CZ20013190A3 - Bifenylové deriváty jako antagonisté receptoru neurokininu-1 - Google Patents

Bifenylové deriváty jako antagonisté receptoru neurokininu-1 Download PDF

Info

Publication number
CZ20013190A3
CZ20013190A3 CZ20013190A CZ20013190A CZ20013190A3 CZ 20013190 A3 CZ20013190 A3 CZ 20013190A3 CZ 20013190 A CZ20013190 A CZ 20013190A CZ 20013190 A CZ20013190 A CZ 20013190A CZ 20013190 A3 CZ20013190 A3 CZ 20013190A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
biphenyl
substituents
Prior art date
Application number
CZ20013190A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Boes
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20013190A3 publication Critical patent/CZ20013190A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Bifenylové deriváty jako antagonisté receptoru neurokininu-1
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
kde
R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, amino,
-N(R6) 2 nebo trifluormethyl;
R1 je vodík, nižší alkoxy nebo halogen;
R a R1 mohou spolu tvořit -CH=CH-CH=CH-;
R2 je halogen, nižší alkyl nebo trifluormethyl;
R3 je vodík nebo nižší alkyl;
R4 je vodík nebo cyklický terciární amin, případně substituovaný nižším alkylem;
R5 je vodík, nitro, amino nebo -N(R6)2;
R6 je vodík nebo nižší alkyl;
X je -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, - (CH2) nN(R6)-, -N(R6)C(O)- nebo
-N(R6) (CH2)n-; a n je 1 až 2;
a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičnich soli s výjimkou sloučenin hydrochloridu N-[ (4-methylfenyl) methyl]-[l, 1' -bif enyl]-2-methanaminu, a
N-[[4- (1,1-dimethyl) fenyl]methyl]-N-methyl-[l, 1'-bifenyl]-2-methanaminu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyznačuji cennými farmaceutickými vlastnostmi. S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou cenné antagonisty receptoru neurokininu 1 (NK-1, substance P). Substance P je v přírodě se vyskytující undekapeptid patřící do tachykininové rodiny peptidů, které se tak nazývají vzhledem k jejich okamžitému kontraktilnímu působeni na extravaskulární tkáně hladkých svalů.
Receptor pro substanci P je členem superrodiny G proteinkopulovaných receptorů.
Neuropeptidové receptory pro substanci P (NK-1) je široce distribuován po celém nervovém systému savce (zejména mozku a spínálních nervových uzlinách), cirkulačním systému a periferních tkáních (zejména duodenumu a jejunumu) a jsou zahrnuty v regulaci řady rozmanitých biologických postupů.
Centrální a periferní působení savčí tachykininové substance P je spojováno řadou zánětlivých stavů, zahrnujících migrénu, revmatickou artritidu, astma a zánětlivou nemoc tlustého střeva a rovněž při vyvolání emetického reflexu a modulaci chorob centrálního nervového systému (CNS)( jako je Parkinsonova choroba (Neurosci. Res.,
1996, 7, 187-214), úzkost (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) a deprese (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Přehled o užitečnosti antagonistů tachykininového receptoru při bolesti, bolesti hlavy, zejména migrény, Alzheimerovy choroby, násobné skleróze, zmírněni v důsledku vynechání morfinu, kardiovaskulárních změnách, edemu, jako je edem způsobený tepelným poraněním, chronických zánětlivých nemocech, jako je revmatická artritida, astmatická nebo bronchiální hyperaktivita a ostatních respiračních nemocech, zahrnujících alergickou rinitidu, zánětlivé nemoci střeva, zahrnující ulcerativní kolitidu a Crohnovu nemoc, poranění oka a oční záněty je uveden v „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists, J. Auton. Pharmacol. 13, 23-93, 1993.
Dále, antagonisty receptoru neurokininu 1 jsou vyvíjeny pro léčbu řady fyziologických chorob spojených s přebytkem nebo nerovnováhou tachykininu, zejména substance P. Příklady stavů, kde je substance P implikována zahrnují choroby centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese a psychóza (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisty receptoru neurokininu-1 jsou dále užitečné pro léčbu kinetózy a pro léčbu vyvolanou zvracením.
Dále, v The New England Journal of Medicine, díl 340, č. 3 190-195, 1999 je popsána redukce zvracení způsobená cisplatinou, selektivním antagonistem receptoru neurokininu-1.
Dále US patent 5 972 938 popisuje způsob léčby psychoimunologické nebo psychosomatické choroby podáním tachykininového receptoru, jako je antagosnist receptoru NK-1.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, příprava shora uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich příprava a rovněž použití shora uvedených sloučenin při regulaci nebo prevenci chorob, zejména chorob uváděných shora nebo pro přípravu odpovídajících léčiv.
Nejvýhodnější indikace v souladu s předkládaným vynálezem jsou ty indikace, které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob nebo zvracení, kdy se podají antagonisty receptorů NK1. Hlavní depresivní epizoda je definována jako perioda alespoň dvou týdnů, během které trvá většinu dne nebo téměř celý den depresivní nálada nebo ztráta jakéhokoliv zájmu nebo téměř všech aktivit.
Pro obecné termíny použité v předkládaném popisu platí následující definice, bez ohledu zda se výrazy používají samotné nebo v kombinaci.
Jak se zde používá, výraz „nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl apod. Výhodné alkylové skupiny jsou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „nižší alkoxy označuje skupinu, kde alkylové zbytky jsou definovány shora a které jsou vázány přes atom kyslíku.
Výraz „halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „cykloalkyl označuje nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
Výraz ,,cyklický terciární amin označuje například pyrrol-1-yl, imid.azol-1-yl, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, morf olin.-4-yl, thiomorfolin-4-yl, 1-oxo-thiomorfolin-4-yl nebo 1, 1-d ..oxothiomorfolin-4-yl. Výhodná je piperazinová skupina.
Výraz „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, ckyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.
Příklady výhodných sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých X je -C(O)N(R6)- a R6 je methyl, například následující sloučeniny:
(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2'-methylbifeny1-2-karboxylové kyseliny, (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2'-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové kyseliny, (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2'-chlor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové kyseliny.
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, kde X je -N (R6) -C (0)-, kde R6 je methyl.
Příklady takových sloučenin jsou:
2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-nitrobifenyl-2-yl)izobutyramid,
N-(4-amino-2'-methylbifenyl-2-yl)-2-(3, 5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid,
2-(3, 5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-methylaminobifenyl-2-yl)izobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'-methylbifenyl-2-yl)izobutyramid, a
N- (2'-aminobifenyl-2-yl )-2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky, například postupy popsanými dále, které zahrnují
a) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
kde Ρ/-Κδ, Ran mají význam uvedený shora, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
za získáni sloučeniny obecného vzorce
R^n
1-2 kde Rx-R6, Ran mají význam uvedený shora, nebo
c) redukci sloučeniny obecného vzorce
R^n
1-2 na sloučeninu obecného vzorce
R*)n
1-4 kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
d) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
1-2 kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
e) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
f) redukci sloučeniny obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
R^n
1-3 kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
g) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
kde definice substituentů jsou uvedeny shora nebo
h) methylaci sloučeniny obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
uvedeny
kde definice substituentů jsou
i) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
kde definice substituentů
uvedeny shora, nebo
j) modifikaci jednoho nebo vice substituentů R1 až R6nebo R v rámci definic uvedených shora, a je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Podle postupu varianty a) se k ochlazenému roztoku sloučeniny obecného vzorce II, například 2'-methyl-4nitrobifenyl-2-aminu a DIPEA (N-ethyl-diizopropylamin) se přidá roztok sloučeniny obecného vzorce III, například 2-(3,5bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchlorid v dichlormethanu a směs se míchá při teplotě mezi 35 a 40 °C. Žádaná sloučenina obecného vzorce 1-1 se získá po čištění v dobrých výsledcích.
Postup varianty b) popisuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce 1-2. Reakce se provede konvenčním způsobem, například v rozpouštědle, jako je toluen a v přítomnosti triethylaminu. Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu.
Podle postupu varianty c) se sloučenina obecného vzorce I2 redukuje na sloučeninu obecného vzorce 1-4. Tato reakce se provede s redukčním činidlem, jako je LiAlH4 nebo BH3.THF, konvenčním způsobem.
Postup varianty d) popisuje reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce 1-2. Tato reakce se provede deprotonaci sloučeniny obecného vzorce VI s KHMDS (hexamethyldisilazid draselný) a následným přidáním sloučeniny obecného vzorce VII. Vhodné rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Reakce se provede při teplotě místnosti.
Podle postupu varianty e) se připraví sloučenina 1-5. Tato reakce se provede deprotonaci sloučeniny obecného vzorce VIII s NaH a následným přidáním sloučeniny obecného vzorce VII. Tato reakce se provede konvenčním způsobem.
Další způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I je popsán v postupové variantě f). Sloučenina obecného vzorce 1-1 se redukuje na sloučeninu obecného vzorce 1-3 konvenčním způsobem, například s LiAlH4 nebo BH3.THF.
Při postupu podle varianty g) sloučenina obecného vzorce XII reaguje se sloučeninou obecného vzorce XIII za získání sloučeniny obecného vzorce 1-5. reakce se provádí konvenčním způsobem s NaH v přítomnosti rozpouštědla, jako je DMF.
Reakce varianty h) popisuje methylaci sloučeniny obecného vzorce 1-41 s formalinem a NaBH< na sloučeninu obecného vzorce 1-42 .
Postup podle varianty i) popisuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1-1, kde se sloučenina obecného vzorce XIII aktivuje s CDI a následujícím přidáním sloučeniny obecného vzorce II se získá sloučenina obecného vzorce 1-1.
Tvorba soli se provádí při teplotě místnosti podle způsobů, které jsou odborníkům známé. Přicházejí v úvahu nejen anorganické kyseliny, ale i organické kyseliny. Hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod. jsou příklady takových solí.
Následující schémata 1 až 5 popisují postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I podrobněji. Výchozí materiály vzorce II, III, IX, X, XI, XII, XIII, XIV a XV jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky.
Ve schématech se použijí následující zkratky:
EDCI hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
DMF dimethylformamid
CDI 1,1'-karbonyldiimidazoltetrahydrofuran
TMEDA Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylendiamin
KHMDS hexamethyldisilazid draselný
NaBH4 sodiumborohydrid
NaCNBH4 sodiumkyanborohydrid
TFA kyselina trifluoroctová
Schéma 1
Definice substituentů je uvedena shora.
Schéma 2
Definice substituentů je uvedena shora.
Schéma 3
XIV
Definice substituentů je uvedena shora
Schéma 4
3H3 or LiAIH4
Definice substituentů je uvedena shora.
Schéma 5
Definice substituentů je uvedena shora.
Definice substituentů je uvedena shora.
Schéma 7
1.S0CI2 ----> 2. NH2CH3
140'
----->
XVIII cyklický terciární amin
------->THF, TMEDA
-78· to -25*
THF, TMEDA rt
Definice substituentů je uvedena shora.
Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptoru neurokininu 1 (NK-1, substance P).
Sloučeniny byly zkoumány podle postupů uvedených dále.
Afinita testovaných sloučenin k receptoru NK1 se hodnotila pro lidské receptory NK1 v CHO buňkách infikovaných lidským receptorem NK1 (za použití Semliki-ho virového expresního systému) a radioznačeným s- [3H] substancí P (finální koncentrace 0,6 nM). Vazebná zkouška se prováděla v pufru HEPES (50 mM, pH 7,4) obsahující BSA (0,04 %), leupeptin (8 gg/ml), MnCl2 (3 mM) a fosforamidon (2 μΜ). Vazebné zkoušky se skládaly z 250 μΐ membránové suspenze (l,25xl05 buněk/zkumavku), 0,125 μΐ pufrového vytěsňovacího činidla a 125 μΐ [3H] substance P. Křivky byly určeny alespoň sedmi koncentracemi pro každou sloučeninu. Zkumavky se inkubovaly 60 minut při teplotě místnosti a potom se obsah zkumavek rychle filtroval za vakua přes GF/C filtry předem namočené po dobu 60 minut v PEI (0,3 %) s 2x2 ml promytim pufrem HEPES (50 mM, pH 7,4).
Radioaktivita, která zůstala na filtru se měřila scintilačním čítačem. Všechny zkoušky se prováděly triplicitně v alespoň 2 oddělených pokusech.
Afinita k receptoru NK-1 udávaná jako pKi je u vhodných sloučenin v rozsahu 8,00 až 9,00. Příklady takových sloučenin jsou následující:
N-(4-amino-2'-methylbifenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl) -N-methylizobutyramid 8,28
2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'- -methyl-4-methylaminobifenyl-2-yl)izobutyramid 8, 01
(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2'-methyl- -5- (4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové kyseliny 8,84
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli se mohou použít ve formě léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také rektální, například ve formě čípků nebo parenterálni, ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adični soli s kyselinami mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí. Jako takové excipienty pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se může použít laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd.
Vhodné excipienty pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.
Vhodné excipienty pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.
Vhodné excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodné excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Dále, farmaceutické prostředky mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou dále obsahovat i jiné terapeuticky cenné substance.
Dávka se může podávat v širokých mezích, bude závislá na individuálních požadavcích v každém případě. Obecně v případě orálního podání činí vhodná denní dávka okolo 10 až 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I, ačkoliv v nezbytném případě může být podána i vyšší dávka.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Všechny teploty se udávají ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny bifenyl-2-karboxylové
a) 3,5-Bistrifluormethylbenzylamid kyseliny bifenyl-2-karboxylové
K roztoku 0,79 g (4 mmol) kyseliny bifenyl-2-karboxylové ve 30 ml CH2C12, 1,12 ml (8 mmol) triethylaminu, 0,60 g (4 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,76 g (4 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu se přidá 1,167 g (4 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzylaminu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí 20 ml CH2C12, promyje se 50 ml 0,5N HCI a 50 ml H2O. Vodné vrstvy se znovu extrahují 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1) a tak se získá 0,93 g (73 %) 3,5-bistrifluormethylbenzylamidu kyseliny bifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 86-87°.
b) (3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny bifenyl-2-karboxylové
K roztoku 0,63 g (1,50 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzylamidu kyseliny bifenyl-2-karboxylové v 10 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,08 g (1,98 mmol) hydridu sodného (60 % disperze v minerálním oleji) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Po přidání 0,15 ml (2,4 mmol) methyljodidu při 0° se reakční směs 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi 50 ml H20, 50 ml solanky a 50 ml CH2C12. Fáze se oddělí, vodná vrstva se dvakrát promyje 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát/CH2C12 15:1) a tak se získá 0,50 g (76 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu kyseliny bifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 97-88°.
Příklad 2 (3,5-Dichlorbenzyl)methylamid kyseliny bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu la) se z kyseliny bifenyl-2-karboxylové a 3,5-dichlorbenzylaminu získá 3,5-dichlorbenzylamid kyseliny bifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 152-153°, který se methyluje jak je popsáno v příkladu lb) a tak se získá (3,5-dichlorbenzyl)methylamid kyseliny bifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 126-128°.
Příklad 3
Methyl(3-methyl-5-trifluormethylbenzyl)amid kyseliny bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu la) se z kyseliny bifenyl-2-karboxylové a 3-methyl-5-trifluormethylbenzylaminu získá 3-methyl-5-trifluorm.ethylbenzylam.id kyseliny bifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 126,7-127,1°, který se methyluje jak popsáno v příkladu 1b) a tak se získá methyl(3-methyl-5-trifluormethylbenzyl)amid kyseliny bifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (El) : 383 (M+) .
Příklad 4
3.5- Bistrifluormethylbenzylamid kyseliny 2'-brombifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu la) se z kyseliny 2'-brombifenyl-2-karboxylové a 3,5-bistrifluormethylbenzylaminu získá 3,5-bistrifluormethylbenzylamid kyseliny 2'-brombifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, MS (El) : 502 (M+) .
Příklad 5
3, 5-Dichlorbenzylamid kyseliny 2'-brombifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem tomu, který je popsán v příkladu la) se z kyseliny 2'-brombifenyl-2-karboxylové a 3,5-dichlorbenzylaminu získá 3,5-dichlorbenzylamid kyseliny 2'-brombif enyl-2-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky, t.t.
122.5- 123,2°.
Příklad 6 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2'-brombif enyl-2-karboxylové
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu la) se z kyseliny 2'-brombifenyl-2-karboxylové a (3,5-bistrifluor24 methylbenzyl)methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid 2'-brombifenyl-2-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky, MS (El) : 514 (M-H+) .
Příklad 7
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-2-naftalen-l-ylbenzamid
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu la) se z kyseliny 2-naftalen-l-yl-benzoové a (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylaminu získá N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N~methyl-2~naftalen-l-yl-benzamid ve formě bezbarvé pevné látky, MS (El) : 514 (M-H+) .
Příklad 8 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2'-methoxybifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu la) se z kyseliny 2'-methoxybifenyl-2-karboxylové a (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2'-methoxybifenyl-2-karboxylové, MS (ISP):
468,2 (M+H)+.
Příklad 9 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2'-methoxybif enyl-2-karboxylové
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu la) se z kyseliny 3'-methoxybifenyl-2-karboxylové a (3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)25 methylamid kyseliny 3'-methoxybifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP) : 468,1 (M+H+) .
Přiklad 10 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2'-methylbifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v přikladu la) se z kyseliny 2'-methylbifenyl-2-karboxylové a (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2'-methylbifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (El): 450 (M-H)+’
Příklad 11
2-(3, 5-Bistrifluormethylbenzyloxymethyl)bifenyl
K roztoku 1,53 g (6,26 mmol) (3,5-bistrifluormethylfenyl)methanolu v 15 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,30 g (7,52 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a reakční směs se 1 hodinu míchá. Po přidání 1,27 g (6,26 mmol) 2-chlormethylbifenylu v 5 ml N,N-dimethylformamidu při 0° se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi 50 ml H2O, 50 ml solanky a 50 ml CH2CI2. Fáze se oddělí, vodná vrstva se dvakrát promyje 50 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs hexan/ethylacetát 40:1) a tak se získá 1,25 g (47 %) 2-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxymethyl)bifenylu ve formě bezbarvého oleje, MS (El) : 410 (M+) .
Příklad 12 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(2'-methoxybifenyl-2-ylmethyl) amin
K roztoku 0,55 g (2,3 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzaldehydu v 15 ml methanolu se přidá 0,50 g (2,34 mmol) (2'-methoxybifenyl-2-yl)methylaminu a reakční směs se 1 hodinu míchá. Po přidání 0,13 g (3,45 mmol) NaBH4 se reakční směs 1 hodinu míchá a poté se vlije do směsi led/voda. Vodná fáze se třikrát extrahuje 60 ml CH2C1ž. Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2C12) a tak se získá 0,82 g (81 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2'-methoxybifenyl-2-ylmethyl)aminu ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 440,3 (M+H)+.
Příklad 13 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(2'-methoxybifenyl-2-ylmethyl)methylamin
K roztoku 0,40 g (0,91 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2'-methoxybifenyl-2-ylmethyl)aminu v 5 ml acetonitrilu a 0,35 ml (4,55 mmol) formalinu (36% ve vodě) se po malých částech přidá 0,091 g (1,46 mmol) kyanborhydridu sodného. Reakční směs se 45 minut míchá a poté se vlije do vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje 60 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2C12) a tak se získá 0,33 g (80 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2'-methoxybifenyl-2-ylmethyl)methylaminu ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 454,4 (M+H)+.
Příklad 14
N-Bifenyl-2-yl-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylacetamid
K roztoku 272 mg (1,0 mmol) kyseliny 3,5-bis(trifluormethyl)fenyloctové v 1 ml tetrahydrofuranu se při 0° najednou 'přidá 162 mg (1,0 mmol) 1,1z-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se 147 mg (0,8 mmol) bifenyl-2-yl-methylaminu. Míchání pokračuje 3 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs hexan/ethylacetát 3:1) a tak se získá 160 mg (46 %) N-bifenyl-2-yl-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylacetamidu ve formě bílých krystalek, MS (ISP):
438,2 (M+H)+.
Příklad 15 (R,S)-N-Bífenyl-2-yl-2- (3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylpropionamid
a) N-Bifenyl-2-yl-2- (3,5-bistrifluormethylfenyl)acetamid
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu 14 se z 2-aminobifenylu a kyseliny 3,5-bis(trifluormethyl)fenyloctové získá N-bifenyl-2-yl-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)acetamid ve formě bílých krystalků, MS (ISP): 424,2 (M+H)+.
b) (R,S) N-Bifenyl-2-yl-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylpropionamid
K roztoku 288 mg (0,68 mmol) N-bifenyl-2-yl-2-(3, 5-bistrifluormethylfenyl)acetamidu v 0,5 ml N,N-dimethylformamidu pod argonem se při 0° přidá 204 mg (1,02 mmol) hexamethyldizilazidu draselného. Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směs se opět ochladí na 0°. Při této teplotě se přidá 160 mg (1,07 mmol) methyljodidu. Po míchání po 3 hodiny při teplotě místnosti se přidá ethylacetát a organická vrstva se promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs hexan/ethylacetát 4:1) a tak se získá 200 mg (65 %) N-bifenyl-2-yl-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylpropionamidu ve formě bílých krystalů, MS (ISP): 452,2 (M+H)+.
Příklad 16
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-(2'-methyl-4-nitrobifenyl-2yl)izobutyramid
a) 2'-Methyl-4-nitrobifenyl-2-ylamin
Směs 1,0 g (4,6 mmol) 2-brom-5-nitroanilinu, 20 ml benzenu, 10 ml 2N roztoku uhličitanu sodného, 159 mg (0,14 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 725 mg (5,07 mmol) kyseliny o-tolylboronové se 20 hodin zahřívá na 60 0 v argonu. Po ochlazení na teplotu místnosti se vodná fáze oddělí a dvakrát promyje toluenem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čisti chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/hexan 2:1) a výtěžek činí 950 mg (91 %) 2'-methyl-4-nitrobifenyl-2-ylaminu ve formě bledě žlutého oleje, MS (El) : 228 (M+) .
b) 2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-(2 z-methyl-4-nitrobifenyl-2-yl)izobutyramid
Roztok 925 mg (4,05 mmol) 2'-methyl-4-nitrobifenyl-2-ylaminu a 1,03 ml (6,08 mmol) N-ethyldiizopropylaminu v 9 ml CH2C12 se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá roztok 1,42 g (4,46 mmol) 2-(3, 5-bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu v 1 ml CH2C12- Reakční směs se 2 hodiny udržuje při teplotě místnosti. Po přidání CH2C12 se organická vrstva promyje roztokem 1 N NaOH a roztokem 1 N HCI, suší se (MgSO4) a odpaří se a tak se získá 1,84 g (89 %) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-(2'-methyl-4-nitrobifenyl-2-yl)izobutyramidu ve formě žlutých krystalů, MS (ISP): 511,3 (M+H).
Příklad 17
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-nitrobifenyl-2-yl)izobutyramid
K roztoku 1,75 g (3,43 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-(2'-methyl-4-nitrobifenyl-2-yl)izobutyramidu v 11 ml N,N-dimethylformamidu pod argonem se při 0° po kapkách přidá 4,1 ml (4,1 mmol) roztoku 1 M hexamethyldizilazidu draselného v tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směs se opět ochladí na 0°. Při této teplotě se přidá 0,32 ml (5,14 mmol) methyljodidu. Po míchání při teplotě místnosti po 3 hodiny se přidá ethylacetát a organická vrstva se promyje solankou, suší se (MgSOJ a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/hexan 1:1) a tak se získá 1,0 g (56 %) 2-(3,5-bistrif luormethylfenyl) -N-methyl-N-(2'-methyl-4-nitrobifenyl-2-yl)izobutyramidu ve formě žlutých krystalků, MS (El): 524 (M+) .
Příklad 18
N-(4-Amino-2'-methylbifenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl) -N-methylizobutyramid
K roztoku 950 mg (1,81 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-nitrobifenyl-2-yl)izobutyramidu v 12 ml tetrahydrofuranu a 3 ml vody se přidá 608 mg (10,87 mmol) železného prášku a 3 kapky kyseliny trifluoroctové. Po tříhodinovém zahřívání při 85° se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří se. Zbytek se čisti chromatografií (S1O2, směs hexan/ethylacetát 1:4) a tak se získá 890 mg (99 %) N-(4-amino-2'-methylbifenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu ve formě bledě žlutých krystalů, MS (ISP): 495,2 (M+H)+.
Příklad 19
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-(4-dimethylamino-2'-methylbifenyl-2-yl)-N-methylizobutyramid
K roztoku 300 mg (0,61 mmol) N-(4-amino-2'-methylbifenyl-2-yl)-2-(3, 5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu ve 3 ml acetonu se přidá 420 mg (3,03 mmol) K2CO3 a 0, 057 ml (0,91 mmol) methyljodidu. Míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří.
Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs hexan/ethylacetát 1:4) a tak se získá 96 mg (30 %) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-(4-dimethylamino-2'-methylbifenyl-2-yl)-N-methylizobutyramidu ve formě bledě žlutého oleje, MS (ISP): 532,2 (M+H)+.
Příklad 20
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-methylaminobifenyl-2-yl)izobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se během čištění 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl) -N-(4-dimethylamino-2'-methylbifenyl-2-yl)-N-methylizobutyramidu izoluje ve formě žlutého oleje, MS (ISP): 509, 1 (M+H)+, (44 mg, 14 %) .
Příklad 21
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-(2'-methoxybifenyl-2-yl)-N-methy1izobutyramid
Roztok 53 mg (0,25 mmol) (2'-methoxybifenyl-2-yl) methylaminu a 0,064 ml (0,375 mmol) N-ethyldiizopropylaminu ve 4 ml CH2C12 se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá roztok 88 mg (0, 275 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl) -2-methylpropionylchloridu v 1 ml CH2C12. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Přidá se ethylacetát a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem Na2CO3, roztokem 1 N HCI, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs hexan/ethylacetát 4:1) a tak se získá 107 mg (87 %) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-(2'-methoxybifenyl-2-yl)-N-methylizobutyramidu ve formě oranžových krystalů, MS (ISP): 496,1 (M+H)+.
Příklad 22
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'-methylbifenyl-2-yl)izobutyramid
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu 21 se z (2'-methylbifenyl-2-yl)methylaminu a 2-(3, 5-bistrifluormethylfenyl) -2-methylpropionylchloridu získá 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'-methylbifenyl-2-yl)izobutyramid ve formě bílých krystalů, MS (ISP): 480,2 (M+H)+.
Přiklad 23
2-(3, 5-Bistrifluormethylfenyl)-N-(2'-chlorbifenyl-2-yl)-N-methy1izobutyramid
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu 21 se z (2'-chlorbifenyl-2-yl)methylaminu a 2-(3, 5-bistrifluor32 methylfenyl)-2-methylpropionylchloridu získá 2-(3,5-bistrif luormethylf enyl) -N-(2'-chlorbifenyl-2-yl)-N-methylizobutyramid ve formě bílých krystalů, MS (ISP): 502,2 (M+H)+.
Příklad 24
N-(2'-Aminobifenyl-2-yl)-2- (3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramid
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladu 16 se z 2,2'-diaminobifenylu a 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu získá N-(2'-aminobifenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramid ve formě bílých krystalů, MS (ISP): 467,2 (M+H)+.
Příklad 25
N-(2'-Aminobifenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid
K roztoku 151 mg (0,32 mmol) N-(2'-aminobifenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramidu v 1 ml N,N-dimethylformamidu v argonu se při 0° přidá 130 mg (0,65 mmol) hexamethyldizilazidu draselného. Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směs se opět ochladí na 0°. Při této teplotě se přidá 115 mg (0,81 mmol) methyljodidu. Po míchání po 3 hodiny při teplotě místnosti se přidá ethylacetát a organická vrstva se promyje solankou, suší se (MgSOJ a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, směs ethylacetát/CH2Cl2 1:1) a tak se získá 56 mg (36 %) N-(2'-aminobifenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 481,1 (M+H) + .
Příklad 26
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-(2'-dimethylaminobifenyl-2-yl)izobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se během čištění N-(2'-aminobifenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu izoluje ve formě bílých krystalků, MS (ISP): 495,2 (M+H)+, (14 mg, 9 %) .
Příklad 27 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2'-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové
a) 2-Chlor-4-fluor-N-methylbenzamid
K 1,00 g (5,73 mmol) kyseliny 2-chlor-4-fluorbenzoové se při 0° přidá 4,16 ml (57,3 mmol) thionylchloridu a 3 kapky DMF. Po zahřívání směsi při zpětném toku přes noc se přebytečný thionylchlorid odstraní destilací. Olejnatý hnědý zbytek se rozpustí v 5 ml CH2C12. Na roztok se působí plynným methylaminem při 0 °C dokud exotermická reakce neskonči. Výsledná suspenze se zředí 20 ml směsi CH2C12/H2O. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3 x 10-ml částmi CH2C12. Sušením organické vrstvy (Na2SO4) a odpařením se získá 1,07 g (99,6 %) 2-chlor-4-fluor-N-methylbenzamidu ve formě pevné látky světle žluté barvy, MS (El) : 187 (M+) .
b) 2-Chlor-N-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamid
Směs 316 mg (1,68 mmol) 2-chlor-4-fluor-N-methylbenzamidu a 0,94 ml (8,4 mmol) 1-methylpiperazinu se při 140° zahřívá po 7 hodin v utěsněné skleněné zkumavce. Po ochlazení na teplotu místnosti se přebytečný 1-methylpiperazin odstraní destilací při 50°/0,05 MPa. Zbytek se rozdělí mezi 25 ml směsi CH2C12/roztok 2 N NaOH. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3 x 15-ml částmi dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a odpaří se. Chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/methanol 19:1) se získá výtěžek 236 mg (52 %) 2chlor-N-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamidu ve formě světle žluté pevné látky, MS (El): 267 (M+) .
c) Methylamid kyseliny 2'-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové
K roztoku 125 mg (0,467 mmol) 2-chlor-N-methyl-4-(4- methylpiperazin-l-yl)benzamidu a 0,22 ml (1,5 mmol) N,N,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu ve 2 ml THF se při -78° přidá po kapkách roztok o-tolyllithia, připravený přidáním 2,5 ml (3,8 mmol)
1,5 M roztoku terc-butyllithia v pentanu do roztoku 0,23 ml (1,9 mmol) 2-bromtoluenu v 2 ml diethyletheru při -78°. Reakční směs se během 2 hodin zahřeje na -25 °C. Po ochlazení 1 ml vody při -25 °C se směs zahřeje na pokojovou teplotu a poté se zředí 10 ml ethylacetátu a promyje se 10 ml roztoku 1 N NaOH. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2 x 10-ml částmi ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a odpaří se. Chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/methanol 19:1) se získá 55 mg (36 %) methylamidu kyseliny 2'-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl )bifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvého oleje MS (El) : 324 (M+) .
d) (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2'-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové
K roztoku 50 mg (0,15 mmol) methylamidu kyseliny 2'-methyl-535
-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové v 2 ml THF se při 0° přidá 0,2 ml 1 M roztoku (0,2 mmol) hexamethyldizilazidu draselného v THF. Po 20 minutách se k výsledné suspenzi po kapkách přidá 0, 028 ml (0,15 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl) benzylbromidu. Po 1,5 hod. se reakce zastaví vodou. Směs se zředí 5 ml 2 N roztoku NaOH a extrahuje se 3 x 5-ml částmi ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a odpaří se. Chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/methanol 19:1) se získá 25 mg (29 %) (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamidu kyseliny 2'-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové, MS (ISP): 550,5 (M+H)+.
Příklad 28 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2'-chlor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 2'-chlor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové (MS (570, M+H+) se připraví analogicky k přípravě (3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methylamidu kyseliny 2'-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové (příklad 27) za použití 2-bromchlorbenzenu namísto o-bromtoluenu v kroku c).
Příklad 29 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylamid kyseliny 4'-fluor-2'-methylbifenyl-2-karboxylové
Analogickým způsobem k tomu, který je popsán v příkladu la) se z kyseliny 4'-fluor-2'-methylbifenyl-2-karboxylové a (3, 5-bistrif luormethyl) methylbenzylaminu získá (3,5-bistrifluormethylbenzyl) methylamid kyseliny 4'-fluor-2'-methylbifenyl-2-karboxylové ve formě bezbarvého oleje, MS (El): 468 (M-H)+.
Kyselina 4'-fluor-2'-methylbifenyl-2-karboxylová, která se použije jako výchozí substance, se získá následovně:
a) (4'-Fluor-2'-methylbifenyl-2-ylmethylen)izopropylamin
Roztok 14,57 g (81 mmol) N-(2-methoxybenzyliden)izopropylaminu v 50 ml THF se přidá po kapkách ke Grignardovu činidlu, připravenému z 18,01 g (90 mmol) 2-brom-5-fluortoluenu a 2,19 g (90 mmol) hořečnatých hoblinek v 50 ml THF. Směs se 12 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se za prudkého míchání vlije do vodného roztoku NH4C1 (25%) a míchá se 1 hodinu. Extrakcí CH2CI2, sušením (Na2SO4) a odpařením se získá 20, 83 g (98 %) (4'-fluor-2'-methylbifenyl-2-ylmethylen)izopropylaminu ve formě bledě žlutého oleje.
b) 4'-Fluor-2'-methylbifenyl-2-karbaldehyd
Roztok 20,36 g (79,8 mmol) (4'-fluor-2'-methylbifenyl-2-ylmethylen) izopropylaminu ve 110 ml 4N H2SO4 se 6 hodin zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok dvakrát extrahuje 150 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) , filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii (SiO2, směs CH2Cl2/hexan 1:1) a tak se získá 4'-fluor-2'-methylbifenyl-2-karbaldehyd ve formě bledě žlutého olej e.
c) Kyselina 4'-fluor-2'-methylbifenyl-2-karboxylová
K roztoku 2,70 g (12,6 mmol) 4'-fluor-2'-methylbifenyl-2-karbaldehydu v 75 ml octanu a 25 ml H2O se přidá 3,38 g (21,4 mmol) KmnO4 a směs se míchá 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, na zbytek se působí 100 ml H2O a 100 ml CH2C12 a pH vodné fáze se konc. H2SO4 upraví na 1. Po filtraci přes Hyflo se fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát promyje 100 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4), filtruji se a odpaří se.
Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, směs CH2Cl2/MeOH 19:1) a tak se získá kyselina 4'-fluor-2'-methylbifenyl-2-karboxylová ve formě bezbarvé pevné látky, MS (El) : 230, (M+) .
Příklad A
Tablety následujícího prostředku se připraví obvyklým způsobem:
mg/tabletu
Aktivní látka5
Laktóza45
Kukuřičný škrob15
Mikrokrystalická celulóza34
Stearát hořečnatý1
Hmotnost tablety
100
Příklad B
Připraví se kapsle následujícího prostředku mg/kapsli
Aktivní látka10
Laktóza155
Kukuřičný škrob30
Talek5
Hmotnost naplněné kapsle200
Aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejprve smísí v mixéru a poté v rozmělňovacím zařízení. Směs se vrátí do mixéru, přidá se talek a vše se důkladně smísí. Směs se plni plnicím zařízením do želatinových kapslí.
Příklad C
Připraví se čípky následujícího složení
Aktivní látka
Materiál pro čípky
Celkem mg/čipek
1285
1300
Materiál pro čípky se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně se smísí a ochladí na 45 °C. Poté se přidá jemně prášková aktivní látka a směs se míchá dokud nedojde k úplné disperzi. Směs se nalije do forem na čípky vhodné velikosti, nechá se ochladit a čípky se odstraní z forem a jednotlivě se zabalí do voskového papíru nebo kovové folie.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce kde
    R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, amino,
    -N(R6)2 nebo trifluormethyl;
    R1 je vodík, nižší alkoxy nebo halogen;
    R a R1 mohou spolu tvořit -CH=CH-CH=CH-;
    R2 je halogen, nižší alkyl nebo trifluormethyl;
    R3 je vodík nebo nižší alkyl;
    R4 je vodík nebo cyklický terciární amin, případně substituovaný nižším alkylem;
    R5 je vodík, nitro, amino nebo -N (R6) 2;
    R6 je vodík nebo nižší alkyl;
    X je ~C(O)N(RS)-, -(CH2)nO-, - (CH2) nN (R6)-, -N(RS)C(O)- nebo
    -N(R6) (CH2)n-; a n je 1 až 2;
    a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí s výjimkou sloučenin hydrochlorid N-[ (4-methyl fenyl) methyl]-[l, 1' -bifenyl]-2-methanaminu, a
    N-[[4- (1,1-dimethyl) f enyl]methyl]-N-methyl-[l, 1' -bifenyl]-2-methanaminu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C(O)N(R4 5 6)- a R6 je methyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2'-methylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2'-methyi-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové kyseliny, (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2'-chlor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bifenyl-2-karboxylové kyseliny.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -N (Rs)-C(O)-, kde R6 je methyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je
    2 - (3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-nitrobifenyl-2-yl)izobutyramid,
    N- (4-amino-2'-methylbifenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl) -N-methylizobutyramid,
    2 - (3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-methylaminobifenyl-2-yl)izobutyramid,
    2- (3,5-bis-trif luormethylfenyl) -N-methyl-N- (2 ' -methylbifenyl-2-yl)izobutyramid, a
    N- (2'-aminobifenyl-2-yl)-2-(3, 5-bis-trifluormethylfenyl)-N41
    -methylizobutyramid.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin jak jsou nárokovány v kterýchkoliv nárocích 1 až 5 a farmaceuticky přijatelný excipient.
  7. 7. Léčivo podle nároku 6 pro léčbu nemocí vztahujících se antagonistům receptoru NK-1.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku
    1,vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce
    FŮn kde lý-R6, Ran mají význam uvedený shora, nebo
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce
    za získání sloučeniny obecného vzorce _(R1) n R^ v ΓΪΤ R4·^ kJ R U R5 I-2
    kde Br-R6, Ran mají význam uvedený shora, nebo
    c) redukci sloučeniny obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny nebo
    d) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce n
    na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů uvedeny shora, nebo
    e) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
    f) redukci sloučeniny obecného vzorce
    R^n
    1-1 na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
    g) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce
    XIII na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
    h) methylaci sloučeniny obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
    i) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce
    1-1 kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
    j) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R6nebo R v rámci definic uvedených shora, a je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až
    5, vyznačující se tím, že se připraví způsobem nárokovaným v nároku 8 nebo ekvivalentním způsobem
  10. 10. Použití kterékoliv sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 pro léčbu nemocí vztažených k receptoru NK-1.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 pro přípravu léčiva obsahující jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I pro léčbu nemocí, vztažených k receptoru NK-1.
  12. 12. Vynález jak je popsán shora.
CZ20013190A 1999-03-09 2000-02-28 Bifenylové deriváty jako antagonisté receptoru neurokininu-1 CZ20013190A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99104626 1999-03-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013190A3 true CZ20013190A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=8237723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013190A CZ20013190A3 (cs) 1999-03-09 2000-02-28 Bifenylové deriváty jako antagonisté receptoru neurokininu-1

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6291465B1 (cs)
EP (1) EP1171419B1 (cs)
JP (1) JP3839668B2 (cs)
KR (1) KR100473247B1 (cs)
CN (1) CN1152006C (cs)
AR (1) AR043273A1 (cs)
AT (1) ATE286018T1 (cs)
AU (1) AU767449B2 (cs)
BR (1) BR0008862A (cs)
CA (1) CA2366205C (cs)
CO (1) CO5160261A1 (cs)
CZ (1) CZ20013190A3 (cs)
DE (1) DE60017110T2 (cs)
ES (1) ES2233338T3 (cs)
HK (1) HK1045684B (cs)
HR (1) HRP20010629A2 (cs)
HU (1) HUP0201710A3 (cs)
IL (2) IL145166A0 (cs)
JO (1) JO2235B1 (cs)
MA (1) MA26778A1 (cs)
MY (1) MY121145A (cs)
NO (1) NO20014356L (cs)
NZ (1) NZ513824A (cs)
PE (1) PE20001549A1 (cs)
PL (1) PL201681B1 (cs)
PT (1) PT1171419E (cs)
RU (1) RU2238266C2 (cs)
SI (1) SI1171419T1 (cs)
TR (1) TR200102585T2 (cs)
UY (1) UY26051A1 (cs)
WO (1) WO2000053572A1 (cs)
YU (1) YU64901A (cs)
ZA (1) ZA200107259B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US7241774B2 (en) 2002-03-13 2007-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use
JP2008540665A (ja) 2005-05-19 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なビアリール
JP5388574B2 (ja) 2005-05-31 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なヘテロ環式類
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US10941129B2 (en) 2016-05-23 2021-03-09 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Benzyl phenyl ether derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof
WO2019162519A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
CN115466195B (zh) * 2022-09-15 2024-04-19 中国科学院成都生物研究所 一类联苯类酰胺化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06227913A (ja) * 1993-02-03 1994-08-16 Sumitomo Chem Co Ltd 安息香酸誘導体を有効成分とする植物病害防除剤
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1462450B1 (en) 1993-12-29 2007-06-13 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
JP3839518B2 (ja) * 1996-03-27 2006-11-01 ポーラ化成工業株式会社 抗真菌剤
TR199902579T2 (xx) 1997-04-18 2000-01-21 Pfizer Inc. 4'-Triflorometil-Bifenil-2-Karboksilik asit (1,2,3,4-Tetrahidro-Izokinolin-6-�l)-Amid' in haz�rlanmas� i�in y�ntem ve ara�lar
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
EP1035115B1 (en) * 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US6552088B2 (en) 2003-04-22
RU2238266C2 (ru) 2004-10-20
IL145166A (en) 2006-10-05
US20020040060A1 (en) 2002-04-04
HK1045684B (zh) 2004-11-26
CA2366205A1 (en) 2000-09-14
CA2366205C (en) 2008-09-09
PL350536A1 (en) 2002-12-16
NZ513824A (en) 2004-01-30
KR20010111271A (ko) 2001-12-17
US6291465B1 (en) 2001-09-18
DE60017110T2 (de) 2006-01-26
PT1171419E (pt) 2005-04-29
ES2233338T3 (es) 2005-06-16
CN1343197A (zh) 2002-04-03
MY121145A (en) 2005-12-30
NO20014356D0 (no) 2001-09-07
WO2000053572A1 (en) 2000-09-14
AR043273A1 (es) 2005-07-27
CN1152006C (zh) 2004-06-02
HUP0201710A3 (en) 2002-11-28
AU767449B2 (en) 2003-11-13
EP1171419B1 (en) 2004-12-29
SI1171419T1 (en) 2005-06-30
KR100473247B1 (ko) 2005-03-08
PE20001549A1 (es) 2001-01-09
EP1171419A1 (en) 2002-01-16
MA26778A1 (fr) 2004-12-20
CO5160261A1 (es) 2002-05-30
HK1045684A1 (en) 2002-12-06
JP2002539112A (ja) 2002-11-19
HRP20010629A2 (en) 2002-08-31
NO20014356L (no) 2001-09-07
IL145166A0 (en) 2002-06-30
ZA200107259B (en) 2002-12-02
HUP0201710A2 (en) 2002-10-28
JP3839668B2 (ja) 2006-11-01
DE60017110D1 (de) 2005-02-03
JO2235B1 (en) 2004-10-07
YU64901A (sh) 2005-07-19
PL201681B1 (pl) 2009-04-30
TR200102585T2 (tr) 2002-01-21
ATE286018T1 (de) 2005-01-15
UY26051A1 (es) 2000-09-29
BR0008862A (pt) 2002-01-02
AU3161200A (en) 2000-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100514236B1 (ko) 페닐 유도체 및 피리디닐 유도체
EP1035115B1 (en) 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
CZ20013190A3 (cs) Bifenylové deriváty jako antagonisté receptoru neurokininu-1
CZ20013047A3 (cs) 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů
GB2352240A (en) Novel sulphonamides useful in treating CNS disorders
MXPA01009026A (en) Biphenyl derivatives as antagonists of the neurokinine-1 receptor