FR2790473A1 - Nouveaux composes et medicaments les contenant - Google Patents

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Abstract

La présente invention a trait à des composés de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle;R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène; ou R et R1 peuvent être ensemble -CH=CH-CH=CH; R2 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoxy inférieur ou cyano; ouR2 et R2 ' peuvent être, pris ensemble, -CH=CH-CH=CH-, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur;R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou forme un groupe cycloalkyle;R4 est un atome d'hydrogène, -N (R5 ) 2 , -N (R5 ) (CH2 ) - N (R5 ) S (O) 2 -(alkyle inférieur), -N (R5 ) S (O) 2 -phényle, -N=CHN (R5 ) 2 , -N (R5 ) C (O) R5 ou une amine tertiaire cyclique du groupe. (CF DESSIN DANS BOPI) ou du groupe (CF DESSIN DANS BOPI) R5 sont indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C3 à C6 , benzyle ou alkyle inférieur;R6 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, (CH2 ) n COO-(alkyle inférieur), -N (R5 ) CO-(alkyle inférieur), hydroxy-(alkyle inférieur), cyano, - (CH2 ) n O (CH2 ) n OH, -CHO ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 éléments, éventuellement lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène,X est -C (O) N (R5 ) -, - (CH2 ) m O-, - (CH2 ) m N (R5 ) -, -N (R5 ) C (O) -, ou-N (R5 ) (CH2 ) m;n vaut de 0 à 4; etm vaut 1 ou 2;et leurs sels d'addition acceptables sur le plan pharmaceutique. Les composés de formule I présentent une affinité élevée envers le récepteur de NK-1. On peut les utiliser pour le traitement de maladies qui sont apparentées aux antagonistes du récepteur de NK-1.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention a trait à des composés de formule générale:
Figure img00010001

dans laquelle
R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle;
R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ; R et R1 peuvent être ensemble -CH=CH-CH=CH-;
R2 et R2' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoxy inférieur ou cyano ; ouR2 et R2' peuvent être, pris ensemble,-CH=CH-CH=CH-, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ;
<Desc/Clms Page number 2>
R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou forme un groupe cycloalkyle;
R4 est un atome d'hydrogène, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-(alkyle inférieur), -N(R5)S(0)2-phényle, -N=CH- N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 ou une amine tertiaire cyclique du groupe
Figure img00020001

R6 ou du groupe R60 /(CH2)n N(R5) -
R5 sont indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C3 à C6, benzyle ou alkyle inférieur;
R6 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, (CH2)nCOO-(alkyle inférieur), -N(R5)CO-(alkyle inférieur), hydroxy-(alkyle inférieur), cyano,- (CH2)nO(CH2)nOH, -CHO ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 éléments, éventuellement lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène,
X est -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, ou -N(R5) (CH2)m; n vaut de 0 à 4; et m vaut 1 ou 2; et leurs sels d'addition acceptables sur le plan pharmaceutique.
<Desc/Clms Page number 3>
Les composés de formule I et leurs sels sont caractérisés par des propriétés thérapeutiques précieuses. On a trouvé de manière étonnante que les composés de la présente invention sont des antagonistes du récepteur Neurokinine 1 (NK-1, substance P). La substance P est un un décapeptide d'origine naturelle appartenant à la famille tachykinine des peptides, ces derniers étant appelés ainsi en raison de leur action contractile rapide sur le tissu musculaire souple extravasculaire. Le récepteur pour la substance P est un membre de la superfamille des récepteurs couplés à la protéine G.
Le récepteur neuropeptide pour la substance P (NK-1) est largement distribué à travers le système nerveux des mammifères (en particulier le cerveau et la glande spinale), le système circulatoire et les tissus périphériques (en particulier le duodénum et le jejunum) et est impliqué dans un certain nombre de procédés biologiques divers.
On a associé les actions centrales et périphériques de la substance P tachykinine des mammifères à de nombreux états inflammatoires comprenant la migraine, la polyarthrite rhumatoïde, l'asthme, et les affections intestinales inflammatoires ainsi qu'à la médiation du réflexe émétique et la modulation de troubles du système nerveux central (CNS) tels que la maladie de Parkinson (Neurosci. Res., 1996,7, pages 187 à 214), l'anxiété (Can.
J. Phys., 1997,75, pages 612 à 621) et la dépression (Science, 198, 281, pages 1640 à 1645).
Dans "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, pages 23 à 93, 1993,.on a fait le point sur les preuves de l'utilité des antagonistes du récepteur de la tachykinine dans la douleur, le mal de tête, en particulier la migraine, la
<Desc/Clms Page number 4>
maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques, l'atténuation des effets du sevrage morphinique, les variations cardiovasculaires, 1'oedème, tel que 1'oedème provoqué par une blessure thermique, les maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde, l'hyperactivité asthmatique/bronchique et d'autres maladies respiratoires comprenant les rhinites allergiques, les maladies inflammatoires de l'intestin comprenant la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, les lésions oculaires et les maladies inflammatoires oculaires,
En outre, on a développé les antagonistes du récepteur de la Neurokinine 1 pour le traitement d'un certain nombre de troubles physiologiques associés à un excès ou un déséquilibre de la tachykinine, en particulier de la substance P. Des exemples d'états dans lesquels la substance P a été impliquée comprennent les troubles du système nerveux central tels que l'anxiété, la dépression et la psychose (WO 95/16679, WO 95/18134 et WO 95/23798).
Les antagonistes du récepteur de la neurokinine 1 sont de plus utiles pour le traitement du mal des transports et pour le traitement du vomissement qu'il provoque.
De plus, on a décrit dans New England Journal of Medecine, volume 340, n 3, pages 190 à 195,1999, la diminution du vomissement induit par le cis-platine au moyen d'un antagoniste sélectif du récepteur de la neuroquinine 1.
En outre, US 5 972 938 décrit un procédé pour traiter un trouble psychoimmunologique ou psychosomatique au moyen de l'administration d'un antagoniste du récepteur de la tachykinine, tel que l'antagoniste du récepteur NK-1.
Les buts de la présente invention sont les composés de formule 1 et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique, la préparation des composés susmentionnés,
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les médicaments les contenant et leur fabrication ainsi que l'utilisation des composés susmentionnés dans la maîtrise ou la prévention de maladies, en particulier de maladies et de troubles du type évoqué précédemment ou dans la fabrication des médicaments correspondants.
Les indications tout particulièrement préférés en conformité avec la présente invention sont ceux qui incluent les troubles du système nerveux central, par exemple le traitement ou la prévention de certains troubles dépressifs ou le vomissement par l'administration d'un antagoniste du récepteur de NK-1. Un épisode dépressif majeur qui a été défini comme étant une période d'au moins deux semaines durant lesquelles, pendant la plus grande partie de la journée et presque tous les jours, il y a soit une humeur dépressive soit une perte d'intérêt ou de plaisir dans toutes ou presque toutes les activités.
Les définitions suivantes des termes généraux utilisés dans la présente description s'appliquent sans tenir compte si les termes en question apparaissent seuls ou en combinaison. Tel qu'utilisé dans l'invention, le terme "alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle et analogues.
Les groupes alkyle inférieur préférés sont les groupes avec 1 à 4 atomes de carbone.
Le terme "alcoxy inférieur" désigne un groupe dans lequel les résidus alkyle sont tels que définis ci-dessus, et qui est fixé par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène.
Le terme "halogène" décrit le chlore, l'iode, le fluor et le brome.
Le terme "cycloalkyle" désigne un groupe carbocyclique saturé, contenant 3 à 6 atomes de carbone.
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Le terme "amine tertiaire cyclique" désigne, par exemple, le pyrrol-1-yle, l'imidazole-1-yle, la pypéridine- 1-yle, la pipérazin-1-yle, la morholine-4-yle, la thiomorpholin-4-yle, le 1-oxo-thiomorpholin-4-yle ou le 1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yle.
Le terme "groupe hétérocyclique à 5 ou 6 éléments" désigne, par exemple, le pyridinyle, le pyrimidinyle, l'oxadioazolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, le thiazolyle, le thiényle, le furyle, le pyranyle, le pyrrolyle, l'imidazolyle, le pyrazolyle, l'isothiazolyle, le pipérazinyle ou le pipéridyle.
Le terme "sels d'addition d'acide acceptables sur le plan pharmaceutique" englobe les sels avec des acides inorganiques ou organiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide formique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide ptoluènesulfonique et analogues.
Des exemples préférés sont les composés dans lesquels X est -C(O)N(R5)-, où R5 est un groupe méthyle, éthyle ou cyclopropyle, par exemple les composés suivants: le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl- nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2-chlorophényl)-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2trifluorométhyl-phényl)-nicotinamide,
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le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2-fluorophényl)-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2méthoxy-phényl)-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-phénylnicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométh)-benzyl)-N-éthyl-4-o-tolyl- nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-cyclopropyl-4-otolyl-nicotinamide,
Figure img00070001

le N-[1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-éthyl-N-méthyl-4- o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-di-fluorobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-di-chlorobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthylpipérazin-1-yl) -4-o-tolyl-nicotinamide, l'acide 2'-méthyl-5-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-biphényl-2carboxylique-(3,5-bis-trifluoro-méthyl-benzyl)-méthylamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl- pipérazin-1-yl)-4-naphthalèn-1-yl-nicotinamide,
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l'ester éthylique de l'acide (4-{5-[(3,5-bis- trifluorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl- pyridin-2-yl}-pipérazin-l-yl)-acétique, l'ester éthylique de l'acide 5'-[(3,5-bis-trifluorométhylbenzyl)-méthyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H- [1,2']-bipyridinyl-4-carboxylique, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-propylpipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, le (RS)-6-[3-(acétyl-méthyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N-(3,5bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolylnicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[méthyl- (2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-morpholin- 4-yl-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(1-oxo- 1#4-thiomorpholin-4-yl) -4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(1,1-dioxo-1#6- thiomorpholin-4-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin- 1-yl-4-o-tolyl-nicotinamide,
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le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroxy- éthyl) -pipérazin-1-yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(4-cyanométhylpipérazin-1-yl) -N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxy- éthoxy) -éthyl]-pipérazin-1-yl}-N-méthyl-4-o-tolylnicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4- [1,2,4]-oxadiazol-3-ylméthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[4-(5-oxo-
Figure img00090001

4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]- 4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(4-formyl- pipérazin-1-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide et le N-méthyl-N-(2-méthyl-naphthalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin- 4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide.
On préfère plus particulièrement les composés dans lesquels X est -N(R5 ) -CO-, où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Des exemples de tels composés sont: le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6-(4- méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]- isobutyramide,
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le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro-
Figure img00100001

phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl- isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(4-fluoro-2-
Figure img00100002

méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N- méthyl-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro- phényl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl-N-méthyl-N-(4-o-tolyl- pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-o-tolyl-pyridin- 3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-otolyl-pyridin-3-yl)-acétamide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-otolyl-pyridin-3-yl)-propionamide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chlorophényl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-méthylisobutyramide,
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le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-{6- [méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin- 3-yl}-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6-(4- pyrimidin-2-yl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]- isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(6-morpholin-4-yl- 4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chlorophényl)-6-diméthylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6pipérazin-I-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-hydroxy-4'-o- tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N- méthyl-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-{6-[(2-hydroxy- éthyl)-méthyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-méthylisobutyramide, le (R)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[6-(3-hydroxy- pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-méthyl- isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide et
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Figure img00120001

la [2-(3,5-bis-trifluoromëthyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-[4- (4-fluoro-2-méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)- pyridin-3-yl]-méthylamine.
On peut préparer les présents composés de formule I et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique au moyen de procédés connus dans la technique, par exemple, au moyen des procédés décrit ci-dessous, lesquels procédés consistent : (a) à faire réagir un composé de formule
Figure img00120002

avec un composé de formule
Figure img00120003

pour obtenir un composé de formule
Figure img00120004

dans lesquelles R1 à R5, R et n ont les significations données ci-dessus,
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ou (b) à faire réagir un composé de formule
Figure img00130001

avec un composé de formule
Figure img00130002

pour obtenir un composé de formule
Figure img00130003

dans lesquelles Rl à R5, R et n ont les significations données ci-dessus, ou (c) à réduire un composé de formule
Figure img00130004
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en un composé de formule
Figure img00140001

dans lesquelles la définition des substituants est donnée ci-dessus, ou (d) à faire réagir un composé de formule
Figure img00140002

avec un composé de formule
Figure img00140003

pour obtenir un composé de formule
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Figure img00150001

dans lesquelles Z est Cl, Br, I ou -OS (0) 2C6H4CH3 et les @ autres définitions des substituants sont données ci-dessus, ou (e) à faire réagir un composé de formule
Figure img00150002

avec un composé de formule
Figure img00150003

pour obtenir un composé de formule
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Figure img00160001

dans lesquelles Z est Cl, Br, I ou -OS (0) 2C6H4CH3 et les autres définitions des substituants sont données ci-dessus, ou (f) à réduire un composé de formule
Figure img00160002

en un composé de formule
Figure img00160003

dans lesquelles la définition des substituants est donnée ci-dessus, ou (h) à modifier un ou plusieurs des substituants R1 à R6 ou R dans les limites des définitions données ci-dessus, et si souhaité, à convertir le composé obtenu en un sel d'addition d'acide acceptable sur le plan pharmaceutique.
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Selon la variante du procédé a), on ajoute du DIPEA (N-éthyldiisopropylamine) à un mélange d'un composé de formule II, par exemple la méthyl-[6-(4-méthyl-pipérazin-1yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]amine, et un composé de formule III, par exemple le chlorure de 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-2-méthyl-propionyle dans du dichlorométhane et on agite le mélange à des températures comprises entre 35 et 40 C. On isole le composé souhaité de formule 1-1 après purification avec de bons rendements.
La variante de procédé b) décrit la réaction d'un composé de formule IV avec un composé de formule V en un composé de formule 1-2. On réalise la réaction d'une manière classique, par exemple dans un solvant, tel qu'un mélange de toluène et de triéthylamine. On met le mélange à reflux pendant environ 1 heure.
Selon la variante de procédé c) , on réduit un composé de formule 1-2 en un composé de formule 1-4. On réalise la réaction avec un agent de réduction, tel que LiAlH4 ou BH3.THF, d'une manière classique.
La variante de procédé d) décrit la réaction d'un composé de formule VI avec un composé de formule VII en un composé de formule 1-2. On réalise cette réaction au moyen d'une déprotonation d'un composé de formule VI avec KHMDS (hexaméthyldisilazide de potassium) et une addition ultérieure d'un composé de formule VII. Un solvant approprié est le tétrahydrofuranne. On réalise la réaction à la température ambiante.
Selon la variante de procédé e), on prépare un composé de formule 1-5. On réalise cette réaction au moyen d'une déprotonation d'un composé de formule VIII avec NaH et une addition ultérieure d'un composé de formule VII. On réalise cette réaction d'une manière classique.
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Un procédé supplémentaire pour la préparation d'un composé de formule I est décrit dans la variante de procédé f). On réduit un composé de formule I-1 en un composé de formule 1-3 d'une manière classique, par exemple avec LiAlH4 ou BH3. THF.
On réalise la formation de sel à la température ambiante selon des procédés qui sont connus en eux-mêmes et qui sont familiers à toute personne de métier. On prend en considération non seulement des sels avec des acides inorganiques, mais également des sels avec des acides organiques. Les chlorhydrates, les bromhydrures, les sulfates, les nitrates, les citrates, les acétates, les maléates, les succinate, les méthane-sulfonates, les ptoluènesulfonate et analogues sont des exemples de tels sels.
Les schémas 1 à 8 suivants décrivent les procédés pour la préparation de composés de formule I en de plus amples détails. Les matières de départ de formules V, IX, XII, XV, XVI, XXII, XXV, XXVIII, IXXX et XXX sont des composés connus et on peut les préparer selon des procédés connus dans la technique.
Dans les schémas, on a utilisé les abréviations suivantes:
PivCl chlorure de pivaloyle
THF tétrahydrofuranne
TMEDA N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine
DIPEA N-éthyldiisopropylamine
KHMDS hexaméthyldisilazide de potassium
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SCHEMA 1
Figure img00190001

Hyk 1 \ NHz PlvCI/NEt3 I \ N 1 BuLi.TMEDA fj j THF/Et,0 .D -####### de 0 C à temp amb R N -78 C R 4 N de OOC à temp amb 2 -780C lx (R 1)n R I XI1 R HCI \ N B(0" XII 1 N yle- 90 C R I N J RN" X))) R xi Pd[P(Ph)3]4 XIII 1 HC(OMe R'" ) 130,C 130 C \ NHz 2 LiAIH4 f)t R I NJ 0-C II-1 R XIV oac 11-1 xiv o ! (R7h bzz RI-,-\R 'R2 Ruz ) R3 R3 LiAIHd ou 8H3 ##- h- 1 fu3 R3 liAIH4 DIPEA R4 N o 1 R2 (R\ 1-11 R"N "2 )-11 (R )n \ R / R3 R3 N \ (Rz)n R4 V La définition des sustituants est donnée ci-dessus
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SCHEMA 2
Figure img00200001

0 ,o N+ 1 Il OH XVi DN7 H2/Pd-C CI N h THF R6 ON XVII PlvCVNEt 3 THF R N XVII PivCVNEt3 H H BuLifTMEDA N 8UlifT.MED )0 R6 ON XVIII '.-78'C R 6 OJLNJ J xvm 12.-780C (R' R / R '>0 R B(OH)2 XII -1 HCI :>- R Pd[p(Ph)314 J 90GC \ NHZ 800C R 6-0 N FIV-1 R6>cJ XX R6 0 XIV-1 HC(OCF)3 (Rt)n ci Ri oc" ~'j 'Yr\ 130 C - = R i o R2 (R). III 2 BH3 THF \ NH '####### DOC DIPEA R6-0 II-2 R' ) R / R R Ra (R').
I N \ N 0 I \ Ra R2)n 1-111 La définition des substituants est donnée ci-dessus
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SCHEMA 3
Figure img00210001
Z = CI, Br. # ou OS(O)2C6H4CH3 et la définition des autres substituants est donnée ci-dessus
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SCHEMA 4
Figure img00220001

La définition des substituants est donnée ci-dessus
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SCHEMA 5
Figure img00230001

Z is CI, Br, 1 ou -OS(O)2C6H4CH3 et la définition des autres substituants est donnée ci-dessus
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SCHEMA 6
Figure img00240001

Z is CI, Br, 1 ou -OS(O)2C6H4CH3 et la définition des autres substituants est donnée ci-dessus.
SCHEMA 7
Figure img00240002

La définition des substituants est donnée ci-dessus.
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SCHEMA 8
Figure img00250001
La définition des substituants est donnée cidessus.
Comme mentionné précédemment, les composés de formule I et leurs sels d'addition utilisables sur le plan pharmaceutique possèdent des propriétés précieuses sur le plan pharmacologique. On a trouvé que les composés de la présente invention sont des antagonistes du récepteur de la neurokinine 1 (NK-1, substance P).
On a examiné les composés selon les essais donnés ciaprès.
On a évalué l'affinité des composés d'essai pour le récepteur de NK1 aux récepteurs humains NK1 dans des cellules CHO infectées avec le récepteur de NK1 humain (en utilisant le système d'expression du virus Semliki) et
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marquées avec la substance P [3H] (concentration finale 0,6 nM). On a effectué des essais de liaison dans un tampon HEPES (50 mM, pH 7,4) contenant BSA (0,04%), leupeptine (8 ug/ml), MnCl2 (3 mM) et phosphoramidon (2 uM). Les essais de liaison étaient constitués de -250 l de suspension de membrane (1,25 x 105 cellules/tube à essai), 0,125 l de tampon d'agent de déplacement et 125 l de substance P [3H]. On a incubé les tubes à essai pendant 60 minutes à la température ambiante, durée après laquelle on a rapidement filtré les contenus des tubes sous vide à travers des filtres GF/C prétrempés pendant 60 minutes avec du PEI (0,3%) avec 2 lavages de 2 ml de tampon HEPES (50 mM, pH 7,4). On a mesuré la radioactivité retenue sur les filtres à l'aide d'un comptage par scintillation. On a réalisé tous les essais en triple dans au moins 2 expérimentations différentes.
L'affinité au récepteur NK-1, donné en tant que pKi, est dans la gamme de 8,00 à 9,80 pour les composés préférés. Des exemples de tels composés sont:
Figure img00260001
<tb>
<tb> Le <SEP> N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4- <SEP> 8,20
<tb> (2-chloro-phényl)-nicotinamide
<tb> Le <SEP> 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N- <SEP> 8,47
<tb> (4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
<tb> Le <SEP> 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-{6- <SEP> 8,70
<tb> [méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolylpyridin-3-yl}-isobutyramide
<tb> Le <SEP> 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N- <SEP> 9,0
<tb> (6-pipérazin-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)isobutyramide
<tb> Le <SEP> N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- <SEP> 9,54
<tb> [4-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-ylméthyl)-pipérazin-l-yl]-4-o-tolyl-nicotinamide
<tb>
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On peut utiliser les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition d'acide utilisables sur le plan pharmaceutique, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques. On peut administrer les préparations pharmaceutiques oralement, par exemple sous- forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de gélules et de capsules molles, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Toutefois, on peut également effectuer l'administration par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables.
On peut traiter les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide utilisables sur le plan pharmaceutique avec des excipients organiques ou inorganiques, inertes sur le plan pharmaceutique pour la production de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées et de gélules. On peut utiliser le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc en tant qu'excipients, par exemple pour des comprimés, des dragées et des gélules.
Des excipients appropriés pour des capsules molles sont par exemple les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols liquides et semi-solides, etc.
Des excipients appropriés pour la fabrication de solutions et de sirops sont par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.
Des excipients appropriés pour des solutions injectables sont par exemple l'eau, les alcools, les polyols, le glycérol, les huiles végétales, etc.
Des excipients appropriés pour des suppositoires sont par exemple les huiles durcies ou naturelles, les cires, les graisses, les polyols liquides ou semi-liquides, etc.
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En outre, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des conservateurs, des solubilisants, des stabilisants, des agents de mouillage, des émulsifiants, des adoucissants, des colorants, des édulcorants, des sels pour changer la pression osmotique, des tampons,~des agents de masquage ou des antioxydants. Ils peuvent également contenir d'autres substances précieuses sur le plan thérapeutique.
Le dosage peut varier dans de larges limites et sera, bien entendu, adapté aux nécessités individuelles dans chaque cas particulier. En général, dans le cas d'une administration orale, un dosage d'environ 10 à 1000 mg par personne d'un composé de formule générale I devrait être approprié, bien que l'on puisse également dépasser la limite supérieure si nécessaire.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.
Exemple 1 Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolylnicotinamide a) le 4-o-tolyl-nicotinoate de méthyle
On a chauffé un mélange de 1,2 g (6,9 mmoles) de 4chloronicotinoate de méthyle,de 20 ml de diméthoxyéthane, de 6,4ml de solution de carbonate de sodium 2 N, de 0,4g (0,34 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine)-palladium(0) et de 1,4 g (10,3 mmoles) d'acide o-tolylboronique sous argon à 80 C pendant 18 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on a séparé la phase aqueuse et on a lavé deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiques combinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfate de sodium), évaporées et séchées sous
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vide. On a soumis l'huile brute à une chromatographie sur colonne pour obtenir 1, 5 g (97%) du composé du titre sous forme d'une huile qui cristallise à un stockage à 0 C.
MS m/e (%): 224 (M+, 15) . b) l'acide 4-o-tolyl-nicotinique
On a chauffé à reflux pendant 1 heure une solution de 1,13 g (5,0 mmoles) de 4-o-nicotinoate de méthyle dans 15 ml d'éthanol et 12 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2N.
On a ajusté le pH à 5 et on a extrait le mélange deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a séché les couches organiques combinées (sulfate de sodium) et on les a évaporées pour obtenir 1 g (94%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs. p. f. 201 à 202 C. c) le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o- tolyl-nicotinamide
On a agité une solution de 1 g (4,6 mmoles) d'acide 4o-tolyl-nicotinique dans 10 ml de dichlorométhane et 2 gouttes de N,N-diméthylformamide avec 1 ml (14 mmoles) de chlorure de thionyle pendant 2 heures à la température ambiante. On a éliminé le solvant et on a repris le résidu dans 10 ml de toluène et 2 ml de triéthylamine. Après addition de 1,3 g (5,1mmoles) de 3,5-bis-trifluorobenzylméthylamine, on a mis le mélange à reflux pendant 1 heure et on l'a extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec du bicarbonate de sodium. On a séché les couches organiques combinées (sulfate de sodium) et on les a évaporées. On a soumis l'huile brute à une chromatographie sur colonne pour obtenir 1,4 g (67%) du composé du titre sous forme d'une huile.
MS m/e (%) : 452 (M+, 5) .
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Exemple 2
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2chloro-phényl)-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisant l'acide o-chlorophénylboronique à la place de l'acide otolylboronique dans l'étape a).
MS m/e (%) : 471 (M+, 3 ) .
Exemple 3
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2trifluorométhyl-phényl)-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisant de l'acide o-trifluorométhyl-phénylboronique à la place de l'acide o-tolylboronique dans l'étape a).
MS m/e (%) : 506 (M+, 15).
Exemple 4
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2fluoro-phényl)-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisant de l'acide o-fluorophénylboronique à la place de l'acide otolylboronique dans l'étape a).
MS m/e (%) : 456 (M+, 30) .
Exemple 5
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2méthoxy-phényl)-nicotinamide
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On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisant de l'acide o-méthoxyphénylboronique à la place de l'acide o-tolylboronique dans l'étape a).
MS m/e (%): 469 (M+H+, 100).
Exemple 6
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4phényl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisant de l'acide phénylboronique à la place de l'acide otolylboronique dans l'étape a).
MS m/e (%): 438 (M+, 60) .
Exemple 7
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-éthyl-4-o- tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisant la 3,5-bis-trifluorobenzyl-éthylamine à la place de la 3,5bis-trifluorobenzyl-méthylamine dans l'étape c).
MS m/e (%) : 465 (M-H+, 3).
Exemple 8
Le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamide (1:0,8) a) le N-3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-cyclopropyl- 4-o-tolyl-nicotinamide
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On a agité une solution de 106 mg (0,5 mmole) d'acide 4-o-tolyl-nicotinique dans 5 ml de dichlorométhane et 2 gouttes de N,N-diméthylformamide avec 0,1 ml (1,4 mmole) de chlorure de thionyle pendant 1,5 heure à la température ambiante. On a éliminé le solvant et on a repris le résidu dans 5 ml de dichlorométhane et 0,3 ml de triéthylamine.
Après addition de 155 mg (0,55 mmole) de (3,5-bistrifluorométhyl-benzyl)-cyclopropyl-amine, on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 h et on l'a lavé deux fois avec de l'eau. On a séché la couche organique (sulfate de magnésium) et on l'a évaporée. On a soumis l'huile brute à une chromatographie sur colonne pour obtenir 140 mg (58%) du composé du titre sous forme d'une huile.
MS m/e (%) : 479 (M+, 100) . b) le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhylbenzyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamide (1: 0,8)
A une solution de 140 mg de N-3,5-bis-trifluorométhylbenzyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamide dans 1 ml d'éther diéthylique, on a ajouté 3 gouttes d'acide chlorhydrique 3N dans du méthanol. Après agitation pendant 15 minutes à 0 C, on a évaporé le mélange à siccité pour obtenir 100 mg (41) du composé du titre sous forme de cristaux blancs. p. f. 174 à 178 C.
MS m/e (%) : 479 (M+, 100).
Exemple 9
Le N-[1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-éthyl]-Nméthyl-4-o-tolyl-nicotinamide.
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisant
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la 2-(3,5-bis-trifluorophényl)éthyl-méthylamine à la place de la 3,5-bis-trifluorobenzyl-méthylamine dans l'étape c).
MS m/e (%): 467 (M+H+, 100).
Exemple 10
Le N-(3,5-di-fluorobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolylnicotinamide.
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisant la 3,5-difluorobenzyl-méthylamine à la place de la 3,5-bistrifluorobenzyl-méthylamine dans l'étape c).
MS m/e (%): 353 (M+H+, 100).
Exemple 11
Le N-(3,5-di-chlororobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolylnicotinamide.
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisant la 3,5-dichlorobenzyl-méthylamine à la place de la 3,5-bistrifluorobenzyl-méthylamine dans l'étape c).
MS m/e (%) : 385 (M+H+, 100) 387 (M+H+, 70) .
Exemple 12
Le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)- N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide (1:2) a) le 6-chloro-N-méthyl-nicotinamide
A 50 g (317 mmoles) d'acide 2-chloronicotinique, on a ajouté 230 ml (3,16 mmoles) de chlorure de thionyle à 0 C. Après chauffage du mélange à reflux pendant 2 h, on a éliminé le chlorure de thionyle par distillation. On a
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dissous le résidu huileux marron dans 250 ml de dichlorométhane. On a traité la solution avec de la méthylamine gazeuse à 0 C jusqu'à ce qu'on n'observe plus de réaction exothermique. On a dilué la suspension résultante avec 1000 ml de dichlorométhane/eau. On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse avec trois fois 300 ml de dichlorométhane. Le séchage de la couche organique sur sulfate de sodium et une concentration ont donné 53,2 g (98%) du composé du titre sous forme d'un solide jaune pâle.
MS m/e (%): 171 (M+H+, 15). b) le N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- nicotinamide
On a chauffé un mélange de 52,0 g (30,5 mmoles) de 6chloro-N-méthyl-nicotinamide et de 176 ml (1,58 mole) de 1méthylpipérazine à 100 C pendant 1,5 heure dans un autoclave. Après refroidissement à la température ambiante, on a éliminé la 1-méthylpipérazine en excès par distillation. On a partagé le résidu dans 1000 ml de dichlorométhane/solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N.
On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse avec trois fois 500 ml de dichlorométhane. Une concentration et une chromatographie sur colonne courte ont donné 72,3 g (97%) du composé du titre sous forme d'un solide marron pâle.
MS m/e (%) : 235 (M+H+, 100) . c) le 4-iodo-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- nicotinamide
A une solution de 936 mg (3,99 mmoles) de N-méthyl-6- (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-nicotinamide et 2,46 ml (16,4 mmoles) de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté goutte à goutte 10 ml (16 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 1,6 M
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dans de l'hexane à -78 C. Après 0,5 h, on a réchauffé le mélange à -35 C. On a continué l'agitation pendant 3 h à cette température. Après refroidissement à -78 C, on a ajouté une solution de 1,52 g (6,00 mmoles) d'iode dans 2,5 ml de tétrahydrofuranne. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit. On a trempé le mélange réactionnel avec 30 ml d'une' solution aqueuse à 20% d'hydrogénosulfite de sodium à 0 C. Une extraction avec trois fois 30 ml d'acétate d'éthyle, un séchage sur sulfate de sodium et une concentration ont donné 1,2 g d'une huile marron. Une chromatographie sur colonne a donné 618 ml (43%) du composé du titre.
MS m/e (%): 360 (M+, 15) . d) le N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl- nicotinamide
On a dioxygéné une suspension de 4,00 mg (11,1 mmoles) de 4-iodo-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-nicotinamide et 642 mg (0,555 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans 60 ml de toluène avec un courant d'argon pendant 30 minutes. Après addition de 11 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et 1,66 g (12,2 mmoles) d'acide o-tolylboronique, on a chauffé le mélange à reflux pendant une nuit. Le refroidissement à la température ambiante a été suivi d'une dilution avec de l'eau et d'une extraction avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a saturé la couche aqueuse avec du chlorure de sodium et on l'a extraite avec trois portions de 50 ml de dichlorométhane. On a séché les couches organiques combinées sur sulfate de sodium et on les a concentrées. Une chromatographie sur colonne a donné 2,26 g (63%) du composé du titre.
MS m/e (%): 324 (M+, 5) .
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e) le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhyl)- benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl- nicotinamide (1:2)
A une solution de 750 mg (2,32 mmoles) de N-méthyl-6- (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide dans 16 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté 3 ml d'une solution 1M (3 mmoles) d'hexaméthyldisilazide de potassium dans du tétrahydrofuranne à la température ambiante. Après 1 h, on a ajouté goutte à goutte 0,43 ml (2,3 mmoles) de bromure de 3,5-bis(trifluorométhyl)-benzyle à la suspension résultante. On a trempé la réaction avec de l'eau après 1 h et on a extrait le mélange avec trois fois 20 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques combinés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les a séchés sur sulfate de sodium et on les a concentrés. Une chromatographie sur colonne a donné 950 mg (74%) de N-(3,5bis-trifluorométhyl)-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide. On a dissous la mousse blanche dans une petite quantité d'éther diéthylique et on l'a traitée avec 2 ml de solution d'acide chlorhydrique 3N dans de l'éther diéthylique. Une concentration a donné 1,02 g (74%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Exemple 13
Le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhyl)benzyl)-4-(2-chloro-phényl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin- 1-yl)-nicotinamide (1: 2)
On a préparé le composé du titre d'une manière analogue à la préparation de l'exemple 12 en utilisant de l'acide 2-chlorophénylboronique à la place de l'acide otolylboronique dans l'étape d).
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MS m/e (%): 571 (M+H+, 100).
Exemple 14
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl)phényl)-N-méthyl-N- [6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-isobutyramide (1: 2) a) la 1-méthyl-4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-pipérazine
A une solution de 20 g (126 mmoles) de 2-chloro-5nitropyridine dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté goutte à goutte 35 ml (315 mmoles) de 1-méthylpipérazine en 10 minutes. On a mis le mélange réactionnel à reflux pendant 1,5 heure supplémentaire. Après refroidissement à la température ambiante, on a éliminé le solvant sous vide et on a re-dissous le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 1N, on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour obtenir 27,9 g (quantitatif) du composé du titre sous forme d'un solide jaune.
MS m/e (%): 223 (M+H+, 100) . b) le 2,2-diméthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- pyridin-3-yl]-propionamide
A une solution de 27,9 g (125,5 mmoles) de 1-méthyl-4- (5-nitro-pyridine-2-yl)-pipérazine dans 400 ml de méthanol, on a ajouté 2,6 g de palladium à 10% sur du charbon de bois actif. On a hydrogéné le mélange réactionnel (température ambiante à environ 45 C, 1 bar) jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée (environ 2 h). On a éliminé le catalyseur par filtration et on a lavé deux fois avec des portions de 100 ml de méthanol. On a évaporé le filtrat sous vide pour obtenir 28 g d'une huile pourpre qui était constituée d'environ 90% du dérivé aniline souhaité selon une analyse par chromatographie sur couche mince.
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On a dissous ce produit brut dans un mélange de 400 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'éther diéthylique. Après refroidissement à 0 C, on a ajouté 30 ml (215 mmoles) de triéthylamine en une fois. On a continué l'agitation tout en ajoutant goutte à goutte 26 g (215 mmoles) de chlorure de pivaloyle en 10 minutes. On a ôté le bain de glace et on a agité le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ambiante. Ensuite, on a éliminé le solvant sous vide et on a mis le résidu en suspension dans 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 1N. On a extrait le produit avec trois fois 200 ml de dichlorométhane, on l'a séché (sulfate de sodium) et purifié par chromatographie éclair pour obtenir 30 g (86%) du composé du titre sous forme de cristaux roses.
MS m/e (%): 277 (M+H+, 100). c) la N-[4-iodo-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-pyridin-3- yl]-2,2-diméthyl-propionamide
On a refroidi une solution de 30 g (108 mmoles) de 2,2-diméthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-pyridin-3-yl]propionamide et 58 ml (380 mmoles) de N,N,N',N'tétraméthyléthylènediamine sous argon dans 650 ml de tétrahydrofuranne dans un bain de neige carbonique à -78 C.
En 1 h, on a ajouté goutte à goutte 239 ml (380 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 1,6 N dans de l'hexane. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à -30 C pendant une nuit. Après refroidissement de nouveau à -78 C, on a ajouté goutte à goutte 43,6 g (170 mmoles) d'iode dissous dans 60 ml de tétrahydrofuranne pendant 15 minutes.
On a remplacé le bain de neige carbonique par un bain de glace et on a ajouté une solution de 90 g (363 mmoles) de pentahydrate de thiosulfate de sodium dans 250 ml d'eau pendant 10 minutes lorsque la température du mélange réactionnel avait atteint 0 C. Ensuite, on a ajouté 1000 ml
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d'éther diéthylique et on a séparé la couche organique. On a extrait la couche aqueuse deux fois avec 50 ml de dichlorométhane et on a séché les couches organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées. Une chromatographie éclair a donné 18,5 g (42%) du composé du titre sous forme d'une huile marron clair qui a cristallisé en restant à la température ambiante.
MS m/e (%): 403 (M+H+, 100). c) le 2,2-diméthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o- tolyl-pyridin-3-yl]-propionamide
On a chauffé un mélange de 54 g (134 mmoles) de N-[4- iodo-6-(4-méthyl-pipérazine-1-yl)-pyridin-3-yl]-2,2- diméthylpropionamide, 420 ml de toluène, 150 ml de solution de carbonate de sodium 2N, 4,63 g (3,9 mmoles) de tétrakis(triphéhylphosphine)palladium(0) et 20,16 g (147 mmoles) d'acide o-tolylboronique sous argon à 80 C pendant 12 h. Après refroidissement à la température ambiante, on a séparé la phase aqueuse et on l'a lavée deux fois avec du toluène. On a lavé les couches organiques combinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfate de sodium), évaporées et séchées sous vide pour obtenir 49 g (quantitatif) du composé du titre sous forme d'une huile marron.
MS m/e (%): 367 (M+H+, 100) . e) la 6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3- ylamine
On a chauffé une suspension de 56 g (152 mmoles) de 2,2-diméthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-propionamide dans 1300 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3N entre 90 et 95 C pendant une nuit. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a lavé avec trois portions de 500 ml d'éther
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diéthylique et on a filtré sur de la célite. On a dilué le filtrat avec 500 ml d'eau et on a ajusté le pH entre 7 et 8 au moyen de l'addition de solution d'hydroxyde de sodium à 28% en refroidissant dans de la glace. On a extrait le produit avec quatre fois 1000 ml de dichlorométhane. On a lavé les couches organiques combinées avec 500 ml de saumure, on les a séchées (sulfate de magnésium) et évaporées pour obtenir 35 g (82%) du composé du titre sous forme d'une huile marron.
MS m/e (%): 283 (M+H+, 100). f) la méthyl-[6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-amine
On a chauffé une solution de 35 g (124 mmoles) de 6- (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamine dans 270 ml d'orthoformiate de triméthyle et 8 gouttes d'acide trifluoroacétique pendant 3 h à 130 C. On a évaporé le mélange réactionnel et on l'a séché sous vide pendant 30 minutes. On a dissous l'huile résiduelle dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on l'a ajoutée goutte à goutte en refroidissant dans de la glace à 9,4g (248 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ambiante, on l'a refroidi de nouveau à 0 C et on l'acidifié (pH entre 1 et 2) en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique à 28%. Après agitation pendant 5 minutes, on a ajouté une solution d'hydroxyde de sodium à 28% pour atteindre un pH 10. On a filtré la solution sur de la célite, on l'a évaporée et purifiée au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 23,6g (64%) du composé de titre sous forme d'une huile marron clair.
MS m/e (%) : 297 (M+H+, 100).
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g) le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl)-phényl)-N-méthyl-N- [6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]isobutyramide
On a refroidi une solution de 20 g (67,5 mmoles) de méthyl-[6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3- yl]-amine et 17,5 ml (101 mmoles) de N- éthyldiisopropylamine dans 200 ml de dichlorométhane dans un bain de glace et on a ajouté goutte à goutte une solution de 24 g (75 mmoles) de chlorure de 2- (3, 5-bistrifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionyle dans 50 ml de dichlorométhane. On a chauffé le mélange réactionnel entre 35 et 40 C pendant 3 h, on l'a de nouveau refroidi à la température ambiante et on a agité avec 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séché les couches organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées. On a purifié le résidu au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 31,6 g (81%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs. p. f. 155 à 157 C.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100). g) le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl)phényl)-N-méthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl- pyridin-3-yl]-isobutyramide (1:2)
A une solution de 31, 6 g (54, 6 mmoles) de 2- (3, 5-bistrifluorométhyl)-phényl)-N-méthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin- l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide dans 250 ml d'éther diéthylique, on a ajouté, en refroidissant dans de la glace, 60 ml de solution d'acide chlorhydrique 3N dans de l'éther diéthylique. Après agitation pendant 15 minutes à 0 C, on a évaporé la suspension à siccité, on l'a remise en suspension dans 100 ml d'éther diéthylique, filtrée et séchée sous vide pour obtenir 34,8 g (98) du composé du titre sous forme de cristaux blancs. p. f. 235 à 238 C.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100) .
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Exemple 15
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl)phényl)-N-[4-2-chloro-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide (1: 2)
On a obtenu le composé du titre sous forme de cristaux blancs avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 14 en utilisant de l'acide o-chlorophénylboronique au lieu de l'acide o-tolylboronique dans l'étape d).
MS m/e (%): 599 (M+H+, 100), 601 (M+H+, 43).
Exemple 16
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl)phényl)-N-[4-(4-fluoro-2-méthyl-phényl)-6-(4-méthyl- pipérazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide (1: 2)
On a obtenu le composé du titre sous forme de cristaux blancs avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 14 en utilisant de l'acide 4-fluoro-2-méthylphénylboronique au lieu de l'acide o-tolylboronique dans l'étape d).
MS m/e (%): 597 (M+H+, 100).
Exemple 17
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)N- [4-2-chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide (1:1) a) le 2,2-diméthyl-N-(4-iodo-pyridin-3-yl)-acétamide
On a refroidi une solution de 91 g (510 mmoles) de N- 3-pyridylpivalamide et 230 ml (1,53 mmole) de N,N,N',N'tétraméthyl-éthylènediamine sous argon dans 2000 ml de tétrahydrofuranne dans un bain de neige carbonique à -78 C.
En 1 h, on a ajouté goutte à goutte 153 ml (1,53 mmole)
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d'une solution de n-butyllithium ION dans de l'hexane. On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant 2 h supplémentaires. Après un nouveau refroidissement à -78 C, on a ajouté goutte à goutte 380 g (1,5 mole) d'iode dissous dans 300 ml de tétrahydrofuranne pendant 1,5 h. On a ôté le bain de neige carbonique et on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit. On a continué l'agitation et on a ajouté 1000 ml d'eau et 1000 ml de solution saturée de pentahydrate de thiosulfate de sodium. On a séparé la couche aqueuse et on l'a extraite deux fois avec 800 ml d'acétate d'éthyle. On a séché les couches organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées. Une filtration chromatographique a donné 75 g (48%) du composé du titre sous forme de cristaux marrons.
MS m/e (%): 305 (M+H+, 100) . b) le N-[4-2-(chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-2,2- diméthyl-propionamide
On a chauffé un mélange de 35 g (115 mmoles) de 2,2diméthyl-N-(4-iodo-pyridin-3-yl)-acétamide, 400 ml de toluène, 120 ml de solution de carbonate de sodium 2N, 4,0 g (3,5 mmoles) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(O) et 20,0 g (128 mmoles) d'acide ochlorophénylboronique sous argon à 80 C pendant 12 h. Après refroidissement à la température ambiante, on a séparé la phase aqueuse et on l'a lavée deux fois avec du toluène. On a lavé les phases organiques combinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfate de magnésium) et évaporées. On a purifié le résidu au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 21,6 g (65%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs.
MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), 291 (M+H+, 40).
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d) la 4-(2-chloro-phényl)-pyridin-3-ylamine
On a chauffé une suspension de 22,2 g (77 mmoles) de N-[4-(2-chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-2,2-diméthylpropionamide dans 730 ml de solution d'acide chlorhydrique 3N entre 90 et 95 C pendant une nuit. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a lavé avec trois fois 130 ml d'éther diéthylique et on a ajouté 500 ml d'acétate d'éthyle. On a ajusté la phase aqueuse à un pH de 7 à 8 en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium à 28% en refroidissant dans de la glace. On a séparé la phase organique et on a extrait le produit avec trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On a séché les phases organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées pour obtenir 14,9 g (95%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs.
MS m/e (%): 205 (M+H+, 100), 207 (M+H+, 39). d) la [4-2-chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-méthylamine
On a chauffé une solution de 14,9 g (73,8 mmoles) de 4-2(-chloro-phényl)-pyridin-3-ylamine dans 80 ml d'orthoformiate de triméthyle et 5 gouttes d'acide trifluoroacétique pendant 2,5 h à 130 C. On a évaporé le mélange réactionnel et on l'a séché sous vide pendant 30 minutes. On a dissous l'huile résiduelle dans 130 ml de tétrahydrofuranne et on a ajouté 220 ml (220 mmoles) de complexe borane-tétrahydrofuranne 1M en refroidissant dans de la glace. Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a évaporé le mélange réactionnel, on l'a refroidi à 0 C et on a ajouté avec précaution 130 ml de solution d'acide chlorhydrique 5N dans de l'éthanol. On a mis la solution à reflux pendant 1 h, on l'a refroidie de nouveau à la température ambiante et on a ajouté de la glace pilée. On a lavé la phase aqueuse avec trois portions
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de 100 ml d'éther diéthylique et on a extrait les couches organiques avec 100 ml de solution d'acide chlorhydrique 1N. On a ajusté les couches organiques combinées à un pH de 8 à 9 en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium concentré et on les a extraites avec trois fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On a séché les extraits organiques combinés (sulfate de magnésium) on les a évaporés et on a recristallisé le résidu solide dans de l'hexane/acétate d'éthyle pour obtenir 12,3 g (77%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs.
MS m/e (%): 219 (M+H+, 100), 221 (M+H+, 42). e) le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-2chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide
On a refroidi une solution de 12,2 g (55,8mmoles) de [4-(2-chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-méthylamine et 15,3 ml (89 mmoles) de N-éthyldiisopropyl-amine dans 130 ml de dichlorométhane dans un bain de glace et on a ajouté goutte à goutte une solution de 19 g (59,6 mmoles) de chlorure de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionyle dans 30 ml de dichlorométhane. On a chauffé le mélange réactionnel entre 35 et 40 C pendant 20 heures, on l'a refroidi de nouveau à la température ambiante et on l'a agité avec 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique et on a extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On a séché les couches organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées. On a purifié le résidu au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 24,7 g (88%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs.
MS m/e (%) : 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
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f) le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-N-[4-2-chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-N-méthylisobutyramide (1:1)
A une solution de 24,7 g (54,6 mmoles) de 2-(3,5-bistrifluorométhyl-phényl)-N- [4-2-chloro-phényl)-pyridin-3yl]-N-méthyl-isobutyramide dans 100 ml d'éther diéthylique, on a ajouté en refroidissant dans de la glace 60 ml de solution d'acide chlorhydrique 3N dans de l'éther diéthylique. Après agitation pendant 20 minutes à 0 C, on a évaporé la suspension à siccité, on l'a remise en suspension dans 100 ml d'éther diéthylique, on l'a filtrée et on l'a séchée sous vide pour obtenir 26,3 g (99%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs. p. f. 186 à 188 C.
MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
Exemple 18
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)N-méthyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide (1:1)
On a obtenu le composé du titre sous forme de cristaux blancs avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 17 en utilisant de l'acide o-tolylboronique à la place de l'acide o-chlorophénylboronique dans l'étape b).
MS m/e (%): 480 (M+, 5), 255 (25), 225 (100).
Exemple 19
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile marron avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 17 en utilisant de l'acide o-tolylboronique à la place de l'acide
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o-chlorophénylboronique dans l'étape b). On a sauté l'étape d) et on n'a préparé aucun chlorhydrate.
MS m/e (%): 467 (M+H+, 100).
Exemple 20
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)N-méthyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide
On a obtenu le composé du titre avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 17 en utilisant de l'acide otolylboronique à la place de l'acide o-chlorophénylboronique dans l'étape b). On a réalisé l'étape e) comme suit:
A une solution de 511 mg (1,88 mmole) d'acide 3,5bis(trifluorométhyl)-phénylacétique dans 8 ml de tétrahydrofuranne à 0 C, on a ajouté 305 mg (1,88 mmole) de 1,1'-carbonyldiimidazole en une fois. On a agité le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on a ajouté 310 mg (1,56 mmole) de méthyl-(4-o-tolylpyridin-3-yl)-amine. On a continué l'agitation à 55 C pendant une nuit. On a évaporé le mélange réactionnel et on a purifié le résidu au moyen d'une chromatographie éclair. On a réalisé la formation de chlorhydrate comme décrit dans f) et on a obtenu 290 mg (38%) du composé du titre sous forme de cristaux jaunes.
MS m/e (%) : 453 (M+H+, 100).
Exemple 21
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)N-méthyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamide (1: 1)
On a obtenu le composé du titre sous forme de cristaux blancs avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 17 en
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utilisant de l'acide o-tolylboronique à la place de l'acide o-chlorophénylboronique dans l'étape b) et en utilisant le chlorure de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-propionyle à la place du chlorure de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)- 2-méthyl-propionyle dans l'étape e).
MS m/e (%): 466 (M+, 5), 241 (12), 225 (100).
Exemple 22
Le chlorhydrate d'acide 1-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-cyclopropanecarboxylique [4-2-chlorophényl)pyridin-3-yl]-méthyl-amide a) le chlorhydrate de l'acide de 1-(3,5-bistrifluorométhyl-phényl)-cyclopropanecarboxylique-[4-(2- chlorophényl)-pyridin-3-yl]-méthyl-amide
A une solution de 88 mg (0,4 mmole) de 4-(2-chlorophényl)-pyridin-3-yl]-méthyl-amine et 0,11 ml (0,6 mmole) de N-éthyldiisopropylamine dans 4 ml de dichlorométhane, on a ajouté une solution de 174 mg (0,3 mmole) de chlorure de l'acide 1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)cyclopropanecarboxylique dans 1 ml de dichlorométhane.
Après mise à reflux pendant 72 h, on a lavé le mélange réactionnel deux fois avec de l'eau, on l'a séché (sulfate de magnésium) et évaporé. Une chromatographie du résidu (gel de silice, acétate d'éthyle:hexane 7 :3) a donné 132 mg (66%) du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
MS m/e (%) : 499 (M+H, 100) . b) le chlorhydrate de l'acide 1-(3,5-bistrifluorométhyl-phényl)-cyclopropanecarboxylique-[4-2- chlorophényl)-pyridin-3-yl]-méthyl-amide
A 125 mg d'acide 1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)- cyclopropanecarboxylique-[4-(2-chlorophényl)-pyridin-3-yl]- méthyl-amide, on a ajouté 1,5 ml d'acide chlorhydrique 3N dans du méthanol. Après évaporation de la solution, on a
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ajouté 3 ml d'éther et on a agité la suspension pendant 1 h à 0 C. La filtration a donné 100 mg (75%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs. p. f. 194 à 196 C.
Exemple 23
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]isobutyramide a) la 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morpholine
A une solution de 20 g (126 mmoles) de 2-chloro(5nitropyridine dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté goutte à goutte 27 ml (315 mmoles) de morpholine en 10 minutes. On a mis le mélange réactionnel à reflux pendant 2 h supplémentaires. Après refroidissement à la température ambiante, on a éliminé le solvant sous vide et on a redissous le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec 200 ml de solution de bicarbonate de sodium IN, on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour obtenir 27,3 g (quantitatif) du composé du titre sous forme d'un solide jaune. p. f. 142 à 143 C. b) le 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)- propionamide
A une solution de 27,3 g (126 mmoles) de 4-(5-nitro-2pyridyl)-morpholine dans 600 ml de méthanol, on a ajouté 2,5 g de palladium à 10% sur du charbon de bois actif. On a hydrogéné le mélange réactionnel (température ambiante à environ 45 C, 1 bar) jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée (environ 3 h). On a éliminé le catalyseur par filtration et on l'a lavé avec deux fois 100 ml de méthanol. On a évaporé le filtrat sous vide pour obtenir 22,6 g d'une huile pourpre constituée d'environ 95%
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du dérivé d'aniline souhaité selon une analyse par chromatographie sur couche mince.
On a dissous ce produit brut dans un mélange de 240 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml d'éther diéthylique. Après refroidissement à 0 C, on a ajouté 26 ml (189 mmoles) de triéthylamine en une fois. On a continué l'agitation tout en ajoutant goutte à goutte 23 g (189 mmoles) de chlorure de pivaloyle en 10 minutes. On a ôté le bain de glace et on a agité le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ambiante. Ensuite, on a éliminé le solvant sous vide et on a mis le résidu en suspension dans 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 1N. On a extrait le produit avec trois fois 200 ml de dichlorométhane, on l'a séché (sulfate de sodium) et évaporé. Une recristallisation du résidu solide dans de l'acétate d'éthyle/hexane 1 :8 a donné 28,6 g (86%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100). c) la N-(4-iodo-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2diméthyl-propionamide
On a refroidi une solution de 28,4 g (108 mmoles) de 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamide et 49 ml (324 mmoles) de N,N,N',N'tétraméthyléthylènediamine sous argon dans 600 ml de tétrahydrofuranne dans un bain de neige carbonique à -78 C.
En 1 h, on a ajouté goutte à goutte 202 ml (324 mmoles) d'une solution 1,6 N de n-butyllithium dans de l'hexane. on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à -35 C pendant une nuit. Après un nouveau refroidissement à -78 C, on a ajouté goutte à goutte 37 g (146 mmoles) d'iode dissous dans 60 ml de tétrahydrofuranne pendant 15 minutes. On a remplacé le bain de neige carbonique par un bain de glace et on a ajouté une solution de 90 g (363 mmoles) de
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pentahydrate de thiosulfate de sodium dans 250 ml d'eau en 10 minutes quand la température du mélange réactionnel a atteint 0 C. Ensuite, on a ajouté 1000 ml d'éther diéthylique et on a séparé la couche organique. On a extrait la couche aqueuse deux fois avec 500 ml de dichlorométhane et on a séché les couches organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées. Une chromatographie éclair a donné 15,6 g (37%) du composé du titre sous forme d'une huile marron clair qui a cristallisé en restant à la température ambiante.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100) . d) le 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-yl-o-tolylpyridin-3-yl)-propionamide
On a chauffé un mélange de 3,50 g (9,0 mmoles) de N- (4-iodo-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-diméthylpropionamide, 35 ml de toluène, 18 ml de solution de carbonate de sodium 2N, 312 mg (0,27 mmole) de tétrakis- (triphénylphosphine)palladium(O) et 1,34 g (9,9 mmoles) d'acide o-tolyl-boronique sous argon à 80 C pendant 12 h.
Après refroidissement à la température ambiante, on a séparé la phase aqueuse et on l'a lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiques combinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfate de sodium) et évaporées. Une purification par chromatographie éclair a donné 3,23 g (quantitatif) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100). e) la 6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamine
On a chauffé une suspension de 2,93 g (8,28 mmoles) de 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)propionamide dans 80 ml de solution d'acide chlorhydrique 3N et 5 ml de 1-propanol entre 90 et 95 C pendant une nuit.
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On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a lavé avec trois fois 20 ml d'éther diéthylique et on l'a filtré sur de la célite. On a dilué le filtrat avec 20 ml d'eau et on a ajusté le pH entre 7 et 8 en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium à 28% en refroidissant dans de la glace. On a extrait le produit avec quatre fois 100 ml de dichlorométhane . On a lavé les couches organiques combinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfate de magnésium) et évaporées pour obtenir 2,31 g (quantitatif) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche.
MS m/e (%): 269 (M+, 100) . f) la méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3yl) amine
On a chauffé une solution de 2,24 g (8,3 mmoles) de 6morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamine dans 17 ml d'orthoformiate de triméthyle et 3 gouttes d'acide trifluoroacétique pendant 2 h à 130 C. On a évaporé le mélange réactionnel et on l'a séché sous vide pendant 30 minutes. On a dissous l'huile résiduelle dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on l'a ajoutée goutte à goutte en refroidissant dans de la glace à 630 mg (16,6 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ambiante, on l'a refroidi de nouveau à 0 C et acidifié (pH 1 à 2) en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique à 28%. Après agitation pendant 5 minutes, on a ajouté une solution d'hydroxyde de sodium à 28% pour porter le pH à 10. On a filtré la solution sur de la célite, on l'a évaporée et purifiée au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 1,56 g (66%) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche.
MS m/e (%): 283 (M+, 100) .
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g) le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide
On a refroidi une solution de 1,46 g (5,15 mmoles) de méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)amine et 1,32 ml (7,73 mmoles) de N-éthyldiisopropylaminedans 15 ml de dichlorométhane dans un bain de glace et on a ajouté goutte à goutte 1,8 g (5,67 mmoles) de chlorure de 2-(3,5bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionyle. On a chauffé le mélange réactionnel entre 35 et 40 C pendant 3 heures, on l'a de nouveau refroidi à la température ambiante et on a agité avec 25 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique et on a extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On a séché les couches organiques combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées. On a purifié le résidu au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 2,9 g (quantitatif) du composé du titre sous forme de cristaux blancs. p. f. 131 à 132 C. h) le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl- phényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3- yl]-isobutyramide (1: 1,45)
A une solution de 2,9 g (5,13 mmoles) de 2-(3,5-bistrifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-otolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide dans 50 ml d'éther diéthylique, on a ajouté en refroidissant dans de la glace 2,8 ml de solution d'acide chlorhydrique 3N dans de l'éther diéthylique. Après agitation pendant 15 minutes à 0 C, on a évaporé la suspension à siccité, on l'a remise en suspension dans 100 ml d'éther diéthylique, on l'a filtrée et séchée sous vide pour obtenir 2,82 g (89%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs.
MS m/e (%) : 566 (M+H+, 100), 588 (M+Na+, 11).
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Exemple 24
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)N-[4-(2-chloro-phényl)-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-Nméthyl-isobutyramide (1:1)
On a obtenu le composé du titre sous forme de cristaux blancs avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 en utilisant de l'acide 2-chlorophénylboronique à la place de l'acide o-tolylboronique dans l'étape d).
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Exemple 25
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-{6- [méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin- 3-yl}-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile marron clair avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 en utilisant le 4-[2-(méthylamino)éthyl-morpholine à la place de la morpholine dans l'étape a). On n'a préparé aucun chlorhydrate.
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100) .
Exemple 26
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6- (4-pyrimidine-2-yl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]- isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile incolore avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 en utilisant le 2- (1-pipérazinyl) pyrimidine à la place de la morpholine dans l'étape a). On n'a préparé aucun chlorhydrate.
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MS m/e (%): 643 (M+H+, 100) .
Exemple 27
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(6-morpholin- 4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une poudre blanche avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 mais on a sauté l'étape f) et on n'a préparé aucun chlorhydrate.
MS m/e (%): 552 (M+H+, 100) .
Exemple 28
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)- N-[4'-(2-chloro-phényl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']- bipyridinyl-5'-yl]-N-méthyl-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une poudre blanche avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 en utilisant la pipéridine à la place de la morpholine dans l'étape a) et en utilisant de l'acide 2chlorophénylboronique à la place de l'acide otolylboronique dans l'étape d).
MS m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100).
Exemple 29
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(6diméthylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-méthylisobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 en utilisant du chlorhydrate de diméthylamine à la place de la
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morpholine dans l'étape a). On n'a préparé aucun chlorhydrate. p. f. 174 à 175 C.
MS m/e (%): 524 (M+H+, 100) .
Exemple 30
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chlorophényl)-6-diméthyl-amino-pyridin-3-yl]-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 en utilisant le chlorhydrate de diméthylamine à la place de la morpholine dans l'étape a) et en utilisant l'acide 2chlorophénylboronique à la place de l'acide otolylboronique dans l'étape d). On n'a préparé aucun chlorhydrate. p. f. 162 à 163 C.
MS m/e (%): 544 (M+H+,100).
Exemple 31
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6- pipérazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
A une solution de 100 mg (0,173 mmole) de 2-(3,5-bistrifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin- l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide (exemple 14) et 7 mg (0,035 mmole) de 1,8-bis(diméthyl-amino)naphtalène dans 1 ml de 1,2-dichloroéthane à 0 C, on a ajouté 26 mg (0,181 mmole) de chloroformiate de 1-chloroéthyle. Après chauffage du mélange réactionnel pendant 1 h à 80 C, on a éliminé le solvant sous vide et on a purifié l'intermédiaire au moyen d'une chromatographie éclair, on l'a redissous dans 1 ml de méthanol et mis à reflux pendant 3 h. Une chromatographie éclair a donné 56 mg (57%) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche.
MS m/e (%): 565 (M+H+,100).
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Exemple 32
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-hydroxy-4'- o-tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-yl)-N- méthyl-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une mousse blanche avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 en utilisant la 4-hydroxypipéridine à la place de la morpholine dans l'étape a). On n'a préparé aucun chlorhydrate.
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
Exemple 33
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-{6-[(2hydroxy-éthyl)-méthyl-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-Nméthyl-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une mousse blanche avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 en utilisant la N-méthyléthanolamine à la place de la morpholine dans l'étape a). On n'a préparé aucun chlorhydrate.
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
Exemple 34
Le (R)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[6-(3hydroxy-pyrrolidine-1-yl) -4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-méthylisobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une mousse blanche avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 en utilisant la (R)-3-hydroxypyrrolidine à la place de
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la morpholine dans l'étape a). On n'a préparé aucun chlorhydrate.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100) .
Exemple 35 -
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide
A une solution de 300 mg (1,1 mmole) d'acide 3,5bis(trifluorométhyl)-phénylacétique dans 7 ml de N,Ndiméthylformamide, on a ajouté 185 mg (1,14 mmoles) de 1,1'-carbonyl-diimidazole et on a agité la solution pendant 30 minutes à la température ambiante. Après addition de 283 mg (1 mmole) de méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolylpyridin-3-yl)-amine (tel que décrit dans l'étape f) pour la préparation de l'exemple 23), on a chauffé le mélange réactionnel pendant une nuit à 90 C. Après refroidissement à la température ambiante, on a éliminé le solvant sous vide et on a redissous le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec de l'eau (2 x 30 ml), de la saumure, on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée. Une chromatographie éclair a donné 506 mg (94%) du composé du titre sous forme d'une mousse marron clair.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
Exemple 36
Le 2-(3,5-diméthoxy-phényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide
A une solution de 226 mg (1,15 mmole) d'acide 3,5diméthoxy-phénylacétique dans 7 ml de N,Ndiméthylformamide, on a ajouté 224 mg (1,5 mmoles) de 1,1'carbonyl-diimidazole et on a agité la solution pendant 30 minutes à la température ambiante. Après addition de 283 mg
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(1 mmole) de méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3- yl)-amine (tel que décrit dans l'étape f) pour la préparation de l'exemple 23), on a chauffé le mélange réactionnel à 70 C pendant 7 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on a éliminé le solvant sous vide et on a redissous le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec de l'eau (2 x 30 ml), de la saumure, on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée. Une chromatographie éclair a donné 347 mg (75%) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche.
MS m/e (%): 462 (M+H+, 100) .
Exemple 37
Le 2-(3-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide
A une solution de 266 mg (1,12 mmole) d'acide 3fluoro-5-trifluorométhyl)-phénylacétique dans 7 ml de N,Ndiméthylformamide, on a ajouté 195 mg (1,2 mmoles) de 1,1'carbonyl-diimidazole et on a agité la solution pendant 30 minutes à la température ambiante. Après addition de 283 mg (1 mmole) de méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3yl)-amine (tel que décrit dans l'étape f) pour la préparation de l'exemple 23), on a chauffé le mélange réactionnel à 90 C pendant 6 h. Après refroidissement à la température ambiante, on a éliminé le solvant sous vide et on a redissous le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec de l'eau (2 x 30 ml), de la saumure, on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée. Une chromatographie éclair a donné 432 mg (88%) du composé du titre sous forme d'une mousse jaune clair.
MS m/e (%) : 488 (M+H+, 100).
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Exemple 38
Le chlorhydrate de [2-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-2-méthyl-propyl]-[4-(4-fluoro-2-méthyl-phényl)-6- (4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-méthyl-amine (1: 3)
A un mélange de 400 mg (0,60 mmole) de chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl)-phényl)-N-[4-(4-fluoro-2- méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N- méthyl-isobutyramide (1: 2) (exemple 16) et 50 ml de dichlorométhane, on a ajouté 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1N. Après agitation pendant 1 minute, on a séparé la phase organique et on l'a évaporée à siccité. On a redissous le résidu dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on a ajouté 4 ml d'une solution de complexe borane tétrahydrofuranne 1M. Après chauffage à 60 C pendant 3 jours, on a ajouté 10 ml de solution d'acide chlorhydrique 3N dans de l'éther diéthylique et on a mis le mélange réactionnel à reflux pendant 4 h. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a lavé avec 10 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1N, séché (sulfate de sodium) et purifié au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 279 mg d'une huile jaune pâle que l'on a transformé en chlorhydrate tel que décrit dans l'étape h) pour la préparation de l'exemple 23 pour obtenir 153 mg (37%) du composé du titre sous forme de cristaux jaune pâle.
MS m/e (%): 583 (M+H+, 100).
Exemple 39
La (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-méthyl-(4-o-tolylpyridin-3-ylméthyl)-amine
On a mis en suspension 107 mg (2,82 mmoles, 3 eq) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 7 ml de tétrahydrofuranne à 0 C sous argon. On a ajouté lentement à
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#5 C 425 mg (0,94 mmole) de (N-(3,5-bis-trifluorométhylbenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 1), dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange 5 minutes à la température ambiante et 1 h à reflux.
On a ajouté 1 ml d'acétate d'éthyle, puis on a refroidi le mélange à la température ambiante et on a ajouté goutte à goutte une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. On a séché le mélange (sulfate de sodium), on l'a filtré, concentré et purifié au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 93 mg (23%) du composé du titre sous forme d'une huile incolore.
MS m/e (%): 439 (M+H+, 100) .
Exemple 40
La 3-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxyméthyl)-4-o- tolyl-pyridine a) Le (4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-méthanol
On a mis en suspension 439 mg (11,6 mmoles, 1 eq) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 23 ml de tétrahydrofuranne à 0 C sous argon. On a ajouté lentement à #5 C, 2,63 g (11,6 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-o-tolyl-nicotinique dissous dans 12 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange 5 minutes à la température ambiante et 1 h à reflux.
On a ajouté 1 ml d'acétate d'éthyle, puis on a refroidi le mélange à la température ambiante et on a ajouté goutte à goutte une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. On a séché le mélange (sulfate de sodium), on l'a filtré, concentré et purifié au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 0,77 g (33%) du composé du titre sous forme d'une liquide jaune pâle.
On a récupéré 1,60 g (61%) de la matière de départ.
MS m/e (%): 199 (M+,3), 180 (100).
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b) Le 3-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxyméthyl)-4-0- tolyl-pyridine
On a lavé deux fois 89,1 mg (2,04 mmoles, 1,1 eq) d'hydrure de sodium avec du n-hexane sous argon et on l'a mis en suspension dans 1 ml de diméthylformamide. On a ajouté goutte à goutte 370 mg (1,86 mmole) de (4-o-tolylpyridin-3-yl)-méthanol, dissous dans 4 ml de diméthylformamide, et on a agité le mélange 1 heure à la température ambiante. On a ajouté 627 mg (2,04 mmoles, 1 eq) de bromure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle, dissous dans 2 ml de diméthylformamide, et on a agité le mélange 2,5 h à la température ambiante.
On a concentré le mélange et on a fractionné le résidu entre de l'eau et du dichlorométhane. On a lavé l'extrait organique avec de la saumure, on l'a séché (sulfate de sodium), filtré, concentré et purifié au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 196 mg (25%) du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
On a récupéré 0,24 g (65%) de la matière de départ.
MS m/e (%) : 426 (M+H+, 100) .
Exemple 41
Le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-naphtalèn-1-ylnicotinamide (1:2)
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du N-(3,5-bistrifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1yl)-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 12) en utilisant l'acide 1-naphtylboronique à la place de l'acide otolylboronique dans l'étape d) et en utilisant le N-méthyl- 6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-naphtalèn-1-yl-nicotinamide à
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la place du N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamide dans l'étape e).
MS m/e (%): 587 (M+H+, 100) .
Exemple 42 .-
Le chlorhydrate de (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)- [4-(2-chloro-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-pyridin-3- ylméthyl]-méthyl-amine (1: 3)
A une solution de 260 mg (0,455 mmole) de N-(3,5-bistrifluorométhyl)-benzyl)-4-(2-chloro-phényl)-N-méthyl-6-(4méthyl-pipérazin-1-yl)-nicotinamide (exemple 13) dans 6,3 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté 2,73 ml (2,73 mmoles) de solution de borane 1M dans du tétrahydrofuranne.
On a chauffé le mélange à reflux pendant 16 h. Après refroidissement à la température ambiante, on a ajouté 12,6 ml de solution de chlorure d'hydrogène 3N dans de l'éther diéthylique, et on a chauffé le mélange à reflux pendant 40 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, on a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. L'extraction avec de l'acétate d'éthyle, le séchage sur sulfate de sodium et la concentration ont été suivi d'une chromatographie éclair donnant 165 mg d'une huile incolore. A une solution de l'huile dans 2 ml d'éther diéthylique, on a ajouté 3 ml de solution de chlorure d'hydrogène 3N dans de l'éther diéthylique. Après agitation du mélange pendant 45 minutes, il s'est formé un précipité que l'on a récupéré par filtration. Un séchage sous vide a donné 144 mg (47,5%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc.
MS m/e (): 557 (M+H+, 100).
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Exemple 43
L'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis- trifluorométhyl-benzyl)méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl- pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique a) le 6-chloro-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
A une solution de 3,41 g (20,0 mmoles) de 6-chloro-Nméthyl-nicotinamide (exemple 12 étape a)) dans 80 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté goutte à goutte 50 ml (50 mmoles) d'une solution 1M de chlorure d'otolylmagnésium dans du tétrahydrofuranne à 0 C. Après achèvement de l'addition, on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 1,5 h. On a de nouveau refroidi le mélange à 0 C, suivi d'une addition goutte à goutte de 5,7 ml (100 mmoles) d'acide acétique et d'une solution de 5,1g (22 mmoles) de 2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-l, 4benzoquinone dans 18 ml de tétrahydrofuranne. Après achèvement de l'addition, on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 15 minutes. On a fait suivre l'addition de 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N par une dilution avec 1 1 d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. On a séparé les couches et on a lavé la couche organique avec 4 fois 250 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On a extrait les couches aqueuses combinées avec 3 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques combinés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée et on les a séchées sur sulfate de sodium. Une concentration a donné 5,44 g d'une huile marron-rouge. Une chromatographie éclair sur colonne a donné 2,15 g (41,3%) du composé du titre sous forme d'un solide jaune pâle.
MS m/e (%) : 260 (M+, 11), p. f. 91 à 93 C.
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b) L'ester tert-butylique de l'acide 4-(5- méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl)-pipérazin-1- carboxylique
Pendant une nuit on a chauffé à reflux un mélange de 8,31 g (31,9 mmoles) de 6-chloro-N-méthyl-4-o-tolylnicotinamide, 6,53 g (35,0 mmoles) de 1-tertbutoxycarbonylpipérazine, 16,7 ml (95,6 mmoles) de N- éthyldiisopropylamine et une quantité catalytique de 4- (N,N-diméthylamino)-pyridine. Après refroidissement à la température ambiante, on a dissous le mélange dans du dichlorométhane et on l'a lavé avec deux portions de solution aqueuse d'acide chlorhydrique O,1N. Un séchage sur sulfate de sodium et une concentration ont donné 10,7 g du produit brut. Une chromatographie éclair sur colonne a donné 6,28 g (48%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc cassé.
MS m/e (%): 411 (M+H+, 100). c) l'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[(3,5-bis- trifluorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolylpyridine-2-yl}-pipérazin-1-carboxylique
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du N-(3,5-bistrifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1yl)-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 12, étape e)) en utilisant l'ester tert-butylique de l'acide 4-(5- méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-1- carboxylique à la place du N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin- 1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide.
MS m/e (%): 637 (M+H+, 100).
<Desc/Clms Page number 66>
Exemple 44
L'ester éthylique de l'acide (4-{5-[(3,5-bistrifluorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolylpyridine-2-yl}-pipérazin-1-yl) -acétique
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide jaune avec un rendement comparable pour l'étape b) et un rendement de 3% pour l'étape c) selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)méthyl- carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l- carboxylique (exemple 43) en utilisant la 1- (éthoxycarbonylméthyl)-pipérazine à la place de la 1-tertbutoxycarbonyl-pipérazine dans l'étape b) et en utilisant l'ester éthylique de l'acide [4-(5-méthylcarbamoyl-4-o- tolyl-pyridine-2-yl)-pipérazin-l-yl]-acétique à la place de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(5-méthylcarbamoyl-4-o- tolyl-pyridine-2-yl)-pipérazin-l-carboxylique dans l'étape c) .
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
Exemple 45
L'ester éthylique de l'acide 5'-[(3,5-bistrifluorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl- 3,4,5,6-tétrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-carboxylique
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'ester tertbutylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhylbenzyl)méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}pipérazin-1-carboxylique (exemple 43) en utilisant de l'isonipécotate d'éthyle à la place de la 1-tertbutoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et en utilisant l'ester éthylique de l'acide 5'-méthylcarbamoyl]-4'-o-
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tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- carboxylique à la place de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(5-méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}pipérazin-1-carboxylique dans l'étape c).
MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).
Exemple 46 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4propyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide jaune pâle avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl- benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}- pipérazin-1-carboxylique (exemple 43) en utilisant la 1propyl-pipérazine à la place de la 1-tertbutoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et en utilisant la N-méthyl-6-(4-propyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotamide à la place de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(5- méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l- carboxylique dans l'étape c).
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
Exemple 47
La (RS)-6-[3-(acétyl-méthyl-amino)-pyrrolidine-1-yl]- N-(3,5-bis-trifluoro-méthylbenzyl)-N-méthyl-4-o-tolylnicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide jaune pâle avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl- benzyl)méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}- pipérazin-1-carboxylique (exemple 43) en utilisant la (RS)-
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3-(acétyl-méthyl-amino)-pyrrolidine à la place de la 1tert-butoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et en utilisant le (RS)-6-[3-(acétyl-méthyl-amino)-pyrrolidine-1- yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide à la place de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(5-méthylcarbamoyl-4-o-tolyl- pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique dans l'étape c).
MS m/e (%): 593 (M+H+, 100) .
Exemple 48
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- [méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl- nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide jaune pâle avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhylbenzyl)méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}pipérazin-1-carboxylique (exemple 43) en utilisant la méthyl- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -amine à la place de la 1tert-butoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et en utilisant le N-méthyl-6-[méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)amino]-4-o-tolyl-nicotinamide à la place de l'ester tertbutylique de l'acide 4-(5-méthylcarbamoyl-4-o-tolylpyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique dans l'étape c).
MS m/e (%) : 595 (M+H+, 100).
Exemple 49
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'ester tertbutylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl-
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benzyl)méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}pipérazin-1-carboxylique (exemple 43) en utilisant la morpholine à la place de la 1-tert-butoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et en utilisant le N-méthyl-6-morpholin-4yl-4-o-tolyl-nicotinamide à la place de l'ester tertbutylique de l'acide 4-(5-méthylcarbamoyl-4-o-tolyl- pyridine-2-yl}-pipérazin-1-carboxylique dans l'étape c).
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
Exemple 50
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'ester tertbutylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl- benzyl)méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}- pipérazin-1-carboxylique (exemple 43) en utilisant la thiomorpholine à la place de la 1-tertbutoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et en utilisant le N-méthyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide à la place de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(5- méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-1- carboxylique dans l'étape c).
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100) .
Exemple 51
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(1- oxo-1#4-thiomorpholin-4-yl) -4-o-tolyl-nicotinamide
A une solution de 1,24 g (2,24 mmoles) de N-(3,5-bistrifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-otolyl-nicotinamide (exemple 50) dans 25 ml de méthanol, on a ajouté 689 mg (1,12 mmole) d'Oxone à 0 C. Une fois
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l'addition terminée, on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 1,5 h. On a trempé avec 5 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfure de sodium puis on a ajouté 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N pour ajuster le pH entre 7 et 8. On a dilué le mélange avec 50 ml d'eau et on l'a extrait avec 3 fois 150 ml de dichlorométhane. On a séché les extraits combinés sur sulfate de sodium et on les a concentrés pour obtenir 1,20 g du produit brut. Une chromatographie éclair a donné 1,02 g (79,9%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc.
MS m/e (%): 570 (M+H+, 100) .
Exemple 52
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(1,1-dioxo- 1#6-thiomorpholin-4-yl) -N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon le procédé décrit ci-dessus pour la préparation du N-(3,5-bis- trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- (1-oxo-1#4- thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 51) en utilisant du N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- (1-oxo-1#4-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide à la place du N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide.
* MS m/e (%) : 586 (M+H+, 100).
Exemple 53
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6pipérazin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
A une solution de 6,60 g (104 mmoles) d'ester tertbutylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl-
<Desc/Clms Page number 71>
méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-1- carboxylique (exemple 43) et 8,40 ml (207 mmoles) de méthanol dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte, à 0 C,.14,7 ml (207 mmoles) de chlorure d'acétyle. Après 4h, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on l'a traité avec une solution d'hydroxyde de sodium 1N. On a séparé les couches et on a extrait la solution aqueuse avec du dichlorométhane. On a séché les couches organiques combinées sur sulfate de sodium et on les a concentrées pour obtenir 5,36 g de produit brut. Une chromatographie éclair sur colonne a donné 4,86 g (87,4%) du composé du titre sous forme d'un solide marron clair.
MS m/e (%): 537 (M+H+, 100).
Exemple 54
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl-6-[4-(2-hydroxy- éthyl)-pipérazin-1-yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a agité un mélange de 100 mg (0,186 mmole) de N- (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin-1-yl- 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 53), 0,030 ml (0,42 mmole) de 2-bromo-éthanol et 46 mg (0,33 mmole) de carbonate de potassium dans 2 ml d'acétonitrile à 45 C pendant 70 h.
Après refroidissement à la température ambiante, on a ajouté 10 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1N. Une extraction avec 3 fois 15 ml d'acétate d'éthyle, un séchage sur sulfate de sodium et une concentration ont donné 138 mg du produit brut. Une chromatographie éclair sur colonne a donné 85 mg (78,6%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc.
MS m/e (%) : 581 (M+H+, 100).
<Desc/Clms Page number 72>
Exemple 55
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl-6-(4-cyanométhyl- pipérazin-1-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec un rendement comparable selon le procédé décrit ci-dessus pour la préparation du N-(3,5-bistrifluorométhyl-benzyl-6-[4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazin-1yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 54) en utilisant du chloro-acétonitrile à la place du 2-bromo- éthanol.
MS m/e (%) : 576 (M+H+, 100).
Exemple 56
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-{4-[2-(2- hydroxy-éthoxy)-éthyl]-pipérazin-1-yl}-N-méthyl-4-o-tolyl- nicotinamide
On a agité un mélange de 400 mg (0,746 mmole) de N- (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin-1-yl- 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 53), 0,18 ml (1,7 mmole) de 2- (2-chloroéthoxy) -éthanol et 0,189 g (1,35 mmole) de carbonate de potassium dans 8 ml d'acétonitrile à 85 C pendant 48 h. Après refroidissement à la température ambiante, on a ajouté 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1N. Une extraction avec 3 fois 60 ml de dichlorométhane, un séchage sur sulfate de sodium et une concentration ont donné 528 mg du produit brut. Une chromatographie éclair sur colonne a donné 300 mg (64,4%) du composé du titre sous forme d'un solide marron clair.
MS m/e (%) : 625 (M+H+, 100).
<Desc/Clms Page number 73>
Exemple 57
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4- [1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl- nicotinamide
On a agité un mélange de 200 mg (0, 373 mmole) de N- (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin-1-yl- 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 53), 66 mg (0,56 mmole) de 3- (chlorométhyl) -1, 2, 4-oxadiazole et 62 mg (0, 45 mmole) de carbonate de potassium dans 4 ml d'acétonitrile pendant 1 h à la température ambiante. On a dilué le mélange réactionnel avec 10 ml d'eau et on l'a extrait avec 3 fois 30 ml de dichlorométhane. Un séchage sur sulfate de sodium et une concentration ont donné 244 mg du produit brut. Une chromatographie éclair sur colonne a donné 80 mg (34,7%) du composé du titre sous forme d'un solide rouge-marron.
MS m/e (%) : 619 (M+H+, 100).
Exemple 58
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl-N-méthyl-6-[4-(5oxo-4,5-dihydro(-lH-[1,2,4]triazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1yl]-4-o-tolyl-nicotinamide
On a agité un mélange de 800 mg (1,49 mmole) de N- (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin-1-yl- 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 53), 296 mg (1,79 mmole) de N-carbométhoxy-2-chloroacétamidrazone et 0,52 ml (3,0 mmoles) N-éthyl-diisopropylamine dans 14 ml d'acétonitrile à la température ambiante pendant 2 h. On a dilué le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau et on l'a extrait avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. On a séché les extraits combinés sur sulfate de sodium et on les a concentrés. On a dissous le résidu dans 14 ml de DMF, et on a ajouté 0,29 ml (1,6 mmole) de N-éthyl-diisopropylamine.
On a agité le mélange réactionnel à 140 C pendant une nuit.
<Desc/Clms Page number 74>
Une concentration et un séchage sous vide poussé ont donné 1,09 g du produit brut. Une chromatographie éclair sur colonne a donné 820 mg (86,8%) du composé du titre sous forme d'un solide marron clair.
MS m/e (%): 634 (M+H+, 100).
Exemple 59
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(4-formylpipérazin-1-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
A un mélange de 0,089 ml (1,1 mmole) de N,Ndiméthylformamide et 38 mg (0,56 mmole) d'imidazole, on a ajouté goutte à goutte 0,071 ml (0,56 mmole) de triméthylchlorosilane à la température ambiante. On a refroidi le mélange réactionnel à 0 C, et on a ajouté 0,10 g (0,19 mmole) de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)N-méthyl-6-pipérazin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 53). On a retiré le bain d'eau glacée et on a agité le mélange toute la nuit. On a trempé la réaction avec un mélange de 2 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et 4 ml d'eau, et on a extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On a séché les extraits combinés sur sulfate de sodium et on les a concentrés. Une chromatographie éclair sur colonne a donné 81 mg (82%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc.
MS m/e (%) : 565 (M+H+, 100).
Exemple 60
Le N-méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl)-6morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide a) le N-méthyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement comparable selon le procédé décrit ci-dessus pour la préparation de l'ester tert-
<Desc/Clms Page number 75>
butylique de l'acide 4-{5-[(3,5-bis-trifluorométhyl- benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}pipérazin-1-carboxylique (exemple 43, étape b), en utilisant de la morpholine à la place de la 1-tertbutoxycarbonylpipérazine.
MS m/e (%): 311 (M+, 63) . b) Le N-méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl)-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec un rendement comparable selon le procédé décrit ci-dessus pour la préparation du N-(3,5-bistrifluorométhyl)-benzyl)-N-méthyl-6-morpholin-4-yl-4-otolyl-nicotinamide (exemple 12, étape e)) en utilisant du 1-chlorométhyl-2-méthylnaphtalène à la place du bromure de 3,5-bis-trifluorométhyl-benzyle.
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100) .
Exemple 61
Le N-méthyl-6-morpholin-4-yl-N-naphtalèn-l-ylméthyl-4o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile visqueuse incolore avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation de la N- méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl- 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant du 1chlorométhylnaphtalène à la place du l-chlorométhyl-2méthylnaphtalène dans l'étape b).
MS m/e (%) : 452 (M+H+, 100) .
Exemple 62
Le N-(2-méthoxy-naphtalèn-1-ylméthyl)-N-méthyl-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
<Desc/Clms Page number 76>
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile visqueuse incolore avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du Nméthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl- 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant de l'ester 2-méthoxy-naphtalèn-1-ylméthylique de l'acide toluène-4sulfonique à la place du 1-chlorométhyl-2-méthylnaphtalène dans l'étape b).
MS m/e (%): 482 (M+H+, 100).
Exemple 63
Le N-(2-méthoxy-benzyl)-N-méthyl-6-morpholin-4-yl-4-otolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile visqueuse incolore avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du Nméthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl- 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant le chlorure de 2-méthoxy-benzyle à la place du 1-chlorométhyl- 2-méthylnaphtalène dans l'étape b).
MS m/e (%) : 432 (M+H+, 100).
Exemple 64
Le N-(5-chloro-2-méthoxy-benzyl)-N-méthyl-6-morpholin- 4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl) -6-morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamide (exemple 60) en utilisant le chlorure de 5chloro-2-méthoxy-benzyle à la place du 1-chlorométhyl-2méthylnaphtalène dans l'étape b).
MS m/e (%) : 466 (M+H+, 100).
<Desc/Clms Page number 77>
Exemple 65
Le N-(2-chloro-5-méthoxy-benzyl)-N-méthyl-6-morpholin- 4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2- méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl- nicotinamide (exemple 60) en utilisant le bromure de 2chloro-5-méthoxy-benzyle à la place du 1-chlorométhyl-2méthylnaphtalène dans l'étape b).
MS m/e (%) : 466 (M+H+, 100) .
Exemple 66
Le N-méthyl-6-morpholin-4-yl-Npentafluorophénylméthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2- méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl- nicotinamide (exemple 60) en utilisant le bromure de 2,3,4,5,6-pentafluoro-benzyle à la place du 1-chlorométhyl- 2-méthylnaphtalène dans l'étape b).
MS m/e (%): 492 (M+H+, 100).
Exemple 67
Le N-méthyl-6-morpholin-4-yl-naphtalèn-2-ylméthyl-4-otolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamide (exemple 60) en utilisant le 2-chlorométhyl-
<Desc/Clms Page number 78>
naphtalène à la place du 1-chlorométhyl-2-méthylnaphtalène dans l'étape b).
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100) .
Exemple 68
Le N-[2-méthoxy-5-(5-trifluorométhyl-tétrazol-1-yl)benzyl]-N-méthyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2- méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl- nicotinamide (exemple 60) en utilisant l'ester [2-méthoxy- 5-(5-trifluorométhyl-tétrazol-1-yl)-phényl]-méthylique de l'acide toluène-4-sulfonique à la place du 1-chlorométhyl- 2-méthylnaphtalène dans l'étape b).
MS m/e (%): 568 (M+H+, 100).
Exemple 69
Le N-(1,4-diméthoxy-naphtalèn-2-ylméthyl)-N-méthyl-6morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile visqueuse incolore avec des rendements comparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du Nméthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl- 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant le 2chlorométhyl-1,4-diméthoxy-naphtalène à la place du 1chlorométhyl-2-méthylnaphtalène dans l'étape b).
MS m/e (%) : 512 (M+H+, 100).
Exemple 70
L'acide 5'-[(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-méthyl- carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-carboxylique
<Desc/Clms Page number 79>
On a agité un mélange de 200 mg (0,33 mmole) de l'ester éthylique de l'acide 5'-[(3,5-bis-trifluorométhylbenzyl)-méthyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H- [l,2']bipyridinyl-4-carboxylique (exemple 45), 10 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et 10 ml de méthanol à la température ambiante durant une nuit. Après lavage avec 2 portions d'acétate d'éthyle, on a acidifié la couche aqueuse à pH 4 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. Une extraction avec du dichlorométhane, un séchage sur sulfate de sodium et une chromatographie éclair sur colonne ont donné 81 mg (42%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc.
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
Exemple 71
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[4- (lH-tétrazol)-5-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]-4-o-tolyl- nicotinamide
On a chauffé à reflux pendant 2 h un mélange de 0,10 g (0,17 mmole) de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl-6-(4cyanométhyl-pipérazin-1-yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 55), 34 mg (0,52 mmoles) d'azide de sodium et 36 mg (0,26 mmole) de chlorure de triéthylammonium dans 1 ml de 1-méthyl-2-pyrrolidone. Après refroidissement à la température ambiante, on a ajouté 6 ml d'eau glacée. On a acidifié le mélange avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N à un pH de 1 à 2 et on l'a extrait avec du dichlorométhane. Un séchage des extraits combinés sur sulfate de sodium, une concentration et une chromatographie éclair sur colonne ont donné 95 mg (88%) du composé du titre sous forme d'un solide marron clair.
MS m/e (%) : 619 (M+H+, 100) .
<Desc/Clms Page number 80>
Exemple 72
Le N-(6-benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-isobutyramide a) la 2-benzyl-N5-méthyl-4-o-tolyl-pyridine-2,5- diamine
On a préparé le composé du titre en suivant les procédures décrites ci-dessus pour la synthèse de la méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)amine (exemple 23, étape f).
MS m/e (%): 304 (M+H+, 100). b) L'ester benzylique de l'acide benzyl-(5- méthylamino-4-o-tolyl-pyridine-2-yl)-carbamique
A une solution de 2,03 g (6,7 mmoles) de N2-benzyl-N5méthyl-4-o-tolyl-pyridine-2,5-diamine dans 100 ml de dichlorométhane et 40 ml de N-éthyldiisopropylamine, on a ajouté goutte à goutte à 0 C une solution de 2,1ml (14,09 mmoles) de chloroformiate de benzyle dans 50 ml de dichlorométhane. Après agitation pendant 2 h à la température ambiante, on a lavé le mélange réactionnel avec de l'eau (2 x 50 ml) de la saumure (50 ml), on l'a séché (sulfate de magnésium) et on l'a évaporé. Une chromatographie du résidu a donné 2,36 g (80%) du composé du titre sous forme de cristaux marron clair. p.f. 110 à 112 C.
MS m/e (%): 438 (M+H+, 100) . c) L'ester benzylique de l'acide benzyl-(5-{[2-(3,5- bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionyl]- méthyl-amino}-4-o-tolyl-pyridine-2-yl)-carbamique
A une solution de 1,075 g (2,5 mmoles) d'ester benzylique de l'acide benzyl-(5-méthylamino-4-o-tolylpyridine-2-yl)-carbamique dans 10 ml de dichlorométhane et 1 ml de N-éthyldiisopropylamine, on a ajouté goutte à goutte à 0 C une solution de 1,15 g (3,5 mmoles) de
<Desc/Clms Page number 81>
chlorure d'acide 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-2méthyl-propionique dans 2 ml de dichlorométhane et on a agité le mélange pendant 3 h à la température ambiante. On a lavé la solution avec de l'eau (20 ml), une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (20 ml) et de la saumure (20 ml), on l'a séchée (sulfate de magnésium) et on l'a évaporée. Une chromatographie du résidu a donné 1,15 g (62%) du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
MS m/e (%): 720 (M+H+, 100). d) Le N-(6-benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5- bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-isobutyramide
A une solution de 973 mg (1,35 mmole) d'ester benzylique de l'acide benzyl-(5-{[2-(3,5-bistrifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionyl]-méthyl-amino}- 4-o-tolyl-pyridine-2-yl)-carbamique dans 13 ml de méthanol et 1 ml de N,N-diméthylformamide, on a ajouté 40 mg de palladium à 10% sur du charbon de bois actif et on a hydrogéné le mélange (température ambiante, 1 bar) pendant 1 h. Une filtration du catalyseur et une évaporation du filtrat ont donné 795 mg (quantitatif) du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Exemple 73
Le N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bistrifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-isobutyramide
On a évaporé à siccité une solution de 750 mg (1,28 mmole) de N-(6-benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2- (3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-isobutyramide (exemple 72 étape d) dans 25 ml d'une solution 5N d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol, et on a dissous le résidu dans 30 ml de méthanol et on l'a hydrogéné en présence de 60 mg de palladium à 10 sur du charbon de bois actif
<Desc/Clms Page number 82>
(température ambiante, 10 bar) pendant 20 h. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on a dissous le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on l'a lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on l'a séché (sulfate de magnésium). L'évaporation de la solution a donné 514 mg (81%) du composé du titre sous forme de cristaux marron clair.
MS m/e (%): 496 (M+H+, 100).
Exemple 74
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[6- (diméthylamino-méthylèneamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-Nméthyl-isobutyramide
A une solution de 100 mg (0,2 mmole) de N-(6-amino-4o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-Nméthyl-isobutyramide (exemple 73) dans 4 ml de N-Ndiméthylformamide, on a ajouté à 0 C 11 mg (0,252 mmole) d'hydrure de sodium sous forme d'une dispersion à 60% dans de l'huile et on a agité le mélange pendant 30 minutes sans refroidir. Puis on a ajouté 28 l (0,218 mmole) de chlorure de benzènesulfonyle à 0 C et on a agité la solution une nuit à la température ambiante. On a ajouté le mélange réactionnel à de l'eau et on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 10 ml). On a lavé les extraits combinés avec de l'eau (3 x 20 ml), de la saumure (20 ml), on les a séchés (sulfate de magnésium) et évaporés. Une chromatographie du résidu a donné 51 mg (46%) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
<Desc/Clms Page number 83>
Exemple 75
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[6- (méthanesulfonylamino-méthylèneamino)-4-o-tolyl-pyridin-3yl)-N-méthyl-isobutyramide
A une solution de 100 mg (0,2 mmole) de N-(6-amino-4o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-Nméthyl-isobutyramide (exemple 73) dans 2 ml de pyridine, on a ajouté 27 l (0,35 mmole) de chlorure de méthanesulfonyle et on a agité le mélange une nuit à la température ambiante. Après évaporation du solvant, on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé deux fois avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, de la saumure et on l'a séché (sulfate de magnésium). Une chromatographie du résidu a donné 24 mg (42%) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche.
MS m/e (%): 574 (M+H+, 100) .
Exemple 76
Le N-(6-benzènesulfonylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- 2-(3,5-bis-trifluoro-méthylphényl)-N-méthyl-isobutyramide
A une solution de 100 mg (0,2 mmole) de N-(6-amino-4o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-Nméthyl-isobutyramide dans 4 ml de dichlorométhane et 85 l de N-éthyldiisopropylamine, on a ajouté 56 l (0,436 mmole) de chlorure de benzènesulfonyle et on a agité le mélange une nuit à la température ambiante. On a lavé le mélange réactionnel deux fois avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on l'a séché (sulfate de magnésium). Une chromatographie du résidu a donné 26 mg (28%) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche.
MS m/e (%) : 634 (M-H+, 100).
<Desc/Clms Page number 84>
Exemple A
Des comprimés de la composition suivante sont fabriqués de la manière habituelle
Figure img00840001
<tb>
<tb> Mg/comprimé
<tb> Principe <SEP> actif <SEP> 5
<tb> Lactose <SEP> 45
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 15
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 34
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> 100
<tb>
Exemple B
On a fabriqué les gélules de la composition suivante:
Figure img00840002
<tb>
<tb> Mg/gélules
<tb> Principe <SEP> actif <SEP> 10
<tb> Lactose <SEP> 155
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 30
<tb> Talc <SEP> 5
<tb> Poids <SEP> de <SEP> remplissage <SEP> de <SEP> la <SEP> 200
<tb> capsule
<tb>
On mélange d'abord le principe actif, la lactose et l'amidon de maïs dans un mélangeur puis dans une machine à pulvériser. On remet le mélange dans le mélangeur, on y ajoute le talc et on mélange minutieusement. On remplit des gélules avec le mélange au moyen d'une machine.
Exemple C
On a fabriqué des suppositoires de la composition suivante :
<Desc/Clms Page number 85>
Figure img00850001
<tb>
<tb> Mg/suppositoire
<tb> Principe <SEP> actif <SEP> 15
<tb> Masse <SEP> du <SEP> suppositoire <SEP> 1 <SEP> 285
<tb> Total <SEP> 1 <SEP> 300
<tb>
On fait fondre la masse du suppositoire dans un récipient de verre ou d'acier, on la mélange minutieusement et on la refroidit à 45 C. Ensuite, on y ajoute le principe actif finement pulvérisé et on agite jusqu'à ce qu'il soit complètement dispersé. On verse le mélange dans des moules à suppositoire de taille appropriée, on laisse refroidir, on retire ensuite les suppositoires des moules et on les emballe individuellement dans un papier paraffiné ou une feuille métallique.

Claims (12)

  1. D6 rM ou du groupe K # /(CH2)nN(R ) R 60/ groupe R6 0/(CH2)n N (R5)-;
    Figure img00860002
    R4 est un atome d'hydrogène, -N(R5)2, -N (R5) (CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-(alkyle inférieur), -N(R5)S(0)2-phényle, -N=CHN(R5)2, -N(R5)C(O)R5 ou une amine tertiaire cyclique du groupe
    R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou forme un groupe cycloalkyle;
    R2 et R2' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoxy inférieur ou cyano ; ouR2 et R2' peuvent être, pris ensemble,-CH=CH-CH=CH-, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ;
    R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ; R et R1 peuvent être ensemble-CH=CH-CH=CH-;
    R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle;
    dans laquelle
    Figure img00860001
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale:
    <Desc/Clms Page number 87>
    X est -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-.
    R6 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, (CH2)nCOO-alkyle inférieur, -N(R5)CO-alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, cyano, - (CH2)nO(CH2)nOH, -CHO ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 éléments, éventuellement lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène,
    R5 sont indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C3 à C6, benzyle ou alkyle inférieur;
    -N(R5)C(O)-, ou -N(R5) (CH2)m; n vaut de 0 à 4; et m vaut 1 ou 2; et leurs sels d'addition acceptables sur le plan pharmaceutique.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, dans laquelle X est -C(O)N(R5)- et R5 est un groupe méthyle, éthyle ou cyclopropyle.
  3. 3. Composé selon la revendication 1, qui est le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolylnicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2-chloro- phényl)-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2trifluorométhyl-phényl)-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2-fluorophényl)-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2méthoxy-phényl)-nicotinamide,
    <Desc/Clms Page number 88>
    le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-phényl- nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométh)-benzyl)-N-éthyl-4-o-tolyl- nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-cyclQpropyl-4-o- tolyl-nicotinamide, le N-[1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-éthyl]-N-méthyl-4- o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-di-fluorobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-di-chlorobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl- pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, l'acide 2'-méthyl-5-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-biphényl-2- carboxylique-(3,5-bis-trifluoro-méthyl-benzyl)-méthylamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl- pipérazin-1-yl)-4-naphthalèn-1-yl-nicotinamide, l'ester éthylique de l'acide (4-{5-[(3,5-bis- trifluorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-pipérazin-l-yl)-acétique, l'ester éthylique de l'acide 5'-[(3,5-bis-trifluorométhyl- benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H- [1,2']-bipyridinyl-4-carboxylique, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-propyl- pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, le (RS)-6-[3-(acétyl-méthyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N-(3,5- bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl- nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[méthyl- (2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-morpholin- 4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide,
    <Desc/Clms Page number 89>
    le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(1-oxo- 124-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(1,1-dioxo-126thiomorpholin-4-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-Bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl--pipérazin- 1-yl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroxy- éthyl) -pipérazin-1-yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(4-cyanométhyl- pipérazin-1-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxy- éthoxy) -éthyl]-pipérazin-1-yl)-N-méthl-4-o-tolylnicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4- [1,2,4]-oxadiazol-3-ylméthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl- nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[4-(5-oxo- 4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]- 4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(4-formyl- pipérazin-1-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide et le N-méthyl-N-(2-méthyl-naphthalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin- 4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide.
  4. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel X est -N(R5)C(O)-, et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
  5. 5. Composé selon la revendication 4 qui est le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6-(4méthyl-pipérazin-1-yl) -4-o-tolyl-pyridin-3-y,1]isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro- phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl- isobutyramide,
    <Desc/Clms Page number 90>
    le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(4-fluoro-2- méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-N- méthyl-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro- phényl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl-N-méthyl-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-o-tolyl-pyridin- 3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-otolyl-pyridin-3-yl)-acétamide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-otolyl-pyridin-3-yl)-propionamide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chlorophényl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-méthylisobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-{6- [méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin- 3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6-(4- pyrimidin-2-yl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]- isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(6-morpholin-4-yl- 4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chlorophényl)-6-diméthylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6- pipérazin-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-hydroxy-4'-otolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl)-Nméthyl-isobutyramide,
    <Desc/Clms Page number 91>
    le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-{6-[(2-hydroxy- éthyl)-méthyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-méthyl- isobutyramide, le (R)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[6-(3-hydroxy- pyrrolidin-1-yl) -4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-méthyl- isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide et la [2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-[4- (4-fluoro-2-méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)pyridin-3-yl]-méthyl-amine.
  6. 6. Médicament contenant un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et des excipients acceptables sur le plan pharmaceutique.
  7. 7. Médicament selon la revendication 6 destiné au traitement des maladies apparentées aux antagonistes du récepteur de NK-1.
  8. 8. Procédé pour préparer un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1, procédé qui comprend les étapes consistant: (a) à faire réagir un composé de formule
    Figure img00910001
    avec un composé de formule
    Figure img00910002
    <Desc/Clms Page number 92>
    Figure img00920004
    pour obtenir un composé de formule
    Figure img00920003
    avec un composé de formule
    Figure img00920002
    dans lesquelles R1 à R5, R et n ont les significations données ci-dessus, ou (b) à faire réagir un composé de formule
    Figure img00920001
    pour obtenir un composé de formule
    <Desc/Clms Page number 93>
    Figure img00930004
    avec un composé de formule
    Figure img00930003
    dans lesquelles la définition des substituants est donnée ci-dessus, ou (d) à faire réagir un composé de formule
    Figure img00930002
    en un composé de formule
    Figure img00930001
    dans lesquelles R1 à R5, R et n ont les significations données ci-dessus, ou (c) à réduire un composé de formule
    <Desc/Clms Page number 94>
    Figure img00940004
    pour obtenir un composé de formule
    Figure img00940003
    avec un composé de formule
    Figure img00940002
    dans lesquelles Z est Cl, Br, I ou -OS (0) 2C6H4CH3 et les autres définitions des substituants sont données ci-dessus, ou (e) à faire réagir un composé de formule
    Figure img00940001
    pour obtenir un composé de formule
    <Desc/Clms Page number 95>
    dans lesquelles la définition des substituants est donnée ci-dessus, ou (h) à modifier un ou plusieurs des substituants R1 à R6 ou R dans les limites des définitions données ci-dessus, et si souhaité, à convertir le composé obtenu en un sel d'addition d'acide acceptable sur le plan pharmaceutique.
    Figure img00950002
    en un composé de formule
    Figure img00950001
    dans lesquelles Z est Cl, Br, I ou -OS (0) 2C6H4CH3 et les autres définitions des substituants sont données ci-dessus, ou f) à réduire un composé de formule
  9. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, quand préparer à l'aide d'un procédé selon la revendication 8 ou à l'aide d'un procédé équivalent.
  10. 10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 destiné au traitement des maladies apparentées aux antagonistes du récepteur de NK-1.
    <Desc/Clms Page number 96>
  11. 11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la fabrication de médicaments contenant un ou plusieurs composés de formule I destiné au traitement des maladies apparentées aux antagonistes du récepteur de NK-1.
  12. 12. L'invention telle décrites ci-dessus.
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