JP2002539112A - ニューロキニン−１受容体の拮抗薬としてのビフェニル誘導体 - Google Patents

ニューロキニン−１受容体の拮抗薬としてのビフェニル誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｎ（Ｒ6）2またはトリフルオロメチルであり；Ｒ1は、水素、低級アルコキシまたはハロゲンであり；ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；Ｒ2は、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；Ｒ4は、水素、または場合により低級アルキルで置換された、環状第三級アミンであり；Ｒ5は、水素、ニトロ、アミノまたは−Ｎ（Ｒ6）2であり；Ｒ6は、水素または低級アルキルであり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−（ＣＨ2）nＯ−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ2）n−であり；そしてｎは、１または２である〕で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＮＫ−１受容体に関連する疾患の治療に用い得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化２６】
【０００３】 〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｎ
（Ｒ6）2またはトリフルオロメチルであり； Ｒ1は、水素、低級アルコキシまたはハロゲンであり； ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく； Ｒ2は、ハロゲン、低級あるまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3は、水素または低級アルキルであり； Ｒ4は、水素、または場合により低級アルキルで置換された、環状第三級アミ
ンであり； Ｒ5は、水素、ニトロ、アミノまたは−Ｎ（Ｒ6）2であり； Ｒ6は、水素または低級アルキルであり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−（ＣＨ2）nＯ−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ6）−
、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ2）n−であり；そして ｎは、１または２である〕 で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩に関する。
【０００４】 式（Ｉ）の化合物およびその塩は、価値ある治療特性を特徴とする。本発明の
化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であ
ることが、驚異的にも見出された。サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンフ
ァミリーに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリーは
、血管外平滑筋組織に対する速やかな収縮作用のために、その名を有する。
【０００５】 サブスタンスＰに対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミ
リーの一員である。
【０００６】 サブスタンスＰ（ＮＫ−１）に対する神経ペプチド受容体は、哺乳動物の神経
系全体（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸およ
び空腸）に広く分布し、数多くの多彩な生物学的過程の調節に関与している。
【０００７】 哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛
、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を包含する、無数の炎症状態はも
とより、催吐反射の媒介、ならびにパーキンソン病〔Neurosci. Res., 1967, 7,
187-214〕、不安〔Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621〕および抑うつ症〔Scie
nce, 1998, 281, 1640-1645〕のような、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調整にも
関連している。
【０００８】 タキキニン受容体が、疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬
化症、モルヒネ禁断の緩和、心血管性変化、浮腫、例えば火傷によって生じた浮
腫、慢性関節リウマチ、喘息／気管支反応亢進症その他のアレルギー性鼻炎を包
含する呼吸器系疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する腸の炎症性疾患
のような慢性炎症性疾患、目の損傷、ならびに目の炎症性疾患に役立つことの証
拠は、“Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, J. Au
ton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993に総説されている。
【０００９】 さらに、ニューロキニン１受容体拮抗薬は、タキキニン、特にサブスタンスＰ
の過剰または不均衡に付随する、数多くの生理学的障害の処置のために開発され
つつある。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、抑うつおよび精神
病のような中枢神経系の障害を包含する〔WO/95/16679、WO/95/18124およびWO95
/23798〕。
【００１０】 ニューロキニン１受容体拮抗薬は、さらに、乗物酔いの処置、および治療に誘
導される嘔吐にも役立つ。
【００１１】 加えて、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No.3, 190-195,
1999には、シスプラチンで誘導される催吐の、選択的なニューロキニン１受容体
拮抗薬による軽減が記載されている。
【００１２】 さらに、US5,972,938は、タキキニン受容体、例えばＮＫ−１受容体拮抗薬の
投与によって、精神免疫学的障害および心身症を治療する方法を記載している。
【００１３】 本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、および製薬上許容され得るその塩、上記
化合物の製造、それらを含有する医薬、およびその製造、ならびに疾病、特に前
記の種類の疾病や障害の制御および予防、または対応する医薬の製造における、
上記化合物の使用である。
【００１４】 本発明による最も好適な適応症は、ＮＫ−１受容体拮抗薬の投与による、中枢
神経系の障害を包含するもの、例えば、一定の抑うつ的障害または嘔吐の治療も
しくは予防である。主要なうつ症状の発現は、うつの気分か、あるいは全てまた
はほとんど全ての活動における、関心もしくは快楽の喪失かのいずれかが、ほぼ
終日およびほぼ毎日存在する、少なくとも２週間の期間として定義されている。
【００１５】 本発明の説明に用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出
現すると、組み合わせて出現するとに拘わらず該当する。
【００１６】 本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。
【００１７】 好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１８】 用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義されたとおりであり、
そして酸素原子を介して結合された基を意味する。
【００１９】 用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００２０】 用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する、飽和炭素環の基を
意味する。
【００２１】 用語「環状第三級アミン」は、たとえば、ピロール−１−イル、イミダゾール
−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−
イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルまた
は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを意味する。好ましいのは、ピ
ペラジン基である。
【００２２】 用語「製薬上許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、
硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸
、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２３】 例示的な好ましいものは、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−であって、Ｒ6がメチル
である化合物、たとえば下記の化合物： ２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ルベンジル）メチルアミド、 ２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カ
ルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド、および ２′−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カ
ルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミドである。
【００２４】 さらに好ましいのは、Ｘが、−Ｎ（Ｒ6）−ＣＯ−であり、Ｒ6がメチルである
化合物である。
【００２５】 そのような化合物の例は、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′
−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、 Ｎ−（４−アミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
′−メチル−４−メチルアミノビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
′−メチルビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、および Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフル
オロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド である。
【００２６】 式（Ｉ）の本化合物、および製薬上許容され得るその塩は、当技術に公知の方
法によって、たとえば下記の方法によって製造することができ、該方法は、
【００２７】 （ａ）式（II）：
【００２８】
【化２７】
【００２９】 で示される化合物を、式（III）：
【００３０】
【化２８】
【００３１】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【００３２】
【化２９】
【００３３】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒおよびｎは、上記で与えられた意味を有する〕 で示される化合物とするか、または
【００３４】 （ｂ）式（IV）：
【００３５】
【化３０】
【００３６】 で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００３７】
【化３１】
【００３８】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００３９】
【化３２】
【００４０】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒおよびｎは、上記で与えられた意味を有する〕 で示される化合物を得るか、または
【００４１】 （ｃ）式（１−２）：
【００４２】
【化３３】
【００４３】 の化合物を還元して、式（１−４）：
【００４４】
【化３４】
【００４５】 〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、または
【００４６】 （ｄ）式（VI）：
【００４７】
【化３５】
【００４８】 で示される化合物を、式（VII）：
【００４９】
【化３６】
【００５０】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００５１】
【化３７】
【００５２】 〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、または
【００５３】 （ｅ）式（VIII）：
【００５４】
【化３８】
【００５５】 で示される化合物を、式（VII）：
【００５６】
【化３９】
【００５７】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−５）：
【００５８】
【化４０】
【００５９】 〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、または
【００６０】 （ｆ）式（１−１）：
【００６１】
【化４１】
【００６２】 の化合物を還元して、式（１−３）：
【００６３】
【化４２】
【００６４】 〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、または
【００６５】 （ｇ）式（XII）：
【００６６】
【化４３】
【００６７】 で示される化合物を、式（XIII）：
【００６８】
【化４４】
【００６９】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−５）：
【００７０】
【化４５】
【００７１】 〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、または
【００７２】 （ｈ）式（Ｉ−４１）：
【００７３】
【化４６】
【００７４】 で示される化合物をメチル化して、式（Ｉ−４２）：
【００７５】
【化４７】
【００７６】 〔式中、置換基は、上に与えられた意味を有する〕 で示される化合物とするか、または
【００７７】 （ｉ）式（II）：
【００７８】
【化４８】
【００７９】 で示される化合物を、式（XIII）：
【００８０】
【化４９】
【００８１】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【００８２】
【化５０】
【００８３】 〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、あるいは
【００８４】 （ｊ）一つまたはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ6もしくはＲを、上記で与えられた定
義内で変更し、そして
【００８５】 望みであれば、得られた化合物を、製薬上許容され得る酸付加塩へと転化するこ
とを含む。
【００８６】 方法の変化形（ａ）によれば、式（II）の化合物、たとえば２′−メチル−４
−ニトロビフェニル−２−アミンおよびＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロピル
アミン）の冷却した溶液に、式（III）の化合物の溶液、たとえばジクロロメタ
ン中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピ
オニルクロリドを加え、混合物を、３５〜４０℃の温度で攪拌する。所望の式（
Ｉ−１）の望みの化合物は、精製後に良好な収率で得られる。
【００８７】 方法の変化形（ｂ）は、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との、式（Ｉ−
２）の化合物を得るための反応を述べている。反応は、慣用の方式で、たとえば
、溶媒、たとえばトルエン中で、トリエチルアミンの存在下で実施する。混合物
は、約１時間還流させる。
【００８８】 方法の変化形（ｃ）によれば、式（Ｉ−２）の化合物を式（Ｉ−４）の化合物
へと還元する。この反応は、還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ4またはＢＨ3・ＴＨＦ
により、慣用の方式で実施する。
【００８９】 方法の変化形（ｄ）は、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との、式（Ｉ
−２）の化合物を得る反応を述べている。この反応は、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘ
キサメチルジシラジド）による式（VI）の化合物の脱プロトン化、およびその後
の式（VII）の化合物の付加によって実施する。適する溶媒は、テトラヒドロフ
ランである。反応は、室温で実施する。
【００９０】 方法の変化形（ｅ）によれば、式（Ｉ−５）の化合物が製造される。この反応
は、ＮａＨによる式（VIII）の化合物の脱プロトン化、およびその後の式（VII
）の化合物の付加によって実施する。この反応は、慣用の方式で実施する。
【００９１】 式（Ｉ）の化合物を製造するためのさらに一つの方法が、方法の変化形（ｆ）
に記載されている。式（Ｉ−１）の化合物を、慣用の方式で、たとえばＬｉＡｌ
Ｈ4またはＢＨ3・ＴＨＦで、式（Ｉ−３）の化合物へと還元する。
【００９２】 方法の変化形（ｇ）によれば、式（XII）の化合物を式（XIII）の化合物と反
応させて、式（Ｉ−５）の化合物が得られる。この反応は、溶媒、たとえばＤＭ
Ｆの存在下で、ＮａＨを用いて慣用の方式で実施する。
【００９３】 反応の変化形（ｈ）は、式（Ｉ−４２）の化合物とするための、ホルマリンお
よびＮａＢＨ4による式（Ｉ−４１）の化合物のメチル化を記載している。
【００９４】 方法の変化形（ｉ）は、式（XIII）の化合物を、ＣＤＩで活性化し、次いで、
式（II）の化合物を付加させて、式（Ｉ−１）の化合物を得る、式（Ｉ−１）の
化合物の製造法を記載している。
【００９５】 塩の形成は、それ自体は既知であり、いかなる当業者にも熟知されている方法
に従い、室温で実施する。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮され
る。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、その
ような塩の例である。
【００９６】 下記のスキーム１〜５は、式（Ｉ）の化合物の製造法を、より詳しく述べてい
る。式（II）、（III）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV
）、および（XV）の出発材料は、既知の化合物であり、当技術において既知の方
法に従って製造し得る。
【００９７】 このスキームでは、下記の略号が用いられている： ＥＤＣＩ： Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイ
ミドヒドロクロリド ＨＯＢＴ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＣＤＩ： １，１′−カルボニルジイミダゾールテトラヒドロフラン ＴＭＥＤＡ： Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン ＫＨＭＤＳ： カリウムヘキサメチルジシラジド ＮａＢＨ4： ホウ水素化ナトリウム ＮａＣＮＢＨ4：シアノホウ水素化ナトリウム ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸 ＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
【００９８】
【化５１】
【００９９】 置換基は、上記で与えられている。
【０１００】
【化５２】
【０１０１】 置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１０２】
【化５３】
【０１０３】 置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１０４】
【化５４】
【０１０５】 置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１０６】
【化５５】
【０１０７】 置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１０８】
【化５６】
【０１０９】 置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１１０】
【化５７】
【０１１１】 置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１１２】 前記のとおり、式（Ｉ）の化合物、および製薬上用い得るその付加塩は、価値
ある薬理学的特性を保有する。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１
、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であることが見出されている。
【０１１３】 これらの化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【０１１４】 試験化合物のＮＫ１受容体に対する親和性を、（セムリキウイルス発現系を用
いて）ヒトＮＫ１受容体に感染させ、〔3Ｈ〕サブスタンスＰ（最終濃度：０．
６nM）で放射性標識化したＣＨＯ細胞内のヒトＮＫ１受容体で評価した。結合ア
ッセイは、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ2（３m
M）、およびホスホルアミドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、
pH７．４）中で実施した。結合アッセイは、膜懸濁液２５０μl（１．２５ｘ１
０5細胞／アッセイ管）、置換剤の緩衝液０．１２５μl、および〔3Ｈ〕サブス
タンスＰ １２５μlからなった。置換曲線は、化合物の少なくとも７種類の濃
度で決定した。アッセイ管を、室温で６０分間温置し、その後、管の内容を、Ｐ
ＥＩ（０．３％）に６０分間予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルター越しに減圧下で急
速に濾過し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）２ｘ２mlで洗浄した。フィ
ルター上に保持された放射能を、シンチレーション計数によって測定した。すべ
てのアッセイは、少なくとも２通りの別個の実験で三重に実施した。
【０１１５】 ＮＫ−１受容体に対する親和性（pKiとして示される）は、好適化合物につい
ては８．００〜９．００の範囲内であった。そのような化合物の例は、下記のと
おりである。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】 式（Ｉ）の化合物ならびに、製薬上使用され得るその酸付加塩も、医薬として
、たとえば製剤の形態で用いることができる。製剤は、経口的に、たとえば錠剤
、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、溶液、エマルシ
ョンまたは懸濁液の形態で投与することができる。しかし、投与は、経直腸的に
、たとえば坐薬の形態でか、または非経口的に、たとえば注射液の形態で実施す
ることもできる。
【０１１８】 式（Ｉ）の化合物、および製薬上使用され得るその酸付加塩は、錠剤、被覆錠
剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤の製造用の製薬上不活性である無機
または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉また
はその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、たとえば錠剤、糖衣錠
およびハードゼラチンカプセルのための、そのような賦形剤として用いることが
できる。
【０１１９】 ソフトゼラチンカプセルに適する賦形剤は、たとえば植物油、ろう、脂肪、半
固体および液体ポリオール等である。
【０１２０】 溶液およびシロップ剤の製造に適する賦形剤は、たとえば水、ポリオール、サ
ッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
【０１２１】 注射液に適する賦形剤は、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセリン
、植物油等である。
【０１２２】 坐薬に適する賦形剤は、たとえば天然油または硬化油、ろう、脂肪、半固体ま
たは液体ポリオール等である。
【０１２３】 その上、製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色
料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、隠蔽剤または酸化防止剤を含
むことができる。処置上価値あるさらに別の物質を含有することもできる。
【０１２４】 投与量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例にお
ける個別的必要条件に適合させることができる。一般的には、経口投与の場合、
一人あたり１日約１０〜１,０００mgの投与量の一般式（Ｉ）の化合物が適切で
あると思われるが、必要なときは、上記の上限を越えることもできる。
【０１２５】 下記の実施例は、本発明を、それを限定することなく例示している。すべての
温度は摂氏の度で示される。
【０１２６】 実施例１．ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベ
ンジル）メチルアミド （ａ）ビフェニル−２−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル
アミド ＣＨ2Ｃｌ2３０ml、トリエチルアミン１．１２ml（８mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０．６０g（４mmol）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド０．７６g（４mmol）中
のビフェニル−２−カルボン酸０．７９g（４mmol）の溶液に、３，５−ビス−
トリフルオロメチルベンジルアミン１．１６７g（４mmol）を加えた。反応混合
物を１６時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2 ２０mlで希釈し、０．５Ｎ
のＨＣｌ ５０mlおよびＨ2Ｏ ５０mlで洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml
で逆抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。
残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ４０：１）によ
って精製して、ビフェニル−２−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル
ベンジルアミド０．９３g（７３％）を無色の固体として得た。融点：８６〜８
７℃
【０１２７】 （ｂ）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジ
ル）メチルアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のビフェニル−２−カルボン酸３，５
−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミド０．６３g（１．５０mmol）の溶液
に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散）０．０８g（１．９８mmol）を加
え、反応混合物を１時間攪拌した。０℃でヨウ化メチル０．１５ml（２．４mmol
）を加えた後、反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ
５０ml、塩水５０mlおよびＣＨ2Ｃｌ2５０ml中に分配した。相を分離させ、水層
をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで２回洗浄した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾
過、かつ蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2 １５：１）によって精製して、ビフェニル−２−カルボン酸（３，５
−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド０．５０g（７６％）を無
色の固体として得た。融点：９７〜８８℃
【０１２８】 実施例２．ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ジクロロベンジル）メチルア
ミド 実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、ビフェニル−２−カルボン酸およ
び３，５−ジクロロベンジルアミンから、ビフェニル−２−カルボン酸３，５−
ジクロロベンジルアミドを無色の固体（融点：１５２〜１５３℃）として得て、
これを、実施例１（ｂ）に記載したとおりにメチル化して、ビフェニル−２−カ
ルボン酸（３，５−ジクロロベンジル）メチルアミドを無色の固体として得た。
融点：１２６〜１２８℃
【０１２９】 実施例３．ビフェニル−２−カルボン酸メチル（３−メチル−５−トリフルオロ
メチルベンジル）アミド 実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、ビフェニル−２−カルボン酸およ
び３−メチル−５−トリフルオロメチルベンジルアミンから、ビフェニル−２−
カルボン酸３−メチル−５−トリフルオロメチルベンジルアミドを無色の固体（
融点：１２６．７〜１２７．１℃）として得て、これを実施例１（ｂ）に記載の
とおりにメチル化して、ビフェニル−２−カルボン酸メチル（３−メチル−５−
トリフルオロメチルベンジル）アミドを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３
８３（Ｍ+）
【０１３０】 実施例４．２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルベンジルアミド 実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２′−ブロモビフェニル−２−カ
ルボン酸および３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミンから、２′−
ブロモビフェニル−２−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル
アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５０２（Ｍ+）
【０１３１】 実施例５．２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸３，５−ジクロロベンジル
アミド 実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２′−ブロモビフェニル−２−カ
ルボン酸および３，５−ジクロロベンジルアミンから２′−ブロモビフェニル−
２−カルボン酸３，５−ジクロロベンジルアミドを無色の固体として得た。融点
：１２２．５〜１２３．２℃
【０１３２】 実施例６．２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフル
オロメチルベンジル）メチルアミド 実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２′−ブロモビフェニル−２−カ
ルボン酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミンか
ら２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ルベンジル）メチルアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５１４（Ｍ
−Ｈ）+
【０１３３】 実施例７．Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−
２−ナフタレン−１−イルベンズアミド 実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２−ナフタレン−１−イル安息香
酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミンから、Ｎ
−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−ナフタレ
ン−１−イルベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５１４（Ｍ
−Ｈ）+
【０１３４】 実施例８．２′−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルベンジル）メチルアミド 実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２′−メトキシビフェニル−２−
カルボン酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミン
から、２′−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルベンジル）メチルアミドを無色の油として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６
８．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３５】 実施例９．２′−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルベンジル）メチルアミド 実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、３′−メトキシビフェニル−２−
カルボン酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミン
から、３′−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルベンジル）メチルアミドを無色の油として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６
８．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３６】 実施例１０．２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルベンジル）メチルアミド 実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２′−メチルビフェニル−２−カ
ルボン酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミンか
ら、２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメ
チルベンジル）メチルアミドを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５０（Ｍ
−Ｈ）+
【０１３７】 実施例１１．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）
ビフェニル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ルフェニル）メタノール１．５３g（６．２６mmol）の溶液に、水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％の分散）０．３０g（７．５２mmol）を加え、反応混合物を１
時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の２−クロロメチルビフェ
ニル１．２７g（６．２６mmol）を０℃で加えた後、反応混合物を室温で３時間
攪拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ ５０ml、食塩水５０mlおよびＣＨ2Ｃｌ2 ５
０ml中に分配した。相を分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2 ５０mlで２回洗浄した。
併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。残渣を、クロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル ４０：１）によって精製して
、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）ビフェニル
１．２５g（４７％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４１０（Ｍ+）
【０１３８】 実施例１２．（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２′−メトキ
シビフェニル−２−イルメチル）アミン メタノール１５ml中の３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒド０
．５５g（２．３mmol）の溶液に、（２′−メトキシビフェニル−２−イル）メ
チルアミン０．５０g（２．３４mmol）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。
ＮａＢＨ4 ０．１３g（３．４５mmol）を加えた後、反応混合物を１時間攪拌し
、次いで氷／水中に注いだ。水相をＣＨ2Ｃｌ2 ６０mlで３回抽出した。併せた
有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルベンジル）−（２′−メトキシビフェニル−２−イルメチル）アミン０
．８２g（８１％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．３（Ｍ＋
Ｈ）+
【０１３９】 実施例１３．（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２′−メトキ
シビフェニル−２−イルメチル）メチルアミン アセトニトリル５mlおよびホルマリン（水中３６％）０．３５ml（４．５５mm
ol）中の（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２′−メトキシビ
フェニル−２−イルメチル）アミン０．４０g（０．９１mmol）の溶液に、シア
ノホウ水素化ナトリウム０．０９１g（１．４６mmol）を小部分にて加えた。反
応混合物を４５分間攪拌し、次いで水中に注いだ。水相をＣＨ2Ｃｌ2 ６０mlで
３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、（３，
５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２′−メトキシビフェニル−２−
イルメチル）メチルアミン０．３３g（８０％）を無色の油として得た。ＭＳ（
ＩＳＰ）：４５４．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４０】 実施例１４．Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チルフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド テトラヒドロフラン１ml中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢
酸２７２mg（１．０mmol）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール１６
２mg（１．０mmol）を０℃で一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、
ビフェニル−２−イルメチルアミン１４７mg（０．８mmol）を加えた。攪拌を室
温で３日間続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ 2 、ヘキサン／酢酸エチル ３：１）によって精製して、Ｎ−ビフェニル−２−
イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルアセト
アミド１６０mg（４６％）を白色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．２
（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４１】 実施例１５．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−ト
リフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド （ａ）Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフ
ェニル）アセトアミド 実施例１４に記載したのと同様にして、２−アミノビフェニルおよび３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸から、Ｎ−ビフェニル−２−イル−２
−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドを白色結晶とし
て得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１４２】 （ｂ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフル
オロメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ml中のＮ−ビフェニル−２−イル−２−
（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド２８８mg（０．６
８mmol）の溶液に、アルゴン下、０℃でカリウムヘキサメチルジシラジド２０４
mg（１．０２mmol）を加えた。攪拌を、室温で１時間続け、反応混合物を再び０
℃まで冷却した。この温度で、ヨウ化メチル１６０mg（１．０７mmol）を加えた
。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機層を、塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサ
ン／酢酸エチル ４：１）によって精製して、Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−
（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド
２００mg（６５％）を白色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．２（Ｍ＋
Ｈ）+
【０１４３】 実施例１６．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′
−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド （ａ）２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル−アミン ２−ブロモ−５−ニトロアニリン１．０g（４．６mmol）、ベンゼン２０ml、
２Ｎの炭酸ナトリウム溶液１０ml、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パ
ラジウム（０）１５９mg（０．１４mmol）、およびｏ−トリルボロン酸（o-toly
lboronic acid）７２５mg（５．０７mmol）の混合物を、アルゴン下、６０℃で
２０時間加熱した。室温まで冷却した後、水相を分離し、トルエンで２回洗浄し
た。併せた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させた。残
渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン ２：１）によって
精製して、２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イルアミンを淡黄色の油
９５０mg（９１％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２８（Ｍ+）
【０１４４】 （ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−メチ
ル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド ＣＨ2Ｃｌ2 ９ml中の２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イルアミン
９２５mg（４．０５mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン１．０３ml（
６．０８mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2 １ml中の２−（３，５
−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル クロリド１
．４２g（４．４６mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を、室温に２時間保っ
た。ＣＨ2Ｃｌ2を加えた後、有機層を、１ＮのＮａＯＨ溶液および１ＮのＨＣｌ
溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、２−（３，５−ビス−ト
リフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２
−イル）イソブチルアミド１．８４g（８９％）を黄色の結晶として得た。ＭＳ
（ＩＳＰ）：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４５】 実施例１７．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチルフェニル）−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イ
ソブチルアミド１．７５g（３．４３mmol）の溶液に、アルゴン下、テトラヒド
ロフラン中の１Ｍのカリウムヘキサメチルジシラジド４．１ml（４．１mmol）を
０℃で滴加した。攪拌を、室温で１時間続け、反応混合物を再び０℃に冷却した
。この温度で、ヨウ化メチル０．３２ml（５．１４mmol）を加えた。室温で３時
間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキ
サン １：１）によって精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフ
ェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル
）イソブチルアミド１．０g（５６％）を黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＩ）
：５２４（Ｍ+）
【０１４６】 実施例１８．Ｎ−（４−アミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−２−（
３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド テトラヒドロフラン１２mlおよび水３ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル
−２−イル）イソブチルアミド９５０mg（１．８１mmol）の溶液に、鉄粉６０８
mg（１０．８７mmol）およびトリフルオロ酢酸３滴を加えた。８５℃で３時間加
熱した後、反応混合物を、室温まで冷却し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル １：４）によって精製して、Ｎ−（４
−アミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド８９０mg（９９％）を淡
黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４７】 実施例１９．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−
ジメチルアミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチル
アミド アセトン３ml中のＮ−（４−アミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルア
ミド３００mg（０．６１mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3 ４２０mg（３．０３mmol）
およびヨウ化メチル０．０５７ml（０．９１mmol）を加えた。室温で終夜攪拌を
続けた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル １：４）によって精製して、２−（３，５−
ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２′−メチ
ルビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド９６mg（３０％）を淡
黄色の油として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４８】 実施例２０．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２′−メチル−４−メチルアミノビフェニル−２−イル）イソブチルア
ミド 標記化合物は、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（
４−ジメチルアミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブ
チルアミドの精製の際に、淡黄色の油として単離した（４４mg、１４％）。ＭＳ
（ＩＳＰ）：５０９．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４９】 実施例２１．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′
−メトキシビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド ＣＨ2Ｃｌ2 ４ml中の（２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチルアミン
５３mg（０．２５mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０６４ml（
０．３７５mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2 １ml中の２−（３，
５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル クロリド
８８mg（０．２７５mmol）を滴加した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。酢
酸エチルを加え、有機層を、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘ
キサン／酢酸エチル ４：１）によって精製して、（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−メトキシビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチ
ルイソブチルアミド１０７mg（８７％）を橙色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）
：４９６．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５０】 実施例２２．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′
−メチルビフェニル−２−イル）イソブチルアミド 実施例２１に記載したのと同様にして、（２′−メチルビフェニル−２−イル
）メチルアミンおよび２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２
−メチルプロピオニル クロリドから２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル
フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチルビフェニル−２−イル）イソブチ
ルアミドを白色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５１】 実施例２３．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′
−クロロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド 実施例２１に記載したのと同様にして、（２′−クロロビフェニル−２−イル
）メチルアミンおよび２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２
−メチルプロピオニル クロリドから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ルフェニル）−Ｎ−（２′−クロロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブ
チルアミドを白色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０２．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５２】 実施例２４．Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス
−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド 実施例１６に記載したのと同様にして、２，２′−ジアミノビフェニルおよび
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル クロリドから、Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−
ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミドを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５３】 実施例２５．Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス
−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中のＮ−（２′−アミノビフェニル−２−
イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド
１５１mg（０．３２mmol）の溶液に、アルゴン下で、カリウムヘキサメチルジシ
ラジド１３０mg（０．６５mmol）を０℃で加えた。攪拌を室温で１時間続け、反
応混合物を再び０℃まで冷却した。この温度で、ヨウ化メチル１１５mg（０．８
１mmol）を加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機層を、塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2 １：１）によって精製して、Ｎ−（２′
−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフ
ェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド５６mg（３６％）を無色の油として得た
。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８１．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５４】 実施例２６．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′
−ジメチルアミノビフェニル−２−イル）イソブチルアミド 標記化合物は、Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−
ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミドの精製の際
に、白色結晶として単離した（１４mg、９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．２（
Ｍ＋Ｈ）+
【０１５５】 実施例２７．２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニ
ル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミ
ド （ａ）２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド ２−クロロ−４−フルオロ安息香酸１．００g（５．７３mmol）に、塩化チオ
ニル４．１６ml（５７．３mmol）、およびＤＭＦ３滴を０℃で加えた。混合物を
還流にて終夜加熱した後、過剰な塩化チオニルを留去した。油状の褐色残渣を、
ＣＨ2Ｃｌ2５mlに溶解した。溶液を、発熱反応がそれ以上観察されなくなるまで
、０℃でメチルアミンの気体で処理した。得られた懸濁液を、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2
Ｏ２０mlで希釈した。層を分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2の１０mlの３部分で洗浄
した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させることによって、２−クロロ
−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド１．０７g（９９．６％）を明黄色の
固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１８７（Ｍ+）
【０１５６】 （ｂ）２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベン
ズアミド ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド３１６mg（１．６８mmol
）、および１−メチルピペラジン０．９４ml（８．４mmol）の混合物を、密封し
たガラス管内で１４０℃で７時間加熱した。室温まで冷却した後、過剰な１−メ
チルピペラジンを、５０℃／０．５mbarで留去した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｎ
のＮａＯＨ溶液２５ml間に分配した。層を分離させ、水層を、ジクロロメタン１
５mlの３部分で抽出した。併せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発
させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール １９：１）
によって、２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ベンズアミド２３６mg（５２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２
６７（Ｍ+）
【０１５７】 （ｃ）２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２
−カルボン酸メチルアミド ＴＨＦ２ml中の２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）ベンズアミド１２５mg（０．４６７mmol）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルエチレンジアミン０．２２ml（１．５mmol）の溶液に、ペンタン中１
．５Mのtert−ブチルリチウムの溶液２．５ml（３．８mmol）を、−７８℃のジ
エチルエーテル２ml中の２−ブロモトルエン０．２３ml（１．９mmol）の溶液に
加えることによって調製したｏ−トリルリチウムの溶液を、−７８℃で滴加した
。反応混合物を、２時間にわたって−２５℃まで暖まるに任せた。−２５℃の水
１mlで反応を停止した後、混合物を、室温まで暖め、次いで酢酸エチル１０mlで
希釈し、１ＮのＮａＯＨの溶液１０mlで希釈した。層を分離させ、水層を、酢酸
エチル１０mlの２部分で抽出した。併せた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ
蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール １９：
１）によって、２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェ
ニル−２−カルボン酸メチルアミド５５mg（３６％）を無色の油として得た。Ｍ
Ｓ（ＥＩ）：３２４（Ｍ+）
【０１５８】 （ｄ）２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２
−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド ＴＨＦ２ml中の２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフ
ェニル−２−カルボン酸メチルアミド５０mg（０．１５mmol）の溶液に、ＴＨＦ
中１Mのカリウムヘキサメチルジシラジドの溶液（０．２mmol）０．２mlを０℃
で加えた。２０分後に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド
０．０２８ml（０．１５mmol）を滴加して、懸濁液を得た。１．５時間後に、水
で反応を停止させた。混合物を、２ＮＮａＯＨ溶液５mlで希釈し、酢酸エチル５
mlの３部分で抽出した。併せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発さ
せた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール １９：１）に
よって、２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−
２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド２
５mg（２９％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５０．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５９】 実施例２８．２′−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニ
ル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミ
ド ２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カ
ルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミドの製造（
実施例２７）と同様にして、工程（ｃ）でｏ−ブロモトルエンに代えて２−ブロ
モクロロベンゼンを用いて、２′−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−
イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジ
ル）メチルアミド（ＭＳ（５７０，Ｍ＋Ｈ）+）を製造した。
【０１６０】 実施例２９．４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，
５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド 実施例１（ａ）に記載したのと同様にして，４′−フルオロ−２′−メチルビ
フェニル−２−カルボン酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチル）メチル
ベンジルアミンから，４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルボン
酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミドを無色の油とし
て得た。ＭＳ（ＥＩ）：４６８（Ｍ−Ｈ）+
【０１６１】 出発物質として用いた４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルボ
ン酸は，下記のとおりに得た。
【０１６２】 （ａ）（４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−イルメチレン）イソプ
ロピルアミン ＴＨＦ５０ml中のＮ−（２−メトキシベンジリデン）イソプロピルアミン１４
．５７g（８１mmol）の溶液を、ＴＨＦ５０ml中の２−ブロモ−５−フルオロト
ルエン１８．０１g（９０mmol）およびマグネシウム切削片２．１９g（９０mmol
）から調製したグリニャール試薬に滴加した。混合物を１２時間還流にて加熱し
た。混合物を、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５％）中に，活発に攪拌しつつ注入し、１
時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2による抽出、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、および蒸発によっ
て、（４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−イルメチレン）イソプロ
ピルアミド２０．８３g（９８％）を淡黄色の油として得た。
【０１６３】 （ｂ）４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルバルデヒド（4′-Fl
uoro-2′-methyl-biphenyl-2-carbaldehyde） ４ＮのＨ2ＳＯ4１１０ml中の（４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２
−イルメチレン）イソプロピルアミン２０．３６g（７９．８mmol）の溶液を、
還流にて６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2１５０mlで２
回抽出した。併せた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。残
渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン １：１）によって
精製して、４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルバルデヒドを淡
黄色の油として得た。
【０１６４】 （ｃ）４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸 アセトン７５mlおよびＨ2Ｏ２５ml中の４′−フルオロ−２′−メチルビフェ
ニル−２−カルバルデヒド２．７０g（１２．６mmol）の溶液に、ＫＭｎＯ4３．
３８g（２１．４mmol）を加え、混合物を２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣をＨ2Ｏ １００mlおよびＣＨ2Ｃｌ2１００mlで処理し、水相のpHを、濃Ｈ2 ＳＯ4で１に調整した。Hyfloを越しに濾過した後、相を分離させ、水相をＣＨ2
Ｃｌ2１００mlで２回洗浄した。併せた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、
かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
１９：１）によって精製して、４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２
−カルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２３０（Ｍ+）
【０１６５】 実施例Ａ 下記の組成の錠剤を、通常の方式で製造した。
【０１６６】 mg／錠 活性物質 ５ 乳糖 ４５ トウモロコシ澱粉 １５ 微結晶質セルロース ３４ ステアリン酸マグネシウム １ 錠剤の重量 １００
【０１６７】 実施例Ｂ 下記の組成のカプセルを製造した。
【０１６８】 mg／カプセル 活性物質 １０ 乳糖 １５５ トウモロコシ澱粉 ３０ タルク ５ カプセル充填重量 ２００
【０１６９】 活性物質、乳糖およびトウモロコシ澱粉を、初めにミキサー、次いで粉砕機で
混合した。混合物をミキサーに戻し、これにタルクを加え、徹底的に混合した。
混合物を、機械によってハードゼラチンカプセルに充填した。
【０１７０】 実施例Ｃ 下記の組成の坐薬を製造した。
【０１７１】 mg／坐薬 活性物質 １５ 坐薬用練薬 １，２８５ 合計 １，３００
【０１７２】 坐薬用練薬を、ガラスまたは鋼製の容器内で溶融し、徹底的に混合し、４５℃
に冷却した。そうして、微粉化した活性物質をこれに加え、完全に分散するまで
攪拌した。混合物を、適切な大きさの坐薬成形用型に注入し、放置して冷却させ
、次いで、坐薬を型から取り出し、個々にろう紙または金属箔で包装した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年９月１０日（２００１．９．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ハロゲン、アミ
ノ、−Ｎ（Ｒ6）2またはトリフルオロメチルであり； Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシまたはハロゲンであり； ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく； Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり； Ｒ4は、水素、または場合によりＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、環状第三級
アミンであり； Ｒ5は、水素、ニトロ、アミノまたは−Ｎ（Ｒ6）2であり； Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−（ＣＨ2）nＯ−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ6）−
、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ2）n−であり；そして ｎは、１または２である〕 で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩 〔ただし、化合物：Ｎ−〔（４−メチルフェニル）メチル〕−〔１，１′−ビフ
ェニル〕−２−メタンアミン、およびＮ−｛〔４−（１，１−ジメチルエチル）
フェニル〕メチル｝−Ｎ−メチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−メタンアミ
ンヒドロクロリドを除く〕。
【化２】 で示される化合物を、式（III）：
【化３】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【化４】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒおよびｎは、請求項１で与えられた意味を有する〕 で示される化合物とするか、または （ｂ）式（IV）：
【化５】 で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化６】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【化７】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒおよびｎは、請求項１で与えられた意味を有する〕 で示される化合物を得るか、または （ｃ）式（１−２）：
【化８】 の化合物を還元して、式（１−４）：
【化９】 〔式中、置換基の定義は、請求項１で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｄ）式（VI）：
【化１０】 で示される化合物を、式（VII）：
【化１１】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【化１２】 〔式中、置換基の定義は、請求項１で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｅ）式（VIII）：
【化１３】 で示される化合物を、式（VII）：
【化１４】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−５）：
【化１５】 〔式中、置換基の定義は、請求項１で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｆ）式（１−１）：
【化１６】 の化合物を還元して、式（１−３）：
【化１７】 〔式中、置換基の定義は、請求項１で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｇ）式（XII）：
【化１８】 で示される化合物を、式（XIII）：
【化１９】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−５）：
【化２０】 〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｈ）式（Ｉ−４１）：
【化２１】 で示される化合物をメチル化して、式（Ｉ−４２）：
【化２２】 〔式中、置換基は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｉ）式（II）：
【化２３】 で示される化合物を、式（XIII）：
【化２４】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【化２５】 〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、あるいは （ｊ）一つまたはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ6もしくはＲを、上記で与えられた定
義内で変更し、そして 望みであれば、得られた化合物を、製薬上許容され得る酸付加塩へと転化するこ
とを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】 〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｎ
（Ｒ6）2またはトリフルオロメチルであり； Ｒ1は、水素、低級アルコキシまたはハロゲンであり； ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく； Ｒ2は、ハロゲン、低級あるまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3は、水素または低級アルキルであり； Ｒ4は、水素、または場合により低級アルキルで置換された、環状第三級アミ
ンであり； Ｒ5は、水素、ニトロ、アミノまたは−Ｎ（Ｒ6）2であり； Ｒ6は、水素または低級アルキルであり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−（ＣＨ2）nＯ−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ6）−
、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ2）n−であり；そして ｎは、１または２である〕 で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩に関する 〔ただし、化合物：Ｎ−〔（４−メチルフェニル）メチル〕−〔１，１′−ビフ
ェニル〕−２−メタンアミン、およびＮ−｛〔４−（１，１−ジメチルエチル）
フェニル〕メチル｝−Ｎ−メチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−メタンアミ
ンヒドロクロリドを除く〕。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 41/01 Ｃ０７Ｃ 41/01 209/06 209/06 209/50 209/50 211/29 211/29 211/45 211/45 231/02 231/02 231/08 231/08 233/11 233/11 233/15 233/15 233/66 233/66 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ガレイ，グウィード ドイツ国、デー−79618 ラインフェルデ ン、カッツェンブッケヴェーク 14 (72)発明者 ゴデル，ティエリー スイス国、ツェーハー−4056 バーゼル、 ミットレレ・シュトラーセ ７ (72)発明者 ホフマン，トルシュテン スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン、ムッテンツァーシュトラーセ 71 (72)発明者 フンケラー，ヴァルター スイス国、ツェーハー−4312 マグデン、 イム・スティーグラー 32 (72)発明者 シュニダー，パトリック スイス国、ツェーハー−4104 オーベルヴ ィル、シュタレンライン ７ (72)発明者 シュターデラー，ハインツ スイス国、ツェーハー−4310 ラインフェ ルデン、ヴァルトホフシュトラーセ 37 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 MA01 MA04 ZA12 ZA71 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA07 GA09 GA28 GA31 MA01 MA04 ZA12 ZA71 ZC42 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB21 AB22 AB23 AB25 AC43 AC52 AC53 BJ50 BM10 BM71 BV25 BV53 GN03 GP01

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｎ
    （Ｒ6）2またはトリフルオロメチルであり； Ｒ1は、水素、低級アルコキシまたはハロゲンであり； ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく； Ｒ2は、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3は、水素または低級アルキルであり； Ｒ4は、水素、または場合により低級アルキルで置換された、環状第三級アミ
    ンであり； Ｒ5は、水素、ニトロ、アミノまたは−Ｎ（Ｒ6）2であり； Ｒ6は、水素または低級アルキルであり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−（ＣＨ2）nＯ−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ6）−
    、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ2）n−であり；そして ｎは、１または２である〕 で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−であり、Ｒ6がメチルである請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−
    トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド、 ２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カ
    ルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド、および ２′−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カ
    ルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、−Ｎ（Ｒ6）−ＣＯ−であり、Ｒ6がメチルである請求
    項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルア
    ミド、 Ｎ−（４−アミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビ
    ス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
    ′−メチル−４−メチルアミノビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
    ′−メチルビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、および Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフル
    オロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド である請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか一項に記載の１種またはそれ以上の
    化合物と、製薬上許容され得る賦形剤とを含有する医薬。
  7. 【請求項７】 ＮＫ−１受容体拮抗薬に関連する疾病の処置のための請求項
    ６記載の医薬。
  8. 【請求項８】 請求項１に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を製造する
    方法であって、 （ａ）式（II）： 【化２】 で示される化合物を、式（III）： 【化３】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）： 【化４】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒおよびｎは、請求項１で与えられた意味を有する〕 で示される化合物とするか、または （ｂ）式（IV）： 【化５】 で示される化合物を、式（Ｖ）： 【化６】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）： 【化７】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒおよびｎは、請求項１で与えられた意味を有する〕 で示される化合物を得るか、または （ｃ）式（１−２）： 【化８】 の化合物を還元して、式（１−４）： 【化９】 〔式中、置換基の定義は、請求項１で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｄ）式（VI）： 【化１０】 で示される化合物を、式（VII）： 【化１１】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）： 【化１２】 〔式中、置換基の定義は、請求項１で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｅ）式（VIII）： 【化１３】 で示される化合物を、式（VII）： 【化１４】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−５）： 【化１５】 〔式中、置換基の定義は、請求項１で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｆ）式（１−１）： 【化１６】 の化合物を還元して、式（１−３）： 【化１７】 〔式中、置換基の定義は、請求項１で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｇ）式（XII）： 【化１８】 で示される化合物を、式（XIII）： 【化１９】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−５）： 【化２０】 〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｈ）式（Ｉ−４１）： 【化２１】 で示される化合物をメチル化して、式（Ｉ−４２）： 【化２２】 〔式中、置換基は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、または （ｉ）式（II）： 【化２３】 で示される化合物を、式（XIII）： 【化２４】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）： 【化２５】 〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕 で示される化合物とするか、あるいは （ｊ）一つまたはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ6もしくはＲを、上記で与えられた定
    義内で変更し、そして 望みであれば、得られた化合物を、製薬上許容され得る酸付加塩へと転化するこ
    とを含む方法。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載されたとおりの方法、または同等の方法によ
    って製造される限りのすべての請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＮＫ−１受容体に関連する疾患の処置のための、請求項１
    〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 ＮＫ−１受容体に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の
    １種類またはそれ以上の化合物を含有する医薬の製造のための、請求項１〜５の
    いずれか一項に記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 上記に記載されたとおりの発明。
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