<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (azacyclischen Aralkoxy- phenyl)-2-oder-3- (bis-arylalkylamino)-alkanen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R einen unsubstituierten oder durch eine Niederalkylgruppe substituierten mono- oder bicyclischen, ein N-Atom beinhaltenden aromatischen Rest, in welchem der stickstoffhaltige Ring 6 Glieder aufweist, bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch ein Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, jedes der Symbole Ar, und Ar2 einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen der für Ph genannten Substituenten substituiert sein kann, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und R, für Wasserstoff oder Hydroxy steht,
Salzen und optischen Isomeren dieser Verbindungen.
Der genannte azacyclische Rest R enthält ein Stickstoffatom und ist insbesondere monocyclisch, z. B. 2-, 3-oder 4-Pyridyl. Der Rest R kann aber auch zwei aromatische Ringe aufweisen, wie der 2-, 3-oder 4-Chinolylrest oder 1-, 3-oder 4-Isochinolylrest. Die Reste R sind vorzugsweise unsubstituiert, sie können aber auch durch ein Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, noder i-Propyl oder-Butyl substituiert sein.
Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise bis 4, in erster Linie mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Der Phenylenrest Ph und die Phenylreste Ar, und Ar 2 stehen vorzugsweise für unsubstituiertes 1,4-Phenylen, aber auch für 1,2- oder 1,3-Phenylen bzw. Phenyl, oder für solche Reste, die einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-oder i-Propoxy-oder Butoxy-, Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Brom- oder Trifluormethyl-Substituenten aufweisen. Das Symbol R, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, aber auch Hydroxy.
Die Niederalkylgruppe CnH2n+l bedeutet vorzugsweise Methyl, oder auch eine andere oben Niederalkylgruppe. Die NiederalkylengruppeCH,, steht vorzugsweise für (CHy) , insbesondere Methylen, aber auch für 1, 1- oder 1,2-Äthylen, 1, 1-, 2,2-, 1,2- oder 1,3-Propylen oder-Butylen. Die Gruppe CHn ist vorzugsweise (CH), insbesondere 1, 2-Äthylen, aber auch eine andere der oben genannten Alkylengruppen.
Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche der weiter unten genannten Säuren.
Die Verbindungen, welche nach der Erfindung herstellbar sind, zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie hypotensive, antihypertensive und Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Ratten, Katzen, Hunden oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z. B. genetisch oder adrenalregenerativ hypertensive Ratten sein. Die neuen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z. B. durch Gelatine-Kapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen verabreicht werden.
Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr zwischen 0, 1 und 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 50 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 5 und 25 mg/kg/Tag liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z. B. in die femurale Arterie eines Hundes oder in die kaudale Arterie einer Ratte eingeführt ist, oder indirekt durch Sphygmomanometrie am Rattenschwanz, und einem Übertragungsinstrument registriert. Der Blutdruck wird vor und nach der Verabreichung des Wirkstoffes in mm Hg bestimmt. So ist z.
B. der d, -1-[ 4- (2-Pyridylmethoxy) - - phenyl]-2- (3, 3-diphenylpropylamino)-propan, ein typischer Vertreter von Verbindungen der Formel (I), vorzugsweise in Form seines Maleats, Fumarats oder Oxalats, oder insbesondere sein linksdrehender Antipode, in den genannten hypertensiven Ratten bei einer peroralen Dosis von
<Desc/Clms Page number 2>
5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24 h nach der Verabreichung, stark wirksam. Antihypertensiv wirksame Dosen beeinträchtigen nur wenig die sympathische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihypertensiven Mitteln, welche durch adrenergische Neuronblockade ihre Wirkung entfalten.
Dies lässt sich durch Druckänderungen nach elektrischer Reizung des spinalen Nervenstranges von Ratten, deren Rückenmark zerstört ist, feststellen. Die genannte Verbindung unterscheidet sich auch von gewissen zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln, welche Sedation hervorrufen.
Weiter lässt sich in Affen keine Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies a-Methyl-
EMI2.1
därem hohem Blutdruck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin Py einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituierten 2-, 3-oder 4-Pyridylrest bedeutet, das Symbol RI für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Fluor. Chlor oder Trifluormethyl steht, wobei in den Resten Py und R 1 Alkyl bzw. Alkoxy 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und jedes der Symbole m, n und p für die Zahl 1 oder 2 steht, R t Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
EMI2.3
Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, jedes der Symbole m, n und p die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R, für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind besonders die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), worin Py 2-oder 4-Pyridyl bedeutet, jedes der Symbole m und n für 1 steht, p 2 bedeutet und jedes der Symbole Rl und *für Wasserstoff steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
oder
EMI2.5
worin eines der Symbole q, s und v die Zahl 2 ist und die andern für 0 oder 2 stehen, mit der Massgabe, dass alle Differenzen m-q, n-s und p-v positiv sind, und mindestens eines der Symbole m, n und p grösser als 0 oder 1 ist, u 0 ist, und Z freies NH bedeutet, oder Z ein Stickstoffatom ist, u für 1 steht, v 0 oder 2 bedeutet und die andern Indizes die oben angegebenen Bedeutungen
<Desc/Clms Page number 3>
haben, oder Z ein Stickstoffatom bedeutet, u für 0 steht, v die Zahl 1 oder 3 bedeutet und die andern Indizes die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert.
Die Reduktion der Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (Ha) wird nach an sich bekannten
EMI3.1
weise bei den Schiff'schen Basen (II) und (Ha) durchgeführt. Diese können auch mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z. B. Boranen oder Natriumborhydrid, reduziert werden.
Die Olefin-Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (IIa) können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den in den Beispielen beschriebenen Methoden z. B. durch Umsetzung von entsprechenden Phenolaten, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.2
EMI3.3
Ester eines Alkohols der Formel R-C Hy-OH hergestellt.
Die Verbindungen, welche nach der Erfindung herstellbar sind, können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Erhaltene freie Basen können in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditions-
EMI3.4
oder Sulfonsäuren, z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil-
EMI3.5
verwendet werden.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form
<Desc/Clms Page number 4>
ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinnund zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
EMI4.1
B.den. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. bei Trennung ihrer diastereo- isomeren Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder t-Tartrate, getrennt werden.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder
Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien 3inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Die pharmakologisch verwendbaren erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekap-
EMI4.2
B.säure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B.
Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Ädsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen und Suppositorien, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.
B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben, und die Angaben über Teile betreffen Gewichtsteile. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 22 g d, !-- !- [ 4- (2-Pyridylmethoxy)-phenyl]- (3, 3-diphenylallylami- no)-propan in 300 ml Äthanol wird mit 5 g 10% igem Platin-auf-Kohle-Katalysator versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äthanol aufgenommen. Die Lösung wird mit Diacetan-2-keto-L-gulonsäure angesäuert. Man erhält das d, !.- !- [ 4- (2-Pyridyläthoxy)- -phenyl]-2- (3, 3-diphenylpropylamino)-propan-diaceton-2-keto-L-gulonat, welches bei 147 bis 1500 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Ein Gemisch von 12, 1 g d, I/, -4- (2-Pyridylmeth- oxy)-amphetamin, 400 ml absolutem Äthanol und 10, 4 g ss-Phenylzimtaldehyd wird tropfenweise, unter Rühren, mit einer Lösung von 3, 5 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird dann gerührt und über Nacht unter Rückfluss gekocht, konzentriert und das Konzentrat mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Schicht mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält
EMI4.3
wird auf Zimmertemperatur gekühlt und unter Rühren mit 3 g Natriumborhydrid in 12 ml Wasser vorsichtig behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit
<Desc/Clms Page number 5>
Wasser verdünnt und, um den grössten Teil des Äthanols zu beseitigen, konzentriert.
Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Äthanol gelöst und die Lösung mit Diaceton- - 2-keto-L-gulonsäurehydrat in Äthanol neutralisiert. Das Gemisch wird bis zum Eintreten der Trübung mit Wasser verdünnt. Der nach der Kühlung erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new 1- (azacyclic aralkoxyphenyl) -2-or-3- (bis-arylalkylamino) alkanes of the general formula
EMI1.1
wherein R is an unsubstituted or substituted by a lower alkyl group mono- or bicyclic aromatic radical containing an N atom, in which the nitrogen-containing ring has 6 members, Ph is a phenylene radical which is optionally substituted by a lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl each of the symbols Ar and Ar2 denotes a phenyl radical which may optionally be substituted by one of the substituents mentioned for Ph, n denotes a number from 0 to 4 and each of the symbols m and p denotes a number from 1 to 4 represents r the number 1 or 2 and R represents hydrogen or hydroxy,
Salts and optical isomers of these compounds.
The azacyclic radical R mentioned contains a nitrogen atom and is in particular monocyclic, for. B. 2-, 3- or 4-pyridyl. The radical R can also have two aromatic rings, such as the 2-, 3- or 4-quinolyl radical or 1-, 3- or 4-isoquinolyl radical. The radicals R are preferably unsubstituted, but they can also be substituted by a lower alkyl, e.g. As methyl, ethyl, n or i-propyl or butyl may be substituted.
The term "lower" defines in the organic radicals or compounds mentioned above or below, those with at most 7, preferably up to 4, primarily with 1 or 2 carbon atoms.
The phenylene radical Ph and the phenyl radicals Ar and Ar 2 are preferably unsubstituted 1,4-phenylene, but also 1,2- or 1,3-phenylene or phenyl, or those radicals which contain a lower alkyl, lower alkoxy , e.g. B. methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy or butoxy, halogen, z. B. fluorine, chlorine or bromine or trifluoromethyl substituents. The symbol R preferably means hydrogen, but also hydroxyl.
The lower alkyl group CnH2n + 1 is preferably methyl, or another lower alkyl group above. The lower alkylene group CH ,, preferably stands for (CHy), in particular methylene, but also for 1, 1- or 1,2-ethylene, 1, 1-, 2,2-, 1,2- or 1,3-propylene or Butylene. The group CHn is preferably (CH), in particular 1, 2-ethylene, but also another of the alkylene groups mentioned above.
Salts of compounds of general formula (I) are preferably therapeutically usable acid addition salts, e.g. B. those of the acids mentioned below.
The compounds which can be prepared according to the invention show valuable pharmacological properties, primarily hypotensive, antihypertensive and heart rate-reducing effects. These pharmacological properties can be demonstrated in animal experiments, preferably on mammals such as rats, cats, dogs or monkeys, as test objects. The animals can be normotensive or hypertensive, e.g. B. be genetically or adrenal regeneratively hypertensive rats. The new compounds can enterally or parenterally, preferably orally, or subcutaneously, intravenously, intraperitoneally or intraduodenally, e.g. B. by gelatin capsules or in the form of starch-containing suspensions or aqueous solutions.
The dose used can be in a range from approximately between 0.1 and 100 mg / kg / day, preferably approximately 1 and 50 mg / kg / day, in particular approximately 5 and 25 mg / kg / day. The hypotensive effect is either directly with a catheter, the z. B. is introduced into the femoral artery of a dog or in the caudal artery of a rat, or indirectly by sphygmomanometry on the rat tail, and a transmission instrument registered. Blood pressure is determined in mm Hg before and after administration of the active ingredient. So z.
B. the d, -1- [4- (2-pyridylmethoxy) - - phenyl] -2- (3, 3-diphenylpropylamino) propane, a typical representative of compounds of formula (I), preferably in the form of its maleate, Fumarate or oxalate, or in particular its left-turning antipode, in the hypertensive rats mentioned at a peroral dose of
<Desc / Clms Page number 2>
5 mg / kg / day or less, and highly effective for a maximum of 24 hours after administration. Antihypertensive doses have little effect on sympathetic nerve function in contrast to antihypertensive agents, which develop their effects through adrenergic neuron blockade.
This can be determined by changes in pressure after electrical stimulation of the spinal nerve cord of rats whose spinal cord has been destroyed. The compound mentioned also differs from certain centrally acting antihypertensive agents which cause sedation.
Furthermore, no sedation can be found in monkeys at hypotensive doses, as is the case with a-methyl
EMI2.1
high blood pressure or angina pectoris. They can also be used as intermediates for the production of other valuable, in particular pharmacologically active compounds or preparations.
Particularly noteworthy are compounds of the general formula
EMI2.2
wherein Py is a 2-, 3- or 4-pyridyl radical which is optionally substituted by an alkyl radical, the symbol RI for hydrogen, alkyl, alkoxy, fluorine. Chlorine or trifluoromethyl, where Py and R 1 contain alkyl or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, and each of the symbols m, n and p represents the number 1 or 2, R t denotes hydrogen or hydroxy, and their therapeutic usable acid addition salts.
EMI2.3
Methyl, methoxy, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, each of the symbols m, n and p denotes the number 1 or 2, R stands for hydrogen or hydroxy, and their therapeutically useful acid addition salts.
Particularly preferred are the compounds of the general formula (Ia) in which Py is 2-pyridyl or 4-pyridyl, each of the symbols m and n is 1, p is 2 and each of the symbols R 1 and * is hydrogen, and their therapeutically usable Acid addition salts.
The compounds of the formula (I) are prepared according to the invention by using a compound of the general formula
EMI2.4
or
EMI2.5
where one of the symbols q, s and v is the number 2 and the others stand for 0 or 2, with the proviso that all differences mq, ns and pv are positive and at least one of the symbols m, n and p is greater than 0 or is 1, u is 0, and Z is free NH, or Z is a nitrogen atom, u is 1, v is 0 or 2 and the other indices have the meanings given above
<Desc / Clms Page number 3>
or Z represents a nitrogen atom, u represents 0, v represents the number 1 or 3 and the other indices have the meanings given above.
The reduction of the starting materials of the formulas (II) and (Ha) is known per se
EMI3.1
wise carried out at the Schiff bases (II) and (Ha). These can also be used with simple or complex light metal hydrides, e.g. As boranes or sodium borohydride can be reduced.
The olefin starting materials of the formulas (II) and (IIa) can be prepared in a manner known per se, preferably according to the methods described in the examples, for. B. by reacting appropriate phenates, e.g. B. alkali metal, such as sodium or potassium salts of compounds of the general formula
EMI3.2
EMI3.3
Ester of an alcohol of the formula R-C Hy-OH prepared.
Depending on the reaction conditions under which the process is carried out, the compounds which can be prepared according to the invention can be obtained in free form or in the form of their salts. Salts obtained can in a manner known per se, e.g. B. with ammonia, alkalis or ion exchangers in the free bases. Free bases obtained can be in their salts with acids, in particular with those which have therapeutically usable acid addition
EMI3.4
or sulfonic acids, e.g. B.
Ant, vinegar, propion, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, maleic, hydroxymalein, pyruvate, phenylacetic, benzoic, aminobenzoic, anthranilous, 4- Hydroxybenzoe, salicyl, 4-aminosalicyl, embon, nicotine, methanesulfone, ethanesulfone, hydroxyethanesulfone, ethylene sulfone, halogenobenzenesulfone, toluenesulfone, naphthalene sulfone, sulfanil
EMI3.5
be used.
As a result of the close relationships between the new connections in free form and in form
<Desc / Clms Page number 4>
Their salts are to be understood in the foregoing and below as free compounds and salts and, if appropriate, appropriately also the corresponding salts or free compounds.
EMI4.1
B.den. Racemic products can be incorporated into the optical antipodes, e.g. B. when separating their diastereoisomeric salts, for. B. by fractional crystallization of the d- or t-tartrate.
The above reactions are carried out according to methods known per se, in the presence or
Absence of diluents, preferably in those which are inert to and dissolve the reagents, catalysts, condensation or neutralizing agents and / or in an inert atmosphere, with cooling, at room temperature or at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used normal or elevated pressure.
The pharmacologically usable compounds prepared according to the invention can, for. B. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with carriers which are suitable for enteral or parenteral administration. It is preferred to use tablets or gelatin capsules.
EMI4.2
B. acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. As magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and, if desired, disintegrant, e.g. B.
Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or desorbents, colors, flavors and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions and suppositories, primarily fat emulsions or suspensions. The pharmacological preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. B. preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are prepared in a manner known per se, e.g.
B. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1 to about 75%, in particular from about 1 to about 50% of the active ingredient.
The following examples serve to illustrate the invention. Temperatures are given in degrees Celsius, and parts are by weight. Unless otherwise defined, solvent evaporation is carried out under reduced pressure.
Example 1: A solution of 22 gd,! -! - [4- (2-pyridylmethoxy) -phenyl] - (3, 3-diphenylallylamino) -propane in 300 ml of ethanol is mixed with 5 g of 10% platinum added on carbon catalyst and the mixture is hydrogenated at room temperature until the hydrogen uptake ceases. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is taken up in ethanol. The solution is acidified with diacetane-2-keto-L-gulonic acid. This gives the d,! .-! - [4- (2-pyridylethoxy) - phenyl] -2- (3, 3-diphenylpropylamino) propane-diacetone-2-keto-L-gulonate, which is from 147 to 1500 melts.
The starting material is prepared as follows: A mixture of 12, 1 gd, I /, -4- (2-pyridylmethoxy) amphetamine, 400 ml of absolute ethanol and 10, 4 g of ss-phenylcinnamaldehyde is added dropwise with stirring a solution of 3.5 g of sodium borohydride in 10 ml of water. The whole is then stirred and refluxed overnight, concentrated and the concentrate diluted with water. The mixture is extracted with ethyl acetate, the organic layer is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. You get
EMI4.3
is cooled to room temperature and carefully treated with 3 g of sodium borohydride in 12 ml of water while stirring.
The reaction mixture is stirred overnight at room temperature with
<Desc / Clms Page number 5>
Diluted water and concentrated to remove most of the ethanol.
The residue is dissolved in a minimal amount of ethanol and the solution is neutralized with diacetone - 2-keto-L-gulonic acid hydrate in ethanol. The mixture is diluted with water until turbidity occurs. The precipitate obtained after cooling is separated off and out
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3