JPS61143346A - ジクロルアニリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌｌ上段皿亙１１ 本発明は、β２−アドレナリン作動性受容体の興奮作用
を有するジクロルアニリン誘導体、それらの製造方法、
それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医学的用途
に関する。

ジハロアニリンＩＣ体は、以前、β−アドレナリン作働
性受容体の興痘作用を有する気管支拡張剤として記載さ
れてきた。

例えば、イギリス特許用ｍｓ第１１７８１９１号には、
−殻構造式： 〔上記式中、置換基Ｈａｌは臭素又は塩素原子を表わし
、Ｒは水素又は水酸基を表わし、Ｒ２お表わし、Ｒ及び
Ｒはそれぞれ水素、Ｃ１−６のアルキル、アルケニル、
アルキニル、ヒドロキジアルキル、アルコキシアルキル
、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジル又はアダマンチルを表わし、あるいはＮＲ
’Ｒ５は場合によりＣ１−３のアルキル基で置換されて
もよいヘテロ環を形成する〕 の化合物が記載されている。

我々は今ここに新規なジクロルアニリン誘導体群を見出
すに至ったが、該誘導体はイギリス特許用ｍ書第１１７
８１９１号に記載されたものとは構造的に異なっており
、しかも望ましくかつ有用な活性面を有している。

かくして、本発明は、一般式（Ｉ）： 〔上記式中、（イ）ＸＧ、ｔｃｌ−６のフルキレン、Ｃ
２−６のアルケニレン又はＣ２−６のアルキニレン鎖を
表わし、（ロ）Ｙは直接結合、あるいはＣ１−４のアル
キレン、Ｃ２−４のアルケニレン又はＣ２−４のアルキ
ニレン鎖を表わす（但し、Ｘ及びＹにおける炭素原子の
総数は８より多くない）、（ハ）Ａ「は、ハロゲン原子
又はＣ１−３のアルキル、Ｃのアルコキシ、−（ＣＨ２
）　ｑＯＨ（ｑは０〜３の整数を表わす）　、−ＮＲ３
Ｒ’（Ｒ及びＲはそれぞれ水素原子又はＣ１−４のアル
キル基を表わすか、あるいはＮＲ３Ｒ４は、：５〜６員
環を有し、かつ場合により環中に一〇−もしくは−Ｓ−
から選ばれる１以上の原子または基−ＮＨ−もしくは−
Ｎ（ＣＨ３）−を有する飽和へテロ環式アミノ基を形成
する）、又は−ＮＰ　　ＣＯＲ（Ｒは水素原子又はＣ１
−４のアルキル基を表わし、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−４
のアルキル、Ｃ１−４のアルコキシ、フェニル又は−Ｎ
Ｒ３Ｒ’基を表わす）から選ばれる１個または２個以上
の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表
わすか、あるいはＡｒは式−Ｏ（ＣＨ２）、Ｏ−（ｐは
１または２）のアルキレンジオキシ基によって置換され
たフェニル基であり、 （ニ）ＲおよびＲ２は、それぞれ水素原子又はＣ１−３
のアルキル基を表わす（但し、ＲとＲ２における炭素原
子の総数は４より多くない）〕 の化合物、並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和
物（例えば水和物）を提供するものである。

一般式（Ｉ）の化合物は、１又は２個の不整炭素原子、
即ら−ＣＨ−基の炭素原子、並びにＲ１Ｈ 及びＲ２が異なる基である場合にこれらが結合している
炭素原子、を有することが判る。

本発明の化合物は、したがって、すべてのエナンチオマ
ー、ジアステレオマー及びラセミ体をは基における炭素
原子がＲ配置である化合物が好ましい。

一般式（Ｉ）の定義において、アルケニレンという詔は
シス及びトランス構造のいずれをも包含する。

一面において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＹが式
（Ｉ）と同義で、ＸがＣ２−６のアルキレン、Ｃ２−６
のアルケニレン又はＣ２−６のアルケニレン鎖を表わす
式（Ｉ）の化合物を提供するものである。

一般式（Ｉ＞において、鎖Ｘは、例えば、−（ＣＨ２）
２−１−（ＣＩ−１２）３−１−（ＣＨ）　　−１−（
ＣＨ２＞５−１−（ＣＩ−１２）６−１−ＣＨ２Ｃ三Ｃ
−１−（Ｃ）Ｉ、、　　　）　　２　　ＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＩ−１２’）　２　Ｃ三Ｃ−１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ
２−１−ＣＩ−１＝ＣＨ（ＣＩ−１２）−又は−〇８２
Ｇ−”ＣＣＨ２であってもよい。鎖Ｙは、例えば−ＣＨ
−１−（ＣＨ２）２−１ −（ＣＨ２）３−１−（ＣＨ２）４−１−ＣＨ＝ＣＨ−
１＝Ｃ三Ｃ−１ −ＣＨＣＨ＝ＣＨ−又は−ｃｔ−＋２　ｃ三Ｃ−であっ
てもよい。

好ましくは、鎖Ｘ及びＹにおける炭素原子の総数は、４
〜８である。鎖Ｘ及びＹにおける炭素原子の総数が４．
．５．６又は７である化合物は特に好ましい。

一つの好ましい式（Ｉ）の化合、物群において、ＸはＣ
２−６のアルキニレン、より好ましくは０２−６のアル
キレン鎖を表わし、ＹはＣｌ−４のアルキレン鎖を表わ
す。このタイプの具体的な化合物は、Ｘが−（ＣＨ２）
３−又は−（ＣＩ−１２＞４−で、Ｙが一〇Ｈ２−１−
（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）３−であるか、あるい
はＸが−ＣＨ２ＣＴＣ−でＹが−ＣＨ２−であるもので
ある。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、
例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基で
あろうが、但しＲ１及びＲ２の一方がプロピル又はイソ
プロピル基で、他方が水素原子又はメチル基である場合
は除かれる。したがって、例えば、Ｒ１は水素原子、メ
チル、エチルまたはプロピル基であろう。Ｒ２は、例え
ば、水素原子又はメチル基であろう。Ｒ１及びＲ２は、
それぞれ、水素原子又はメチル基であることが好ましい
。

好ましい化合物群は、Ｒ及びＲ２がいずれも水素原子あ
るか、あるいはＲ１が水素原子で、ＲＩｆｉＣｌ−３の
アルキル基、特にメチル基であるものである。

式（Ｉ）の化合物における一ＮＲ３Ｒ’が飽和へテロ環
式アミノ基を表わす場合は、これは５．６もしくは７員
環を有し、場合により環中に一〇−もしくは〜Ｓ−から
選ばれるヘテロ原子、または基−ＮＨ〜もしくは−Ｎ　
（ＣＨ３）−を含有していてもよい。このような−ＮＲ
３Ｒ４基の具体例には、ビ０リジノ、ピペリジノ、ヘキ
サメチレンイミノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ
、モルホリノ、ホモモルホリノ又はチアモルホリノがあ
る。

Ａｒは、例えばフェニル基である。Ａｒで表わされるフ
ェニル基上に存在していてもよい随意の置換基の具体例
としては、臭素、ヨウ素、塩素、フッ素、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチル、アミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホ
リノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ
、−ＮＨＣＯＲ（Ｒは水素、Ｃ１−４のアルキル（例え
ば、メチル、エチル、イソプロピル又はｎ−ブチル）　
、ＣＨ４のアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ又はｎ−ブトキシ）、フェニル又はアミ
ノである）、水酸基、−ＣＨ２０Ｈ又は−（ＣＨ２）２
０日がある。

Ａｒで表わされるフェニル基は、場合により、１．２も
しくは３個の置換基を有していてもよく、該置換旦はフ
Ｓニル環の２−１３−１４−１５−もしくは６−位に位
置することができる。

Ａｒで表わされる二置換フェニル基の具体例には、２個
の水酸基〔例えば３．５−ジヒドロキシフェニル〕、あ
るいは水Ｉ！！基及びメトキシ基〔例えば３−メトキシ
−４−ヒトＯキシフェニル〕で置換されたフェニルがあ
る。

Ａｒで表わされる三置換フェニル基の具体例には、アミ
ノ基及び２個のメチル基〔例えば３．５−ジメチルへ４
−アミノフェニル〕、アミノ基及び２個の塩素原子〔例
えば３．５−ジクロロ−４−７ミノフｌニル〕、あるい
は３個のメトキシ基〔例えば３，４．５−ｔ−リメトキ
シフェニル〕で置換されたフェニルがある。

好ましい化合物群は、式（Ｉａ）： （上記式中、（イ）Ｘは、Ｃ３−４アルキレン又ははそ
れぞれ水素又はメチルを表わし、（ニ）Ａｒは、フッ素
原子、又はアミノ、Ｃ１−３のアルキル（例えばメチル
）、Ｃ１−３のアルコキシ（例えばメトキシ）、ＣＨの
ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、モル
ホリノ、水Ｆｉ１ＭもしくはＲがＣ１−３のアルキル（
例えばメチル）である−ＮＨＣＯＲ６から選ばれる基に
よって置換されていてもよいフェニル基を表わすか、あ
るいはＡｒは３−及び５−位で水ｍ基により置換された
フェニル基を表わす〕 の化合物、並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和
物である。

特に好ましい式（Ｉａ）の化合物群は、ＡＩ’が、場合
により１個の置換基、更に好ましくはアミノ、−ＮＨＣ
ＯＣＨ３又はモルホリノ基、を有していてもよいフェニ
ル基である化合物である。

本発明の中で特に重要な化合物は、下記の通りである。

（イ）　４−アミノ３．５−ツク０ルーα−Ｃ（（６−
（２−（４−＜４−モルホリニル）−フェニル〕エトキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、 （ｏ）　　Ｎ−（４−（２−（〔６−（（２−（４−ア
ミノ−３，５−ジクロルフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル）アミノ）ヘキシル〕オキシ〕エチル）フｌニル〕
アセトアミド、 （ハ）　４−アミノ−３，５−ジクロル−α−（（（６
−（２−（４−アミノフェニル）エトキシ）ヘキシルコ
アミノ）メチル〕ベンゼンメタノール、 （ニ）　４−アミノ−３，５−ジクロル−α−（（（５
−（２−フェニルエトキシ）ペンチル）アミノ）メチル
〕ベンゼンメタノール、（ホ）　４−アミノ−３，５−
ジクロル−α−（（（６−（２−フェニルエトキシ）ヘ
キシル）アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、（へ）
　４−アミノ−３，５−ジクロル−α−〔〔〔１−メチ
ル−５−（２−フェニルエトキシ）ペンチル〕アミノ〕
メチル〕ベンゼンメタノール、 （ト）　４−アミノ−３，５−ジクロル−α−（（（５
−（２−フェニルエトキシ）−３−ペンチニル〕アミノ
〕メチル〕ベンゼンメタノール、 （チ）　　　（３−（（５−（（２−（４−アミノ−３
，５−ジクロルフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ア
ミノ〕ペンチル〕オキシ〕プロピル〕−１，３−ベンゼ
ンジオール、並びに （す）　その生理学上許容される塩及び溶媒和物。

一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メト
キシ安息香酸塩、２−もしくは４−とドロキシ安息香酎
塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
、メタンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビ
ン酸塩、ザリチルＭ塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバ
リルＭ塩、ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸塩（例え
ば１−ヒドロキシ−もしくは３−ヒドロキシ−２−ナフ
タレンカルボン酸塩）又はオレイン酸のような無機及び
有機酸から得られる酸付加塩がある。化合物は、適切な
塩基と塩を形成してもよい。このような塩の具体例には
、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）及
びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシ
ウム）の塩がある。

ａ 本発明による化合物は、β２−アドレナリン作動性受容
体の興ｍ作用を有するが、これは更に具体的に有利な側
面を持っている。興奮作用はモルモットの摘出気管を用
いて証明されたが、そこにおいて化合物はＰＧＦ２α−
誘導性収縮を弛緩させることが示された。本発明による
化合物は、この試験において著しく長い持続作用を示し
た。

本発明の化合物は、喘息及び慢性気管支炎のような可逆
的気道閉塞に関連した疾患の治療に使用することができ
る。

本発明の化合物は、炎症性及びアレルギー性の皮膚疾患
、うつ血性心不全、うつ病、早期分娩、緑内障の治療に
、並びに胃酸麿低下時、特に胃及び消化性の潰瘍形成時
において有効性が見出されるような状態の治療に効果的
であることも示されている。

本発明は、したがって更に、ヒト又は動物被冶魚体にお
ける可逆的気道閉塞に関連した疾患の治療又は予防に使
用するための、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの生理学
上許容される塩及び、溶媒和物を提供するものである。

本発明の化合物は、どのような都合のよい方法での投与
用に処方されてもよい。本発明は、したがって、その範
囲内に、人医学又は獣医学上使用するために処方された
、少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物又はその生理学上
許容される塩及び溶媒和物からなる医薬組成物を包含す
る。このような組成物は、生理学上許容される担体又は
賦形剤と一緒に、場合により補助薬剤と一緒にして、使
用に供してもよい。

化合物は、吸入もしくは通気による投与、又は経口、経
頬、非経口、局所（経のを含む）もしくは経直腸投与に
好適な形態に処方することができる。吸入又は通気法に
よる投与が好ましい。

吸入による投与のためには、本発明の化合物は、ジクロ
ルフルオルメタン、トリクロルフルオルメタン、ジクロ
ルテトラフルオルメタン、二酸化炭素又は他の適切なガ
スの使用により、加圧容器又はネブライザーからのエア
ゾールスプレー投与という形式で都合よく行なわれる。

加圧エアゾールの場合では、用量単位は、計是された量
を放出するための弁を装着することにより決定されよう
。

あるいは、吸入又は通気による投与のために、本発明の
化合物は、例えば、化合物及びラフｌ−−スもしくはデ
ンプンのように適切な粉末基剤の粉末混合物のような、
乾燥粉末組成物の形態をしていてもよい。粉末組成物は
、粉末が吸入剤又は通気剤の介助により投与されること
のできる、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリ
ッジ、又はブリスター容器のような単位用量形であって
もよい。

経口投与では、医薬組成物は、許容される賦形剤を用い
る常用手段によって製造される、例えば錠剤、カプセル
、粉末剤、液剤、シロップまたは懸濁剤の形態をとって
もよい。

経頬投与の場合、組成物は、常法により処、方される錠
剤、ドロップ又はトローチ剤の形態をとつていでもよい
。

本発明の化合物は、ポーラス注射又は持続注入による非
経口投与用として処方しでもよい。注射用処方は、保存
剤が添加された単位用ｍ型のアンプル又は多用置型容器
で調製されてもよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒ
クルが加えられた懸濁剤、液剤又は乳剤のような形態を
とってもよく、更に懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤
のような処方剤を含有していてもよい。あるいは、活性
成分は、使用前に、例えば発熱物質を含有しない無菌水
の如き適切なビヒクルで再調製される粉末形であっＣも
よい。

局所投与用の医薬組成物は、例えば水性もしくは油性基
剤、一般的には適切な増粘剤及び（又は）溶媒を添加し
て常法により処方される軟膏、ローション又はクリーム
の形態をとってもよい。点鼻用の組成物は、例えば適切
な噴射剤を用いた水性の液剤もしくは懸濁剤として、又
はエアゾールとして処方されたスプレーの形態をとって
もよい。

本発明の組成物は、例えば、カカオ脂又は他のグリセリ
ドのような常用の生薬基剤を含有する、平削又は滞留性
完腸剤のような経血ＩＩ！組成物として処方してもよい
。

医薬組成物が上記経口、経傾、経直腸又は局所投与用と
して記載されているものにあっては、これらは制御され
た放出形となされる常法によって装造することができる
。

ヒトの治療のための活性化合物の予定日ωは０．００５
＃Ｉｙ〜１１００Ｉｌ１であり、１回もしくは２回の用
量に分割して投与することが好都合である。

使用される正確な用量は、当然のことながら、患者の年
令及び状態、並びに投与経路に依存する。

例えば、吸入投与の適切な用量は０．００５〜２０Ｉｔ
ｇ、経口投与では０．０２〜１００■、非経口投与では
ポーラス注射の場合が０．０１〜２　ｍｓで、注入の場
合が０．０１〜２５ＩＩＰｇである。

化合物の製造 本発明の化合物は、Ｘ、Ｙ、Ａｒ　、Ｒ１及びＲ２が他
に断わりのない限り一般式（Ｉ）と同義である場合にお
いて、下記のようないくつかの方法によって製造づるこ
とができる。いくつかの下記反応は、最終生成物におい
ては必要な出発物質中の他の基に作用することがあると
いうことを理解すべきである。これは、特に還元工程に
−３いて、具体的には、水素及び触媒が使用され、かつ
エチレン又はアセチレン結合が本発明化合物中に必要と
される場合の還元工程において妥当するしたがって、こ
のような基が出発物質中に存在する場合は、従来の方法
に従い、その基に影響を及ぼさイ【い試薬を用いるか、
あるいは連続工程の一部で水素及び触媒を使用しない反
応を実施するといった注意が払われなければならない。

中間体及び最終生成物の製造に際し、反応の最終工程は
保護基の除去であってもよい。慣用の保護基、例えば、
［有様化学における保ｉｉ！！基Ｊ、編集ジェイ・エフ
・ダブリュー・マコーミー（ブレナム・ブＬ／ス、１９
７３年）　　（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　　
ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　
Ｅｄ。

Ｊ、Ｆ、Ｗ、１４ｃＯｉｉｅ　（Ｐｌｅｎｕｓ　Ｐｒｅ
ｓｓ、　１９７３）に記載されているようなものが使用
されよう。したがって、水酸基は、例えばベンジル、ジ
フェニルメチル又はトリフェニルメチルのようなアラル
キル基によつ−Ｃ１あるいはテトラヒドロピラニル誘導
体として保護することができる。適切なアミン保護基に
は、ベンジル、α−メチルベンジル、ジフェニルメチル
又はトリフェニルメチルのようなアラルキル基、あるい
はアレチル、トリクロロアセチル又はトリフルア　０ア
セチルのようなアシル基が挙げられる。

従来の脱保護化法が適用されよう。したがって、例えば
、アラルキル基は金属触媒（例えばパラジウム炭）の存
在下水素化分解により除去されよう。

テトラヒドロピラニル基は、酸性条件下、加水分解によ
って開裂されよう。アシル基は、水酸化ナトリウム又は
炭酸カリウムのような塩基を用いた加水分解により除去
でき、あるいはトリクロロアセチルのような基は、例え
ば亜鉛及び酢酸を用いた還元により除去することができ
る。

一つの一般的方法（Ｉ）では１、一般式（Ｉ）の化合物
はアルキル化により製造することができる。従来のアル
キル化方法が使用されよう。

したがって、例えば、一つの方法（ａ）おいて。

Ｒ１が水素原子である一般式（Ｉ＞の化合物は、一般式
（■）： 〔上記式中、Ｒ７は水素原子または保［ｉで、Ｒ８は水
素原子である〕のアミンのアルキル化と、しかる後にお
りる存在保護基の除去により製造してもよい。

アルキル化（ａは、一般式（Ｉ）のアルキル化剤（■）
： 〔上記式中、Ｌは離脱基、例えば、塩素、臭素もしくは
ヨウ素のようなハロゲン原子、又はメタンスルホニルオ
キシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシのようなヒ
トＯカルビルスルホニルオキシ基である〕を使用して実
施されよう。

アルキル化は、好ましくは、適切な酸捕獲剤、例えば、
炭酸ナトリウムもしくはカリウムのような無機塩基、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンらしくは
ピリジンのような有Ｉａ１！基、又はエチレンオキシド
もしくはプロピレンオキシドのようなアルキレンオキシ
ドの存在下で実施される。

反応は、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランもし
くはジオキサンのようなエーテル、ブタノンもしくはメ
チルイソブチルケトンのようなケトン、ジメｆ−ルポル
ムアミドのよう＜ｔ　ｉＲ換７ミド、又はり１」１」ホ
ルムのような塩素化炭化水素のような溶媒中、環境温度
と溶媒の還流温度との中間の温度で実施りることが好都
合である。

アルキル化方法の他の例（ｂ）によれば、Ｒ１が水素原
子を表わＪ−一般式（Ｉ）の化合物は、還元剤の存在１
・、一般式（■）： の化合物を用い、前記のように〔但しＲ８は水素原子又
は反応条件下でそれに変換されうる基である〕、一般式
（ＩＦ）のアミンをアルキル化し、必要な場合は更に保
護基を除去することにより製造することができる。

水素原子に変換されうる適切なＲ８基の具体例としては
、ベンジル、α−メチルベンジル及びベンズヒドリルの
ようなアリールメチル基がある。

適切な還元剤としては、炭に担持された、白金、酸化白
金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッケル又は
ロジウムのような触媒の存在下で、反応溶媒としてエタ
ノールもしくはメタノール等のアルコール、酢酸エチル
等のエステル、テトラヒドロフラン等のエーテル又は水
、あるいは二双上の上記溶媒混合物等の溶媒混合物を用
いた、２０〜１００℃かつ１〜１０気圧のような通常又
はそれ以上の温度及び圧力下における水素が挙げられる
。

あるいは、Ｒ及びＲ８の一方または双方が水素原子であ
る場合は、還元剤は、ジボランのような水素化物、又は
水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアン化ホウ素ナトリ
ウムもしくは水素化アルミニウムリチウムのような水素
化金属であってもよい。これらの還元剤を用いる反応に
とって適切な溶媒には、使用される具体的な水素化物に
よって異なるが、メタノールもしくはエタノールのよう
なアルコール、又はジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのような
エーテルが挙げられる。

Ｒ′及びＲ８がそれぞれ水素原子である式（ＩＩ）の化
合物が使用される場合は、式（Ｖ）：のイミン中間体が
形成されよう。

上記条件にてイミンを還元し、続いて必要であれば、保
［ｉを除去すると、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

一般式（Ｉ［）の保護化中間体の使用が望まれる場合は
、上記水素及び触媒を用いることが特に好都合であり、
その結果、保護基Ｒ７はこれらの還元条件下で水素原子
に変換されることが可能となって、脱保護化工程を別に
実施する必要性が消失する。このタイプの適切な保護基
には、ベンジル、ベンズヒドリル及びα−メチルベンジ
ルのようなアリールメチル基がある。

伯の一般的方法（２）においては、一般式（Ｉ）の化合
物は還元によって製造することができる。

したがって、例えば、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式
（■）： 〔上記式中、ｘ　　、ｘ　　、ｘ　　、ｘ　　及びＹの
少なくとも一つは還元可能な基を表わし、及び（又は）
Ａｒは還元可能な基を有しかつ他は、×４が−ＮＨ２、
Ｘ　　が−ＣＨ（ＯＨ）−１Ｘ　が−ＣＨＮＲ１−及Ｕ
Ｘ３１ｆｉ−（Ｒ１Ｒ２Ｘ、！＝いう適切な意味をもつ
〕の中間体を還元し、続いて必要であれば、保護基を除
去することにより製造することができる。

適切な還元可能基としては、Ｘ　が−ＮＯ２で、Ｘ　が
基−ｃ＝ｏで、Ｘ　が基−ＣＨ２ＮＹ’　−（Ｙ’　は
、例えば、ベンジル、ベンズヒドリン又はα−メチルベ
ンジルのようなアリールメチル基のような、接触還元に
よって水素に変換されうる基を表わす）、イミン（−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−）基又は基−〇〇ＮＨ−ｒ、ｘ３がｍ−ｃｏｘ
−ｔたｔ；ｕ；１−ＣＲ’　Ｒ”　Ｘ−（ＸはＣのアル
ケニレン又はＣ２−６のフルキニレン）であるか、ある
いは−Ｘ　　−Ｘ　　−が基−ＣＨＮ＝ＣＲ２Ｘ−４、
ＹがＣ２−４のアルケニレン又はアル１ニレンであり、
更にＡｒがニトロ基によって、あるいは基−ＣＨＯ又は
−ＣＯ２Ｒ（Ｒは水素又はアルキル（例えば、Ｃ１−３
のアルキル）基である〕によって置換されたフェニル基
であるものが挙げられる。

還元は、カルボン酸、アルデヒド、エステル、ケトン、
イミン、アミド、保護化アミン、アルケン、アルキン及
びニトロ基の還元に好都合に適用される還元剤を使用し
て実施することができる。

したがって、例えば、一般式（ＶＩ）における×４がニ
トロ基を表わすか、あるいはフェニル基Ａｒがニトロ置
換基を有する場合は、これは前記方法（Ｉ）の（ｂ）に
おける触媒の存在下、水素を用いて−ＮＨ２基に還元す
ることができる。

一般式（ＶＩ）におけるＸｌが−Ｃ＝０基を表わす場合
は、前記方法（Ｉ）の（ｂ）おける触媒の存在下、水素
を用いて一〇Ｈ（０１−１）−に還元することができる
。あるいは、還元剤は、例えば、ジボランのような水素
化物、又は水素化アルミニウムリチウム１、水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化アルミニウムのよ
うな水素化金属であってもよい。反応は溶媒中で行なり
でもよく、メタノールもしくはエタノールのようなアル
コール、テトラヒドロフランのようなエーテル、又はジ
クロロメタンのようなハロゲン化炭化水素が適切である
。

一般式（ＶＩ）Ｇ、ニオけ６Ｘ　　が−ＣＨ２ＮＹ’　
−基またはｍ−ｃｈ−Ｎ−を表わすか、あるいは−Ｘ　
　−Ｘ　　−が−ＣＨ２Ｎ＝ＣＲ２Ｘ４表ｔ）？場合に
は、これは、前記方法（Ｉ）の（ｂ）における金属触媒
の存在下、水素を用いて ｘ　　−ｘ　　−ｉｔが一〇Ｈ＝Ｎ−又は−ＣＨ２Ｎ＝
ＣＲＸ−である場合は、これは、ｘｌが−Ｃ＝Ｏ基を表
わす場合のその還元についてのｔｉｉ記還光還元剤条件
を用いて、−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨ２ＮＨＣＨＲＸ−
基に還元することができる。

一般式（Ｖ［）（７）Ｘ　　又はＸ３が−ＣＯＮＨ−又
は−〇〇×−基を表わす場合には、これは、テトロヒド
ロフラン又はジエチルエーテル等のエーテルのような溶
媒中で、ジボランのような水素化物、又は水素化アルミ
ニウムリチウムもしくは水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムのような水素化複合金属
を用いて、基ＯＨ２ＮＨ３Ｚは−ＣＨ２Ｘ−にそレソレ
還元することができる。

Ｘ　　がＣＲ’　Ｒ２Ｘ　（ＸはＣ２−６１）７）Ｌｔ
’ｒニレン又はＣ２−６のアルキニレン〕を表わすか、
あるいはＹＳＣ２−４のアルケニレン又はＣ２−４のア
ルキニレンを表わず場合には、これは、前記方法（Ｉ）
の（ｂ）における触媒の存在下、水素を用いて、Ｃのア
ルキレン又はＣ２−４のアルキレ２〜６ ンにそれぞれ還元することができる。あるいは、ＸがＣ
のアルキニレン、又はＹが０２−４のアルキニレンであ
る場合は、これは、例えば、ピリジンなどの溶媒中の炭
酸カルシウム担持鉛毒化パラジウム触媒、又はジエチル
エーテル等の溶媒中の水素化アルミニウムリチウム、並
びに水素を用いて、０℃のような低温下で、Ｃ２−６の
アルミニウム又はＣ２−４アルケニレンにそれぞれ還元
することができる。

Ａｒｔｆｉ基−Ｃｌ−１０又シよ−Ｃｏ２Ｒ（Ｒは水素
又はアルキル）で置換されたフェニルである場合には、
これは、例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素
化ホウ素ナトリウムのような水素化複合金属を用いて、
ヒドロキシメチル基で＠模されたふにに還元することが
できる。

上記一般的方法において、得られる式（Ｉ）の化合物は
、塩の形、好都合には生理学上ｇ１．３される塩の形で
あるかもしれない。所望であれば、このような塩は、常
法によって相当する遊離酸に変換することができる。

一般式（Ｉ＞の化合物の生理学上許容される塩は、アセ
トニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル又は
メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール等の
アルコールのような適切な溶媒の存在下、一般式（Ｉ）
の化合物を適切な酸又は塩基と反応さけることにより製
造することができる。

生理学上許容される塩は、一般式（Ｉ）の化合物の別の
塩（別の生理学上許容される塩を包含する）から、常法
により製造することもできる。

一般式（Ｉ＞の化合物の特定のエナンチオマーが必要で
ある場合は、これは、常法によって、一般式（Ｉ）の化
合物の相当するラセミ体を分割することにより得られよ
う。

例えば、−例として、適切な光学活性な酸を−般式（Ｉ
）の化合物のラセミ休と塩を形成させるために使用する
ことができる。得られた異性体の塩の混合物は、例えば
分別結晶法によってジアステレオマー塩に分離され、一
般式（Ｉ）の化合物の必要なエノンチオマーは、それか
ら必要な遊離塩基に変換することにより単離されよう。

あるいは、一般式（Ｉ＞の化合物の１ナンチオマーは、
本明細書に記載されたいずれかの一般的方法を用いて、
適切な光学活性中間体から合成することができる。

式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオマーは、常法に
よって、例えば、本明細書に記載されたいずれかの方法
を用いて適切な不整出発物質から合成するか、あるいは
一般式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を塩のような適切
なジアステレオマー誘導体に変換し、しかる後、分別結
晶法等の常用手段で分離することによって（ｑてもよい
。

上記一般的方法の中で用いられる中間体化合物の適切な
製造方法は、以下に記載されている。下記説明におイテ
、Ａｒ５Ｒ、Ｒ、Ｒ１Ｒ，Ｘ　　、Ｘ　　、Ｘ　　、Ｘ
　　、Ｙ、Ｙ’及びＬ　ｔ、ｔ、他に断わりのある場合
以外は上記と同義である。更に、基へ「におけるいずれ
の置換基も、次の最終■作中に必要な置換基に変換され
うる前装置１９！基であってよい。Ｈａｔはハロゲン原
子を表わす。

一般的方法（２）において使用される１ｊｌ（Ｉ）の中
間体化合物は、いくつかの方法により製造することがで
きる。

例えば、×１が基−ｃ＝ｏである一般式（ＶＩ）の中間
体は、一般式（■）： のハロケトンから、一般式（■）： 〔上記式中、Ｙ′は水素又は接触還元によりそれに変換
されうる基である〕のアミンと反応させることにより製
造することができる。反応は、冷却もしくは加熱溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、第三ブチルメチルエーテル
、ジオキサン、クロトｌホルム、ジメチルホルムアミド
、アセトニトリル又はブタノンもしくはメチルイソブチ
ルケトンのようなケトン、又は酢酸エチルのようなエス
テル中で、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、炭
酸ナトリウムのようなｆ！基、又はプロピレンオキシド
のような他の酸捕獲剤の存在下で実施してｂよい。

×１が基−Ｃ−〇である一般式（■）の中間体は、例え
ば、エタノール等の溶媒中、水素化ホウ累月・リウムの
ような水素化金属を用いて、Ｘｌが基−ＣＩｌ（ＯＨ）
−の相当する中間体に還元することができる。

一般式（ＶＩ　）のイミノケトン、即ち×２が基−ＣＨ
＝Ｎ−であるものは、式（ＩＸ） のフェニルグリオキリール誘導体から、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン又はエタノール等のアルコ−のような溶
媒中、還流温度以下で、Ｙ′が水系原子を表わす式（Ｖ
Ｉｌｌ）のアミンと反応させることにより得ることがで
きる。式（ＩＸ）のフェニルグリオキザール誘導体は、
ジメヂルスルホキシドのようなジアルキルスホキシドの
作用によって、式（ＶＩｌ）のハロケトンから得ること
ができる。

×３が基−ｃｏｘ−である一般式（ｖ■）の中間体（５
Ｌ、式（Ｘ）： 〔上記式中、Ｒ７は水系原子である〕のアミンを、式（
ＸＩ）　： Ａｒ　　ＹＣＨＯＣＨＸＣＯｔｌ　　　　　（ＸＩ）の
酸のエステル又は活性化誘導体を用いてアシル化するこ
とができる。

適切な活性化誘導体としては、酸クロリド、焦水物又は
イミダゾリドがある。反応は、場合により、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン又はクロロホルムのような溶媒中で
、場合によりピリジン又はトリエチルアミンのような塩
基存在下で実施してもよい。Ｍ（ＸＩ）は、ジクロロへ
キシルカルボジイミドのような結合剤が加えられる場合
において、直接使用することができる。

式（ＸＩ）の酸は、ジメチルホルムアミドのような溶媒
中、重クロム酸ピリジニウムのような適切な酸化剤で一
般式（ＸＩＩ）： Ａｒ　ＹＣＨ２０ＣＨ２ＸＣＨ２０Ｈ（ＸＩＩ）のアル
コールを処理することにより得ることができる。

−ｘ　　−ｘ　　−が−〇Ｈ２Ｎ＝ＣＲＸ４表わす式（
Ｖｒ）の中間体は、アセトニトリル等の溶媒中、Ｒ７が
水素原子である式（Ｘ）のアミンを、式（ＩＶ　）の化
合物と反応さぼることにより得ることができる。

×２が−、ＣＩ−Ｉ　Ｎ　Ｈ−である式（ＶＩ　）の中
間体は、ジクロロへキシルカルボジイミド等の結合剤存
在下、Ｙ′が水素原子である式（■）のアミンを、式（
Ｘｍ）　： の酸と反応させることによって製造することができる、
式（ＸＩＩ［）の酸は、α−ケト−及びα−ヒト［１キ
シカルボン酸を製造するための常法に類似した方法によ
って製造することができる。

式（ＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、（■）、（■）及び（
ＸＩＩ）の中間体は、公知化合物であるか、あるいは公
知化合物の製造のために記載された方法と類似したもの
によって製造することができる。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ　’）、（■）及び（ＸＩ）の中
間体を製造するための適切な方法は、イギリス特許明ｗ
ｉ書第２１４０８００Ａ号及び下記具体例の中に記載さ
れている。

更に、式（ＩＶ　）のケトン（Ｒ”はアルキル基を表わ
す〕の製造のために、ハライドＡｒＹＣＩ１２０　ＣＨ
２Ｘ　Ｈａ　Ｉ　（Ｘ　ハ、直ｉｔａ合、Ｃト５のアル
キレン、Ｃのアルケニレン又はＣ２−５のアルキニレン
を表わす〕を、塩基性条件下、適切なβ−ケトエステル
又はβ−ジケトンと反応さけてアルキル化誘導体を得て
もよい。この誘導体は加水分解によって式（ＩＶ　）の
ケトンを生じる。

以下の開側は、本発明を例示するものである。

温度は℃単位である。「乾燥」は、特に指摘した以外は
硫酸マグネシウムを使用しての乾燥を意味する。薄層ク
ロマトグラフィー（Ｌ、　１．ｃ）は、５ｉ０２上で実
施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ
）は、シリカ（メルり社製９３８５）上で実施した。

下記の略称が使用される。ＴＨＦ＝テ１へラヒドロフラ
ン、Ｅ△＝エチルアセテート、ＥＲ＝ジエチルエーテル
、ＣＸ＝クロロヘキυン、ト１−ヘーｌサン、ＤＭＦ＝
ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝０Ｍニジクロロメタン
＝トリエチルアミン、Ｍ］三−メタノール、Ｔ＝ｔ−ル
エン、ＥＴ−エタノール。

中間体　１ 以下に言及した中間体１は、１−（４−アミン−３，５
−ジクロロフェニル）−２−ブロモ１−エタノンである
。

４−ニトロベンゼンエタノール（Ｉ０，２５ｇ＞、１．
６−ジブロモヘキサン（２７ｍ＞、重ｌｉｉ！ｌ酸テト
ラーｎ−ブチ）Ｌｔ７ンモニ’ｙム（Ｉ，７ｇ）および
１２．５Ｍ水性水酸化ナトリウム（５５ｄ）を共に４０
時間撹拌した。混合物を水（２５０Ｉｒｄりで希釈し、
ＥＲ（３Ｘ３５０威）Ｃ抽出し、そし−Ｃ合体抽出物を
引き続き水（２５０ｍ＞とブライン（２５０ｍ＞で洗浄
し、乾燥させ、蒸発させて、油（４２，６ｇ）を得た。

油をＥＲ−ＣＸ（０：１００→１：１９）で溶離するＦ
ＣＣにより精製して、黄色の油（９，５２ＳＪ）として
表題化合物を得た。

ｔ、１．ｃ、（ＥＲ−ＣＸ１　：１９）Ｒｆ　０．１１
゜下記の化合物を同様にして調製した。

（ｂ）　　１−　２−　　５−プロモベンブルオキシ）
エチル）−４−メチルベンゼン（Ｉ７゜９ｇ）を、４−
メチルベンゼンエタノール（Ｉ０゜（Ｉ）および１，５
−ジブロモペンタン（５０゜７ｇ）より室温で７２時間
撹拌して、無色の油として骨た。

ｔ、１．ｃ、（ＥＲ−ＣＸＩ　：１９）Ｒｆ　０．２９
°。

トキシ）ベンゼン（４，９８ｇ）を、３，５−ビス（フ
ェニルメトキシ）ベンゼンプロパツール（５，Ｃ１）お
よび１，５−ジブロモペンタン（５，９ａｌ’）より室
温で１６時周撹拌して無色の油として得た。

ｔ、１．ｃ、（ＥＲ−ＣＸＩ　：　１９）Ｒｆ　０６１
３．。

ベンゼンエタノール（Ｉ２，２ｇ）、３−ブロモ−１−
プロビン（Ｉ２，０ｄ）　、４０％水性水酸化ナトリウ
ム（２Ｃ）ｄ）および重硫酸テトラブチルアンモニウム
（Ｉｇ）の混合物を一晩撹拌した。水（Ｉ００ｄ）を加
え、そして混合物をＥ　Ｒ（２Ｘ１００ｄ）で抽出した
。有機抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、そし
て暗色の油に濃縮し、ＣＸ−ＥＲ（Ｉ９：　１　）で溶
離するＦＣＣにより精製して、淡黄色の油（Ｉ２，３９
＞として表題化合物を得た。

ｔ、１．ｃ、　（ＣＸ−ＥＲ１９：　１　）　Ｒｆ　０
．５０゜ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ。

３５ｍ）を乾燥ＴＨＦ　（５０ｓｄり中の（ｉ）で得ら
れた生成物（８，（Ｉ）の撹拌された溶液中に一７８°
において窒素下で加えた。三弗化硼素１−チル錯化合物
（６，８ｍ）を加え、そして混合物を一７８°において
３０分間撹拌した。酸化エチレン（７ｍ）を加え、そし
て混合物を−７８゜において１時間撹拌し、水性飽和塩
化アンモニウム（Ｉ００ｄ）で処理し、室温になるまで
放置して暖め、ＥＲ（２ｘ１００ｍ１２）で抽出した。

有機抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥さ「、そして
オレンジ色の油に濃縮し、Ｈ−ＥＲ（２：１）で溶離す
るＦＣＧで精製して、淡黄色の油（３，９５ｇ＞として
表題化合物を得た。

ｔ、１．ｃ、　（Ｈ−ＥＲ２：　１　）　Ｒｆ　０．１
０゜乾燥ＤＣＭ　（Ｉ！Ｍ）中のトリフェニルホスフィ
ン（５，２５ｇ）の溶液を（Ｉ１）の生成物（３，９１
および乾燥ＤＣＭ　（２５ｍ）中の四臭化炭素（６，６
３ｇ）の溶液に０°において１０分かけて加えた。黄色
の溶液をＯｏにＪ５いて３０分間撹拌し、シリカ（メル
ク社製９３８５）上に、蒸発させ、１−１→Ｈ−ＥＲ（
３：　１　）で溶離するＦＣＣによりＩ製して、無色の
油＜２．７ｇ）として、表題の化合物を得た。

ｔ、１．ｃ、　（Ｈ−ＥＲ２：　１　）　Ｒｒ　Ｏ，６
９゜虫」目（−」。

Ｎ−１−メチル−５−（２−〕Ｉニルエトキ乾燥エーテ
ル８０ｄ中の（２−（４−ブロモブトキシ）エチル）ベ
ンゼン（Ｉ０，０ｇ＞にマグネシウム片（００９４６ｇ
＞を窒素下で撹拌しながら滴下して、おだやかに還流さ
せた。

反応混合物を１１１間還流させ、室温になるまで放置し
て冷し、乾燥エーテル（５５ｍ＞中の無水酢酸（８，０
７１を滴下し、−７０°において窒素下で１．５時間撹
拌した。

反応混合物を−７０”において２時間撹拌し、−１０°
になるまで放置して暖め、それから飽和塩化アンモニウ
ム（Ｉ００ｄ）で処理した。有礪層を分離し、そして水
層をＥＲ（Ｉ５０，ｄ）で再び抽出した。合体有機抽出
物を２Ｎ水性水酸化ツートリウム（Ｉ５０ｄ）、ブライ
ン（Ｉ５０ａｉりで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油（
７，５４９＞を得た。この油をＥＲ−ＣＸ　（Ｉ：３）
で溶離するＦＣＣで精製して、無色の油（／１．３４ｇ
）として表題化合物を得た。

ｔ、１．ｃ、（ＥＲ−ＣＸＩ　：３）Ｒｆ　Ｏ，２５゜
並 （ｉ）の生成物（４，１６グ）とトルエン（５０ｍｉり
中のベンジルアミンをディーンースターク（Ｄｅａｎ−
３ｔａｒｋ）装置を使って１時間速流Ｕだ。

エタノール（Ｉ００ｄ）中のトルエン溶液は木炭（０，
４０ｇ）上予還元５％酸化パラジウムで水素添加した。

反応混合物を濾過（ハイフロ）し、そして蒸発さけて、
油（５，７３ｇ）を得た。この油をＥＡ−ＣＸ　（Ｉ：
　４）＋１％ＴＥで溶離するＦＣＣで精製して黄色の油
（４，５１ｇ）としく、表題化合物を得た。ｔ、１．仁
（［Ａ−ＣＸ１：４＋ＴＥ数滴）Ｒ［０゜１１゜ （４−（４−モルホリニル　フェニル　エトキシ　ヘキ
シル　−Ｎ−（フェニルメチル）−ア゛セトアミド ＤＭＦ　（５００ｄ）中の中間体１３（Ｉ０，０ｇ）、
２−クロロエチルエーテル（３，３８ｇ＞、Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（６，１４ｇ）およびヨウ化
ナトリウム（７，１１ｙ＞を１００°において窒素で２
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（２００ｍ＞を残留
物に加えた。混合物をＥＡ（３Ｘ２００ｍ（りで抽出し
、合体乾燥（Ｎａ　　８０４）抽出物を濃縮して、油（
Ｉ６゜５ｇ）を得た。この油をＥＲ−ＣＸ　（Ｉ：　２
）で溶離するＦＣＣにより精製して、オレンジ色の油と
して表題化合物（３，４９ｇ＞を得た。ｔ、１．Ｃ３（
ＥＲ−ＣＸ１　：　１　）Ｒｆ　０．２６゜中間体　６ ンアミン メタノール（４０１１１）中の中間体５（３，２５３）
を窒素下で１６時間、炭酸カリウム（９，０７）と共に
撹拌しノだ。さらに炭酸カリウム（４゜５ＳＪ）を加え
て、２４時間後に水（５０ｄ）を加えた。混合物をＥＡ
　（３ｘ５０ｍ）で抽出し、そして合体抽出物を水（５
０ｔｎｆりとブライン（５０ｒｄｉｒ洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ　２５ｏ４）ざ拷、濃縮して、オレンジ色の油として
表題化合物（２，５９ｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、（ＥＡ
＋ＴＥ＠滴）Ｒｆｏ、１８゜ 中間体　７ ＤＣｆｖｌ（２５ｍ＋り中の無水酢酸をピリジン（Ｉ，
１９ｒｊ）およびＤＣＭ　（２５ｄ）中の中間体”＋３
　（６，３４ｇ）の氷冷した溶液に窒素下で滴下した。

４時間室温にて放置した後、溶媒を魚介させて、残留し
た油をメタノール（４０ｄ）中で窒素下で炭酸カリウム
（９，０ｇ＞と共に撹拌し、さらに炭酸カリウム（４，
０ｇ）を２４時間後に加えた１、混合物を水（Ｉ００ｚ
ｅ）で希釈し、そしてＥＡ　（３Ｘ１００ｄ）で抽出し
た。合体抽出物を水（Ｉ００ｍ＞およびブライン（Ｉ０
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ　　５ｏ４）させ、濃２
縮して油（５，１９Ｊ）を得た。、（ＥＡ−ＴＥ　１０
０　：１）で溶離するＦＣＣにより精製して、オレンジ
色の油（２，９４ｒＪ）として表題化合物を得た。

ｔ、１．ｃ、（ＦＡ＋ＴＥ数滴＞Ｒｆｏ、１５゜（２−
（（６−ブロモヘキシル）オキシ〕土ヂール〕ベンぎン
ｌ−，Ｏｙ）をベンジルアミン（２０ｍｉりに１００°
において滴−トした。溶液を１１０−１２０°で９０分
間加熱し、冷却し、そして塩Ｍ　（２Ｍ、１２５Ｉｎり
で処理した。混合物をＥＡ　（２Ｘ１００ｄ）で抽出し
、抽出物を水性炭酸ナトリウム（Ｉ００ｄ）およびブラ
イン（Ｉ００１ｄｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発さ往た
。

残留物を蒸留して、無色油として表題化合物（３，２９
）を得た。

ｂ、ｐ、　１８０−１９０’　　１０．　１ｍＨ（Ｉ、
ｔ、１．ｃ。

（ＣＸ−ＥＲＩ　　：　　１　）Ｒｆ　　Ｏ，２５゜（
８，６ｇ）を、（２−（（５−ｊ口Ｆペンチル）オキシ
〕エチル〕ベンゼン（Ｉ（Ｉ）とベンジルアミン（３０
ｍ）から同様な方法で調製した。

蒸留しない生成物を、さらに精製することな〈実施例１
（Ｃ）において使用した。

中間体　９ 並 中間体２　（ａ）（２５，９ｇ）を、４０分間か【ノで
ベンジルアミン（６０，７６ｇ）に１２０゜（浴）にお
いて滴下した。

１２０’ｒ２時間後、混合物を冷却し、そして水（７５
０ａｉりと２Ｎ塩酸（３７５ｍ）加えた。混合物をＥＡ
　（３ｘ８００ｍ）で抽出し、そして、合体抽出物を２
Ｎ水性ＦＪｉナトリウム（Ｉリツトル）、ブライン（５
００ａ！りで洗浄し、乾燥（Ｎａ　　８０４）させ、蒸
発させた。生じた油（３０，４ＳＦ）をＥＡ−ＣＸ−Ｔ
Ｅ　（２５：　７５　：１）で溶離するＦＣＣにより精
製して、オレンジ色の油（２２，５８９）として表題化
合物を得た。

ｔ、１．ｃ、（ＥＡ−ＣＸ１　：　２ＴＥ数滴）ＲｆＯ
０３３゜ 下記の化合物を同様な方法で調製した。

５ｇ）をベンジルアミン（４，３ａｉりに１２０゜にお
いて窒素下で撹拌しながら５分かけて加えることにより
、そして反応混合物を１２０°で４時間保持してから塩
酸と水との混合物中へ注ぎ入れることにより得た。最後
にＥＡ−ＣＸ　（Ｉ：　２）および数滴のＴＥで溶離す
るＦＣＣにより精製しＣ，無色油として表題化合物（２
，４４９）を＋”７た。ｔ、１．ｃ、（ＥＡ−ＯＸ　（
Ｉ：　２）　＋ＴＥ数滴）ＲｒＯ，２゜ 中間体　１０ １−（３−（（５−ブロモペンチル）第１シ〕プロピル
〕−４−メトキシベンゼン（２，０ｇ＞をベンジルアミ
ン（６ｄ）に１２０°において窒素下で加えた。溶液を
２時間１２０°で撹拌し、それから２Ｎ塩酸（５０ｍ）
（熱間）と水（５０ｄ）に加えた。生じた沈殿をｉ濾過
して集め、２Ｎ塩酸、水およびＥＲで洗浄し、５０°で
真空中において、乾燥さＵで、白色固体（Ｉ，７９９）
として表題化合物を得た。ｍ、ｐ、ｉ　１８−１２１°
。

下記の化合物を同様な方法で調製した。

塩（８，４”１ｇ＞を、中間体２（ｂ）とベンジルアミ
ン（２０ａｉりから白色固体として得た。ｍ、　ｐ。

１３８°。

虫」目［ Ｎ−Ｃ５−（２−（４−フルレオＤ　７　、ｒ　ニル）
丁場 １−〔２〜（（５−ブロモペンチル）オキシ〕エチル〕
−４−フルオロベンゼン（７，９５ｇ＞をベンジルアミ
ン＜２４７）に１２５°で窒素下において１０分かけて
滴下した。反応混合物を１２０°で３．５時間撹拌し、
そして熱い反応混合物を２Ｎ塩酸（Ｉ７０ｄ）と水（２
２０ｄ＞の中に注ぎ入れた。１５分間の撹拌の後、沈澱
物をン濾過にＪζつて熱め、白色固体（７，／１１り）
として表題化合物を得た。ｍ、ｐ、１１２°。

中間体　１２ まン （ｉ＞４−（４−モルホリニル）ベンピンエタノール ＤＭＦ中の４−７ミノベンゼンエタノール（２０，２ｇ
）、２−クロロエチルエーテル（２１゜１ｇ＞、Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（３８，１ｇ）およびヨ
ウ化カリウム（４８，８ｇ）を窒素下で６０時間８０°
にて熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物（〜１４３
ｇ）を［Ｒ−ＯＸ（Ｉ：１→１：０）で溶離するＦＣＣ
で精製して、淡桃色の固体どして表題化合物（Ｉ７゜７
グ）を得た。ｍ、り、５７°。

（ｉ）の生成物（Ｉ７，６ｇ）、１．４−ジブロモブタ
ン（３０ｍ）１２．５Ｍ水性水酸化ナトリウム（Ｉ００
ｍ）および重硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２
，０９）を室温にて１６時間すばやく撹拌した。混合物
を水＜４００ｄ）で希釈し、ＥＲ（３Ｘ４００ｄ）で抽
出し、そして合体抽出物を水（４００ｍ）とプライン（
４００ｄ）で引き続いて洗浄し、乾燥させ、濃縮して、
油（５３，５び）を得た。この油をＥＲ−ＯＸ（０，１
→１：５）で溶離するＦＣＣで精製して、オレンジ色の
油（２０，１ｇ）として表題化合物を得た。ｔ、ｌ。Ｃ
，ＥＲ−ヘキサン（Ｉ：５）ＲｆＯ９１゜ ヘキサン（Ｉ，５３Ｍ、１１３．５＃ｔｅ）中のｎ−プ
チルリヂウムをＴＨｒ　（Ｉ００Ｉｌｄり中のＮ、Ｎ−
ジイソプロピルアミン（Ｉ７，９ｇ）に−７８°におい
て窒素下で滴下した。混合物を０゛に暖め、１時間撹拌
し、そしてＴＨＦ（２０ｄ）中のイソ酪１ｆｔ（７，６
５ｇ）で滴下し処理した。生じた懸濁液を室温にて３時
間撹拌し、そして（ｉｉ）の生成物（２０，０９）を滴
下した。反応混合物を１６時間室温にて撹拌し、そして
溶媒を蒸発させた。生じた油ＥＡ（２５０ｄ）と水（２
５０Ｉｄ）に分配させた。水層を２Ｎ塩酸でｐト１６に
酸性化し、そして有機抽出物を分離した。

水層をＥＡ　（２５０Ｉｔ１）で抽出し、そして合体抽
出物を濃縮して、オレンジ色の油（２０，４４７）とし
て表題化合物を得た。ｔ、１．ｃ、　（Ｅ　Ｒ）　Ｒｆ
。

０、５３゜ アセトン（Ｉ０ｄ）中のクロル蟻酸エチル（３，２９ｙ
）を、アセトン（Ｉ００ｍ）と水（Ｉ０ｍ＞中の（Ｉｉ
ｉ）の生成物（Ｉ０，０ｇ）とトリエチルアミン（３，
０ｇ、３０ｍモル）の溶液に０°において滴下した。混
合物をＯｏにて４０分間撹拌し、そして水（２５ｄ）中
のアジ化すトリウム（２，Ｏｎを滴下した。生じた懸濁
液を室温にて４５分間Ｆｆｔ痒し、水（２００ｍ（Ｉ）
で希釈し、そしてＴ　（２Ｘ２００ｍ＞で抽出した。

乾燥（Ｎａ　　５Ｏ４）した抽出物を７５°　−８０’
にて２．５時間熱し、そして蒸発させた。

残留物をベンジルアルコール（２０ａｅ）で処理し、７
５°−８０°にて６０時間熱し、そしてベンジルアルコ
ールを蒸留（〜１ｍＨＯ）によって除去した。生じた油
をＥＲ−ＣＸ　（Ｉ：　２）で溶離するシリカカラム（
メルク社製９３８５）で精製して、黄色の油（４，７４
ｇ）として表題化合物を得た。

ｔ、１．ｃ、ＥＲ−ＣＸ　（Ｉ：　２）　Ｒｆ　０．１
３゜エタノール（８０ｍ）中４７）　（ｉＶ＞　）生成
’ｊｌＪ（７，５０５Ｆ）を木炭上１０％パラジウム（
水中でペースト状５０％、１ｇ）で水素化した。反応混
合物を濾過（ハイフロ）し、そして溶媒を蒸発させて、
油（５，９９ｇ）を得た。この油をＥＡ−ＭＥ−ＴＥ　
（６６：　３３　：　１　）で溶離するＦＣＣで精製し
て、黄色の油として表題化合物（２，８４ｇ＞を得た。

ｔ、１．ｃ、ＥＡ　−ＭＥ−ＴＥ（６６：３３：１）Ｒ
ｆＯ，２６゜ −４−ニトロフェニル　エ　キシ ヘキシル）−Ｎ−（フェニルメチル）ア東Ｅヱユ上 中間体２　（ａ）（５，２ｇ）をベンジルアミン（Ｉ２
，２５９）に１２０’（浴）にて３０分間かけて滴下し
た。混合物を１２０°にて２時間保持し、冷却し、そし
て水（Ｉ５０ｄ）および２Ｎ塩酸（７５ｄ）を加えた。

混合物をＥＡ（２Ｘ２００ｄ、１ｘｌＯＯｄ）で抽出し
、そして合体抽出物を２Ｎ水性炭酸ナトリウム（２００
ｍ）、ブライン（２００ｄ）で洗浄し、乾燥 （Ｎａ　　５Ｏ４）　し、そして蒸発させて、油（５，
７ｇ）を得た。ＤＣＭ　（Ｉ５ａｉりおよびＴＥ　（２
，５ａｅ）中で油を冷却し、そしてＤＣＭ（Ｉ０＃ｔｅ
）中の無水トリフルオロ酢酸で５分間かけて処理した。

反応混合物を室温にてさらに１時間撹拌した。６４時間
後、ＤＣＭ　（２０ｍ）を混合物に加え、そして混合物
を２Ｎ塩Ｍ（２０ｄ）、８％水性重炭酸ナトリウム（２
０ｍ）水（２０ｄ）、ブライン（２０ｄ）で洗浄し、乾
燥 （Ｎａ　２８０４　）　シ、そして蒸発させて、油（７
，４６ｇ）を得た。この油をＥＡ−ＣＸ−ＴＥ（２０：
８０：１）で溶離するｒ”ｃｃｔ″精製して、黄色の油
（５，９１１）として表題化合物ヲ得り、ｔ、１．ｃ、
　（ＥＡ−ＯＸ　（Ｉ：　２）十数滴のＴＥ）Ｒｆｏ、
４５゜ セトアミド エタノール（Ｉ００Ｉｄ）中の＜＋＞　　（４，９５グ
）の生成物の溶液を周囲温度と圧力で木炭（０，５１）
１予還元５％白金で水素化した。

反応混合物を濾過（ハイツロ）し、そして蒸発させて、
油（３，７９ｇ）を得た。この油を１％Ｔ　Ｅを含んだ
ＥＡ−ＣＸ　（Ｉ：　２）で溶離するＦＣＣで精製して
、黄色の油（３，５７ｇ）として表ｆｆｌ　化合物ヲ得
り。ｔ、１．ｃ、　（ＥＡ−ＯＸ　（Ｉ：　２　）・）
ＴＥ数滴ＲｆＯ，２４゜　　　゛ 虹１止−ユＡ −−−４−キシフェニル　エ トキシ〕ペンチル　ベンゼンメタンアミン塩酸基 ４−メトキシベンゼンエタノール（７，０ｇ）１．５−
ジブロモペンタン（２０ｄ）５０％水性水酸化ナトリウ
ム（３０ａｌりおよび重硫酸テトラブチルアンモニウム
（Ｉｇ）を室温にて一晩撹拌し、水（Ｉ００ｍ）を加え
、そして混合物をＥＲ（２Ｘ１００ｔｉりで抽出した。

有機抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥し、そして真
空中で濶縮して、油を得た。この油をヘキサン→ヘキリ
ーンーＥＲ（９，１）で溶離するＦＣＣで精製して、無
色液体（Ｉ０，５ｇ）として表題化合物を１！７だ。

ｔ、１．ｃ、Ａ、＝ｔｌＪンーＥＲ（９：　１　）　Ｒ
ｆ　０．２８゜（ｉ）の生成物（５ｇ）をベンジルアミ
ン（Ｉ５ａｄりに１４０°にて窒素下で加えた。２時間
後、反応混合物を２Ｎ塩酸（Ｉ５０１ｆｌ）と水（Ｉ５
０ｄ）に注ぎ入れた。沈澱物は濾過によって集め、水と
ＥＲで洗浄し、それから真空中で５０６にて乾燥して、
白色固体（３，４ｇ）どして、表題化合物を得た。ｉｐ
、１２３−１２６°。

■土ユ１１　（Ｉ５，０ｇ）はプロパルギルアルコール
（５，６１）および１．６−ジブロモヘキサン（７３，
２ｇ）か中間体２ａと同様な方法によって、ＣＸ−ＥＲ
（Ｉ９：　１　）によって溶離するＦＣＣｔ−精製して
得られた。ｔ、１．ｃ、　（Ｉ）Ｘ−ＥＲ９：１）Ｒｆ
Ｏ，４゜ 中間体　１６ 中間体１５　（Ｉ，５ｇ）をベンジルアミン（Ｉ０ｄ）
に１２０°にて滴下した。溶液を約１２０６で１時間撹
拌し、そして塩酸（２Ｍ１５０ｄ）を加えた。混合物を
水性水酸化ナトリウム（２Ｍ）で塩基性にして、ＥＲ（
２ｘ２００ａｅ）で抽出した。乾燥抽出物を蒸発させ、
過剰量のベンジルアミンを減圧下で除去した（約１０威
）。

残漬をＥＲで溶ＦｓするＦＣＣで精製して、表題化合物
（０，９６ｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（ＥＲ）　Ｒｆ
Ｏ，１゜ ジエチルアミン（９０ｄ）中の４−ヨード安息香酸エチ
ル（４，６５ｇ）、中間体６（４，１２３）、ビス（Ｉ
−リフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＦ）クロリド
（Ｉ２０ｙ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７０ｒｒｔｇ）を
窒素下で室温にて１６時間撹１′ｒ、ｌ、た。ＥＲ（Ｉ
００ｄ）を加え、そして沈澱物を濾過によって集めた。

炉液を濃縮し、そして生じた油をＥＲ−ＴＥ　（Ｉ００
：　１　）で溶離するＦＣＣで精製し−Ｃ１オレンジ色
の油（５，９６）として表題化合物を得た。ｔ、１．ｃ
、（ＥＲ−ＴＥ１００：１）Ｒｆ　ｏ、１６゜ ＴトＩＥ（５０ｄン中の１−（４−アミノ−３゜５−ジ
クロ［ｌフェニル）−２−プロモエネース（３，０８ｇ
）、中間体１７　（４，２９ｇ＞、およびＮ、Ｎ−シイ
ツブＯビルエチルアミン（Ｉ，４ＩＦ）を１６時間窒素
下で室温にて放置した。沈澱物を濾過によって集め、ろ
液を濃縮した。臀られた油をＭＥ　（６０ｄ）中で氷冷
し、水素化ホウ素ツートリウム（Ｉ，５５ＳＦ）で何回
かに分けて処理して、窒素下で２４時間撹拌し、そして
水（２００ｍｅ　）を加えた。混合物をＥＡ　（３Ｘ１
５０ｍ）で抽出し、合体抽出物を水（２００ｍｌりとブ
ライン（２００ａｅ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ　　８０４
）し、そして濃縮して油（６，４８ｇ）を得た。これを
王で溶離するＦＣＣで精製して、赤色の油（５，０６ｇ
）として表題化合物を得た。ｔ、　１．ｃ、　　王　Ｒ
ｒｏ、２゜ＴトＩＦ（Ｉ５ａ２）中の中間体１　（７９
４ｄ）、中間体９　（ａ＞（Ｉ，Ｏｎ及びＮ、Ｎ−ジイ
ソプロピルエチレンアミン（４０Ｃ）＋＋ｇ）を室温で
一夜放置した。混合物をろ過し、真空中で濃縮して、油
を冑た。この油をメタノール（Ｉ０ｍ）に溶解し、水浴
中で冷却し、ホウ水素化ツートリウム（２００ｍｙ　）
で処理し、室温で一夜撹拌した。水（２５Ｉｎｇ）を添
加し、ＥＡ　（３Ｘ２０ａｌｌ＞で抽出した。有懺仙出
液をブラインで洗浄し、乾燥しくＮａ　　８０４　）　
、’ａ縮さけて油を得た。ＣＸ−ＥＡ−ＴＥ　（８０：
　２０　：　１　）で溶離させるＦＣＣによる精製によ
り、赤黄色の油としての表題化合物（Ｉ，３ｇ）をＷた
。ｔ、、１．ｃ、　（ＣＸ−ＥＡ　−−ＴＥ８０：　　
２０：１）Ｒｆ　　ｏ、　　２１゜以五に挙Ｇ７る化合
物を同様の方法にて調製した。

タノール（６３０は、中間体１　（５００１５Ｆ＞と中
間体８　（ａ）（６０７ａｗ）から無色の油（（，１，
ｃ、（ＥＸ−ＥＡ−ＴＥ８０　：　２０　：　１　）［
０，２３）として得られた。但し、（ａ）の方法と異な
り濃縮して油を１９るに先立ち、反応混合物をデカンテ
ーションに付して沈殿した釘状結晶物と分け、針状結晶
は更にエーテルで洗浄した。

また、ホウ水素化ナトリウム（Ｉ００■）による処理は
、１時間だけ行った。

タノール（６９０ｑ）は、中間体１　（５００Ｉ！ｇ）
と中間体８　（ｂ）（５５０ｒＩｔｇ）から無色ノ油（
ｔ、１．ｃ、　（ＯＸ−ＥＡ−ＴＥ６６　：　３３　：
　１　）Ｒｆ　０．２５＞として得られた。但し、反応
混合物は室温で５時間放置し、ろ送画にＥＲ（２５Ｉｄ
）を加え、ろ液を蒸発させた。また、精製は、溶離液と
してＣＸ−ＥＡ−ＴＥ　（６６：３３　：　１　）を用
いてＦ　ＣＣにより行った。

タノール（Ｉ，３７ｇ）は、ＴＨＥ　（２５ｍ）中の中
間体１　（Ｉ，００グ）、Ｎ−（６−（４−７エニルブ
トキシ）ヘキシル〕ベンゼンメタンアミン（Ｉ，３２ｇ
）、及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，６
８ｍ＞より黄色油（ｔ、　１．ｃ。

（ＥＡ−ＣＸ　（Ｉ：４）十数滴のＴＥ）ＲｆＯ１３）
として得られた。反応混合物を、ろ送画に、窒素下、室
温で７２時間放置し、ろ液を蒸発させた。蒸発後の残漬
をメタノール（２０ａｌりに溶解さぜ、ホウ水素化ナト
リウム（０，２６７ｇ）で処理し、窒素下、室温で３時
間撹拌した後、更にホウ水素化す］ヘリウム（０，１０
８ｇ）を加えた。１時間後、反応混合物を例１（ａ）の
方法により仕上げた。

ベンゼンメタノール（９７０ＩＩｇ＞は、中間体（３，
１ｇ）と中間体４　（３，／Ｉｇ）から無色の油（ｔ、
１．ｃ、ｃＸ−ＥＡ−ＴＥ　（８０：　２０　：　１　
）Ｒｆ　Ｏ，５８＞として得られた。精製は、ＣＸ−Ｅ
Ａ−ＴＥ　（９０：　２０　：　１　）で溶離さ往るＦ
ＣＣにより行った。

チル）ベンゼンメタノール（０，８０／ｌ）は、中間体
１　（Ｉ，００ｇ）、中間体１１（Ｉ，１１グ）及びＮ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，９１２グ）か
ら、無色の油（ｔ、１．ｃ、（ＥＡ−ＣＸ−ＴＥ２０　
：　８０　：　１　）　Ｒｆ　Ｏ，２７）として１りら
れた。但し、反応混合物を、窒素下、室温で１６時間撹
拌しており、ボウ水素化す］−リウムとの反応は３時間
だけ行っている。

９）は、中間体１　（Ｉ，０ｇ）と中間体６（Ｉ，５ｇ
＞から、粘性油（ｔ、　１．ｃ、ｌ−１−ＥＡ（４：１
）Ｒｆｏ、１１）として得られた。ホウ水素化ナトリウ
ムで処理する際、残渣をＭＥ　（４０ＩｎりとＴＨＦ（
Ｉ０＃ｔｅ）に溶解して反応を行った。混合物を濃縮し
て油を得た。この油をＥＡ　（５０ｍ）と水（５０ｄ）
の間に分配させた。最後に、：１−ＥＡ（９：１→４：
１）ｒ溶離さｕるＦＣＣにより精製した。

゛ロキシエチル　（フェニルメチル　アミノ　ヘキシル
　オキシ　エチル　フェニル　アセトアミ丘（Ｉ，１３
ｇ）は、中間体１　（Ｉ，０（Ｉ）と中間体７　（Ｉ，
３０ｇ）から黄色油（ｔ、　１．ｃ、　Ｅ　Ａ−ＣＸ（
Ｉ：１）十数滴のＴＥ、Ｒｆ　０．３）として得られた
。ホウ水素化すＩ−リウムーメタノール反応混合物を、
窒素下で２４時間撹拌した。最後に：、ＥＡ−ＣＸ−Ｔ
ＩＥ　（５０：　５０　：　１　）　テＦＪ離させるＦ
ＣＣにより精製した。

ル　ベ゛゛　　ノール（０，９５ｇは、中間体１　（Ｉ
，００９）、中間体１０　（ｂ）（Ｉ，２３シ）及びＮ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，９１２ｇ）か
ら無色の油（ｔ、１．ｃ、ＥＡ−ＣＸ−ＴＥ　（２０：
　８０　：　１　）Ｒｆ　Ｏ，３７）、！：Ｌ。

て得られた。ホウ水素化ナトリウム−メタノール反応混
合物を、窒素下で４８時間撹拌した。最後に、ＴＥを１
％含むＥＡ−ＣＸ　（Ｉ：６）で溶離させるＦＣＣによ
り精製した。

（ｊ）４−アミノ〜α−（（（５−（３−（３゜（２，
２８ｇ）は、中間体１　（Ｉ，０ｇ）と中間体９　（ｂ
）（Ｉ，８５ｇ）から黄色の油（ｔ、　１．ｃ。

ＥＡ−１ｃＸ　（Ｉ：　／Ｉ　）十数１（７）ＴＥ、Ｒ
ｆ　Ｏ，２３）として得られた。ホウ水素化ナトリウム
−メタノール反応を２４時間行った。

メチル〕ベンゼンメタノール（５１０＃＃ｇ＞は、中間
体１　（６００＃＃）　、中間体１０　（ａ）（９５０
η）、及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５
０ＷＪ）から無色の油（ｔ、１．ｃ、ｃＸ−ＥＡ（９：
　１　）Ｒｆ　０．３６）　とＬＴｌｉＦらｔした。ホ
ウ水素化ナトリウム−メタノール反応後、混合物を濃縮
して油を得、水（５０ｍ＞とＥＡ　（５０ａｄりの間に
分配させた。最後にＣＸ−ＥＡ　（９：　１　）で溶離
させるＦＣＣにより精製した。

デル　ベンゼンメタノール（２４０１９）は、中間体１
　（３２５＃１９）　、中間体１４　（４３０１５Ｆ）
　、及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００
■）から、無色の油＜　ｔ、　１．ｃ、　（ヘキサン−
ＥＡ−ＴＥ８０　：　２０　：　１　）Ｒｆ　０．２８
）として得られた。但し、ホウ水素化ナトリウムとの反
応を６時間だけ行い、その後溶液を蒸発させ、残渣を８
％重炭酸ナトリウム溶液（２５Ｊ１１りと酢酸エチル（
２５ｐａｌり間に分配させた。精製は、溶離剤としてヘ
キサン−ＥＡ−ＴＥ　（９０：１０：１）を用い、ＦＣ
Ｃにより・行った。、ｔ、１．ｃ、シリカ（ヘキサン−
ＥＡ−ＴＥ８０　：　２０　：　１　）Ｒｆ　Ｏ，２８
゜キンル　　々ノ　　　ル　ベ゛ン ノール 例１（ｂ）の化合物（３００ｄ）を、塩酸（Ｑ、　６ｍ
１ｌ１０＋）を含有するエタノール（２０ｔｎ（Ｉ）中
のカーボン上予還元１０％酸化白金（５０％水性ペース
ト４０　ｒｔｒｙ　）上で水素添加した。１．５時間後
、触媒をハイフロ（ｈＶｆ　ｌｏ）を通す罎過によって
除去し、炉液を真空中で濃縮した。残留物をＥＡ　（２
０ｍ）中に溶解し、８％重重炭酸上トリウム溶液びブラ
インで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、蒸発させて油を
得た。ＥＡ−ＭＥ−ＴＥ（９０：１０：１）ｒ溶Ｍｌ　
サＬＪ　７．）　Ｆ　ＣＣニョル精袈を行って、白色粉
体としての表題化合物（Ｉ２０ｍｇ）を得た。融点６０
〜６３°、　ｔ、１．ｃ。

（ＥＡ−ＭＥ−ＴＥ８０　：　２０　：　１　）Ｒｒｏ
、４２゜ （Ｃ）の化合物（６５０４）から同様に調製し、淡黄色
の固体（３７０ｉｙ＞として得られた。融点６４〜６５
°　、ｔ、１．ｃ、（ＥＡ−ＭＥ−ＴＥ８０　　：２０
：１）ＲｆＯ，４０゜ 例１（ａ）の化合物（３００ｑ）を、塩酸（濃塩酸／エ
タノール１：９、ｌｄ）を含有するエタノール（２０ｇ
ｇ）中のカーボン上予還元１０％酸化白金（５０％水性
ペースト、６０ＩＲｇ）上で水素添加した。その触媒を
ハイフ［１を通する過により除去し、エタノールを貞空
五で除去した。残渣に８％重炭酸ナトリウム溶液を加え
、ＥＡ　（２Ｘ２０ｄ）で抽出した。その有機抽出液を
水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ　２　ＳＯ４
）　、ｍ縮さＵて、黄色の油を得た。ＥＡ−ＭＥ−丁Ｅ
（８０：　２０　：　１　）で溶離させるＦＣＣによる
精製により、固体を得た。ＥＲを用いて粉砕すると、灰
白色の粉体としての表題化合物（Ｉ６０ｑ）を得た。融
点７１〜７３°、ｔ、１．ｃ、　（ＥＡ−ＭＥ〜ＴＥ８
０：２０：１）Ｒｒ　ｏ、３２゜例　　４ 例１　（ｅ）の化合物（８９０ａｙ）　を、ＩＩＩ！　
（ｓａ基塩１！ｉエタノール、１　：９ｖ／ｖ　、１．
６ｄ）を含有するエタノール（２０Ｉｌｌ）中のカーボ
ン上予還元１０％白金（５０％水性ペースト、１００＃
）上で水素添加した。ハイフ０を通す濾過により触媒を
除去し、エタノールを蒸発させた。残渣を８％重炭酸ナ
トリウム溶液とＥＡの間に分配させた。

水層をさらにＥＡで抽出し、合体有機抽出液をブライン
で洗浄し、乾燥しくＮａ　２８０４　）　、ｉｔ縮しで
、黄色の油を得た。この油をＥ　Ａ　−１”　Ｅ（９９
：　１　）　でｍ離させるＦｃｃにょＶ）Ｒ＠しｃ、無
色の油としての表題化合物（５８０η）を得た。

ｔ、１．ｃ、　（ＥＡ−ＴＥ９９　：　１　）　Ｒｆ　
０．１６゜（ｂ）支ユｌえムユ１工立ユ２１旦ユニ１ユ
Ｊ　　　６−（４−７■ニルブトキシ　ヘ　シルの化合
物（３２０５９）から同様に調製された。精製はＥＡ−
ＭＥ−ＴＥ　（８０：　２０　：　１　）で溶離させる
ＦＣＣにより行い、乾燥ＥＲを用いて粉砕し、真空中で
乾燥して、白色粉体としての表題化合物（Ｉ８０■）を
得た。融点７４〜７６°。

実測Ｉｆｉ：ｃ：６３．３８、Ｈニア、５９、　　Ｎ：
６．０６、Ｃ１：１５．４７゜ Ｃ２４Ｈ３４Ｃ１２Ｎ２ｏ２は、Ｃ：６３．５７、Ｈニ
ア、５６、Ｎ：６．１８、ＣＩ：１５．６４％を必要と
する。

４−アミノ−３，５−ジクロル−α−オキソ−ベンピン
アセトアルデヒド（Ｉ，９ｇ）と中間体１２　（２，５
９）のベンゼン（５０ｍ＞溶液を、ディーンースターク
装置中で１１Ｉ間還流させた。

溶媒を蒸発させ、残留油を水浴中で冷却されているメタ
ノール（５０ｍ）に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム（
Ｉ，５ｇ）で少しずつ処理した。黄色の混合物を、室温
で一夜撹拌した後、濃縮して油を得た。この油を水（Ｉ
００ｄ）とＥＡ（Ｉ００Ｍ１）の間に分配させ、有ａｌ
１層を水、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮａ　　８０４
　）、Ｉｎ縮して、油を得た。Ｔ　−Ｅ　Ｔ’−アンモ
ニア（８０：　２０　：　１　）で遊離させるＦＣＣに
より精製して、淡黄色の油（２，５ｇ）を１ηた。ｔ、
＋、ｃ、　（丁−ＥＴ−アンモニア８０：２０：１）Ｒ
ｆ　０．５３゜メタノール（２ｍ）中のこの油のサンプ
ル（Ｉ５０ＩＩｔｇ）を、マレイン酸（Ｉ５０１Ｉｔｇ
）のメタノール（２−）溶液で処理した。溶媒を真空下
で蒸発させ、残渣をＥＲを用いて粉砕し、白色粉体とし
ての表題化合物（Ｉ８０■）を得た。融点１１０〜１１
５゜（分解）。

分析：実測値Ｃ：５７．２８、Ｈ：６．７１、Ｎ：６．
３２、Ｃ１：１０．８３゜ Ｃ２□Ｈ３９Ｃ１２Ｎ　３０３　　・　Ｃ４ト１４　０
４　　・　　１　／２Ｈ２０は、Ｃ：５７．３２、Ｈ：
６．８３、Ｎ：６．４７、Ｃ１：１０．９２％を必要と
する。

例１（ｇ）の化合物（Ｉ，２９＞を、塩Ｆｌｉ（濃塩酸
／エタノール１　：　９ｖ／ｖ　、２．０＃ｌｉりを含
イｊす゛る１タノール（２５ｄ）中の炭素上予還元１０
％酸化パラジウム（５０％水性ペースト、２５０Ｉｌｔ
９）上で水素添加した。触媒をハイフロを通すン濾過に
より除去し、エタノールを？４発さμ、残めをＥＡ（５
０ｄ）と８％重炭酸ナトリウム溶液（５０ａｄりの間に
分配させた。ｆｉ機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ　２　ＳＯ４）　、濃縮して、固体を得た。こ
の固体をＥＲを用いて粉砕して、灰白色の粉体としての
表題化合物（８２０ＩＩＩｇ）を得た。融点１０２〜１
０３°。

実測値：Ｃ：６１．００．Ｈ：　７．２５、Ｎ：８．０
７．０Ｍ１３．６５゜ Ｃ２６Ｈ３，Ｃ１２Ｎ　３　０３　　は　、　　Ｃ：６
１．　　１７　．１−１ニア、３１、Ｎ：８．２３、Ｃ
１：１３．８９％を必要とする。

チル）フェニル　アレトアミ゛（０，ｓｏｙ＞は、触媒
として木炭上予還元１０％パラジウム（Ｉ０ｏｔｔｘｙ
＞ヲ用イ、ｆＭｌ　（ｂ）（７）化合物（Ｉ，０８ｇ）
から、白色の固体として、同様に得られた。融点９８〜
ｉｏｏ”。

実測　値　：Ｃ：５９．７　　、　　）Ｉ：６．９　　
、Ｎ：８．４、ＣＩ：１４．６゜ Ｃ２４１１３３ＣＩ　２　Ｎ　３０３　ハ、Ｃ：５９．
８．１」：６．９、Ｎ：８．７、ＣＩ：１４．７％を必
要とする。

匠−１ （ａ）土工≦乙えノニニ１工」Ｌニジ３仁ジルニ」し二
個１（ｉ）の化合物（０，９２ｇ）を、塩酸（ｍ塩酸／
エタノール１：９ｖハ゛、１．６２ｄ）を含有するエタ
ノール（２０ｍ）中の木炭上予還元１０％パラジウム（
Ｉ００ｓｙ）上で水素添加し、触媒を濾過（ハイフロ）
により除去した。炉液を濃縮し、残渣をＥＡ　（５０ｄ
）と８％重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ５０ｄ）の間に分
配させた。有機層をブライン（５０ｓｔｌりで洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ　２５ｏ４）、ａｆｔ縮して、油（０，
７９）を得た。この油をＥＡ−ＴＥ　（Ｉ００：　１　
’）で溶離させるＦＣＣにより精製し、続いてエーテル
を用いて粉砕して、白色の固体としての表題化合物（０
，４６ｇ）を得た。融点７８°〜７９゜実測値：Ｃ：６
２．２、ｌｌ：６．９、Ｎ：６．５、ＣＩ：１６．８゜ Ｃ２２Ｈ３０ＣＩ　２　Ｎ２０２は、Ｃ：６２．１、Ｈ
ニア、１、Ｎ：６．６、Ｃ１：１６．０７％を必要とす
る。

タノールは、触媒として、炭素上予還元１０％酸化パラ
ジウム（５０％水性ペースト、１００ｊＩｙ）を使用し
て、例１（ｋ）の化合物（４５０＃Ｆ）から同様にして
調製された。Ｔ−ＥＴ−ＴＥ　（９０：１０：１）で溶
離させるＦ　ＣＣｋ：　、に、り精製し、続いて乾燥Ｅ
Ｒを用い゛Ｃ粉砕して、白色の固体としての表題化合物
（Ｉ５０ｍｇ）を得た。融点６３〜６４°。

実測値：Ｃ：６０．３０、Ｈニア、１３、Ｎ：６．０３
、Ｃｌ　：１５．７３゜ Ｃ２３１４３２Ｃ１２Ｎ２０３は、Ｃ：６０．６６．１
−１ニア、０８、Ｎ：６．１５、Ｃ１：１５．５７％を
必要とする。

（Ｃ）４−−アミノ−３５−チク０ルーα−（（５−２
−４−フルオルフェニル　エトキシ　ペンチル　アミノ
）メチル〕ベンゼンメタノールは、触媒として木炭上予
還元１０％パラジウム（Ｉ００ａｙ）を使用して、例１
（ｆ）の化合物＜０．７８３ｇ）から同様にして調製さ
れた。

最後に、ヘキサンを用いて粉砕して、白色の固体として
の表題化合物（０，２２５ｇ）を得た。、融点７５〜７
６°。

実測１：Ｃ：５９．０．）ｌ：６．５、Ｎ：６．５、Ｃ
Ｉ：１６．４゜ Ｃ２１Ｈ２１Ｇ１２ＦＮ２０２は、Ｃ：５８．８゜ト１
：６．３、Ｎ：６．５、ＣＩ：１６．５％を必要とする
。

例１（ｊ）の化合物（２，２０ｇ）を、塩酸（澗塩酸／
エタノール１：９■ハ、２．７５ｄ）を含有するエタノ
ール（３０ｍ）中の木炭上予運元１０％酸化パラジウム
上で水素添加した。触媒をろ過（ハイフロ）によって除
去した。ろ液を濃縮し、残漬をＥＡ　（５０ｄ）と８％
重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ５０ｔｅ）の間に分配させ
た。有機層をブライン（５０ｄ＞で洗浄、乾燥させ（Ｎ
ａ　２８０４　＞　、’ＩＡ縮して、油（０，１５ｇ＞
を１ｑた。この油をＥＡ−ＭＥ−ＴＥ　（９０：　１０
　：１）でＦＪＮｌさせるＦＣＣによりＶＪ製して、白
色泡としての表題化合物（０，３６］Ｊ）を得た。

ｔ、１．ｃ、　（ＥＡ−ＭＥ−ＴＥ９０　：　１０　：
　１　）　ＲｒＯ１２゜ 実測値：Ｃ：５７．４、Ｈ：６．７、 Ｎ：５．９、ＣＩ：１５．１゜ Ｃ２２Ｈ３ｏＣ１２Ｎ２０４は、Ｃ：５７゜８．１」：
６．６．Ｎ：６．１、ｃＩ　：１５．５％を必要とＪる
。

ンチニル〕アミノ〕メチル　ベンゼンメタノ−４−アミ
ノ−α−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−ベンゼ
ンメタノール（Ｉ，０ＳＦ）及びＮ、Ｎ−シイツブＯピ
ルエチルアミン のＤＭＦ　（２０ｍ）溶液に、撹拌しながら、中間体３
　（８０２ＩＲＦＩ）のＤＭＦ　（２ｍ＞溶液を、窒素
下、１００℃で加えた。２時間後、溶媒を蒸発さＵ，残
渣ヲ−ｒ−ＦＴ−ＴＥ　（９　：　５　：　１　）　Ｔ
：溶離さＵ゛るＦＣＣにより２度精製して、淡黄色の油
を得た。この油をＨを用いて粉砕して、白色の固体とし
ての表題化合物（８０＃ｙ）を得た。融点６２。

５〜６３°。

実測値：Ｃ：６１．３９、Ｈ：５．９３、Ｎ：６．７９
、０Ｍ１７．３７。

Ｃ２，Ｈ２４ＣＩ２．Ｎ２０２は、Ｃ：６１．９２、ト
１：５．　　　９４　　、　　Ｎ：６．　　　８８　　
、　　０Ｍ１７．４１％を必要とする。

５−　　２−　　４−メトキシフェニル　エトキシ〕ペ
ンチル〕アミノ〕メチル〕ベンゼン例１（Ｉ）の化合物
（　２　３　０ｑ）を、エタノール（Ｉ０ｄ）中の炭素
上１０％酸化パラジウム（５０％水性ペースト、４０Ｉ
ｎｇ＞上で水系添加した。ハイフロを通すか過により触
媒を除去し、エタノールを蒸発させて、緑色の固体を得
た。この固体をニーデルを用いて粉砕して，淡緑色の粉
体としての表題化合物（Ｉ７０Ｉｌ１ｇ）を冑た。融点
１３／Ｉ〜１３７°　（分解）。

実測１１ｔｌ：Ｃ：５４．２８、Ｈ：６．／１５、Ｎ：
５．５８、（Ｉ：２１．３５。

Ｃ２２Ｈ３ｏＣ１２Ｎ２０３・１」Ｃ１・１／２Ｈ２０
は、Ｃ：５４．２７、Ｈ：６．６２、Ｎ：５、７５、Ｃ
ｌ　：２１．８５％を必要どする。

漿エヱに 塩Ｍ（ＩＩｉ３塩酸／エタノール１　：９ｖ／ｖ　、　
０．　　７６ａｉりを含有するＥＴ　（２０ｄ）中の中
間体１８（５００ｍｇ）を、木炭上予還元１０％パラジ
ウム（５０％水性ペースト、６０Ｒｇ＞上で水素添加し
た。反応混合物をか過（ハイフロ）し、２戸液を濃縮し
た。残渣をＥＡ　（５０ａｉりと８％重炭酸）−１−リ
ウム溶液（２Ｘ５０ｄ）溶液の間に分配させた。

有ｆ１層をプライン（５０ｄ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ　　ＳＯ２）、そし’Ｃｍ縮した。残渣をＥＡ一１１
−ＴＥ　（５０　：　５０　：　１　）で溶離させる［
ＣＣによりｆｉ’ｉ製しで、白色の固体としての表題化
合物＜９７ａｉ）を得た。融点６６〜６８°、ｔ．１．
ｃ．（ＥＡ−Ｉ」−丁Ｅ５０：５０：１）Ｒｆｏ、０５
。

例　　１２ ＥＲ　（４ａ！り中の水素化アルミニウムリチウム（５
０＃１５Ｆ＞の懸濁液に、撹拌しながら、例１１の化合
物（８８■）のＥＲ（４ｍ）溶液を窒素下で滴下した。

反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、水（０，０５ａ
ｇ）　、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０，１ｍ）、そし
て更に水（０，１ａりを滴下した。混合物を濾過しくハ
イフロ）、炉液を濃縮して、無色の油（６４４）を得た
。この油を［Ｒを用いて粉砕して、白色の固体としての
表題化合物を得た。融点５６〜５９°。ｔ、１．ｃ、　
（Ｔ−ＥＴ−ＮＨ３３９：１１：１）Ｒｆｏ、４４゜以
下の語例は、本発明の化合物の好適な処方物の例である
。「活性成分」なる用語は、本川ａＳに於いて、本発明
の化合物を意味するものとして使用される。

錠　剤　（直接圧縮法） 髪Ｚ豆ｌ 活　　性　　成　　分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２．０マイクロクリスタリンセルロー
スＬＪ　３　ｐ　　　１９６．５ステアリン酸マグネシ
ウムＢＰ　　　　　　　　１．５圧　　縮　　重　　聞
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００．０
活性成分は、好適な篩を通して篩分けられ、賦形剤とブ
レンドされ、そして直径７ＩｌｌＩＩＩのパンチを使用
して圧縮される。

他の強度の錠剤は、活性成分対マイクロクリスタリンセ
ルロースの比率または圧縮重量を変え、かつ適するよう
にパンチを使用することによって調製され１ｑる。

錠剤は、標準技術を使用して好適なフィルム形成材料、
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルム
被覆される。或いは、錠剤は、糖被覆され得る。

ｚユニｌｌ　（スクロースを含まないもの）髪乙丘を五
ニス 活　　性　　成　　分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２．０１９ヒドロキシプロピルメチル セルロースｕＳＰ （粘度タイプ４０００　）　　　　　　　　　２２．５
ｔｔｔｇ緩衝剤、フレーバー、着色剤、 保存剤、甘味料　　　　　　　　　　　　適　量精製水
ＢＰ　　　　　　　　　【」 ５．０− ヒドロキシプロビールメチルセルロースは、熱水に分散
され、冷却され、次いで活性成分及び処方物の他の成分
を含有する水溶液と混合される。得られる溶液は、所定
容量に１Ｊ１１ｉされ、そして混合される。シロップ剤
は、濾過によって透明化される。

肚」０−　−一エー０１ Ａ、懸濁液エーロゾル ｍｙ／計吊ドース　近貴立 微粉化活性成分　　　　０．１００　　　　２６．４０
　Ｉｔｇオレイン酸Ｂ　Ｐ　　　　　　Ｏ，１００２，
（３４■トリクロルフルオル メタンＢ　Ｐ　　　　　　　２３．６４　　　　　５．
６７　ｇジクロルジフルオル メタンＢ　Ｐ　　　　　　　６１．２５　　　　１４．
７０９活性成分は、流体エネルギーミルにおいて微細粒
径範囲に微粉化される。オレイン酸は、１０〜１５℃の
温度においてトリクロルフルオルメタンと混合され、そ
して微粉化薬物は、高剪断ミキサーで溶液に混入される
。懸濁液は、アルミニウム製エーロゾル缶に；１量供給
され、そして懸濁液８５１１ｔｇを配送する好適な計量
弁は、色土にクリンプされ、そしてジクロルジフルオル
メタンは、弁を通して缶に加圧充填される。

Ｂ、溶液エーロゾル ４７国」口立二ｘ　　ｌユｄＬｎ 活性成分　　　０．０５５　　１３．２０　Ｉ！ｔｇエ
タノールＢ　Ｐ　　　　　１１．１００　　　　２．６
６　ｇジクロルテトラフルオル エタン３ｐ　　　　　　　２５．１６０　　　　６．０
４９ジクロルジフルオル メタン３　ｐ　　　　　　　３７．７４０　　　　９．
０６　ｇオレイン酸ＢＰ、または好適な界面活性剤、例
えばスパン（Ｓｐａｎ）　８５　（ソルビタンＩ・リオ
レエート）も、配合され得る。

活性成分は、使用されるならばオレイン酸または界面活
性剤と一緒にエタノールに溶解される。

アルコール溶液は、好適なエーロゾル容器に計量供給さ
れ、次いで、ジクロルテトラフルオルエタンが計量供給
される。

好適なａ１量弁は、容器上にクリンプされ、そしてジク
ロルジフルオルメタンは、弁を通して容器内に加圧充填
される。

与用注射剤 活性成分　　　　　　　　　０．５ａｙ塩化ナトリウム
ＢＰ　　　　　Ｊ　　吊注射用の水　　　　　　　　１
−皇 １．０ａｅ 塩化ツートリウムは、溶液の張痕を調製するのに添加で
き、モしてｐＨは、酸またはアルカリを使用して最適の
安定性ｐ１−１に調製でき、かつ（または）活性成分の
溶解を容易にすることができる。

或いは、好適な緩衝剤塩類が使用され得る。

溶液は、調製され、Ｍ溶化され、そしてガラスの融解に
よって密封された適当な大きざのアンプルに充填される
。注射剤は、許容可能なサイクルの一つを使用してオー
トクレーブ中において加熱することによって滅菌される
。或いは、溶液は、ろ過によって滅菌され、そして無菌
条件下で滅菌アンプルに充填され得る。溶液は、室床ま
たは他の好適なガスの不活性雰囲気下で充填され得る。

カー１−リッジ 微粉化活性成分　　　　　　０．２００ラクトースＢＰ
　　　　　　　残　部 ２５．０ 活性成分は、高エネルギーミキサーにおいて通常の錠剤
用ラクトースとブレンドする前に、液体エネルギーミル
において微細な粒径範囲に微粉化される。粉末ブレンド
は、好適なカプセル化機械でＮｏ、　３硬質ゼラチンカ
プセルに充填される。カートリッジの内容物は、粉末吸
入別、例えばグラクソ−ロータヘーラー（Ｇｌａｘｏ　
Ｒｏｔａｈａｌｃｒ　＞を使用して投与される。

本発明化合物のβ２−アドレナリン作動性受容体の刺激
作用が、モルモット気管片標品を用い、試験化合物とイ
ソブレナリンとを比較することにより決定された。

この試験により１９られた桑効を、等効濃度（イソブレ
ナリン＝１）としＣ１下表に示す。

化ａｗｏ＋　　ｉ旦　　　　　　　　　　薬　　　　　
効３　　　　　　　　　　　　　　　　０、　０２３６
（ａ）　　　　　　　　　　　　　　０．７２６　　（
ｂ）　　　　　　　　　　　　　　０．　０３８　　　
　　　　　　　　　　　　　０、　４３９　　　　　　
　　　　　　　　　１　、５一般に、本発明による化合
物は、治療上有用なドースにおいて無毒である。すなわ
ち、たとえば例６（ｂ）の化合物は、意識のあるモルモ
ットに１ニーロゾルにＪ、す５ｒＩｔｇ／戒迄のドース
で投与したときに、害的な効果を示さなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式（ I ）の化合物、その生理学上許容される塩
   または溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｘは、Ｃ＿１＿−＿６アルキレン、Ｃ＿２＿
   −＿６アルケニレンまたはＣ＿２＿−＿６アルキニレン
   鎖を示す。 Ｙは、直接結合を、あるいはＣ＿１＿−＿４アルキレン
   、Ｃ＿２＿−＿４アルケニレンまたはＣ＿２＿−＿４ア
   ルキニレンを、示す（ただし、ＸとＹとの合計炭素数は
   ８を超えない。）。 Ａｒは、フェニル基または置換フェニル基を示す。ここ
   で、置換基は、ハロゲン原子、 Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、
   −（ＣＨ＿２）＿ｑＯＨ（ｑは０〜３の整数を示す）、
   −ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾３およびＲ＾４は、それぞれ、
   水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を示すか、あ
   るいはＮＲ＾３Ｒ＾４は５〜７員の、そして必要に応じ
   て−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または −Ｎ（ＣＨ＿３）−の少なくとも一つを環中に有してい
   てもよい、飽和複素環状アミノ基を形成している）、−
   ＮＲ＾５ＣＯＲ＾６（Ｒ＾５は水素原子またはＣ＿１＿
   −＿４アルキル基を、Ｒ＾６は水素原子、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、フェニルまた
   はＮＲ＾３Ｒ＾４基を、示す）、および式−Ｏ（ＣＨ＿
   ２）＿ｐＯ−（ｐは１または２）のアルキレンジオキシ
   基からなる群から選ばれた少なくとも一つである。 Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ、水素原子、またはＣ
   ＿１＿−＿３アルキル基を示す。たゞし、Ｒ＾１とＲ＾
   ２との合計炭素数は４を超えない。〕 ２、鎖Ｘが−（ＣＨ＿２）＿２−、 −（ＣＨ＿２）＿３−、−（ＣＨ＿２）＿４−、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿５−、−（ＣＨ＿２）＿６−、−ＣＨ＿２Ｃ
   ≡Ｃ−、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿
   ２）＿２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２−、−ＣＨ＝
   ＣＨ（ＣＨ＿２）＿２−または −ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＣＨ＿２であり、鎖Ｙが−ＣＨ＿２−
   、−（ＣＨ＿２）＿２−、−（ＣＨ＿２）＿３−、−（
   ＣＨ＿２）＿４−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２Ｃ≡Ｃ−である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、ＸがＣ＿２＿−＿６アルキレンまたはＣ＿２＿−＿
   ６アルキニレン鎖であり、ＹがＣ＿１＿−＿４アルキレ
   ン鎖である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれ独立に水素原子また
   はメチル基を示す、特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
   か１項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾１およびＲ＾２が共に水素原子であるか、ある
   いはＲ＾１が水素原子でＲ＾２がＣ＿１＿−＿３アルキ
   ル基である、特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項
   に記載の化合物。 ６、Ａｒが非置換フェニル基であるか、あるいは臭素、
   ヨウ素、塩素、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エ
   トキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチ
   ルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、
   ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、−ＮＨＣＯＲ＾６
   （Ｒ＾６は、水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿
   −＿４アルコキシ、フェニルまたはアミノである）、ヒ
   ドロキシ、−ＣＨ＿２ＯＨおよび−（ＣＨ＿２）＿２Ｏ
   Ｈからなる群から選んだ１個、２個または３個の置換基
   を有するフェニル基である、特許請求の範囲第１〜５項
   のいずれか１項に記載の化合物。 ７、下式（ I ａ）の化合物、その生理学上許容される
   塩または溶媒和物である、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔ここで、Ｘは、Ｃ＿３＿−＿４アルキレンまたはＣ＿
   ３アルキニレン鎖を示す。 Ｙは、Ｃ＿１＿−＿３アルキレン鎖を示す。 Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ、水素またはメチルを
   示す。 Ａｒは、フェニル基または置換フェニル基を示す。ここ
   で、置換基はフッ素原子、アミノＣ＿１＿−＿３アルキ
   ル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、ヒドロキシＣ＿１＿−
   ＿２アルキル、モルホリノ、ヒドロキシ、ＮＨＣＯＲ＾
   ６（Ｒ＾６はＣ＿１＿−＿３アルキルである）、または
   ３，５−ジヒドロキシである。〕 ８、Ａｒがフェニル基または４−置換フェニル基（置換
   基は、アミノ、−ＮＨアセチルまたはモルホリノ基であ
   る）である、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、下記の化合物、その生理学上許容される塩または溶
   媒和物である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （イ）４−アミノ３，５−ジクロル−α−〔〔〔６−（
   ２−〔４−（４−モルホリニル）−フェニル〕エトキシ
   〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、 （ロ）Ｎ−〔４−〔２−〔〔６−〔〔２−（４−アミノ
   −３，５−ジクロルフェニル）−２−ヒドロキシエチル
   〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕エチル〕ペンチル〕アセ
   トアミド、 （ハ）４−アミノ−３，５−ジクロル−α−〔〔〔６−
   〔２−（４−アミノフェニル）エトキシ〕ヘキシル〕ア
   ミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、 （ニ）４−アミノ−３，５−ジクロル−α−〔〔〔５−
   （２−フェニルエトキシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕
   ベンゼンメタノール、 （ホ）４−アミノ−３，５−ジクロル−α−〔〔〔６−
   （２−フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕
   ベンゼンメタノール、 （ヘ）４−アミノ−３，５−ジクロル−α−〔〔〔１−
   メチル−５−（２−フェニルエトキシ）ペンチル〕アミ
   ノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、 （ト）４−アミノ−３，５−ジクロル−α−〔〔〔５−
   （２−フェニルエトキシ）−３−ペンチニル〕アミノ〕
   メチル〕ベンゼンメタノール、 （チ）〔３−〔〔５−〔〔２−（４−アミノ−３，５−
   ジクロルフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕
   ペンチル〕オキシ〕プロピル〕−１，３−ベンゼンジオ
   ール、 １０、下記の工程からなることを特徴とする、特許請求
   の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の化合物、その
   生理学上許容される塩または溶媒和物の製造法。 （ I ａ）式（ I ）でＲ＾１が水素原子である化合物の
   製造のために、下式（II）のアミンを下式（III）のア
   ルキル化剤でアルキル化し、必要に応じて、存在する保
   護基を除去する工程。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔ここで、Ｒ＾７は水素原子または保護基、Ｒ＾８は水
   素原子である〕 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔ここで、Ｌは離脱基である〕 あるいは （ I ｂ）式（ I ）でＲ＾１が水素原子である化合物の
   製造のために、式（II）のアミン（たゞし、Ｒ＾７は水
   素原子または保護基、Ｒ＾８は水素原子または反応条件
   下に水素原子に変換され得る基）を還元剤の存在下に下
   式（IV）の化合物でアルキル化し、必要に応じて、存在
   する保護基を除去する工程。 Ｒ＾２ＣＯＸＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＹＡｒ（IV）あるいは （２）下式（VI）の中間体を還元し、必要に応じて、存
   在する保護基を除去し、必要に応じて、生成する式（
   I ）の化合物またはその塩を生理学上許容されるその塩
   または溶媒和物に変換させる工程。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔ここで、Ｘ＾１は−ＣＨ（ＯＨ）−または還元により
   この基に変換されうる基、Ｘ＾２は−ＣＨ＿２ＮＲ＾７
   または還元によりこの基に変換されうる基、Ｘ＾３は−
   ＣＲ＾１Ｒ＾２Ｘ−または還元によりこの基に変換され
   うる基、Ｘ＾４は−ＮＨ＿２または還元によりこの基に
   変換されうる基、Ｙは特許請求の範囲第１項で定義され
   た基または還元によりこの基に変換されうる基、Ａｒは
   特許請求の範囲第１項で定義された基または還元により
   この基に変換されうる基、である。たゞし、Ｘ＾１、Ｘ
   ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾４、ＹおよびＡｒの少なくとも一つ
   は還元可能な基を持つものとする。〕 １１、特許請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載
   された式（ I ）の化合物、その生理学上許容される塩
   または溶媒和物の少なくとも一つと生理学上許容される
   担体ないし賦形剤とを含む医薬組成物。