit 8000 ml Wasser behandelt und die wässerige Lösung mit 4000 ml Diäthyläther gewaschen. Die wässerige Lösung wird gerührt und auf 5 gekühlt, mit 1800 ml 50%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung auf den pH Wert 13 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und bei 40 eingedampft. Man erhält das B-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenyl- propylamino)-propan.
Man löst 685 g der letztgenannten Verbindung in 5000 ml Essigsäureäthylester und filtriert die Lösung in einen Kolben von 12000 ml, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter ausgerüstet ist. Die klare Lösung wird gerührt und mit einer Lösung von 182,6 g Maleinsäure in 250 ml Methanol langsam versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden gerührt, auf 5 gekühlt und filtriert. Die erhaltenen weissen Kristalle werden mit 1000 ml kaltem Essigsäureäthylester gewaschen und im Vakuum bei 60 getrocknet. Man erhält das entsprechende Maleat.
Man löst 800 g des Maleats in 4000 ml eines l: l-Gemi- sches von abolutem Äthanol-Wasser bei 80 , und lässt die klare Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen und über Nacht stehen, wobei sich die Kristallisation abschliesst. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 200 ml eines 1:1-Gemisches von absolutem Äthanol-Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60 getrocknet. Diese Kristallisation wird einmal wiederholt, wobei man das Maleat, welches bei 165-166 schmilzt, erhält.
Man löst 665 g dieses Maleats in 3000 ml siedendem absolutem Äthanol und behandelt die Lösung mit 20 g entfärbender Kohle. Das Gemisch wird filtriert und man lässt das fast farblose Filtrat auf Zimmertemperatur abkühlen. Die Kristallisation wird dabei vollständig. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 250 ml absolutem Äthanol gewaschen und bei 60 im Vakuum getrocknet. Man erhält das oben genannte Maleat. [M]D = -46,97" (c = 1 in Methanol).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 609,1 g B-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenyl- propionamido)-propan in 2000 ml Dimethylsulfoxyd wird langsam mit 450 ml 10normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Die gelbe Lösung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt und dann innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 375 g 2-Pyridylmethylchloridhydrochlorid in 1700 ml Dimethylsulfoxyd langsam versetzt.
Die erhaltene Suspension wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann langsam mit 6000 ml Wasser versetzt. Nach der Zugabe des Wassers wird die Suspension 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, der Rückstand mit 4000 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60 getrocknet. Man erhält das h-l-[4-(2-Pyridylmeth- oxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan, welches bei 156-158 schmilzt. [M]D = +38,75 (c = 2 in Dimethylsulfoxyd).
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
EMI2. 1
or their reactive salts, condenses and, if desired, converts a free compound obtained into a salt or an obtained salt into the free compound.
11. Process according to claim 9 for the preparation of compounds of the general formula I, characterized in that a mixture obtained in the isomer or racemate is separated into the individual isomers or racemates.
12. Process according to claim 9 for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that a racemate obtained is split into the optical antipodes.
I- (Aralkoxyphenyl) -2- or -3- (bis-arylalkylamino) alkanes with hypotensive, antihypertensive and bradycardic effects are known from our Belgian patent 832082. It has now been found that the novel l- (azacyclic aralkoxyphenyl) compounds also have the valuable pharmacological properties of the above type.
The invention relates to the production of new 1 - (aza-cyclic aralkoxyphenyl) -2- or -3- (bis-arylalkylamino) alkanes of the general formula I.
EMI2. 2nd
wherein R is an unsubstituted or substituted by one or more lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, trifluoromethyl or amino groups or one or more halogen atoms, a 5- or 6-membered mono- or bicyclic nitrogen-containing aromatic radical, Ph represents a phenylene radical which may be substituted by one of the substituents mentioned for R can be substituted, each of the symbols Arl and Ar2 denotes a phenyl radical which can optionally be substituted by one of the substituents mentioned for R,
n represents a number from 0 to 4 and each of the symbols m and p represents a number from 1 to 4, r represents the number 1 or 2, and Rl represents hydrogen or hydroxy, and salts of these compounds.
Said azacyclic radical R preferably contains a nitrogen atom and is in particular monocyclic, e.g. B.
2- or 3-pyrrolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl. The radical R can also have two aromatic rings, such as the 2-, 3- or 4-indolyl or quinolyl radical, 1-, 3- or 4-isoindolyl or -isoquinolyl radical. The radicals R are preferably unsubstituted, but they can also be substituted, primarily by one or two substituents. These are: lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl, n- or i-propyl or butyl; Hydroxy; Lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, athoxy, n- or i-propoxy or butoxy; Halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine or bromine; Trifluoromethyl; or amino.
The expression low defined in the organic radicals or compounds mentioned above or below, those with at most 7, preferably up to 4, primarily with one or two carbon atoms.
The phenylene radical Ph and the phenyl radicals Arl and Ar2 are preferably unsubstituted 1,4-phenylene, but also 1,2- or 1,3-phenylene, or Phenyl, or for those radicals which have a lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl substituent, e.g. B. have one of the substituents mentioned for the radical R. The symbol R preferably denotes hydrogen, but also hydroxyl.
The lower alkyl group CnH2n +, preferably means methyl, but also another lower alkyl group mentioned above. The lower alkylene group CmH2m preferably stands for (CH2) m, in particular methylene, but also for 1,1- or 1,2-ethylene, 1,1-, 2,2-, 1,2- or 1,3-propylene or - Butylene.
The group CpH2p is preferably (CH2) p, in particular 1,2-ethylene, but also another of the alkylene groups mentioned above.
Salts of compounds of general formula I are preferably therapeutically usable acid addition salts, e.g. B. those of the acids mentioned below.
The compounds of the invention show valuable pharmacological properties, primarily hypotensive, antihypertensive and heart rate reducing effects.
These pharmacological properties can be demonstrated in animal experiments, preferably on mammals such as rats, cats, dogs or monkeys, as test objects.
The animals can be normotensive or hypertensive, e.g. B. be genetically or adrenal-regeneratively hypertensive rats. The new compounds can enterally or parenterally, preferably orally, or subcutaneously, intravenously, intraperitoneally or intraduodenally, e.g. B. by gelatin capsules or in the form of suspensions containing starch or aqueous solutions. The dose used can range from approximately between 0.1 and 100 mg / kg / day, preferably approximately 1 and 50 mg / kg / day, in particular approximately 5 and 25 mg / kg / day. The hypotensive effect is either directly with a catheter, the z. B. is inserted into the femoral artery of a dog or into the caudal artery of a rat, or indirectly by sphygmomanometry on the rat tail, and a transmission instrument is registered.
Blood pressure is determined in mm Hg before and after the administration of the active ingredient. So z. B is the d, -1- [4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane, a typical representative of compounds of the present invention, preferably in the form of its maleate, fumarate or oxa
lates, or in particular its anticlockwise antipode, is highly effective in the hypertensive rats mentioned at a peroral dose of 5 mg / kg / day or less and at most 24 hours after the administration. Antihypertensive doses have little effect on sympathetic nerve function in contrast to antihypertensive agents, which develop their effects through adrenergic neuron blockade. This can be determined by changes in pressure after electrical stimulation of the spinal nerve cord of rats whose spinal cord has been destroyed. The compound mentioned also differs from certain centrally acting antihypertensive agents which cause sedation. Furthermore, no sedation can be found in monkeys at hypotensive doses, as is caused by a-methyl-dopa.
The compounds of the present invention can therefore be used as antihypertensives or as bradycardia-inducing agents, e.g. B. for the treatment or handling of primary or secondary high blood pressure or Angina pectoris. They can also be used as intermediates for the production of other valuable, in particular pharmacologically active compounds or preparations.
Preferred compounds are those of the formula I in which R 'is an unsubstituted 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3- or 4 substituted by at most two lower alkyl or lower alkoxy groups or halogen atoms -Indolyl- or -Chinolyl-, 1-, 3- or 4-iso-indolyl or -Isoquinolylrest means Ph for 1,3- or 1-4-phenylene, (lower alkyl) -1,3- or -1,4- phenylene, (lower alkoxy) -1,3- or -1,4-phenylene, (halogen) -1,3- or -1,4-phenylene or (trifluoromethyl) -1,3-or, 1,4- phenylene, each of the symbols Ari and Ar2 denotes phenyl, (lower alkyl) phenyl, (lower alkoxy) phenyl, (halogen) phenyl or (trifluoromethyl) phenyl, each of the symbols m,
n and p stands for a number from 1 to 4, r stands for the number 1 or 2, and R1 stands for hydrogen or hydroxyl, and their acid addition salts which can be used therepeutically.
Particularly noteworthy are compounds of the general formula II
EMI3. 1
wherein Py represents a 2-, 3- or 4-pyridyl radical which is optionally substituted by one or two substituents selected from alkyl, alkoxy, fluorine or chlorine, the symbol R 'represents hydrogen, alkyl, alkoxy, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, where in contain the radicals Py and R 'alkyl and alkoxy 1-4 carbon atoms, and each of the symbols m, n and p represents the number 1 or 2, Rl is hydrogen or hydroxy, and their therapeutically useful acid addition salts.
Preference is also given to the compounds of the general formula II in which Py is a 2-, 3- or 4-pyridyl radical which is optionally substituted by a substituent selected from methyl, methoxy or chlorine, R 'for
Is hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, each of the symbols m, n and p represents the number 1 or 2, R1 is hydrogen or hydroxy, and their therapeutically useful acid addition salts.
Particularly preferred are the compounds of general formula II, in which Py is 2- or 4-pyridyl, each of the symbols m and n is 1, p is two, and each of the symbols R1 and R 'is hydrogen, and their therapeutic usable acid addition salts.
The compounds of the present invention can be prepared by methods known per se, preferably by
1) Carbonyl compounds of the general formula III
EMI3. 2nd
reduced.
The reduction of amides of formula III is carried out according to methods known per se, preferably with simple or complex light metal hydrides, e.g. B. Boranes or aluminum hydride, especially alkali metal aluminum hydrides, e.g. B. Lithium aluminum hydride, sodium borohydride or lithium or sodium tri-lower alkoxy or bis bis alkoxy alkoxy aluminum hydrides, such as lithium tri-t-butoxy or sodium bis (2-methoxy-ethoxy) aluminum hydride .
The starting materials can be prepared in a manner known per se, preferably using the methods described in the examples. So z. B. Starting materials of formula III by reacting appropriate phenates, e.g. B. Alkali metal, such as sodium or potassium salts of phenols of the formula HOPh- (CH2) rCH (CnH2n + 1FNHCOCp lH2p 2 CH (Arl, Ar2) with reactive esters of alcohols of the formula R-CmH2m4H, can be obtained. These reactive esters are of strong inorganic or organic acids, preferably hydrohalic acids, e.g. B. Chlorine hydrobromic, hydrobromic or hydroiodic acid or alkanesulfonic acids or benzenesulfonic acids, e.g. B. Methane, p-toluene or m-bromobenzene sulfonic acids derived.
Starting materials of the formula III can also be obtained by reacting amines of the formula R-CmH2mOPh- (CH2) r-CH (CnH2n +, FNH2 with reactive functional derivatives of acids of the formula HOOC.1H2PffCR1 (Ar1Ar2), e.g. B. with their halides or anhydrides. The aforementioned amines or phenols are either known or they can be obtained by condensation of compounds of the general formula HO-Ph- (CH2) ICHNH, -C, H2, +1, with the abovementioned alcohol or Acid derivatives can be obtained in successive steps.
Another process for the preparation of compounds of general formula I is that
2) a compound of the general formula IV RCmH2mT (IV), in which T is a reactive esterified hydroxyl group, with a compound of the general formula V
EMI4. 1
or their reactive salts condensed and, if desired, converting an obtained free compound into a salt or an obtained salt into the free compound.
The reactive esters are made of strong inorganic or organic acids, preferably hydrohalic acids, e.g. B. Hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid or alkanesulfonic acids or benzenesulfonic acids, e.g. B. Methane, p-toluene or m-bromobenzenesulfonic acids derived.
The condensation of the starting materials IV and V is preferably carried out using reactive salts of the phenols, e.g. B. Alkali metal salts such as sodium or potassium salts, or in the presence of condensing agents, neutralizing the eliminated acid (TH). Such agents are inorganic or organic (nitrogen) bases, e.g. B. Alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydrogen carbonates, tri-lower alkyl amines or pyridines.
The starting materials of formulas IV and V are similar to the previously described starting materials, e.g. B. by condensation of compounds of the formula HOPh {CH2) r-CH (CnH2n + l) NH2 with compounds of the formula U-CpH2p-CH (ArlAr2), in which U is a reactive esterified hydroxy group.
The corresponding precursors of the starting materials of the formulas III, IV and V, in which R-CmH2m an optionally substituted benzyl group, for. B. Ar-CH2 means are in South African patent 75/5018 (date of issue 3.
November 1976). These compounds can be hydrogenolyzed according to Examples 8 or 10 here below, suitable starting materials for the preparation of process products of the formulas I or II being obtained.
Depending on the reaction conditions under which the process is carried out, the compounds of the invention can be obtained in free form or in the form of their salts. Salts obtained can in a manner known per se, e.g. B. be converted into the free bases with ammonia, alkalis or ion exchangers. Free bases obtained can be converted into their salts with acids, in particular with those which give therapeutically usable acid addition salts. Such acids are inorganic acids, e.g. B. Mineral acids, such as a hydrohalic acid, e.g. B.
Hydrochloric or hydrobromic acid, or sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid; or organic acids, such as aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B. Ant, vinegar, propion, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, maleic, hydroxymalein, pyruvate, phenylacetic, benzoic, aminobenzoic, anthranilous, 4- Hydroxybenzoic, salicylic, 4-aminosalicyl, embon, nicotinic, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonic, halogenobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic, sulfanilic or cyclohexylsulfamic acid; Methionine, tryptopha, lysine or arginine, or ascorbic acid. These or other salts, e.g. B. the picrates, can also be used in the purification of free compounds.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the corresponding salts or understand free connections.
Obtained isomer mixtures can by known methods, for. B. be separated into the individual isomers by fractional distillation, crystallization and / or chromatography. Racemic products can be incorporated into the optical antipodes, e.g. B. when separating their diastereoisomeric salts, e.g. B. by fractional crystallization of the d- or X-tartrate.
The above-mentioned reactions are carried out according to methods known per se, in the presence or absence of diluents, preferably in those which are inert to and dissolve the reagents, catalysts, condensation or neutralizing agents and / or in an inert atmosphere, with cooling, carried out at room temperature or at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used, at normal or elevated pressure.
The invention also relates to modifications of the present process, according to which an intermediate obtained at any stage of the process is used as the starting material and the remaining process steps are carried out, or the process is terminated at any stage, or after starting material is formed under the reaction conditions, or in which a Starting material in the form of a salt or optically pure antipodes thereof is used.
The pharmacologically useful compounds of the present invention can e.g. B. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with carriers which are suitable for enteral or parenteral administration. It is preferred to use tablets or gelatin capsules which contain the active ingredient together with diluents, e.g. B. Lactose, dextrose, cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B. Have silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B. Magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B.
Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colors, flavors and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, and suppositories primarily fat emulsions or suspensions. The pharmacological preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. B. Preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are prepared in a manner known per se, e.g.
B. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to about 50% of the active substance.
The following examples serve to illustrate the invention. Temperatures are given in degrees Celsius, and parts are by weight. Unless otherwise defined, solvent evaporation is carried out under reduced pressure.
example 1
A mixture of 10 g of l- (4-hydroxyphenyl) -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane (prepared according to Ehrhart et al. , U.S. Patent 3,152,173), 50 ml of dimethyl sulfoxide, 5 ml of water and 2.4 g of sodium hydroxide is stirred at 60 for one hour. This mixture is then mixed with 4.9 g of 4-pyridylmethyl chloride hydrochloride and the whole is stirred in a nitrogen atmosphere overnight at room temperature. The reaction mixture is poured into 300 ml of water and extracted with methylene chloride. The extract is treated with activated carbon, dried and evaporated. The residue is taken up in diethyl ether, the solution washed with 3 normal aqueous sodium hydroxide solution, dried and evaporated.
The residue is dissolved in a minimal amount of methanol-ethyl acetate, the solution is neutralized with methanolic fumaric acid and cooled. The d, -1- [4- (4-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane fumarate of the formula is obtained
EMI5. 1
which melts at 142-144.
Example 2
A mixture of 18.8 g of B- 1- (4-hydroxyphenyl) -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane hydrochloride, 150 ml of dimethyl sulfoxide and 15 ml of 10 normal aqueous sodium hydroxide solution is stirred for 75 minutes at room temperature in a nitrogen atmosphere, 8.2 g of 4-pyridylmethyl chloride hydrochloride were then added, and the whole was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture is poured into 1500 ml of water, extracted with methylene chloride, the extract is dried and evaporated.
The residue is dissolved in 500 ml of diethyl ether, the solution is washed with 2 normal aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. 20.6 g of the residue are dissolved in a minimal amount of isopropanol, and 5.48 g of fumaric acid in isopropanol are added to the solution. The mixture is diluted with ethyl acetate and filtered. The residue is taken up in 2 normal aqueous sodium hydroxide solution, the mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is dried and evaporated. The residue is taken up in isopropanol and the solution is neutralized with oxalic acid in isopropanol.
The B-1- [4- (4-pyridylmethoxy3-phenyl] -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane hemioxalate is obtained, which melts at 199-200. [MiD = - 35.4 "(5% in methanol). The acetate hemihydrate is prepared in an analogous manner. F. 85-88 ".
Fr] D = -48.2 "(c = 1 in methanol). The corresponding diacetone-2-keto-L-gulonate melts at 211-212 ". [M] D = - 89.6 "(c = 0.5 in dimethylacetamide).
The starting material is prepared as follows: A mixture of 23 g of B-1- (4-hydroxyphenyl) -2-aminopropane, 31.2 g of 3,3-diphenylacrolein, 150 ml of anhydrous ethanol and 4 g of 10% palladium on Carbon catalyst is hydrogenated at 3.3 atmospheres for 6 hours. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated, the residue is dissolved in 400 ml of isopropanol and the solution is mixed with 12.5 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is left to stand overnight, the precipitate is separated off and washed with isopropanol and diethyl ether. The B-1 - (4-hydroxyphenyl) -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane hydrochloride is obtained, which melts at 244-247 "; [M] D = -35.1" (5% in methanol ).
Example 3
A mixture of 5.7 g of 1 - (4-hydroxyphenyl) -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane hydrobromide, 3.2 g of corresponding propane hydrochloride, 50 ml of dimethyl sulfoxide and 6.7 ml of 10 normal aqueous Sodium hydroxide solution is stirred at 60 for one hour. The mixture is cooled with ice, mixed with 3.6 g of 3-pyridylmethyl chloride hydrochloride, stirred until all solid constituents have dissolved, heated to 60 for one hour and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is poured onto ice, water, extracted with ethyl acetate, the extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated.
The residue is taken up in ethanol, the solution acidified with 2.45 g of maleic acid in ethanol and diluted with diethyl ether.
This gives the d, 1 - [4- (3-pyridylmethoxy) phenylj-2- (3,3-diphenylpropylamino) propane maleate, which melts at 135-137 ".
Example 4
A solution of 10.36 gd, l- (4-hydroxyphenyl) -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane in 75 ml dimethyl sulfoxide and 60 ml 10 normal aqueous sodium hydroxide solution is stirred under nitrogen for 45 minutes, then with 4.92 g 2-Pyridylmethylchloride hydrochloride in 50 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is poured onto 500 ml of water, extracted with methylene chloride, the extract is dried and evaporated.
The residue is dissolved in a minimal amount of ethanol and the solution is neutralized with diacetone-2-keto-L-gulonic acid hydrate in ethanol. The mixture is diluted with water until turbidity occurs. The precipitate obtained after cooling is separated off and recrystallized from aqueous ethanol. The d, -l- [4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3, 3-diphenylpropylamino) propane-diacetone-2-keto-L-gulonate of the formula is obtained
EMI6. 1
which melts at 147-150 [MiD = 48.30 (c = 1 in methanol).
In an analogous manner, starting from the starting material of Example 2, the left-turning isomer of the aforementioned compound is obtained. F. 180-182; [MD = - 81.30 The corresponding maleate melts at 164-165, [M] D = - 52.5 "(for the latter two compounds, c = 1 in methanol).
If the d, - starting material mentioned at the beginning of the example is reacted with an equivalent amount of a-quinolylmethyl chloride hydrochloride, the d, Xl- [4- (2-quinolylmethoxy) -penhyl] -2- (3, 3-diphenylpropylamino) ) received propane. His maleate melts at 177-179.
Example 5
A solution of 7.8 g of l- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) -2 (3,3-diphenylpropylamino) propane in 18.5 ml of dimethyl sulfoxide is mixed with 1 ml of normal aqueous sodium hydroxide solution and the whole thing for 40 minutes at 60 touched. The solution is mixed with 0.82 g of 2-pyridylmethyl chloride hydrochloride and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is poured into 100 ml of water, the solution is made strongly basic with 5 ml of normal aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. The oil obtained as a residue is taken up in a minimal amount of isopropanol, the solution is mixed with 0.58 g of maleic acid and heated on the steam bath until homogeneity is achieved.
After cooling, the precipitate is separated off, washed with diethyl ether and dried. This gives the d, -1- [3-methyl-4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3, 3-diphenylpropylamino) propane maleate, which melts at 177-178 ".
Example 6
A mixture of 5 g of 1 - (4-hydroxyphenyl) -3- (3,3-diphenylpropylamino) butane (U. S. Patent 3,262,977), 1.2 g of sodium hydroxide, 10 ml of water and 100 ml of dimethyl sulfoxide are heated to 60 for 30 minutes. The mixture is then mixed with 2.3 g of 2-pyridylmethyl chloride hydrochloride, stirred overnight at room temperature and diluted with water. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. The oil obtained as a residue is dissolved in 200 ml of dry ethyl acetate, the solution is treated with 3.2 g of maleic acid and stirred for 5 hours. The precipitate is separated off and recrystallized from isopropanol.
The pure d, -1- [4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -3- (3,3-diphenylpropylamino) butane maleate is obtained, which melts at 155-156 ".
Example 7
A mixture of 4.3 g of l- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2- (3,3-diphenyl-propylamino) propane hydrobromide, 1.4 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and 50 ml of dimethyl sulfoxide is added 60 heated and mixed with 1.7 g of 2-pyridylmethyl chloride hydrochloride. The whole is stirred overnight at room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. The oil obtained as a residue is taken up in warm methanol, the solution is filtered, the filtrate is mixed with 1 g of maleic acid and cooled in the refrigerator. The precipitate is separated off, washed with ethyl acetate and dried.
This gives the d, -1- [3-fluoro-4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3,3-di-phenylpropylamino) propane maleate, which melts at 146-150.
Example 8
A mixture of 3.4 g of l- (4-hydroxyphenyl) -2- (2,2-diphenylethylamino) propane, 1 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and 50 ml of dimethyl sulfoxide is heated to 60 and with 1.7 g 2-pyridylmethyl chloride hydrochloride added.
The mixture is stirred at room temperature overnight, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried, evaporated and the residue is dissolved in 30 ml of warm methanol. The solution is mixed with 1.1 g of maleic acid, cooled and then treated with 30 ml of diethyl ether. The precipitate obtained is washed with ethyl acetate and dried. This gives the d, 1 - [4- (2-pyridylmethoxy) -phenyl] -2- (2,2-diphenylethylamino) propane maleate, which melts at 167-169.
The starting material is prepared as follows: a mixture of 4.6 gd, -1- (4-benzyloxyphenyl) -2- (2,2-diphenylethylamino) propane hydrochloride, 0.4 g sodium hydroxide, 50 ml ethanol and 0.5 g of 10% palladium-on-carbon catalyst is shaken under hydrogen in 3 atmospheres for 72 hours. The mixture is filtered and the filtrate evaporated. The l- (4-hydroxyphenyl) -2- (2,2-diphenylethylamino) propane is obtained, which is used without further purification.
The d, -1- (4-benzyloxyphenyl) -2- (3, 3-diphenylpropylamino) butane hydrochloride is also hydrogenated in an analogous manner and into the d, -1- [4- (2-pyridylmethoxy) - phenyl] -2- (3,3-diphenylpropylamino) butane maleate which melts at 122.5-124.5 ". The d, -1- [4- (2-pyridylmethoxy) phenyl [-2- [4,4-di- (4-fluorophenyl) butylamino] propane maleate is also prepared in an analogous manner. F.
169-171 ".
Example 9
A mixture of 21.76 gd, -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane, 6.3 ml of 10 normal aqueous sodium hydroxide solution and 100 ml of dimethyl sulfoxide is stirred at 60 for 2 hours and then with 8 , 91 g of 5 methyl-2-pyridylmethyl chloride are added. The reaction mixture is mixed for 24 hours at room temperature, diluted with 400 ml of water and extracted with methylene chloride. The extract is dried, evaporated and the oil obtained as a residue is taken up in isopropanol.
The solution is acidified to pH 5 with maleic acid in isopropanol. The d, -1- [4- (5-methyl-2-pyridylmethoxy) phenyl-2- (3,3-diphenylpropylamino) propane maleate is obtained, which melts at 155-157 ".
The d, -1- [4- (6-methyl-2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3, 3-diphenylpropylamino) propane maleate is also prepared in an analogous manner. F. 131-133 ".
Example 10
A mixture of 1.9 g of N- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] 3,3-diphenylpropylamine, 0.6 ml of 10 normal aqueous sodium hydroxide solution and 40 ml of dimethyl sulfoxide is heated at 60 for 30 minutes and then with a mixture of 0 , 94 g of 2-pyridylmethyl chloride hydrochloride and 0.6 ml of 10 normal aqueous sodium hydroxide solution.
The mixture is stirred in a nitrogen atmosphere at room temperature for 20 hours, diluted with 50 ml of water and with a further 7 ml of 10 normal aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
The extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried, evaporated and the oil obtained is taken up in chloroform. The solution is mixed with dry diethyl ether and the solid material obtained is separated off. The remaining solution is washed with 2 normal aqueous sodium hydroxide solution, dried and evaporated. The residue is taken up in a minimal amount of isopropanol. The solution is acidified with maleic acid, whereupon the 1- [4- (2 pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3, 3-diphenylpropylamino) ethane maleate precipitates. F. - 181-182.
The starting material is prepared as follows: A mixture of 7.5 g of N- [2- (4-benzyloxyphenyl) ethyl] -3,3-diphenylpropylamine, 125 ml of ethanol and 0.25 g of 10% of the palladium on-carbon catalyst is shaken under hydrogen at 3 atmospheres for 20 hours. 4.5 g of fresh catalyst are then added and the hydrogenation is continued at 3 atmospheres for 70 hours. The reaction mixture is then filtered and evaporated. The N- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -3, 3-diphenylpropylamine is obtained, which is sufficiently pure for the further work-up.
Example 11
A mixture of 15 gd, -1- [4- (2-pyridylmethoxy) -phenyl] -2- (3,3-diphenylpropionamido) propane in 150 ml of tetrahydrofuran is dissolved in a nitrogen atmosphere at 0 with 200 ml of molar borane Tetrahydrofuran added dropwise. The reaction mixture is then stirred overnight in a nitrogen atmosphere and boiled under reflux, cooled to 0, treated in portions with 200 ml of methanol, warmed to 50 and evaporated. The residue is taken up again in 200 ml of methanol, warmed to 50 and evaporated. The free compound obtained as a residue is then converted into its salt according to Example 4.
The d, -1- [4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3, 3-diphenylpropylamino) propane-diacetone-2-keto-L-gulonate is obtained, which melts at 147-150 . The product is identical to that of Example 4.
The starting material is prepared as follows: A mixture of 6 g of d, -4- (2-pyridylmethoxy) amphetamine, 10.9 g of 3,3-diphenylpropionic anhydride, 80 ml of benzene and 2 drops of concentrated sulfuric acid is heated under reflux for 18 hours. The cooled mixture is washed with aqueous sodium hydrocarbonate solution and water, dried and evaporated. The d, -1- [4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3,3-diphenylpropionamido) propane is obtained.
Example 12
Production of 10,000 tablets, each containing 50 mg of the active substance:
Components k-1 - [4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane maleate 500 g milk sugar 1706 g corn starch 90 g polyethylene glycol 6000 90 g talcum powder 90 g magnesium stearate 24 g purified water q . s.
method
All powdery components are sieved with a sieve with a mesh size of 0.6 mm. Then the active ingredient is mixed with milk sugar, talc, magnesium stearate and half the starch in a suitable mixer. The other half of the starch is suspended in 45 ml of water and the suspension is added to the boiling solution of polyethylene glycol in 180 ml of water. The paste obtained is added to the powders and optionally granulated with the addition of a further amount of water. The granules are dried overnight at 35, passed through a sieve of 1.2 mm mesh size and pressed to tablets of 7.1 mm diameter, which have a break groove.
Production of 10,000 capsules containing 100 mg of the active substance:
Ingredients d, X- 1 - [4- (4-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane fumarate 1000 g milk sugar 2800 g talcum powder 200 g
method
The powders are sieved using a sieve with a mesh size of 0.6 mm. Then the active ingredient is first homogenized with the talc and then with the milk sugar in a suitable mixer. Capsules No. 1 are filled with 400 mg of the mixture with a filling machine.
Tablets and capsules are also prepared in an analogous manner with the other compounds of the examples.
Example 13
A solution of 8000 ml of molar borane in tetrahydrofuran is diluted with 1000 ml of tetrahydrofuran and within 30 minutes in a nitrogen atmosphere, with stirring at -5 ", with 710 g of k- 1- [4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3,3-diphenylpropionamido) propane added in portions. After the addition is complete, the mixture is allowed to warm to room temperature within an hour and the clear, colorless solution is gently heated to reflux. The solution is boiled under reflux for 5 hours and stirred overnight at room temperature. The solution is cooled again to 5 and 3000 m of 37% hydrochloric acid are slowly added within 45 minutes. The reaction vessel is equipped for distillation and the tetrahydrofuran is distilled off at a pressure of 5 mmHg and 50.
The remaining cloudy solution is treated with 8000 ml of water and the aqueous solution is washed with 4000 ml of diethyl ether. The aqueous solution is stirred and cooled to 5, adjusted to pH 13 with 1800 ml of 50% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The extract is dried, filtered and evaporated at 40. The B- [4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3,3-diphenylpropylamino) propane is obtained.
685 g of the latter compound are dissolved in 5000 ml of ethyl acetate and the solution is filtered into a 12000 ml flask equipped with a stirrer, thermometer and dropping funnel. The clear solution is stirred and a solution of 182.6 g of maleic acid in 250 ml of methanol is slowly added. The suspension obtained is stirred for 4 hours, cooled to 5 and filtered. The white crystals obtained are washed with 1000 ml of cold ethyl acetate and dried in vacuo at 60. The corresponding maleate is obtained.
800 g of the maleate are dissolved in 4000 ml of a 1: 1 mixture of absolute ethanol-water at 80, and the clear solution is allowed to cool to room temperature and to stand overnight, whereupon the crystallization is complete. The crystals are filtered off, washed with 200 ml of a 1: 1 mixture of absolute ethanol-water and dried in vacuo at 60. This crystallization is repeated once to obtain the maleate which melts at 165-166.
665 g of this maleate are dissolved in 3000 ml of boiling absolute ethanol and the solution is treated with 20 g of decolorizing coal. The mixture is filtered and the almost colorless filtrate is allowed to cool to room temperature. The crystallization is complete. The crystals are filtered off, washed with 250 ml of absolute ethanol and dried at 60 in a vacuum. The maleate mentioned above is obtained. [M] D = -46.97 "(c = 1 in methanol).
The starting material is prepared as follows: A solution of 609.1 g of B-1- (4-hydroxyphenyl) -2- (3,3-diphenylpropionamido) propane in 2000 ml of dimethyl sulfoxide is slowly mixed with 450 ml of 10 normal aqueous sodium hydroxide solution . The yellow solution is stirred at room temperature for 2 hours and then a solution of 375 g of 2-pyridylmethyl chloride hydrochloride in 1700 ml of dimethyl sulfoxide is slowly added within one hour.
The suspension obtained is stirred at room temperature overnight and 6000 ml of water are then slowly added. After the addition of the water, the suspension is stirred for 1 1/2 hours at room temperature, filtered, the residue washed with 4000 ml of water and dried in vacuo at 60. The h-l- [4- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -2- (3,3-diphenylpropionamido) propane is obtained, which melts at 156-158. [M] D = +38.75 (c = 2 in dimethyl sulfoxide).