SK287911B6 - Pyridine derivates and their pharmaceutically acceptable composition, process for preparing thereof and use of the compound for the manufacture of medicaments - Google Patents

Pyridine derivates and their pharmaceutically acceptable composition, process for preparing thereof and use of the compound for the manufacture of medicaments Download PDF

Info

Publication number
SK287911B6
SK287911B6 SK235-2000A SK2352000A SK287911B6 SK 287911 B6 SK287911 B6 SK 287911B6 SK 2352000 A SK2352000 A SK 2352000A SK 287911 B6 SK287911 B6 SK 287911B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
bis
methyl
phenyl
trifluoromethyl
pyridin
Prior art date
Application number
SK235-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2352000A3 (en
Inventor
Michael Bos
Quirico Branca
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of SK2352000A3 publication Critical patent/SK2352000A3/sk
Publication of SK287911B6 publication Critical patent/SK287911B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

They are described pyridine derivates of the general formula (I), the substituent have specific meaning according 1.claim, and pharmaceutically acceptable composition containing active substance, it is described process for preparing thereof and use of the compound for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases related to NK-1 receptor antagonists.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov pyridínu a ich farmaceutický prijateľných solí, spôsobu prípravy týchto derivátov, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto deriváty, spôsobu prípravy týchto derivátov a použitia týchto derivátov na prípravu liečiva.
Doterajší stav techniky
Štruktúrne najbližšie zlúčeniny spadajúce do doterajšieho stavu techniky zmieňuje patent EP 0 235 663, ktorý opisuje deriváty piperidínu použiteľné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín, ktoré nachádzajú uplatnenie pri liečbe chorôb spájaných s muskarínovým receptorom.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty pyridínu všeobecného vzorca (1)
(R1).
d), v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo halogénu, alebo C[.7-alkylovú skupinu. C|.7-alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; R1 znamená atóm vodíka alebo halogénu; alebo R a R1 môžu spoločne znamenať -CH=CH-CH=CH-;
R2 a R2 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo halogénu, alebo trifluórmetylovú skupinu, C i.7-alkoxyskupinu alebo kyanoskupinu; alebo
R2 a R2 môžu spoločne znamenať skupinu -CH=CH-CH=CH-, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho Ci_7-alkylovú skupinu a C^-alkoxyskupinu;
R3 znamená atóm vodíka alebo C].7-alkylovú skupinu, alebo tvorí C3.6-cykloalkylovú skupinu;
R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-C1.7-alkyl, -N(R5)S(O)2-fenyl, -N=CH-N(R5)2 -N(R5)C(O)R5 alebo cyklickú terciámu amínovú skupinu
R alebo skupinu
kde cyklický terciámy amín je zvolený zo súboru zahrnujúceho skupiny pyrrol-l-yl, imidazol-1-y 1, piperidin-1-yl, piperazín-1-yl, morfolín-4-yl, tiomorfolin-4-yl, 1-oxotiomorfolín-4-yl a l,l-dopxotiomorfolin-4-yl;
R5 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo C3.6-cykloalkylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo C[.7-alkylovú skupinu;
R6 znamená atóm vodíka, alebo hydroxyskupinu, Ci_7-alkylovú skupinu, -(CH2)„COO-Ci.7-alkylovú skupinu, -N(R5)CO-C!.7-alkylovú skupinu, hydroxy -C].7-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO alebo 5-, alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho skupiny pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, fúryl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, piperazinyl a piperidyl, prípadne viazané prostredníctvom alkylénovej skupiny,
X znamená -(CH2)raO-, -(CH2)mN(R5)-, N(R5)C(O)- alebo - N(R5-)(CH2)m-;
n znamená 0 - 3 a m znamená 1 alebo 2;
a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Výhodne vo všeobecnom vzorci (I) X znamená - N(R5)C(O)- a R5 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
Výhodný je derivát pyridínu, ktorým je:
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[6-(4-metylpiperazín-l-yl)-4-o-tolylpyridín-3-yl]izobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)-6-(4-metylpiperazín-l-yl)pyridin-3-yl]-N-metylizobutyr-amid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluór-2-metylfenyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-pyridín-3-yl]-N-metyl-izobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]-N-metylizobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolylpyridín-2-yl)izobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolylpyridín-3-yl)acetamid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolylpiridín-3-yl)propionamid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)-6-morfolín-4-yl-pyridín-3-yl]-N-metyl-izobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-{6-[metyl-(2-morfolín-4-yletyl)amino]-4-o-tolypyridín-3-yl}izobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[6-(4-pyrimidín-2-ylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]izobutyr-amid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridín-3-yl)izobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)-6-dimetylaminopyridm-3-yl]-izobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-piperazín-l-yl-4-o-tolylpyridín-3-yl)izobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridyl-5'-yl)-N-metyl-izobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-{6-[(2-hydroxyetyl)metylamino]-4-o-tolylpyridín-3-yl}-N-metylizobutyramid;
(R)-2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[6-(3-hydroxypyrrolidín-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-N-metylizobutyramid alebo
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolín-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)acetamid.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň definovaný derivát pyridínu a farmaceutiky prijateľné pomocné látky.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy derivátu pyridínu definovaného všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1)
pričom v uvedených vzorcoch R1 až R5 a n majú uvedené významy alebo
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1-4)
pričom v uvedených vzorcoch majú všeobecné substituenty uvedené skôr, alebo reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
pričom v uvedených vzorcoch Z znamená Cl, Br alebo I, alebo -OS(O)2C6H4CH3 a ostatné všeobecné substituenty majú uvedené významy alebo redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1)
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1-3)
pričom v uvedených vzorcoch majú všeobecné substituenty uvedené významy, alebo modifikáciu jedného alebo niekoľkých zo substituentov R1 až R6 a R v rámci významov uvedených v nároku 1, a prípadne prevedenie získaného derivátu na jeho adičnú soľ s farmaceutický prijateľnou kyselinou. Predmetom vynálezu je tiež použitie definovaného derivátu pyridínu na prípravu liečiva obsahujúceho aspoň jeden derivát pyridínu všeobecného vzorca (I) na liečenie chorôb súvisiacich s antagonistami receptora NK-1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sa vyznačujú cennými farmaceutickými vlastnosťami. S prekvapením sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu sú cennými antagonistami receptora neurokiníriu 1 (NK-1), substancia P. Substancia P je v prírode sa vyskytujúci undekapeptid patriaci do tachykinínovej rodiny peptidov, ktoré sa tak nazývajú vzhľadom na ich okamžité kontraktilné pôsobenie na extravaskuláme tkanivá hladkých svalov. Receptor pre substanciu P je členom superrodiny G proteín-kopulovaných receptorov.
Neuropeptidový receptor pre substanciu P (NK-1) je široko distribuovaný po celom nervovom systéme cicavca (predovšetkým mozgu a spinálnych nervových uzlinách), cirkulačnom systéme a periférnych tkanivách (predovšetkým duodéne a jejune) a sú zahrnuté v regulácii mnohých rozličných biologických postupov. Centrálne a periférne pôsobenie cicavčej tachykinínovej substancie P je spájané s mnohými zápalovými stavmi, zahrnujúcimi migrénu, reumatickú artritídu, astmu a zápalovú chorobu hrubého červa a takisto s vyvolaním emetického reflexu a moduláciou chorôb centrálneho nervového systému (CNS), ako je Parkinsonova choroba (Neurosci., Res., 1996, 7, 187-214), úzkosť (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) a depresia (Science, 1998,281, 1640-1645).
Prehľad o užitočnosti antagonistov tachykinínového receptora pri bolesti, bolesti hlavy, predovšetkým migrény, Alzheimerovej choroby, násobnej skleróze, zmiernení v dôsledku vynechania morfínu, kardiovaskulárnych zmenách, edéme, ako je edém spôsobený tepelným poranením, chronických zápalových chorobách, ako je reumatická artritída, astmatická alebo bronchiálna hyperaktivita a ostatných respiračných chorobách, zahrnujúcich alergickú rinitídu, zápalovej chorobe čreva, zahrnujúcej ulceratívnu kolitídu a Crohnovu chorobu, poranení oka a očných zápaloch je uvedený v „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists“, J Auton. Pharmacol. 13, 23-93, 1993.
Ďalej, antagonisty receptora neurokinínu 1 sú vyvíjané s cieľom liečenia mnohých fyziologických chorôb spojených s nadbytkom alebo nerovnováhou tachykinínu, predovšetkým substancie P. Príkladmi stavov, kde je substancia P implikovaná, zahrnujú choroby centrálneho nervového systému, ako je úzkosť, depresia a psychóza (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisty receptora neurokinínu-1 sú ďalej užitočné pri liečení kinetózy a pri liečení vyvolaného zvracania.
Ďalej, v The New England Journal of Medicine, diel 340, č. 3 190-195, 1999 je opísaná redukcia zvracania spôsobená cisplatinou, selektívnym antagonistom receptora neurokinínu-1.
Ďalej, US patent 5 972 938 opisuje spôsob liečenia psychoimunologickej alebo psychosomatickej choroby podaním tachykinínového receptora, ako je antagonista receptora NK-1.
Predmetom predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, príprava uvedených zlúčenín, liečivá, ktoré ich obsahujú a ich prípravy a takisto použitie uvedených zlúčenín pri regulácii alebo prevencii chorôb, predovšetkým uvádzaných chorôb alebo pri príprave príslušných liečiv.
Najvýhodnejšie indikácie v súlade s predkladaným vynálezom sú tie indikácie, ktoré zahrnujú choroby centrálneho nervového systému, napríklad pri liečení alebo prevencii určitých depresívnych chorobách alebo zvracaní, kedy sa podajú antagonisty receptora NK-1. Hlavná depresívna epizóda je definovaná ako perióda aspoň dvoch týždňov, počas ktorej trvá väčšina dňa alebo takmer celý deň depresívna nálada alebo strata akéhokoľvek záujmu, alebo takmer všetkých aktivít.
Pre všeobecné termíny použité v predkladanom popise platia nasledujúce definície, bez ohľadu na to, či sa výrazy používajú samotné alebo v kombinácii. Ako sa tu používa, výraz „nižší alkyl“ označuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, i-butyl, terc.butyl a pod. Výhodné alkylové skupiny sú s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výraz „nižší alkoxy“ označuje skupinu, kde alkylové zvyšky sú definované skôr a ktoré sú viazané cez atóm kyslíka.
Výraz „halogén“ označuje chlór, jód, fluór a bróm.
Výraz „cykloalkyl“ označuje nasýtenú karbocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 9 atómov uhlíka.
Výraz „cyklický terciámy amín“ označuje napríklad pyrol-1-yl, imidazol-1-yl, piperidín-1-yl, piperazin-1-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, l-oxo-tiomorfolin-4-yl alebo l,l-dioxotiomorfolin-4-yl.
Výraz „5 alebo 6-členná heterocyklická skupina“ označuje napríklad pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, furyl, pyranyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, piperazinyl alebo piperidyl.
Výraz „farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli“ zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravčia, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a pod.
Podľa postupov variantu a) sa DIPEA (N-etyldiizopropylamín) pridá k zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (II), napríklad metyl-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]amínu a zlúčeniny všeobecného vzorca (III), napríklad 2-(3,5-bis-trifluór-metylfenyl)-2-metylpropionylchloridu v dichlórmetáne a zmes sa mieša pri teplote medzi 35 až 40 °C. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (1-1) sa izoluje po čistení s dobrými výsledkami.
V súlade s procesným variantom b) sa zlúčenina vzorca (1-2) redukuje na zlúčeninu vzorca (1-4). Táto reakcia sa uskutočňuje s použitím redukčného činidla, akým je LiAlH4 alebo BH3THF, konvenčným spôsobom.
V súlade s procesným variantom c) sa pripraví zlúčenina vzorca (1-5). Táto reakcia sa uskutočňuje deprotonizáciou zlúčeniny vzorca (VIII) s použitím NaH a následným pridaním zlúčeniny vzorca (VII). Táto reakcia sa uskutočňuje konvenčným spôsobom.
Ďalší spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) je opísaný v procesnom variante d). Zlúčenina vzorca (1-1) sa redukuje nazlúčeninu vzorca (1-3) konvenčným spôsobom, napríklad s použitím LiAlH4 alebo BH3THF.
Tvorba soli sa uskutočňuje pri teplote miestnosti podľa spôsobov, ktoré súodbomíkom známe. Prichádzajú do úvahy nielen anorganické kyseliny, ale aj organické kyseliny. Hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pod. sú príkladmi takýchto solí.
Nasledujúce schémy 1 až 5 opisujú postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1) podrobnejšie. Východiskové materiály vzorca (V), (IX), (XII), (XV), (XVI), (XXII), (XXV) a (XVIII) sú známe zlúčeniny a môžu sa pripraviť metódami známymi v stave techniky.
V schémach sa používajú nasledujúce skratky:
PivCl pivaloylchlorid
THF tetrahydrofurán
TMEDA Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametyléndiamín
DIPEA N-etyldiizopropylamín
KHMDS hexametyldisilazid draselný
Schéma 1
Schéma 2
XII ίΟΗ},
Pd[P(Ph)3]4 Μ·ο R>0
XX
XIV-1
O’C
1. HC(OC^)3 130’C
a
Rk zR
DIPEA
B* Hl
Definícia substituentov je uvedená skôr.
Schéma 3
Z = Cl. Br. I orOSÍO^CgH^CHj a definícia ostatných substituentov je uvedená skôr.
Schéma 4 ,ÁX OMe
XXV (R1).
Pd[P(Ph)0 *
->
báza
Definícia substituentov je uvedená skôr.
Schéma 5
Zje Cl, Br, I alebo -OS-(O)2C6H4CH3 a definície ostatných substituentov sú uvedené skôr.
Ako bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné adičné soli majú cenné farmakologické vlastnosti. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú antagonistami 10 receptora neurokinínu 1 (NK-1, substancia P).
SK 287911 Β6
Zlúčeniny boli skúmané podľa postupov uvedených skôr.
Afinita testovaných zlúčenín k receptoru NK-1 sa hodnotila pre ľudské receptory NK-1 v CHO bunkách infikovaných ľudským receptorom NK-1 (pri použití Semlikiovho vírusového expresného systému) a rádioznačeným [3H] substanciou P (finálna koncentrácia 0,6 nM). Väzbová skúška sa uskutočňovala v pufri HEPES (50 mM, pH 7,4) s obsahom BSA (0,04 %), leupeptínu (8 pg/ml), MnCl2 (3 mM) a fosforamidónu (2 μΜ). Väzbové skúšky sú zložené z 250 μΐ membránovej suspenzie (1,25 x 105 buniek/skúmavka), 0,125 μΐ pufrového vytesňovacieho činidla a 125 μΐ [3H]substancie P. Krivky boli určené aspoň siedmimi koncentráciami pre každú zlúčeninu. Skúmavky sa inkubovali 60 minút pri teplote miestnosti a potom sa obsah skúmaviek rýchlo filtroval pri vákuu cez GF/C filtre dopredu namočené počas 60 minút v PEI (0,3 %) s 2x2 ml premytím pufrom HEPES (50 mM, pH 7,4). Rádioaktivita, ktorá zostala na filtri, sa merala scintilačným čítačom. Všetky skúšky sa uskutočňovali triplicitne aspoň v 2 oddelených pokusoch.
Afinita k receptoru NK-1 udávaná ako pKi leží v prípade výhodných zlúčenín v rozsahu 8,00 až 9,80. Príkladmi takýchto zlúčenín sú:
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid 8,47
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-{6-[metyl-(2-morfolin-4-yletyl)amino]-4-o-tolylpyridin-3-yl}-izobutyramid 8,70
2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-piperazin-l-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid 9,0
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický použiteľné kyslé adičné soli sa môžu použiť vo forme liečiv, napríklad vo forme farmaceutických prostriedkov. Farmaceutické prostriedky môžu byť podávané orálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsuliek, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podanie môže byť tiež rektálne, napríklad vo forme čapíkov alebo parenterálne, vo forme injekčných roztokov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami môžu byť spracúvané s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými excipientmi na prípravu tabliet, potiahnutých tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsuliek. Ako takéto excipienty pre tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsulky sa môže použiť laktóza, kukuričný škrob a jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli atď.
Vhodnými excipientmi pre injekčné roztoky sú napríklad alkoholy, voda, polyoly, glycerol, rastlinné oleje atď.
Vhodnými excipientmi pre čapíky sú napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky, polokvapalné alebo kvapalné polyoly atď.
Ďalej, farmaceutické prostriedky môžu obsahovať konzervačné činidlá, solubilizéry, stabilizátory, namáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, aromáty, soli na zmenu osmotického tlaku, pufre, maskujúce činidlá alebo antioxidanty. Môžu ďalej obsahovať aj iné terapeuticky cenné substancie.
Dávka sa môže podávať v širokých medziach, bude závisieť od individuálnych požiadaviek v každom prípade. Všeobecne v prípade orálneho podania je vhodná denná dávka okolo 10 až 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I), aj keď v nevyhnutnom prípade môže byť podaná aj vyššia dávka.
Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Všetky teploty sa udávajú v stupňoch Celzia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-(3,5-bis-Ttrifluórmetylbenzyl)-N-metyl-4-o-tolyalylnikotínamid
a) Metyl-4-o-tolylnikotinoát
Zmes 1,2 g (6,9 mmol) mety 1-4-chlómikotinoátu, 20 ml dimetoxyetánu, 6,4 ml 2N roztoku uhličitanu sodného, 0,4 g (0,34 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a 1,4 g (10,3 mmol) o-tolylborónovej kyseliny sa zahrieva pod argónom na 80 °C počas 18 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vodná fáza oddelí a premyje sa dvakrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú 50 ml soľanky, sušia sa (síran sodný), odparia a sušia sa vo vákuu. Surový olej sa spracuje stĺpcovou chromatografiou a získa sa 1,5 g (97 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako olej, ktorý kryštalizuje pri skladovaní pri 0 °C.
MS m/e (%): 227 (M+, 15).
b) 4-o-Tolylnikotinová kyselina
Roztok 1,13 g (5,0 mmol) metyl-4-o-tolylnikotinoátu v 15 ml etanolu a 12 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného sa zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny. Potom sa upraví pH na hodnotu 5 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia (síran sodný) a odparením sa získa 1 g (94 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako nie úplne biele kryštály.
Teplota topenia 201 až 202 °C.
c) N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
Roztok 1 g (4,6 mmol) 4-o-tolylnikotínovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu a 2 kvapkách Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša s 1 ml (14 ml) tionylchloridu počas 2 hodín pri teplote miestnosti.
Príklad 1
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]izobutyramidu (1:2)
a) l-Metyl-4-(5-nitropyridin-2-yl)piperazín
K roztoku 20 g (126 mmol) 2-chlór-5-nitropyridínu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách počas 10 minút 35 ml (315 mmol) 1-metylpiperazínu. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku ďalšiu 1,5hodinu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa opäť rozpustí v 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 200 ml 1 N roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší sa (síran horečnatý) a odparením sa získa 27,9 g (kvantitatívne) zlúčeniny uvedenej v názve ako žltá pevná látka.
MS m/e (%): 223 (M+H+, 100).
b) 2,2-Dimetyl-N-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]propiónamid
K roztoku 27,9 g (125, 5 mmol) l-metyl-4-(5-nitropyridin-2-yl)piperazínu v 400 ml metanolu sa pridá 2,6 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa hydrogenuje (teplota miestnosti až cca 45 °C, 0,101 MPa), dokiaľ sa nespotrebuje teoretické množstvo vodíka (okolo 2 hodín). Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa dvakrát 100 ml metanolu. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa 28 g purpurového oleja, ktorý obsahuje cca 90 % požadovaného anilínového derivátu, ako sa stanovilo chromatografiou na tenkej vrstve. Tento surový produkt sa rozpustí v zmesi 400 ml tetrahydrofuránu a 100 ml dietyléteru. Po ochladení na 0 °C sa v jednej dávke pridá 30 ml (215 mmol) trietylamínu. Miešanie pokračuje a po kvapkách a počas 10 minút sa pridá 26 g (215 mmol) pivaloylchloridu. Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v 200 ml 1 N roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje trikrát s 200 ml podielmi dichlórmetánu, suší sa (síran sodný) a čistí sa bleskovou chromatografiou a získa sa 30 g (86 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetloružové kryštály.
MS m/e (%): 277 (M+H+, 100).
c) N-[4-Jód-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-2,2-dimetylpropiónamid
Roztok 30 g (108 mmol) 2,2-dimetyl-N-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]propiónamidu a 58 ml (380 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu pod argónom v 650 ml tetrahydrofuránu sa ochladí v kúpeli suchého ľadu na -78 °C. Počas jednej hodiny sa pridá po kvapkách 239 ml (380 mmol) 1,6 N roztoku n-butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa nechá cez noc ohriať na-30 °C. Potom sa opäť ochladí na -78 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá 43,6 g (170 mmol) jódu rozpusteného v 60 ml tetrahydrofuránu. Kúpeľ suchého ľadu sa nahradí ľadovým kúpeľom a počas 10 minút sa pridá roztok 90 g (363 mmol) pentahydrátu tiosulfátu sodného v 250 ml vody, kedy teplota reakčnej zmesi dosiahne 0 °C. Potom sa pridá 1000 ml dietyléteru a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát 500 ml dichlórmetánu a spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý) a odparia. Bleskovou chromatografiou sa získa 18,5 g (42 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedý olej, ktorý kryštalizuje státím pri teplote miestnosti.
MS m/e (%): 403 (M+H+, 100).
d) 2,2-Dimetyl-N-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]propiónamid
Zmes 54 g (134 mmol) N-[4-jód-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-2,2-dimetylpropidnamidu, 420 ml toluénu, 150 ml 2N roztoku uhličitanu sodného, 4,63 g (3,9 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a 20,16 g (147 mmol) o-tolylborónovej kyseliny sa zahrieva pod argónom na 80 °C počas 12 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vodná fáza oddelí a premyje sa dvakrát toluénom. Spojené organické vrstvy sa premyjú 50 ml soľanky, sušia sa (síran sodný), odparia sa a sušením vo vákuu sa získa 49 g (kvantitatívne) zlúčeniny uvedenej v názve ako hnedý olej.
MS m/e (%): 367 (M+H+, 100).
e) 6-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-4-o-tolylpyridin-3 -ylamín
Suspenzia 56 g (152 mmol) 2,2-dimetyl-N-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]propión-amidu v 1300 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva cez noc na 90 až 95 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, premyje sa trikrát 500 ml dietyléteru a filtruje sa cez celit. Filtrát sa zriedi 500 ml vody a upraví sa na pH 7 až 8 pridaním za chladenia 28 % roztokom hydroxidu sodného. Produkt sa extrahuje 1000 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 500 ml soľanky, sušia sa (síran sodný) a odparením sa získa 35 g (82 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedý olej.
MS m/e (%): 283 (M+H+, 100).
f) Metyl-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]amín
Roztok 35 g (124 mmol) 6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamínu v 270 ml trimetylortoformiátu a 8 kvapkách kyseliny trifluóroctovej sa zahrieva 3 hodiny na 130 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa suší vo vákuu 30 minút. Zvyšný olej sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a pridá sa po kvapkách za chladenia ľadom k 9,4 g (248 mmol) lítiumalumíniumhydridu v 300 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, ochladí sa opäť na 0 °C a okyslí sa (pH 1 až 2) pridaním roztoku 28 % kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša 5 minút a pridá sa 28 % roztok hydroxidu sodného s cieľom úpravy pH na 10. Roztok sa filtruje cez celit, odparí sa a čistí sa bleskovou chromatografiou a získa sa 23,6 g (64 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedý olej.
MS m/e (%): 297 (M+H’, 100).
g) 2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-izobutyramid
Roztok 20 g (67,5 mmol) metyl-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]amínu a 17,5 ml (101 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 200 ml dichlórmetánu sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá roztok 24 g (75 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-2-metylpropionylchloridu v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa zahrieva na 35 až 40 °C počas 3 hodín, opäť sa ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa s 250 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý) a odparia sa. Zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou a získa sa 31,6 g (81 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biele kryštály. Teplota topenia 155 až 157 °C.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
h) Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]izobutyramidu (1:2)
K roztoku 31,6 g (54,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-izobutyramidu v 250 ml dietyléteru sa pridá za chladenia ľadom 60 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Po 15 minútovom miešaní pri teplote 0 °C sa suspenzia odparí do sucha, opäť sa suspenduje v 100 ml dietyléteru, filtruje sa a suší vo vákuu a získa sa 34,8 g (98 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biele kryštály. Teplota topenia 235 až 238 °C.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
Príklad 2
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-N-metylizobutyramidu (1:2)
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biele kryštály v porovnateľných výťažkoch podľa postupu opísaného v príklade 1 tak, že sa v stupni d) použije o-chlórfenylborónová kyselina namiesto o-tolylborónovej kyseliny.
MS m/e (%): 599 (M+H+, 100), 601 (M+H+, 43).
Príklad 3
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluór-2-metylfenyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-N-metylizobutyramidu (1 : 2)
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biele kryštály v porovnateľných výťažkoch podľa postupu opísaného v príklade 1 tak, že sa v stupni d) použije 4-fluór-2-metylfenyl- borónová kyselina namiesto o-tolylborónovej kyseliny.
MS m/e (%): 597 (M+H+, 100).
Príklad 4
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]-N-metylizobutyramidu (1 : 1)
a) 2,2-Dimetyl-N-(4-jódpyridin-3-yl)acetamid
Roztok 91 g (510 mmol) Ν-3-pyridylpivalamidu a 230 ml (1,53 mol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu pod argónom v 2000 ml tetrahydrofuránu sa ochladí v kúpeli suchého ľadu na -78 °C. Počas 1 hodiny sa pridá po kvapkách 153 ml (1,53 mmol) 10 N roztoku n-butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C ďalšie dve hodiny. Po ochladení opäť na -78 °C sa pridá počas 1,5 hodiny 380 g (1,5 mmol) jódu rozpusteného v 300 ml tetrahydrofuránu. Kúpeľ so suchým ľadom sa odstaví a cez noc sa nechá teplota upraviť na teplotu miestnosti. Miešanie pokračuje a pridá sa 1000 ml vody a 1000 ml nasýteného pentahydrátu tiosulfátu sodného. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa dvakrát 800 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa sušia (síran sodný) a odparia sa. Chromatografickou filtráciou sa získa 75 g (48 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako hnedé kryštály.
MS m/e (%): 305 (M+H+, 100).
b) N-[4-(2-Chlórfenyl)pyridin-3-yl]-2,2-dimetylpropiónamid
Zmes 35 g (115 mmol) 2,2-dimetyl-N-(4-jódpyridin-3-yl)acetamidu, 400 ml toluénu, 120 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného, 4,0 g (3,5 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a 20,0 g (128 mmol) o-chlórfenylborónovej kyseliny sa zahrieva pod argónom pri 80 °C počas 12 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vodná fáza oddelí a premyje sa dvakrát toluénom. Spojené organické vrstvy sa premyjú 50 ml soľanky, sušia sa (síran horečnatý) a odparia sa. Zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou a získa sa 21,6 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biele kryštály.
MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), 291 (M+H+, 40).
c) 4-(2-Chlórfenyl)pyridin-3 -ylamín
Suspenzia 2,2 g (77 mmol) N-[4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]-2,2-dimetylpropiónamidu v 730 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva na 90 až 95 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, premyje sa trikrát 130 ml dietyléteru a pridá sa 500 ml etylacetátu. Potom sa upraví pH vodnej fázy na hodnotu 7 až 8 pridaním 28 % roztoku hydroxidu sodného za chladenia ľadom. Organická fáza sa oddelí a produkt sa extrahuje trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa sušia (síranom horečnatý) a odparením sa získa 14,9 g (95 %) zlúčeniny uvedenej v názve, ako biele kryštály.
MS m/e (%): 205 (M+H+, 100), 207 (M+H+, 39).
d) [4-(2-Chl6rfenyl)pyridin-3 -y ljmetylamín
Roztok 14,9 g (72,8 mmol) 4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-ylamínu v 80 ml trimetylortoformiátu a 5 kvapiek kyseliny trifluóroctovej sa zahrieva 2,5 hodiny na 130 °C. Reakčná zmes sa odparí a suší sa vo vákuu počas 30 minút. Zvyšný olej sa rozpustí v 130 ml tetrahydrofuráne a za chladenia ľadom sa pridá 220 ml (220 mmol) 1 M bóran-tetrahydrofuránového komplexu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí, ochladí sa na 0 °C a opatrne sa pridá 130 ml 5 N kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Roztok sa zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu, opäť sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa drvený ľad. Vodná fáza sa premyje trikrát 100 ml dietyléteru a organické vrstvy sa extrahujú 100 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa upraví pH spojených vodných vrstiev na 8 až 9 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát 500 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa sušia (síran horečnatý), odparia sa a pevný zvyšok sa rekryštalizuje zo zmes hexánu a etylacetátu a získa sa 12,3 g (77 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biele kryštály.
MS m/e (%): 219 (M+H+, 100), 221 (M+H+, 42).
e) 2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]-N-metylizobutyramid
Roztok 12,2 g (55,8 mmol) [4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]metylamínu a 15,3 ml (89 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 130 ml dichlórmetánu sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá roztok 19 g (59,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-2-metylfenylproplonylchloridu v 30 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 35 až 40 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa s 250 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý) a odparia sa. Zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou a získa sa 24,7 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biele kryštály.
MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
f) Hydrochiorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]-N-metylizobutyramidu (1 : 1)
K roztoku 24,7 g (54,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]-N-metylizobutyramidu v 100 ml dietyléteru sa pridá za chladenia ľadom 60 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C, suspenzia sa odparí do sucha, opäť sa suspenduje v 100 ml dietyléteru, filtruje sa a sušením vo vákuu sa získa 26, 3 g (99 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biele kryštály. Teplota topenia 186 až 188 °C.
MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
Príklad 5
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-lM-metyl-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramidu (1 : 1)
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biele kryštály v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 4 tak, že sa použije v stupni b) kyselina o-tolylborónová namiesto o-chlórfenylborónovej kyseliny.
MS (m/e): 480 (M+, 5), 255 (25), 225 (100).
Príklad 6
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako hnedý olej v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 4 tak, že sa použije v stupni b) kyselina o-tolylborónová namiesto o-chlórfenylborónovej kyseliny. Stupeň d) bol vynechaný a žiadna hydrochloridová soľ sa nepripravila.
MS (m/e): 467 (M+H+, 100).
Príklad 7
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)acetamidu (1:1)
Zlúčenina uvedená v názve sa získa v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 4 tak, že sa použije v stupni b) kyselina o-tolylborónová namiesto o-chlórfenylborónovej kyseliny. Stupeň e) sa uskutoční takto:
K roztoku 511 mg (1,88 mmol) 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyloctovej kyseliny v 8 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri 0 °C v jednej dávke 305 mg (1,88 mmol) l,ľ-karbodiimidazolu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a pridá sa 310 mg (1,56 mmol) metyl-(4-o-tolylpyridin-3-yl)amínu. Miešanie pokračuje pri 55 °C cez noc. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou. Príprava hydrochloridovej soli sa uskutoční tak, ako je to opísané v f) a získa sa 290 mg (38 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako žlté kryštály.
MS (m/e): 453 (M+H+100).
Príklad 8
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)propiónamidu (1 : 1)
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biele kryštály v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 4 tak, že sa použije v stupni b) kyselina o-tolylborónová namiesto o-chlórfenylborónovej kyseliny a pri použití 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)propionylchloridu namiesto 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-2-metylpropionylchloridu v stupni e).
MS m/e (%): 466 (M+, 5), 241 (12), 225 (100).
Príklad 9
Hydrochlorid [4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]metylamid l-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny
a) [4-(2-Chlórfenyl)pyridin-3-yl]metylamid l-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny
K roztoku 88 mg (0,4 mmol) [4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]-metylamínu a 0,11 ml (0,6 mmol) N-etyl-diizopropylamínu v 4 ml dichlórmetáriu sa pridá roztok 174 mg (0,3 mmol) chloridu l-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny v 1 ml dichlórmetánu. Po zahrievaní pri spätnom toku počas 7 hodín sa reakčná zmes premyje dvakrát vodou, suší sa (síran horečnatý) a odparí. Chromatografiou zvyšku (silikagél, etylacetátshexán 713) sa získa 132 mg (66 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako žltý olej.
MS m/e (%): 499 (M+H, 100).
b) Hydrochlorid [4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]metylamid l-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny
K 125 mg [4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]metylamidu l-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny sa pridá 1,5 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej v metanole. Po odparení sa pridajú 3 ml éteru a suspenzia sa mieša 1 hodinu pri 0 °C. Filtráciou sa získa 100 mg (75 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biele kryštály. Teplota topenia 194 až 196 °C.
Príklad 10
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramidu d : 1,45)
a) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)morfolín
K roztoku 20 g (126 mmol) 2-chlór-5-nitropyridínu v 150 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách počas 10 minút 27 ml (315 mmol) morfolínu. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku ďalšie 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa opäť rozpustí v 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší sa (síran horečnatý) a odparením sa získa 27,3 g (kvantitatívne) zlúčeniny uvedenej v názve ako žltá pevná látka. Teplota topenia 142 až 143 °C.
b) 2,2-Dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)propiónamid
K roztoku 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)morfolínu v 600 ml metanolu sa pridá 2,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa hydrogenuje (teplota miestnosti až cca 45 °C, 0,101 MPa), dokiaľ sa nespotrebuje teoretické množstvo vodíka (okolo 3 hodín). Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa dvakrát 100 ml metanolu. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa 22,6 g purpurového oleja, ktorý obsahuje cca 95 % požadovaného anilínového derivátu, podľa analýzy uskutočnenej chromatografiou na tenkej vrstve.
Tento surový produkt sa rozpustí v zmesi 240 ml tetrahydrofuránu a 60 ml dietyléteru. Po ochladení na 0 °C sa pridá v jednej dávke 26 ml (189 mmol) trietylamínu. Miešanie pokračuje a po kvapkách sa pridá počas 10 minút 23 g (189 mmol) pivaloylchloridu. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje trikrát s 200 ml dichlórmetánu, suší sa (síran sodný) a odparí. Rekryštalizáciou pevného zvyšku zo zmesi etylacetátu a hexánu 1 : 8 sa získa 28,6 g (86 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biele kryštály.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jód-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimetylpropiónamid
Roztok 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)propiónamidu a 49 ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu sa ochladí pod argónom v 600 ml tetrahydrofuránu v kúpeli suchého ľadu na -78 °C. Počas 1 hodiny sa pridá po kvapkách 202 ml (324 mmol) 1,6 N roztoku n-butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa nechá cez noc ohriať na -35 °C. Po ochladení na -78 °C sa pridá po kvapkách počas 15 minút 37 g (146 mmol) jódu rozpusteného v 60 ml tetrahydrofuránu. Kúpeľ suchého ľadu sa nahradí ľadovým kúpeľom a počas 10 minút sa pridá roztok 90 g (363 mmol) pentahydrátu tiosulfátu sodného v 250 ml vody, pričom teplota reakčnej zmesi dosiahne 0 °C. Potom sa pridá 1000 ml dietyléteru a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát s 500 ml dichlórmetánu a spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý) a odparia. Bleskovou chromatografiou sa získa 15,6 g (37 zlúčeniny uvedenej v názve, ako svetlohnedý olej, ktorý kryštalizuje státím pri teplote miestnosti.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2, 2-Dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)propiónamid
Zmes 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jód-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimetylpropiónamidu, 35 ml toluénu, 18 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)- paládia(O) a 1,34 g (9,9 mmol) o-tolylborónovej kyseliny sa zahrieva pod argónom na 80 °C počas 12 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vodná fáza oddelí a premyje sa dvakrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú 50 ml soľanky, sušia sa (síran sodný) a odparia. Čistením bleskovou chromatografiou sa získa 3,23 g (kvantitatívne) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela peria.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
e) 6-Morfolin-4-y 1-4-o-tolylpyridin-3 -ylamín
Suspenzia 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-talylpyridin-3-yl)propiónamidu v 0 ml roztoku 3 N kyseliny chlorovodíkovej a 5 ml 1-propanolu sa zahrieva cez noc na 90 až 95 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, premyje sa 20 ml dietyléteru a filtruje sa cez celit. Filtrát sa zriedi 20 ml vody a pH zmesi sa upraví pridaním 28 % roztoku hydroxidu sodného za chladenia ľadom na hodnotu 7 až 8. Produkt sa extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 50 ml soľanky, sušia sa (síran horečnatý) a odparením sa získa 2, 31 g (kvantitatívne) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena.
MS m/e (%): 269 (M+, 100).
f) Metyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3 -yl)amín
Roztok 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-ylamínu v 17 ml trimetylortoformiátu a 3 kvapky kyseliny trifluóroctovej sa zahrievajú 2 hodiny na 130 °C. Reakčná zmes sa odparí a suší sa vo vákuu 30 minút. Zvyšný olej sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu a po kvapkách a za chladenia ľadom sa pridá k 630 mg (16,6 mmol) lítiumalumíniumhydridu v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, ochladí sa opäť na 0 °C a okyslí sa (pH 1 až 2) pridaním 28 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša 5 minút a pridá sa 28 % roztok hydroxidu sodného s cieľom dosiahnutia pH 10. Roztok sa filtruje cez celit, odparí sa a čistí bleskovou chromatografiou a získa sa 1,56 g (66 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid
Roztok 1,46 g (5,15 mmo) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)amínu a 1,32 ml (7,73 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 15 ml dichlórmetánu sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-2-metylpropionylchloridu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 35 až 40 °C počas 3 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a mieša sa s 25 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý) a odparia sa. Zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou a získa sa 2,9 g (kvantitatívne) zlúčeniny uvedenej v názve ako biele kryštály. Teplota topenia 131 až 132 °C.
h) Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramidu (1 : 1,45)
K roztoku 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramidu v 50 ml dietyléteru sa pridá za chladenia ľadom 2,8 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote 0 °C, suspenzia sa odparí do sucha, opäť sa suspenduje v 100 ml dietyléteru, filtruje sa a sušením vo vákuu sa získa 2,82 g (89 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biele kryštály.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100), 588 (M+Na+, 11).
Príklad 11
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-metyl-izobutyramidu(l : 1)
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biele kryštály v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 10 tak, že sa použije v stupni d) 2-chlórfenylborónová kyselina namiesto o-tolylborónovej kyseliny.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Príklad 12
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-{6-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)amino]-4-o-tolylpyridin-3-yl}izo-butyramid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako svetlohnedý olej v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 10 tak, že sa použije v stupni a) 4-[2-(metylamino) etylj-morfolin namiesto morfolínu. Hydrochloridová soľ sa nepripravuje.
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
Príklad 13
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-izobutyramid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako bezfarebný olej v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 10 tak, že sa použije v stupni a) 2-(l-piperazinyl)- pyrimidin namiesto morfolínu. Hydrochloridová soľ sa nepripravuje.
MS m/e (%): 643 (M+H+, 100).
Príklad 14
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-izobutyramid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biely prášok v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 10, ale stupeň f) sa vynechá a žiadna hydrochloridová soľ sa nepripravuje.
MS m/e (%): 552 (M+H+, 100).
Príklad 15
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4'-(2-chlórfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-metylizobutyramidu (1 : 1)
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biely prášok v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 10, ale v stupni a) sa použije piperidín namiesto morfolínu a v stupni d) sa použije 2-chlórfenylborónová kyselina namiesto o-tolylborónovej kyseliny.
MS m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100).
Príklad 16
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-(6-dimetylamino-4-o-tolylpyridin-3-yl)-N-metylizobutyramid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biely prášok v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 10, ale v stupni a) sa použije hydrochlorid dimetylamínu namiesto morfolínu. Žiadna hydrochloridová soľ sa nepripravuje. Teplota topenia 174 až 175 °C.
MS m/e (%): 524 (M+H+, 100).
Príklad 17
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)-6-dimetylaminopyridin-3-yl]-izobutyramid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biely prášok v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 10, ale v stupni a) sa použije hydrochlorid dimetylamínu namiesto morfolínu a v stupni
d) sa použije 2-chlórfenylborónová kyselina namiesto o-tolylborónovej kyseliny. Žiadna hydrochloridová soľ sa nepripravuje. Teplota topenia 162 až 163 °C.
MS m/e (%): 544 (M+H+, 100).
Príklad 18
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-piperazin-l-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid
K roztoku 100 mg (0,173 mmol) 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramidu (príklad 14 g) a 7 mg (0,035 mmol) 1,8-bis-(dimetylamino)naftalénu v 1 ml 1,2-dichlóretánu sa pri 0 °C pridá 26 mg (0,181 mmol) 1 -chlóretylchlórformiátu. Po zahrievaná reakčnej zmesi počas 1 hodiny na 80 °C sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a medziprodukt sa čistí bleskovou chromatografiou, opäť sa rozpustí v 1 ml metanolu a zahrieva sa pri spätnom toku 3 hodiny. Bleskovou chromatografiou sa získa 56 mg (57 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
Príklad 19
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-(4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-metylizobutyramid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 10, ale v stupni a) sa použije 4-hydroxypiperidín namiesto morfolínu. Žiadny hydrochlorid sa nepripravuje.
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
Príklad 20
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-{6-(2-hydroxyetyl)metylamino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-metylizobutyramid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 10, alebo v stupni a) sa použije N-metyletanolamín namiesto morfolínu. Žiadny hydrochlorid sa nepripravuje.
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
Príklad 21 (R)-2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-[6-(3-hydroxypyrolidin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metylizobutyramid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných v príklade 10, alebo v stupni a) sa použije (R)-3-hydroxypyrolidín namiesto morfolínu. Žiadny hydrochlorid sa nepripravuje.
MS m/e <%): 566 (M+H+, 100).
Príklad 22
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)acetamid
K roztoku 300 mg (1,1 mmol) 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyloctovej kyseliny v 7 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 185 mg (1,14 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu a roztok sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Po pridaní 283 mg (1 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-tolylpyridin-3-yl)amínu (ako je opísané v stupni f) prípravy v príklade 23) sa reakčná zmes zahrieva cez noc na 90 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa opäť rozpustí v 30 ml etylacetátu. Organické fázy sa premyjú vodou (2x30 ml), soľankou, sušia sa (síran horečnatý) a odparia sa. Bleskovou chromatografiou sa získa 506 mg (94 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pena.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
Príklad 23
2-(3,5-Dimetoxyfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3 -yl)acetamid
K roztoku 226 mg (1,15 mmol) 3,5-dimetoxyfenyloctovej kyseliny v 7 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 244 mg (1,5 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu a roztok sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Po pridaní 283 mg (1 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-tolylpyridin-3-yl)amínu (ako je opísané v stupni f) prípravy v príklade 23) sa reakčná zmes zahrieva na 70 °C počas 7 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa opäť rozpustí v 30 ml etylacetátu. Organické fázy sa premyjú vodou (2 x x 30 ml), soľankou, sušia sa (síran horečnatý) a odparia sa. Bleskovou chromatografiou sa získa 347 mg (75 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena.
MS m/e (%): 462 (M+H+, 100).
Príklad 24
2- (3-Fluór-5-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)acetamid
K roztoku 266 mg (1,2 mmol) 3-fluór-5-trifluórmetylfenyloctovej kyseliny v 7 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 195 mg (1,2 mmol) 1,ľ-karbonyldiimidazolu a roztok sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Po pridaní 283 mg (1 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-tolylpyridin-3-yl)amínu (ako je opísané v stupni f) prípravy v príklade 23) sa reakčná zmes zahrieva na 90 °C počas 6 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa opäť rozpustí v 30 ml etylacetátu. Organické fázy sa premyjú vodou (2 x 30 ml), soľankou, sušia sa (síran horečnatý) a odparia sa. Bleskovou chromatografiou sa získa 432 mg (88 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložltá pena.
MS m/e (%): 488 (M+H+, 100).
Príklad 25
Hydrochlorid [2-(3,5 -bis-trifluórmetylfenyl)-2-metylpropyl]-[4-(4-fluór-2-metylfenyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]metylamínu (1 : 3)
K zmesi 400 mg (0,60 mmol) hydrochloridu [2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-fluór-2-metylfenyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-N-metylizobutyramidu (1 : 2) (príklad 16) a 50 ml dichlórmetánu sa pridá 20 ml IN hydroxidu sodného. Po trepaní počas 1 minúty sa organická fáza oddelia a odparí sa do sucha. Zvyšok sa opäť rozpustí 5 ml tetrahydrofuránu a pridajú sa 4 ml 1 M roztoku bóran-tetrahydrofúránového komplexu. Po zahrievaní na teplotu 60 °C počas 3 dní sa pridá 10 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, premyje sa 10 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného, suší sa (síran sodný) a čistí sa bleskovou chromatografiou a získa sa 279 mg svetložltého oleja, ktorý sa prevedie na hydrochloridovú soľ, ako je opísané v stupni h) prípravy v príklade 23 a získa sa 153 mg (37 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložlté kryštály.
MS m/e (%): 583 (M+H+, 100).
Príklad 26 (3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)metyl-(4-o-tolylpyridin-3-ylmetyl)amín
Lítiumalumíniumhydrid (107 mg, 2,82 mmol, 3 ekv.) sa suspenduje pri 0 °C pod argónom v 7 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pri cca 5 °C pomaly pridá N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid (príklad 1, 425 mg, 0,94 mmol) rozpustený v 4 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti a 1 hodinu pri spätnom toku. Pridá sa etylacetát (1 ml) a zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a po kvapkách sa pridá vodný nasýtený roztok síranu sodného. Zmes sa suší (síran sodný), filtruje sa, koncentruje a čistí sa bleskovou chromatografiou a získa sa 93 mg (23 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
MS m/e (%): 439 (M+H+ 100).
Príklad 27
3- (3,5-bis-Trifluórmetylbenzyloxymetyl)-4-o-tolylpyridin
a) (4-o-Tolylpyridin-3-yl)metanol
Lítiumalumíniumhydrid (439 mg, 11,6 mmol, 1 ekv.) sa suspenduje pri 0 °C pod argónom v 23 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pomaly pridá pri cca 5 °C metylester 4-o-tolyl-nikotínovej kyseliny (2,63 g, 11,6 mmol) rozpustený v 12 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti a 1 hodinu pri spätnom toku. Potom sa pridá etylacetát (1 ml), zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a po kvapkách sa pridá vodný nasýtený roztok síranu sodného. Zmes sa suší (síran sodný), filtruje sa, koncentruje a čistí sa bleskovou chromatografiou a získa sa 0,77 g (33 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložltá kvapalina. Získa sa 1,60 g (61 %) východiskového materiálu. MS m/e (%): 199 (M+, 3), 180 (100).
b) 3-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyloxymetyl)-4-o-tolylpyridín
Hydrid sodný (89,1 mg, 2,04 mmol, 1,1 ekv.) sa premyje dvakrát n-hexártom pod argónom a suspenduje sa v 1 ml dimetylform-amidu. Potom sa pridá po kvapkách (4-o-tolylpyridin-3-yl)metanol (370 mg, 1,86 mmol), rozpustený v 4 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Pridá sa 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylbromid (627 mg, 2,04 mmol, 1 ekv.) rozpustený v 2 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 2,5-hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organický extrakt sa premyje soľankou, suší sa (síran sodný), filtruje, koncentruje a čisti sa bleskovou chromatografiou a získa sa 196 mg (25 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako žltý olej.
Získa sa 0,24 g (65 %) východiskového materiálu.
MS m/e (%): 426 (M+H+, 100).
Príklad 28
Hydrochlorid (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-[4-(2-chlórfenyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-ylmetyl]metylamínu (1:3)
K roztoku 260 mg (0,455 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-4-(2-chlórfenyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yljnikotínamidu (príklad 13) v 6,3 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 2,73 ml (2,73 mmol) 1 M roztoku bóranu v tetrahydrofuráne. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 12,6 ml 3 N chlorovodíkového roztoku v dietyléteri a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 40 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 1 N vodný roztok hydroxidu sodného. Extrakciou s etylacetátom, sušením síranom sodným a koncentráciou nasledovanou bleskovou chromatografiou sa získa 165 mg bezfarebného oleja. K roztoku oleja v 2 ml dietyléteru sa pridajú 3 ml 3 N chlorovodíkového roztoku v dietyléteri. Po miešaní zmesi počas 45 minút sa vytvorená zrazenina zozbiera filtráciou. Sušením vo vákuu sa získa 144 mg (47,5 zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka).
MS m/e (%): 557 (M+H+, 100).
Príklad 29
N-(6-Benzylamino-4-o-tolylpyridín-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metylizobutyramid
a) 2-Benzyl-N5-metyl-4-o-tolylpyridin-2,5-diamín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu opísaného skôr na prípravu metyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)amínu (príklad 10 stupeň f).
MS m/e (%): (M+H+, 100).
b) Benzylester benzyl-(5-metylamino-4-o-tolylpyridin-2-yl)karbámovej kyseliny
K roztoku 2,03 g (6,7 mmol) N2-benzyl-N5-metyl-4-o-tolylpyridín-2,5-diamínu v 100 ml dichlórmetánu a 40 ml N-etyldiizopropylamínu sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C roztok 2,1 ml (14,09 mmol) benzylchlórformiátu v 50 ml dichlórmetánu. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 2 hodín sa reakčná zmes premyje vodou (2 x 50 ml), soľankou (50 ml), suší sa (síran horečnatý) a odparí. Chromatografiou zvyšku sa získa 2,36 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedé kryštály. Teplota topenia 110 až 112 °C.
MS m/e (%): 438 (M+H+, 100).
c) Benzylester benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-2-metylpropionyl]-metylamino}-4-o-tolylpyridin-2-yl)karbámovej kyseliny
K roztoku 1,075 g (2,5 mmol)benzylesteru benzyl-(5-metyl-amino-4-o-tolylpyridin-2-yI)karbámovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu a 1 ml N-etyldiizopropylamínu sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C roztok 1,15 g (3,5 mmol) chloridu 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny v 2 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa premyje vodou (20 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a soľankou (20 ml), suší sa síran horečnatý a odparí sa. Chromatografiou zvyšku sa získa 1,15 g (62 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako žltý olej.
MS m/e (%): 720 (M+H+, 100).
d) N-(6-Benzylamino-4-o-tolylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metylizobutyramid
K roztoku 973 mg (1,35 mmol) benzylesteru benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-2-metylpropionyl]metylamino}-4-o-tolylpyridin-2-yl)karbámovej kyseliny v 13 ml metanolu a 1 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 40 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje (teplota miestnosti, 0,101 MPa) 1 hodinu. Filtráciou katalyzátora a odparením filtrátu sa získa 795 mg (kvantitatívne) zlúčeniny uvedenej v názve ako žltý olej.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Príklad 30
N-(6-Amino-4-o-tolylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metylizobutyramid
Roztok 750 mg (1,28 mmol) N-(6-benzylamino-4-o-tolylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metylizobutyramidu (príklad 72, stupeň d) v 25 ml 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 30 ml metanolu a hydrogenuje sa v prítomnosti 60 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí C teplota miestnosti, 1,01 MPa) počas 20 hodín. Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v 30 ml etylacetátu, premyje sa dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a suší sa (síran horečnatý). Odparením roztoku sa získa 514 mg (81 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedé kryštály.
MS m/e (%); 496 (M+H+, 100).
Príklad 31
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-[6-(dimetylaminometylénamino)-4-o-tolylpyridin-3-yI]-N-metylizobutyramid
K roztoku 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metylizobutyramidu (príklad 310) v 4 ml N, N-dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C 11 mg (0,252 mmol) hydridu sodného ako 60 % disperzia v oleji a zmes sa mieša 30 minút bez chladenia. Potom sa pridá pri 0 °C 28 μΐ (0,218 mmol) benzénsulfonylchloridu a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa pridá do vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 10 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (3 x 20 ml), soľankou (20 ml), sušia sa (síran sodný) a odparia sa. Chromatografiou zvyšku sa získa 51 mg (46 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Príklad 32
2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-(6-metánsulfonylamino-4-o-tolyl- pyridin-3-yl)-N-metylizobutyramid
K roztoku 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metylizobutyramidu (príklad 30) v 2 ml pyridínu sa pridá 27 μΐ (0,35 mmol) metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, soľankou a suší sa (síran horečnatý). Chromatografiou zvyšku sa získa 24 mg (42 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena.
MS m/e (%): 574 (M+H+, 100).
Príklad 33
N-(6-Benzénsulfonyl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluórmetylfeny])-N-metylizobutyramid
K roztoku 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metylizobutyramidu v 4 ml dichlórmetánu a 85 μΐ N-etyldiizopropylamínu sa pridá 56 μΐ (0,436 mmol) benzénsulfonylchloridu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a suší sa (síran horečnatý). Chromatografiou zvyšku sa získa 26 mg (28 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako pena.
MS m/e (%): 634 (M+H+, 100).
Príklad A
Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety s týmto zložením:
mg/tableta
Aktívna látka 5
Laktóza 45
Kukuričný škrob 15
Mikrokryštalická celulóza 34
Stearát horečnatý 1
Hmotnosť tablety 100
SK 28791í B6
Príklad B
Pripravia sa kapsulky s týmto zložením:
Aktívna látka Laktóza
Kukuričný škrob Matenec mg/kapsulka
155
Hmotnosť kapsulky 2000
Aktívna látka, laktóza a kukuričný škrob sa najprv zmiešajú v mixéri a potom v rozmeľovacom zariadení. Zmes sa vráti do mixéra, pridá sa k nej mastenec a dôkladne sa premieša. Zmes na naplní zariadením do tvrdých želatínových kapsuliek.
Príklad C
Pripravia sa čapíky s týmto zložením:
Aktívna látka Hmota pre čapík
Celkovo mg/čapík
1285
1300
Hmota pre čapík sa roztaví v sklenenej alebo oceľovej nádobe, dôkladne sa zmieša a ochladí na 45 °C.
Potom sa k nej pridá jemná prášková aktívna látka a mieša sa, dokiaľ nie je disperzia kompletná. Zmes sa vleje do foriem na čapíky s vhodnou veľkosťou, nechá sa ochladiť, čapíky sa odstránia z foriem a balia sa individuálne do voskového papiera alebo kovovej fólie.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty pyridínu všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R znamená atóm vodíka alebo halogénu, alebo Ci_7-alkylovú skupinu. Ci.7-alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; R1 znamená atóm vodíka alebo halogénu; alebo R a R1 môžu spoločne znamenať -CH=CH-CH=CH-;
    R2 a R2 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo halogénu, alebo trifluórmetylovú skupinu, Ci_7-alkoxyskupinu alebo kyanoskupinu; alebo
    R2 a R2 môžu spoločne znamenať skupinu -CH=CH-CH=CH-, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho Ct.7-alkylovú skupinu a Ci.7-alkoxyskupinu;
    R3 znamená atóm vodíka alebo Ci_7-alkylovú skupinu alebo tvorí C3_6-cykloalkylovú skupinu; R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu -N(R5)2, -N(R5) (CH2)nOH2 N(R5)S(O)2-C,.7-alkyl, -N(R5)S(O)2-fenyl, -N=CH-N(R5)2 -N(R5)C(O)-R5 alebo cyklickú terciámu amínovú skupinu alebo skupinu /(ChYníR4) kde cyklický terciámy amín je zvolený zo súboru zahrnujúceho skupiny pyrrol-l-yl, imidazol-1-y 1, piperidín-1 -yl, piperazín-1-yl, morfolín-4-yl, tiomorfolín-4-yl, 1-oxotiomorfolín-4-yl a l,l-dopxotiomorfolín-4-yl;
    R5 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo C3.6-cykloalkylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo Ci.7-alkylovú skupinu;
    R6 znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, Ci.7-alkylovú skupinu, -(CH2)nCOO-Ci.7-alkylovú skupinu, -N(R5)CO-C[.7-alkylovú skupinu, hydroxy -C].7-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, -(CH2)„O(CH2)nOH, -CHO alebo 5-, alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho skupiny pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, fúryl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, piperazinyl a piperidyl, prípadne viazané prostredníctvom alkylénovej skupiny,
    X znamená - (CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, N(R5)C(O)- alebo - N(R5-) (CH2)m-;
    n znamená 0 - 4 a m znamená 1 alebo 2;
    a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  2. 2. Derivát pyridínu podľa nároku 1, v ktorom X znamená -N(R5)C(O)- a R5 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
  3. 3. Derivát pyridínu podľa nároku 2, ktorým je:
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[6-(4-metylpiperazín-l-yl)-4-o-tolylpyridín-3-yl]izobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)-6-(4-metylpiperazín-l-yl)pyridín-3-yl]-N-metylizobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(4-íluór-2-metylfenyl)-6-(4-metylpiperazín-l-yl)-pyridín-3-yl]-N-metylizobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)pyridin-3-yl]-N-metylizobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolylpyridín-3-yl)izobutyramid;
    2-(3,5 -bis-trifluórmetylfeny 1)-N-mety l-N-(4-o-toly lpyridín-3 -y ljacetamid;
    2-(3,5 -bis-trifluórmety lfenyl)-N-mety 1-N-(4-o-toly lpiridín-3 -y l)prop ionamid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)-6-morfolín-4-yl-pyridín-3-yl]-N-metyl-izobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-{6-[metyl-(2-morfolín-4-yletyl)amino]-4-o-tolypyridín-3-yl}izobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-[6-(4-pyrimidín-2-ylpiperazm-l-yl)-4-o-tolylpyridín-3-yl]izobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-(6-morfolín-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-(2-chlórfenyl)-6-dimetylaminopyridín-3-]izobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-piperazín)-yl-4-o-tolylpyridín-3-yl)izobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridyl-5'-yl)-N-metylizobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-{-[(2-hydroxyetyl)metylamino]-4-o-tolylpyridín-3-yl}-N-metylizobutyramid;
    (R)-2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-[6-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-N-metylizobutyramid; alebo
    2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolín-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)acetamid.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát pyridínu definovaný v niektorom z nárokov 1 až 3 a farmaceutický prijateľné pomocné látky.
  5. 5. Spôsob prípravy derivátu pyridínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje:
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (III) na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1) pričom v uvedených vzorcoch R1 až R5 a n majú významy uvedené v nároku 1, alebo 5 b) reduciu zlúčeniny vzorca (1-2) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1-4) d-4), pričom v uvedených vzorcoch majú všeobecné substituenty významy uvedené v nároku 1, alebo 10 c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) (VIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
    SK 287911Β6 (VII) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1-5) (1-5), pričom v uvedených vzorcoch Z znamená Cl, Br alebo I, alebo -OS(O)2C6H4CH3 a ostatné všeobecné 5 substituenty majú významy uvedené nároku 1, alebo
    d) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1) (1-1) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1-3)
    10 pričom v uvedených vzorcoch majú všeobecné substituenty významy uvedené v nároku 1, alebo modifikáciu jedného alebo niekoľkých zo substituentov R1 až R6 a R v rámci významov uvedených v nároku 1, a prípadne prevedenie získaného derivátu na jeho adičnú soľ s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
  6. 6. Použitie derivátu pyridínu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva obsahujúceho aspoň jeden derivát pyridínu všeobecného vzorca (I) na liečenie chorôb súvisiacich s antagonistami receptora NK-1.
    Koniec dokumentu
SK235-2000A 1999-02-24 2000-02-22 Pyridine derivates and their pharmaceutically acceptable composition, process for preparing thereof and use of the compound for the manufacture of medicaments SK287911B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103504 1999-02-24
EP99123689 1999-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2352000A3 SK2352000A3 (en) 2000-09-12
SK287911B6 true SK287911B6 (sk) 2012-03-02

Family

ID=26152908

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5052-2008A SK287912B6 (sk) 1999-02-24 2000-02-22 4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments
SK235-2000A SK287911B6 (sk) 1999-02-24 2000-02-22 Pyridine derivates and their pharmaceutically acceptable composition, process for preparing thereof and use of the compound for the manufacture of medicaments

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5052-2008A SK287912B6 (sk) 1999-02-24 2000-02-22 4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments

Country Status (55)

Country Link
US (2) US6297375B1 (sk)
EP (2) EP1035115B1 (sk)
JP (1) JP3399900B2 (sk)
KR (1) KR100384904B1 (sk)
CN (1) CN1142144C (sk)
AR (2) AR029614A1 (sk)
AT (2) ATE496032T1 (sk)
AU (1) AU767048B2 (sk)
BE (1) BE2015C057I2 (sk)
BG (1) BG64554B1 (sk)
BR (1) BRPI0000908B8 (sk)
CA (1) CA2299139C (sk)
CY (3) CY1111317T1 (sk)
CZ (1) CZ300596B6 (sk)
DE (3) DE60045564D1 (sk)
DK (2) DK1035115T3 (sk)
EA (1) EA003673B1 (sk)
EG (1) EG23817A (sk)
ES (3) ES2359235T3 (sk)
FR (2) FR2790473B1 (sk)
GB (1) GB2347422A (sk)
GE (1) GEP20022676B (sk)
GT (1) GT200000017A (sk)
HK (1) HK1031223A1 (sk)
HR (2) HRP20000097B1 (sk)
HU (1) HU227629B1 (sk)
IL (1) IL134654A (sk)
IS (1) IS2116B (sk)
IT (1) IT1320763B1 (sk)
JO (1) JO2294B1 (sk)
LT (1) LTC1035115I2 (sk)
LU (1) LU92745I2 (sk)
MA (1) MA26722A1 (sk)
ME (1) ME00593B (sk)
MY (2) MY123648A (sk)
NL (1) NL300758I2 (sk)
NO (1) NO315554B1 (sk)
NZ (1) NZ502948A (sk)
OA (1) OA11680A (sk)
PA (1) PA8491101A1 (sk)
PE (1) PE20001467A1 (sk)
PL (1) PL217311B1 (sk)
PT (2) PT1035115E (sk)
RS (3) RS50194B (sk)
SE (1) SE1035115T5 (sk)
SG (1) SG91856A1 (sk)
SI (1) SI1035115T1 (sk)
SK (2) SK287912B6 (sk)
SV (1) SV2002000024A (sk)
TN (1) TNSN00032A1 (sk)
TR (1) TR200000520A2 (sk)
TW (1) TWI288746B (sk)
UA (1) UA71547C2 (sk)
UY (1) UY32314A (sk)
ZA (1) ZA200000894B (sk)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3979099A (en) * 1998-05-11 1999-11-29 Philadelphia Health & Education Corporation (mct-1), a human oncogene
CZ20013046A3 (cs) 1999-02-24 2002-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenylové a pyridinylové deriváty
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
US6303790B1 (en) 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
MXPA03000366A (es) * 2000-07-14 2003-05-27 Hoffmann La Roche N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina.
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
MXPA03005169A (es) * 2000-12-14 2003-09-22 Hoffmann La Roche Matriz lipidica auto-emulsificante.
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
JP4225787B2 (ja) * 2001-03-27 2009-02-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Ｎ−アリール環状アミン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬
DE60210760T2 (de) * 2001-04-23 2006-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie
CA2449987C (en) * 2001-06-07 2015-11-03 Christine N. Sang Treatment of central neuropathic pain
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
DE60225026T2 (de) * 2001-09-10 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Ölige thixotrope zusammensetzungen
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
CA2499490A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
DE60329415D1 (de) * 2002-12-06 2009-11-05 Purdue Research Foundation Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
DE602004007486T2 (de) 2003-01-31 2008-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue kristallmodifikation von 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-n-6-(1,1-dioxo-1lamda-6-thiomorpholin-4-yl)-4(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl-n-methyl-isobutyramid
PL1643998T3 (pl) 2003-07-03 2008-01-31 Hoffmann La Roche Podwójni antagoniści NK1/NK3 do leczenia schizofrenii
US7288658B2 (en) * 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
US7335658B2 (en) 2003-07-30 2008-02-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006002860A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
WO2006014168A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
TW200626139A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
CA2580856A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286647A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1799667B1 (en) 2004-09-20 2013-03-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2006060174A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-08 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
ES2329827T3 (es) * 2005-02-22 2009-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas de nk1.
US7671065B2 (en) * 2005-02-24 2010-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as potassium ion channel openers
RU2007129642A (ru) 2005-02-25 2009-03-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Таблетки с улучшенным распределением лекарственного вещества
PT1863767E (pt) * 2005-03-23 2009-03-27 Hoffmann La Roche Metabolitos para antagonistas de nk-1 para vómitos
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
ATE512145T1 (de) * 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
SI1928886T1 (sl) 2005-09-09 2011-08-31 Glaxosmithkline Llc Derivati piridina in njihova uporaba pri zdravljenju psihotiäśnih motenj
MY143784A (en) * 2005-09-23 2011-07-15 Hoffmann La Roche Novel dosage formulation
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) * 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
SI2674428T1 (sl) 2006-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji transporterjev atp-vezavne kasete
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2639224T3 (en) * 2007-12-07 2016-10-17 Vertex Pharma A process for the preparation of cycloalkylcarboxiamido-pyridinbenzoesyrer
NZ702159A (en) 2007-12-07 2016-03-31 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20100317663A1 (en) * 2008-02-19 2010-12-16 Jerry Leroy Adams Anilinopyridines as inhibitors of fak
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
ES2440938T3 (es) * 2009-08-27 2014-01-31 Nerre Therapeutics Limited Formas anhidrato de un derivado de piridina
CN106512010A (zh) 2009-11-18 2017-03-22 赫尔辛医疗股份公司 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
EP3150198B1 (en) 2010-04-07 2021-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
SI2555754T1 (sl) 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne farmacevtske oblike 3-(6-(1-(2,2-difluoro-benzo(d)(1,3)dioksol-5- il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojske kisline
EP3045452A1 (en) 2010-04-22 2016-07-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
EP2560488B1 (en) * 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
EP2736329A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-25 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
US20140256740A1 (en) * 2011-07-29 2014-09-11 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
PL2744497T3 (pl) 2011-10-18 2016-10-31 Terapeutyczne połączenia netupitantu i palonosetronu
RU2640420C2 (ru) 2011-11-08 2018-01-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
AU2014347644B2 (en) * 2013-11-08 2018-06-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
HUE062736T2 (hu) 2014-04-15 2023-12-28 Vertex Pharma Gyógyszerészeti készítmények cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor által mediált betegségek kezelésére
US20150315149A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
WO2016141341A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
EP3347011A4 (en) 2015-09-11 2019-06-19 Chase Pharmaceuticals Corporation MUSCARIN COMBINATION AND ITS USE FOR COMBATING HYPOCHOLINERGEN DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
WO2017099049A1 (ja) * 2015-12-07 2017-06-15 キッセイ薬品工業株式会社 Ｎｋ１受容体拮抗剤
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TW202246215A (zh) * 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
EA201891472A1 (ru) 2015-12-22 2018-12-28 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Тройные модуляторы эндосомальных рецепторов, сопряженных с g-белком
MX2019012088A (es) 2017-04-10 2020-02-07 Chase Therapeutics Corp Combinacion de antagonista nk1 y metodo para tratar sinucleinopatias.
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
AU2019348001B2 (en) * 2018-09-28 2023-09-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
JP2022514782A (ja) * 2018-12-24 2022-02-15 ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） 化合物の製造、その新しい塩形態および治療的使用
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
KR20220165251A (ko) 2020-04-03 2022-12-14 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ards) 또는 다발성 기관 기능장애 증후군 (mods)으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 nk-1 수용체 길항제
US11872222B2 (en) 2020-06-02 2024-01-16 Nerre Therapeutics Limited Uses
US12097197B2 (en) 2021-12-21 2024-09-24 Slayback Pharma Llc Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron
WO2024126398A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126408A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0737192B1 (en) * 1993-12-29 2001-10-31 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
WO1995033744A1 (en) 1994-06-06 1995-12-14 Warner-Lambert Company Tachykinin (nk1) receptor antagonists
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
ES2194937T3 (es) * 1995-03-24 2003-12-01 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos ciclicos, su produccion y uso como antagonistas de los receptores de taquiquinina.
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
EP1471055A1 (en) 1996-03-29 2004-10-27 Pfizer Inc. 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
AU4885097A (en) 1996-11-08 1998-06-03 Sankyo Company Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
CZ20013046A3 (cs) * 1999-02-24 2002-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenylové a pyridinylové deriváty
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida

Also Published As

Publication number Publication date
EP1394150A1 (en) 2004-03-03
UA71547C2 (uk) 2004-12-15
IS5381A (is) 2000-08-25
ITMI20000328A1 (it) 2001-08-23
JP2000247957A (ja) 2000-09-12
AR062949A2 (es) 2008-12-17
ATE496032T1 (de) 2011-02-15
DE60045564D1 (de) 2011-03-03
MEP5709A (en) 2011-12-20
CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
IT1320763B1 (it) 2003-12-10
TWI288746B (en) 2007-10-21
SK287912B6 (sk) 2012-03-02
CY2015042I1 (el) 2016-06-22
ES2171109B2 (es) 2003-09-16
DE60014216D1 (de) 2004-11-04
LU92745I2 (fr) 2015-08-17
BE2015C057I2 (sk) 2019-03-06
MY123648A (en) 2006-05-31
DK1035115T3 (da) 2005-01-24
BRPI0000908B8 (pt) 2021-05-25
HU227629B1 (en) 2011-10-28
TR200000520A3 (tr) 2001-06-21
CY1111317T1 (el) 2015-08-05
GEP20022676B (en) 2002-04-25
NO315554B1 (no) 2003-09-22
MY147451A (en) 2012-12-14
OA11680A (fr) 2005-01-12
DE60014216T2 (de) 2006-03-02
ITMI20000328A0 (it) 2000-02-23
SE1035115T5 (sv) 2015-08-04
CY2015041I1 (el) 2016-06-22
EA200000155A2 (ru) 2000-08-28
IS2116B (is) 2006-06-15
EP1394150B1 (en) 2011-01-19
US6297375B1 (en) 2001-10-02
MA26722A1 (fr) 2004-12-20
PE20001467A1 (es) 2000-12-20
NO20000885D0 (no) 2000-02-23
JP3399900B2 (ja) 2003-04-21
DE10008042A1 (de) 2000-08-31
DK1394150T3 (da) 2011-03-21
BR0000908B1 (pt) 2013-09-24
SV2002000024A (es) 2002-01-23
PT1035115E (pt) 2005-01-31
IL134654A (en) 2011-03-31
HRP20080306A2 (en) 2008-11-30
NO20000885L (no) 2000-08-25
PL217311B1 (pl) 2014-07-31
BG104187A (en) 2000-11-30
HRP20000097A2 (en) 2001-10-31
FR15C0049I2 (fr) 2016-02-12
CA2299139C (en) 2011-03-29
ME00593B (me) 2015-08-31
ZA200000894B (en) 2000-08-24
GT200000017A (es) 2001-08-15
HRP20080306B1 (hr) 2015-01-30
SE1035115T3 (sv) 2005-01-18
EA003673B1 (ru) 2003-08-28
AU767048B2 (en) 2003-10-30
EP1035115A1 (en) 2000-09-13
CN1142144C (zh) 2004-03-17
FR2790473A1 (fr) 2000-09-08
CZ300596B6 (cs) 2009-06-24
US6479483B2 (en) 2002-11-12
AU1946800A (en) 2000-08-31
AR029614A1 (es) 2003-07-10
HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
FR2790473B1 (fr) 2004-04-02
GB2347422A (en) 2000-09-06
PL338598A1 (en) 2000-08-28
LTC1035115I2 (lt) 2017-04-10
ES2171109A1 (es) 2002-08-16
EP1035115B1 (en) 2004-09-29
EA200000155A3 (ru) 2000-12-25
HU0000748D0 (en) 2000-04-28
PT1394150E (pt) 2011-02-17
TR200000520A2 (tr) 2001-06-21
KR100384904B1 (ko) 2003-05-22
EG23817A (en) 2007-09-19
ES2226622T3 (es) 2005-04-01
PA8491101A1 (es) 2001-04-30
SI1035115T1 (en) 2005-02-28
CA2299139A1 (en) 2000-08-24
HK1031223A1 (en) 2001-06-08
HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
HRP20000097B1 (en) 2008-12-31
IL134654A0 (en) 2001-04-30
KR20000062599A (ko) 2000-10-25
RS20080562A (en) 2009-09-08
YU9500A (sh) 2002-11-15
BG64554B1 (bg) 2005-07-29
CN1270959A (zh) 2000-10-25
TNSN00032A1 (fr) 2005-11-10
ATE277905T1 (de) 2004-10-15
SG91856A1 (en) 2002-10-15
BR0000908A (pt) 2000-09-12
FR15C0049I1 (fr) 2015-08-28
NL300758I1 (sk) 2015-12-22
US20020091265A1 (en) 2002-07-11
ES2359235T3 (es) 2011-05-19
GB0003908D0 (en) 2000-04-05
LTPA2015036I1 (lt) 2015-11-25
RS53869B1 (en) 2015-08-31
CY2015041I2 (el) 2016-06-22
NL300758I2 (sk) 2015-12-22
NZ502948A (en) 2001-09-28
SK2352000A3 (en) 2000-09-12
UY32314A (es) 2010-02-26
JO2294B1 (en) 2005-09-12
RS50194B (sr) 2009-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287911B6 (sk) Pyridine derivates and their pharmaceutically acceptable composition, process for preparing thereof and use of the compound for the manufacture of medicaments
DE60031513T2 (de) Phenyl- und pyridinyl-derivate verwendbar als neurokinin-1-antagonisten
RU2236402C2 (ru) Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
AU2001282005B2 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
JP2002539112A (ja) ニューロキニン−１受容体の拮抗薬としてのビフェニル誘導体
MXPA00001849A (en) 4-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20200222