PL201681B1 - Pochodne bifenylowe, środek leczniczy i zastosowanie pochodnych bifenylowych - Google Patents
Pochodne bifenylowe, środek leczniczy i zastosowanie pochodnych bifenylowychInfo
- Publication number
- PL201681B1 PL201681B1 PL350536A PL35053600A PL201681B1 PL 201681 B1 PL201681 B1 PL 201681B1 PL 350536 A PL350536 A PL 350536A PL 35053600 A PL35053600 A PL 35053600A PL 201681 B1 PL201681 B1 PL 201681B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- biphenyl
- bistrifluoromethylphenyl
- hydrogen
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- -1 cyclic tertiary amine Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 6
- OQUTZMMCYIZSMK-UHFFFAOYSA-N n-[5-amino-2-(2-methylphenyl)phenyl]-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1C(N)=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OQUTZMMCYIZSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- CGSGWUYTPATAOM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-aminophenyl)phenyl]-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)N)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CGSGWUYTPATAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- VKQMXLYUSQBAGX-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine;2-(2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VKQMXLYUSQBAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DWWKYALASTWIHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[2-(2-methylphenyl)-5-nitrophenyl]propanamide Chemical compound C=1C([N+]([O-])=O)=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DWWKYALASTWIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- OJKXMJVMXYXWQZ-UHFFFAOYSA-N CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(CC1)CCN1C1=CC=C(C(O)=O)C(C(C=CC=C2)=C2Cl)=C1 Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(CC1)CCN1C1=CC=C(C(O)=O)C(C(C=CC=C2)=C2Cl)=C1 OJKXMJVMXYXWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 14
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QMQJJNAEPBLJEM-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-methylmethanamine 2-(2-methylphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C=CC=C1)=C1C1=CC(N2CCN(C)CC2)=CC=C1C(O)=O.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QMQJJNAEPBLJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XIYCGRCQQLBKJH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-5-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N XIYCGRCQQLBKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRKRUMUSNMJYCW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O JRKRUMUSNMJYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VAHCBGAGSFIGSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyl-n-[2-(2-methylphenyl)-5-nitrophenyl]propanamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VAHCBGAGSFIGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTYPDLRRJHVECB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methylphenyl)phenyl]-n-propan-2-ylmethanimine Chemical compound CC(C)N=CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1C BTYPDLRRJHVECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQVRHBOGZLFYEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1Br BQVRHBOGZLFYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBJRAGFWKFGUKL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenyl)benzaldehyde Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O MBJRAGFWKFGUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKJDLGSMCGQYHC-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[5-(dimethylamino)-2-(2-methylphenyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1C(N(C)C)=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MKJDLGSMCGQYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVIYBCNGSRDWSJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl KVIYBCNGSRDWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- WNCUUWPRYUNKAY-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-phenylbenzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CNC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 WNCUUWPRYUNKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUZDMKDXKSNMIN-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-phenylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MUZDMKDXKSNMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHQOIMOOVOFSNO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(2-methylphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CC2)C=C1C1=CC=CC=C1C XHQOIMOOVOFSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PURLCZJVZYRQTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-phenylphenyl)methoxymethyl]-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(COCC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PURLCZJVZYRQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYGLQZLIVWFTO-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine;2-(2-bromophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1Br.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BSYGLQZLIVWFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTRSCPVAZNJRG-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine;2-(2-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O DRTRSCPVAZNJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVBHDQJSSQAWJK-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine;2-(3-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.COC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 DVBHDQJSSQAWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGTPMVIFJBCKSO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1OC UGTPMVIFJBCKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOAWMKUDICJPHY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O GOAWMKUDICJPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMPONOUIMBZZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[2-(2-methoxyphenyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DMPONOUIMBZZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPDPPCHRJSBOBT-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methyl-n-(2-phenylphenyl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1N(C)C(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YPDPPCHRJSBOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWSKKHEEYTXSA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PAWSKKHEEYTXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYRKEQVKGVXJQJ-UHFFFAOYSA-N CNCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1.OC(C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1.OC(C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1)=O KYRKEQVKGVXJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- OTXVGVMVNIJQSG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-aminophenyl)phenyl]-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C)(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1N OTXVGVMVNIJQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMCLBHHJCMRRCM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-[2-(2-methoxyphenyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1CN(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMCLBHHJCMRRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQAAGMGPQYOSDT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[[3-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-phenylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C)=CC(C(F)(F)F)=C1 AQAAGMGPQYOSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBAWIFBYWJPQF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-n-propan-2-ylmethanimine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=NC(C)C AUBAWIFBYWJPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQZLQUVUMSSKKT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-n-[(2-phenylphenyl)methyl]methanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 VQZLQUVUMSSKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEFMDEFYYCMJPY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-phenylbenzene Chemical group ClCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QEFMDEFYYCMJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGZLKSDGQGZXFG-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-methylmethanamine 2-(4-fluoro-2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O NGZLKSDGQGZXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXKXVFQHWJYOD-UHFFFAOYSA-N 1-biphenyl-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YHXKXVFQHWJYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Br QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DONMCRNZWAMEGC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O DONMCRNZWAMEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAAHOXEHROLKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 RTAAHOXEHROLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYFWUQSRHGZCX-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-(2-phenylphenyl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 TVYFWUQSRHGZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UACWJYARGJCTRU-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[2-(2-chlorophenyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UACWJYARGJCTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSXYJPKBRQQBBE-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methyl-n-(2-phenylphenyl)propanamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C)C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GSXYJPKBRQQBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAAUCXCLMDAZEL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br BAAUCXCLMDAZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADNOPNXFSTUXOC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ADNOPNXFSTUXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OTEDESGZNJYQNL-UHFFFAOYSA-N N-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-2-phenylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CNC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 OTEDESGZNJYQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXEKWXPMYVXBJB-UHFFFAOYSA-N NCc1cc(Cl)cc(Cl)c1.OC(=O)c1ccccc1-c1ccccc1Br Chemical compound NCc1cc(Cl)cc(Cl)c1.OC(=O)c1ccccc1-c1ccccc1Br GXEKWXPMYVXBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BJTWPJOGDWRYDD-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BJTWPJOGDWRYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESXWCTWKWVJGM-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound CC1=CC(CN)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZESXWCTWKWVJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KREFAVONBNQDAS-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCN(C(C)C)C(C)C KREFAVONBNQDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPPODHOSLPVXNM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-[2-(2-methoxyphenyl)phenyl]methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FPPODHOSLPVXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRFKEXDSQPVGZ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-(2-bromophenyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CNC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)Br)=C1 LVRFKEXDSQPVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOFZKGMPFGMAC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-naphthalen-1-ylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PJOFZKGMPFGMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYHYXKMHLRFV-UHFFFAOYSA-N n-[[3-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-phenylbenzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C)=CC(CNC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QSBYHYXKMHLRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WNCLFJQYQZTKOL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(2-methylphenyl)aniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C WNCLFJQYQZTKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002466 tachykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy pochodnych bifenylowych o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza atom wo- doru, C 1 -C 7 alkil, C 1 -C 7 alkoksyl, atom chlorowca, grup e aminow a, -N(R 6 ) 2 lub trifluorometyl; R 1 ozna- cza atom wodoru, C 1 -C 7 alkoksyl lub atom chlorow- ca; R i R 1 mog a razem oznacza c grup e -CH=CH- CH=CH-; R 2 oznacza atom chlorowca, C 1 -C 7 alkil lub trifluorometyl; R 3 oznaczaj a atom wodoru lub C 1 -C 7 alkil; R 4 oznacza atom wodoru lub ugrupowanie cyklicznej trzeciorz edowej aminy ewentualnie pod- stawionej C 1 -C 7 alkilem; R 5 oznacza atom wodoru, grup e nitrow a, grup e aminow a lub -N(R 6 ) 2 ; R 6 ozna- cza atom wodoru lub C 1 -C 7 alkil; X oznacza -C(O)N(R 6 )-, -(CH 2 ) n O-, -(CH 2 ) n N(R 6 )-, -N(R 6 )C(O)- lub -N(R 6 )(CH 2 ) n -; a n oznacza 1 lub 2; oraz ich farmaceu- tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Wynalazek dotyczy równie z srodka leczniczego zawieraj acego te zwi azki oraz zastosowania tych zwi azków do wytwarzania srodków leczniczych do leczenia chorób zwi azanych z receptorem NK-1. PL PL PL PL
Description
(19) PL (11) 201681 (13) B1
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 28.02.2000 (51) Int.Cl.
C07C 233/66 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/166 (2006.01)
28.02.2000, PCT/EP00/01668 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
14.09.2000, WO00/53572
Opis patentowy
PCT Gazette nr 37/00 przedrukowano ze względu na zauważ one błędy (54) Pochodne bifenylowe, środek leczniczy i zastosowanie pochodnych bifenylowych
| (73) Uprawniony z patentu: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG,Bazylea,CH | |
| (30) Pierwszeństwo: | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| 09.03.1999,EP,99104626.9 | Michael Boes,Montreal,CA Guido Galley,Rheinfelden,DE Thierry Godel,Bazylea,CH |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Torsten Hoffmann,Birsfelden,CH |
| 16.12.2002 BUP 26/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | Walter Hunkeler,Magden,CH Patrick Schnider,Oberwil,CH Heinz Stadler,Rheinfelden,CH |
| 30.04.2009 WUP 04/09 | (74) Pełnomocnik: Sulima Zofia, SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów I Znaków Towarowych sp.j. |
(57) Wynalazek dotyczy pochodnych bifenylowych o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru, C1-C7 alkil, C1-C7 alkoksyl, atom chlorowca, grupę aminową, -N(R6)2 lub trifluorometyl; R1 oznacza atom wodoru, C1-C7 alkoksyl lub atom chlorowca; R i R1 mogą razem oznaczać grupę -CH=CHCH=CH-; R2 oznacza atom chlorowca, C1-C7 alkil lub trifluorometyl; R3 oznaczają atom wodoru lub C1-C7 alkil; R4 oznacza atom wodoru lub ugrupowanie cyklicznej trzeciorzędowej aminy ewentualnie podstawionej C1-C7 alkilem; R5 oznacza atom wodoru, grupę nitrową, grupę aminową lub -N(R6)2; R6 oznacza atom wodoru lub C1-C7 alkil; X oznacza -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- lub -N(R6)(CH2)n-; a n oznacza 1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Wynalazek dotyczy również środka leczniczego zawierającego te związki oraz zastosowania tych związków do wytwarzania środków leczniczych do leczenia chorób związanych z receptorem NK-1.
PL 201 681 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne bifenylowe, środek leczniczy i zastosowanie pochodnych bifenylowych. Związki te odznaczają się cennymi właściwościami terapeutycznymi i są użyteczne w leczeniu chorób związanych z receptorem neurokininy 1 (NK-1, substancji P).
Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem należącym do grupy peptydów tachykininowych, które zostały tak nazwane z uwagi na ich natychmiastowe działanie skurczowe na pozanaczyniową tkankę mięśni gładkich.
Receptor substancji P należy do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G.
Neuropeptydowe receptory substancji P (NK-1) są bardzo rozpowszechnione w układzie nerwowym ssaków (zwłaszcza w mózgu i w zwojach rdzeniowych), w układzie krążenia i w tkankach obwodowych (zwłaszcza w dwunastnicy i jelicie czczym) oraz odgrywają rolę w regulowaniu szeregu różnych procesów biologicznych.
Ośrodkowe i obwodowe działania ssaczej, tachykininowej substancji P skojarzono z wieloma stanami zapalnymi, takimi jak migrena, reumatoidalne zapalenie stawów, astma i choroba zapalna jelit, a także z pośredniczeniem w odruchu wymiotnym oraz z modulacją zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak choroba Parkinsona (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), niepokój (Can. J. Phys. , 1997, 75, 612-621) i depresja (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Potwierdzenie użyteczności antagonistów receptora tachykininy w przypadku bólu, bólu głowy, zwłaszcza migreny, choroby Alzheimera, stwardnienia rozsianego, osłabienia efektu wycofywania morfiny, zmian sercowo-naczyniowych, obrzęku, takiego jak obrzęk spowodowany urazem cieplnym, przewlekłych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, astmy/nadwrażliwości oskrzeli i innych chorób układu oddechowego, obejmujących alergiczny nieżyt nosa, chorób zapalnych jelit, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, uszkodzenia oka i chorób zapalnych oka, można znaleźć w przeglądzie „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Ponadto ujawniono antagonistów receptora neurokininy 1 użytecznych w leczeniu szeregu zaburzeń fizjologicznych związanych z nadmiarem lub brakiem równowagi tachykininy, zwłaszcza substancji P. Do przykładowych stanów, w których odgrywa rolę substancja P, należą zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak niepokój, depresja i psychoza (WO 95/16679, WO 95/18124 i WO 95/23798).
Antagoniści receptora neurokininy 1 są ponadto użyteczni w leczeniu kinetozy i wymiotów wywoływanych leczeniem.
Ponadto w The New England Journal of Medicine, 340, nr 3, 190-195, 1999, opisano zmniejszanie wywoływanych cisplatyną wymiotów, przez selektywnego antagonistę receptora neurokininy 1.
Ponadto w opisie patentowym US 5 972 938 opisano sposób leczenia zaburzenia psychoimmunologicznego lub psychosomatycznego, przez podawanie antagonisty receptora tachykininy, np. antagonisty receptora NK-1.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku są antagonistami receptora neurokininy 1.
Wynalazek dotyczy pochodnych bifenylowych o ogólnym wzorze I
PL 201 681 B1 w którym
R oznacza atom wodoru, C1-C7 alkil, C1-C7 alkoksyl, atom chlorowca, grupę aminową, -N(R6)2 lub trifluorometyl;
R1 oznacza atom wodoru, C1-C7 alkoksyl lub atom chlorowca;
R i R1 mogą razem oznaczać grupę -CH=CH-CH=CH-;
R2 oznacza atom chlorowca, C1-C7 alkil lub trifluorometyl;
R3 oznaczają atom wodoru lub C1-C7 alkil;
R4 oznacza atom wodoru lub ugrupowanie cyklicznej trzeciorzędowej aminy ewentualnie podstawionej C1-C7 alkilem;
R5 oznacza atom wodoru, grupę nitrową, grupę aminową lub -N(R6)2;
R6 oznacza atom wodoru lub C1-C7 alkil;
X oznacza -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- lub -N(R6)(CH2)n-; a n oznacza 1 lub 2;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, z wyłączeniem związków: N-[(4-metylofenylo)metylo]-[1,1'-bifenylo]-2-metanoaminy i chlorowodorku N-[[4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]metylo]-N-metylo-[1,1-bifenylo]-2-metanoaminy.
Korzystne są związki, w których X oznacza -C(O)N(R6)-, a R6 oznacza metyl, w szczególności następujące związki:
(3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metylobifenylo-2-karboksylowego, (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metylo-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego i (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-chloro-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego.
Ponadto korzystne są związki, w których X oznacza -N(R6)C(O)-, a R6 oznacza metyl, w szczególności następujące związki:
2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylo-4-nitrobifenyl-2-ilo)izobutyroamid,
N-(4-amino-2'-metylobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamid,
2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylo-4-metyloaminobifenyl-2-ilo)izobutyroamid,
2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylobifenylo-2-yl)izobutyroamid i
N-(2'-aminobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamid.
Wynalazek dotyczy również środka leczniczego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera jeden lub większą liczbę związków zdefiniowanych powyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych bifenylowych zdefiniowanych powyżej do wytwarzania środków leczniczych zawierających jeden lub większą liczbę związków o wzorze I do leczenia migreny, astmy, choroby Parkinsona, bólu, bólu głowy, choroby Alzheimera, stwardnienia rozsianego, osłabienia efektu wycofywania morfiny, obrzęku spowodowanego urazem cieplnym, reumatoidalnego zapalenia stawów, alergicznego nieżytu nosa, chorób zapalnych jelit, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, uszkodzenia oka i chorób zapalnych oka, lęku, depresji, psychozy i wymiotów.
Środek leczniczy według wynalazku jest przeznaczony szczególnie do leczenia chorób związanych z antagonistami receptora NK-1.
Do najkorzystniejszych zastosowań związków według wynalazku należą te, które dotyczą zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, np. leczenia lub profilaktyki pewnych zaburzeń depresyjnych lub wymiotów, przez podawanie antagonistów receptora NK-1. Główny epizod depresyjny określa się jako okres trwający co najmniej 2 tygodnie, w ciągu którego przez większość dnia lub prawie codziennie występuje nastrój przygnębienia albo zanik zainteresowania lub doznawania przyjemności, bądź też zanik prawie wszelkiej aktywności.
Poniższe definicje ogólnych określeń stosowanych w opisie obowiązują bez względu na to, czy dane określenie pojawia się samo, czy też w połączeniu.
Stosowane tu określenie „C1-C7 alkil oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-7 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl itp.
Korzystnymi grupami C1-C7 alkilowymi są grupy zawierające 1-4 atomów węgla.
Określenie „C1-C7 alkoksyl oznacza grupę obejmującą grupę alkilową o wyżej podanym znaczeniu przyłączoną poprzez atom tlenu.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom chloru, jodu, fluoru lub bromu.
PL 201 681 B1
Określenie „ugrupowanie cyklicznej aminy trzeciorzędowej” oznacza np. pirol-1-il, imidazol-1-il, piperydyn-1-yl, piperazyn-1-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, 1-okso-tiomorfolin-4-yl lub 1,1-dioksotiomorfolin-4-yl. Korzystnym ugrupowaniem cyklicznej aminy trzeciorzędowej jest grupa piperazynowa.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami” obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itp.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać sposobami analogicznymi do znanych sposobów, np. sposobami opisanymi poniżej, polegającymi na tym, że
a) związek o wzorze
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
z wytworzeniem związku o wzorze
przy czym R1- R6, R i n mają wyżej podane znaczenie, albo
b) związek o wzorze
PL 201 681 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
z wytworzeniem związku o wzorze
przy czym R1-R6, R i n mają wyżej podane znaczenie, albo c) redukuje się związek o wzorze
z wytworzeniem związku o wzorze
przy czym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
PL 201 681 B1
d) związek o ogólnym wzorze VI
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
z wytworzeniem zwią zku o wzorze
przy czym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo e) związek o wzorze
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
PL 201 681 B1 z wytworzeniem zwią zku o wzorze
przy czym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo f) redukuje się związek o wzorze
z wytworzeniem zwią zku o wzorze
przy czym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo g) związek o wzorze
PL 201 681 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze z wytworzeniem zwią zku
przy czym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo h) poddaje się metylowaniu związek o wzorze
z wytworzeniem związku o wzorze
przy czym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
PL 201 681 B1
i) związek o wzorze
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
z wytworzeniem zwią zku o wzorze
przy czym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
j) modyfikuje się jeden lub większą liczbę podstawników R1 - R6 lub R w ramach wyżej podanych definicji i w razie potrzeby przeprowadza się otrzymany związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Zgodnie z wariantem a) sposobu, do zimnego roztworu związku o wzorze II, np. 2'-metylo-4-nitrobifenylo-2-aminy i DIPEA (N-etylodiizopropyloaminy), dodaje się roztworu związku o wzorze III, np. chlorku 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu w dichlorometanie i mieszaninę miesza się w temperaturze 35 - 40°C. Po oczyszczeniu wyodrębnia się z dobrą wydajnością pożądany związek o wzorze I-1.
Wariant b) sposobu polega na reakcji związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze V z wytworzeniem związku o wzorze I-2.
Reakcję prowadzi się w znany sposób, np. w takim rozpuszczalniku jak toluen i w obecności trietyloaminy. Mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 1 godzinę.
Zgodnie z wariantem c) sposobu związek o wzorze I-2 redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze I-4. Reakcję tę prowadzi się w znany sposób z użyciem środka redukującego, takiego jak
LiAlH4 lub BH3 · THF.
Wariant d) sposobu polega na reakcji związku o wzorze VI ze związkiem o wzorze VII z wytworzeniem związku o wzorze I-2. Reakcję tę prowadzi się przez deprotonowanie związku o wzorze VI za pomocą KHMDS (heksametylodisilazydku potasu), a następnie dodanie związku o wzorze VII. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej.
PL 201 681 B1
Zgodnie z wariantem e) sposobu wytwarza się związek o wzorze I-5. Reakcję tę prowadzi się przez deprotonowanie związku o wzorze VIII za pomocą NaH, a następnie dodanie związku o wzorze VII. Reakcję tę prowadzi się w znany sposób.
Kolejny sposób wytwarzania związku o wzorze I przedstawia wariant f) sposobu. Związek o wzorze I-1 redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze I-3 w znany sposób, np. z użyciem LiAlH4 lub BHyTHF.
Zgodnie z wariantem g) sposobu w reakcji związku o wzorze XII ze związkiem o wzorze XIII wytwarza się związek o wzorze I-5. Reakcję tą prowadzi się w znany sposób z użyciem NaH w takim rozpuszczalniku jak DMF.
Wariant h) polega na reakcji metylowania związku o wzorze I-41 formaliną i NaBH4 do związku o wzorze I-42.
Wariant i) sposobu przedstawia wytwarzanie związku o wzorze I-1, w którym związek I-1 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze XIII aktywowanego przez CDI ze związkiem o wzorze II.
Sole wytwarza się w temperaturze pokojowej sposobami dobrze znanymi fachowcom. Dotyczy to nie tylko soli z kwasami nieorganicznymi, ale również soli z kwasami organicznymi.
Przykładami takich soli są chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, cytryniany, octany, maleiniany, bursztyniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany itp.
Poniższe schematy 1-5 przedstawiają bardziej szczegółowo sposoby wytwarzania związków o wzorze I. Związki wyjściowe o wzorach II, III, IX, X, XI, XII, XIII, XIV i XV są znane i można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom.
Na schematach zastosowano następujące skróty:
EDCI chlorowodorek N-(3-dimetyloamino-propylo)-N'-etylokarbodiimidu
HOBT 1-hydroksybenzotriazol
DMF dimetyloformamid
CDI 1,1'karbonylodiimidazolotetrahydrofuran
TMEDA N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiamina
KHMDS heksametylodisilazydek potasu
NaBH4 borowodorek sodu
NaCNBH4 cyjanoborowodorek sodu
TFA
DIEA kwas trifluorooctowy N,N-diizopropyloetyloamina
Schemat 1
XI
PL 201 681 B1
Podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Schemat 2
Podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Schemat 3
PL 201 681 B1
Podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Schemat 4
Podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Schemat 6
1-14 1-13
PL 201 681 B1
Podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Schemat 7
Podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Jak to zaznaczono powyżej, związki o wzorze I i ich farmaceutycznie użyteczne sole addycyjne wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Stwierdzono, że związki według wynalazku są antagonistami receptora neurokininy 1 (NK-1, substancji P).
Związki zbadano w testach opisanych poniżej.
Powinowactwo badanych związków względem receptora NK1 oceniano w odniesieniu do ludzkich receptorów NK1 w komórkach CHO zainfekowanych ludzkim receptorem NK1 (z użyciem wirusowego układu ekspresji Semliki) i znaczonej izotopem radioaktywnym [3H] substancji P (końcowe stężenie 0,6 nM). Testy wiązania wykonywano w buforze HEPES (50 mM, pH 7,4) zawierającym BSA (0,04%), leupeptynę (8 μg/ml), MnCl2 (3 mM) i fosforamidon (2 μΜ). Testy wiązania wykonywano z użyciem 250 μl zawiesiny błon (1,25 x 105 komórek/probówkę), 0,125 μl buforu ze środkiem podstawiającym i 125 μl [3H]-substancji P. Krzywe podstawienia wyznaczano w oparciu o wyniki dla co najmniej siedmiu wartości stężenia związku. Probówki inkubowano przez 60 minut w temperaturze pokojowej, po czym zawartość probówki szybko odsączono pod próżnią przez filtry GF/C wstępnie moczone przez 60 minut w PEI (0,3%), z przemywaniem filtrów 2 x 2 ml buforu HEPES (50 mM, pH 7,4). Radioaktywność zachowaną na filtrach oznaczano licznikiem scyntylacyjnym. Wszystkie testy wykonywano w 3 powtórzeniach, w co najmniej dwóch odrębnych doświadczeniach.
PL 201 681 B1
Powinowactwo względem receptora NK-1, oznaczone jako pKi, w przypadku korzystnych związków wynosi 8,00 - 9,00. Do takich związków przykładowo należą:
| N-(4-amino-2'-metylobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamid | 8,28 |
| 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylo-4-metyloamino-bifenyl-2-ilo)izo- butyroamid | 8,01 |
| (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metylo-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego | 8,84 |
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie użyteczne sole addycyjne z kwasami można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci odpowiednich preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i mię kkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Jednakże moż na je również podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków, lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie użyteczne sole addycyjne z kwasami można formułować z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi zaróbkami do wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp. można stosować jako takie zaróbki, np. do wytwarzania tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych.
Do odpowiednich zaróbek w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych należą np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.
Do odpowiednich zaróbek do wytwarzania roztworów i syropów należą np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp.
Do odpowiednich zaróbek w przypadku roztworów do iniekcji należą np. woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itp.
Do odpowiednich zaróbek w przypadku czopków należą np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.
Ponadto preparaty farmaceutyczne mogą zawierać konserwanty, solubilizatory, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki maskujące i przeciwutleniacze. Mogą one także zawierać inne substancje terapeutycznie czynne.
Dawka może zmieniać się w szerokich granicach i będzie oczywiście dostosowana do określonych wymagań w każdym konkretnym przypadku. Zwykle w przypadku podawania doustnego powinna być odpowiednia dzienna dawka wynosząca od około 10 do około 1000 mg związku o ogólnym wzorze I na osobę, choć w razie potrzeby można przekroczyć podaną górną granicę.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Wszystkie wartości temperatury podano w °C.
P r z y k ł a d 1 (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu bifenylo-2-karboksylowego
a) 3,5-Bistrifluorometylobenzyloamid kwasu bifenylo-2-karboksylowego
Do roztworu 0,79 g (4 mmole) kwasu bifenylo-2-karboksylowego w 30 ml CH2Cl2 dodano 1,12 ml (8 mmoli) trietyloaminy, 0,60 g (4 mmole) 1-hydroksybenzotriazolu i 0,76 g (4 mmole) chlorowodorku
N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu oraz 1,167 g (4 mmole) 3,5-bistrifluorometylobenzyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, po czym ją rozcieńczono 20 ml CH2Cl2, przemyto 50 ml 0,5N HCl i 50 ml H2O. Warstwę wodną ponownie wyekstrahowano 50 ml CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1) i otrzymano 0,93 g (73%) 3,5-bistrifluorometylobenzyloamidu kwasu bifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 86-87°C.
b) (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu bifenylo-2-karboksylowego
Do roztworu 0,63 g (1,50 mmola) 3,5-bistrifluorometylobenzyloamidu kwasu bifenylo-2-karboksylowego w 10 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 0,08 g (1,98 mmola) wodorku sodu (60% NaH w oleju mineralnym) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Po dodaniu 0,15 ml (2,4 mmola) jodku metylu w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy 50 ml H2O, 50 ml solanki i 50 ml CH2Cl2. Fazy rozdzielono, warstwę wodną dwukrotnie przemyto 50 ml CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii
PL 201 681 B1 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 15:1) i otrzymano 0,50 g (76%) (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu bifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 97-88°C.
P r z y k ł a d 2 (3,5-Dichlorobenzylo)metyloamid kwasu bifenylo-2-karboksylowego
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1a), z kwasu bifenylo-2-karboksylowego i 3,5-dichlorobenzyloaminy otrzymano 3,5-dichlorobenzyloamid kwasu bifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 152-153°C, którą następnie poddano metylowaniu sposobem opisanym w przykładzie 1b) i otrzymano (3,5-dichlorobenzylo)metyloamid kwasu bifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 126 - 128°C.
P r z y k ł a d 3
Metylo-(3-metylo-5-trifluorometylobenzylo)amid kwasu bifenylo-2-karboksylowego
W analogiczny sposób jak opisano w przykł adzie 1a), z kwasu bifenylo-2-karboksylowego i 3-metylo-5-trifluorometylobenzyloaminy otrzymano 3-metylo-5-trifluorometylobenzyloamid kwasu bifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 126,7-127,1°C, którą następnie poddano metylowaniu sposobem opisanym w przykładzie 1b) i otrzymano metylo-(3-metylo-5-trifluorometylobenzylo)amid kwasu bifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju, MS (El): 383 (M+).
P r z y k ł a d 4
3.5- Bistrifluorometylobenzyloamid kwasu 2'-bromobifenylo-2-karboksylowego
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1a), z kwasu 2'-bromobifenylo-2-karboksylowego i 3,5-bistrifluorometylobenzyloaminy otrzymano 3,5-bistrifluorometylobenzyloamid kwasu 2'-bromobifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej, MS (El): 502 (M+).
P r z y k ł a d 5
3.5- Dichlorobenzyloamid kwasu 2'-bromobifenylo-2-karboksylowego
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1a), z kwasu 2'-bromobifenylo-2-karboksylowego i 3,5-dichlorobenzyloaminy otrzymano 3,5-dichlorobenzyloamid kwasu 2'-bromobifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej, o t.t. 122,5-123,2°C.
P r z y k ł a d 6 (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-bromobifenylo-2-karboksylowego
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1a), z kwasu 2'-bromobifenylo-2-karboksylowego i (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloaminy otrzymano (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-bromobifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej, MS (El): 514 (M-H+).
P r z y k ł a d 7
N-(3,5-Bistrifluorometylobenzylo)-N-metylo-2-naftaleno-1-ylobenzamid
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1a), z kwasu 2-naftaleno-1-yl-benzoesowego i (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloaminy otrzymano N-(3,5-bistrifluorometylobenzylo)-N-metylo-2-naftaleno-1-ylobenzamid w postaci bezbarwnej substancji stałej, MS (El): 514 (M-H+).
P r z y k ł a d 8 (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metoksybifenylo-2-karboksylowego
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1a), z kwasu 2'-metoksybifenylo-2-karboksylowego i (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloaminy otrzymano (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metoksybifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej, MS (ISP): 468,2 (M-H)+.
P r z y k ł a d 9 (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 3'-metoksybifenylo-2-karboksylowego
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1a), z kwasu 3'-metoksybifenylo-2-karboksylowego i (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloaminy otrzymano (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 3'-metoksybifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju, MS (ISP): 468,1 (M-H)+.
P r z y k ł a d 10 (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metylobifenylo-2-karboksylowego
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1a), z kwasu 2'-metylobifenylo-2-karboksylowego i (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloaminy otrzymano (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metylobifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju, MS (El): 450 (M-H)+.
P r z y k ł a d 11
2-(3,5-Bistrifluorometylobenzyloksymetylo)bifenyl
Do roztworu 1,53 g (6,26 mmola) (3,5-bistrifluorometylofenylo)metanolu w 15 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 0,30 g (7,52 mmola) wodorku sodu (60% NaH w oleju mineralnym) i mieszaninę
PL 201 681 B1 reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Po dodaniu w temperaturze 0°C 1,27 g (6,26 mmola) 2-chlorometylobifenylu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy 50 ml H2O, 50 ml solanki i 50 ml CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, heksan/octan etylu 40:1) i otrzymano 1,25 g (47%) 2-(3,5-bistrifluorometylobenzyloksymetylo)bifenylu w postaci bezbarwnego oleju, MS (El): 410 (M+).
P r z y k ł a d 12 (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)-(2'-metyksybifenyl-2-ilometylo)amina
Do roztworu 0,55 g (2,3 mmola) 3,5-bistrifluorometylobenzaldehydu w 15 ml metanolu dodano 0,50 g (2,34 mmola) (2'-metoksybifenyl-2-ilo)metyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Po dodaniu 0,13 g (3,45 mmola) NaBH4 mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejną godzinę, a następnie wlano ją do wody z lodem. Warstwę wodną trzykrotnie wyekstrahowano 60 ml CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, CH2Cl2) i otrzymano 0,82 g (81%) (3,5-bistrifluorometylobenzylo)-(2'-metyksybifenylo-2-ylometylo)aminę w postaci bezbarwnego oleju, MS (ISP): 440,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 13 (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)-(2'-metoksybifenyl-2-ilometylo)metyloamina
Do roztworu 0,40 g (0,91 mmola) (3,5-bistrifluorometylobenzylo)-(2'-metoksybifenyl-2-ilometylo)aminy w 5 ml acetonitrylu i 0,35 ml (4,55 mmola) formaliny (36% w wodzie) dodano 0,091 g (1,46 mmola) cyjanoborowodorku sodu w małych porcjach. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut i następnie wlano ją do wody. Fazę wodną trzykrotnie wyekstrahowano 60 ml CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, CH2Cl2) i otrzymano 0,33 g (80%) (3,5-bistrifluorometylobenzylo)-(2'-metoksybifenyl-2-ilometylo)metyloaminę w postaci bezbarwnego oleju, MS (ISP): 454,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 14
N-Bifenyl-2-ilo-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloacetamid
Do roztworu 272 mg (1,0 mmol) kwasu 3,5-bis(trifluorometylo)fenylooctowego w 1 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze 0°C 162 mg (1,0 mmol) 1,1'-karbonylodiimidazolu w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie dodano 147 mg (0,8 mmola) bifenyl-2-ilometyloaminy. Mieszanie kontynuowano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, heksan/octan etylu 3:1) i otrzymano 160 mg (46% N-bifenyl-2-ilo-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloacetamidu w postaci białych kryształów, MS (ISP): 438,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 15 (R,S)-N-Bifenyl-2-ilo-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylopropionoamid
a) N-Bifenyl-2-ilo-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-acetamid
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 14, z 2-aminobifenylu i kwasu 3,5-bis(trifluorometylo)fenylooctowego otrzymano N-bifenyl-2-ilo-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)acetamid w postaci białych kryształów, MS (ISP): 424,2 (M+H)+.
b) (R,S)-N-Bifenyl-2-ilo-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylopropionoamid
W atmosferze argonu do roztworu 288 mg (0,68 mmola) N-bifenyl-2-ilo-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)acetamidu w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu dodano w temperaturze 0°C 204 mg (1,02 mmola) heksametylodisilazydku potasu. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie ochłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C. W tej temperaturze dodano 160 mg (1,07 mmola) jodku metylu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodano octanu etylu i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, heksan/octan etylu 4:1) i otrzymano 200 mg (65%) N-bifenyl-2-ilo-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylopropionoamidu w postaci białych kryształów, MS (ISP): 452,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 16
2-(3,5-Bistrifluorometylofenylo)-N-(2'-metylo-4-nitrobifenyl-2-ilo)izobutyroamid a) 2'-Metylo-4-nitrobifenyl-2-iloamina
Mieszaninę 1,0 g (4,6 mmola) 2-bromo-5-nitroaniliny, 20 ml benzenu, 10 ml 2N roztworu węglanu sodu, 159 mg (0,14 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 725 mg (5,07 mmola) kwasu o-toliloboronowego ogrzewano w atmosferze argonu w temperaturze 60°C przez 20 godzin. Po ochłodzeniu
PL 201 681 B1 do temperatury pokojowej fazę wodną oddzielono i przemyto dwa razy toluenem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, CH2Cl2/heksan 2:1) i otrzymano 950 mg (91%) 2'-metylo-4-nitrobifenyl-2-iloaminy w postaci bladożółtego oleju, MS (El): 228 (M+).
b) 2-(3,5-Bistrifluorometylofenylo)-N-(2'-metylo-4-nitrobifenyl-2-ilo)izobutyroamid
Roztwór 925 mg (4,05 mmola) 2'-metylo-4-nitrobifenyl-2-iloaminy i 1,03 ml (6,08 mmola) N-etylodiizopropyloaminy w 9 ml CH2Cl2 ochłodzono w łaźni lodowej i wkroplono roztwór 1,42 g (4,46 mmola) chlorku 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu w 1 ml CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po dodaniu CH2Cl2 warstwę organiczną przemyto 1N roztworem NaOH i 1N roztworem HCl, wysuszono (MgSO4), odparowano i otrzymano 1,84 g (89%) 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-(2'-metylo-4-nitrobifenylo-2-ylo)izobutyroamidu w postaci żółtych kryształów, MS (ISP): 511,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 17
2-(3,5-Bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylo-4-nitrobifenyl-2-ilo)izobutyroamid
Do roztworu 1,75 g (3,43 mmola) 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-(2'-metylo-4-nitrobifenyl-2-ilo)izobutyroamidu w 11 ml N,N-dimetyloformamidu wkroplono w atmosferze argonu w temperaturze 0°C 4,1 ml (4,1 mmola) 1N roztworu heksametylodisilazydku potasu w tetrahydrofuranie. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury 0°C. W tej temperaturze dodano 0,32 ml (5,14 mmola) jodku metylu. Po kolejnych 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodano octanu etylu i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, octan etylu/heksan 1:1) i otrzymano 1,0 g (56%) 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloN-(2'-metylo-4-nitrobifenyl-2-ilo)izobutyroamidu w postaci żółtych kryształów, MS (El): 524 (M+).
P r z y k ł a d 18
N-(4-Amino-2'-metylobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamid
Do roztworu 950 mg (1,81 mmola) 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylo-4-nitrobifenyl-2-ilo)-izobutyroamidu w 12 ml tetrahydrofuranu i 3 ml wody dodano 608 mg (10,87 mmola) żelaza w proszku i 3 krople kwasu trifluorooctowego. Po 3 godzinach ogrzewania w temperaturze 85°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, heksan/octan etylu 1:4) i otrzymano 890 mg (99%) N-(4-amino-2'-metylobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamidu w postaci bladożółtych kryształów, MS (ISP): 495,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 19
2-(3,5-Bistrifluorometylofenylo)-N-(4-dimetyloamino-2'-metylobifenyl-2-ilo)-N-metyloizobutyroamid
Do roztworu 300 mg (0,61 mmola) N-(4-amino-2'-metylobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamidu w 3 ml acetonu dodano 420 mg (3,03 mmola) K2CO3 i 0,057 ml (0,91 mmola) jodku metylu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, heksan/octan etylu 1:4) i otrzymano 96 mg (30%) 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-(4-dimetyloamino-2'-metylobifenyl-2-ilo)-N-metyloizobutyroamidu w postaci bladożółtego oleju, MS (ISP): 532,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 20
2-(3,5-Bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylo-4-metyloaminobifenyl-2-ilo)izobutyroamid
Tytułowy związek wyodrębniono, podczas oczyszczania 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-(4-dimetyloamino-2'-metylobifenyl-2-ilo)-N-metyloizobutyroamidu, w postaci żółtego oleju, MS (ISP): 509,1 (M+H)+, (44 mg, 14%).
P r z y k ł a d 21
2-(3,5-Bistrifluorometylofenylo)-N-(2'-metoksybifenyl-2-ilo)-N-metyloizobutyroamid
Roztwór 53 mg (0,25 mmola) (2'-metoksybifenyl-2-ilo)-metyloaminy i 0,064 ml (0,375 mmola) N-etylodiizopropyloaminy w 4 ml CH2Cl2 ochłodzono w łaźni lodowej i wkroplono roztwór 88 mg (0,275 mmola) chlorku 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu w 1 ml CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano octanu etylu, warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem Na2CO3, 1N roztworem HCl, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, heksan/octan etylu 4:1) i otrzymano 107 mg (87%) 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-(2'-metoksybifenyl-2-ilo)-N-metyloizobutyroamidu w postaci pomarańczowych kryształów, MS (ISP): 496,1 (M+H)+.
PL 201 681 B1
P r z y k ł a d 22
2-(3,5-Bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylobifenyl-2-ilo)izobutyroamid
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 21, z (2'-metylobifenyl-2-ilo)metyloaminy i chlorku 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu otrzymano 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylobifenyl-2-ilo)-izobutyroamid w postaci białych kryształów, MS (ISP): 480,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 23
2-(3,5-Bistrifluorometylofenylo)-N-(2'-chlorobifenyl-2-ilo)-N-metyloizobutyroamid
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 21, z (2'-chlorobifenyl-2-ilo)metyloaminy i chlorku 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu otrzymano 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)N-(2'-chlorobifenyl-2-ilo)-N-metyloizobutyroamid w postaci białych kryształów, MS (ISP): 502,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 24
N-(2'-Aminobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)izobutyroamid
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 16, z 2,2'-diaminobifenylu i chlorku 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu otrzymano N-(2'-aminobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-izobutyroamid w postaci białych kryształów, MS (ISP): 467,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 25
N-(2'-Aminobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamid
Do roztworu 151 mg (0,32 mmola) N-(2'-aminobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-izobutyroamidu w 1 ml N,N-dimetyloformamidu dodano w atmosferze argonu w temperaturze 0°C 130 mg (0,65 mmola) heksasilazydku potasu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C. W tej temperaturze dodano 115 mg (0,81 mmola) jodku metylu. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej dodano octanu etylu, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, octan etylu/CH2Cl2 1:1) i otrzymano 56 mg (36%) N-(2'-aminobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamidu w postaci bezbarwnego oleju, MS (ISP): 481,1 (M+H)+.
P r z y k ł a d 26
2-(3,5-Bistrifluorometylofenylo)-N-(2'-dimetyloaminobifenyl-2-ilo)izobutyroamid
Tytułowy związek wyodrębniono, podczas oczyszczania N-(2'-aminobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamidu, w postaci białych kryształów, MS (ISP): 495,2 (M+H)+, (14 mg, 9%).
P r z y k ł a d 27 (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metylo-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego
a) 2-Chloro-4-fluoro-N-metylobenzamid
Do 1,00 g (5,73 mmola) kwasu 2-chloro-4-fluorobenzoesowego w temperaturze 0°C dodano 4,16 ml (57,3 mmola) chlorku tionylu i 3 krople DMF. Mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez noc, po czym usunięto nadmiar chlorku tionylu przez destylację. Oleistą brązową pozostałość rozpuszczono w 5 ml CH2Cl2. Roztwór poddano działaniu gazowej metyloaminy w temperaturze 0°C, aż do momentu gdy nie obserwowano reakcji egzotermicznej. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono 20 ml CH2Cl2/H2O. Warstwy oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano trzema 10 ml porcjami CH2Cl2. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), odparowano i otrzymano 1,07 g (99,6%) 2-chloro-4-fluoro-N-metylobenzamidu w postaci jasnożółtej substancji stałej, MS (El): 187 (M+).
b) 2-Chloro-N-metylo-4-(4-metylopiperazyno-1-ylo)benzamid
Mieszaninę 316 mg (1,68 mmola) 2-chloro-4-fluoro-N-metylobenzamidu i 0,94 ml (8,4 mmola) 1-metylopiperazyny ogrzewano w zamkniętej rurce szklanej w temperaturze 140°C przez 7 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej nadmiar 1-metylopiperazyny usunięto przez destylację w 50°C/0,5 mbara. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 25 ml CH2Cl2/2M roztwór NaOH. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano trzema 15 ml porcjami dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii (SiO2, CH2Cl2/metanol 19:1) otrzymano 236 mg (52%) 2-chloro-N-metylo-4-(4-metylopiperazyno-1-ylo)benzamidu w postaci jasnożółtej substancji stałej, MS (El): 267 (M+).
c) Metyloamid kwasu 2'-metylo-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego
Do roztworu 125 mg (0,467 mmola) 2-chloro-N-metylo-4-(4-metylopiperazyno-1-ylo)benzamidu i 0,22 ml (1,5 mmola) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylodiaminy w 2 ml THF w temperaturze -78°C wkroplono roztwór o-tolilolitu, otrzymanego po dodaniu w temperaturze -78°C 2,5 ml (3,8 mmola) 1,5 M roztworu
PL 201 681 B1 tert-butylolitu w pentanie do roztworu 0,23 ml (1,9 mmola) 2-bromotoluenu w 2 ml eteru dietylowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do -25°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę zadano 1 ml wody w temperaturze -25°C i ogrzano do temperatury pokojowej, a nast ępnie rozcieńczono 10 ml octanu etylu i przemyto 10 ml 1N roztworu NaOH. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwiema 10 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii (SiO2, CH2Cl2/metanol 19:1) otrzymano 55 mg (36%) metyloamidu kwasu 2'-metylo-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju
MS (El): 324 (M+).
d) (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metylo-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego
Do roztworu 50 mg (0,15 mmola) metyloamidu kwasu 2'-metylo-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego w 2 ml THF w temperaturze 0°C dodano 1M roztwór (0,2 mmola) heksametylosilazydku potasu w THF. Po 20 minutach do powstałej zawiesiny wkroplono 0,028 ml (0,15 mmola) bromku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylu. Reakcję przerwano wodą w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 2N roztworem NaOH i wyekstrahowano trzema 5 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Po chromatografii (SiO2, CH2Cl2/metanol 19:1) otrzymano 25 mg (29%) (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2'-metylo-5-(4-metylopiperazyno-1-ylofenylo-2-karboksylowego, MS (ISP): 550,5 (M+H)+.
P r z y k ł a d 28 (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-chloro-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-chloro-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego wytworzono analogicznie jak (3,5-bistrifluorometylo-benzylo)metyloamid kwasu 2'-metylo-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego (przykład 27), z użyciem 2-bromochlorobenzenu zamiast o-bromotoluenu użytego w etapie c).
P r z y k ł a d 29 (3,5-Bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 4'-fluoro-2'-metylobifenylo-2-karboksylowego
W analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1 a), z kwasu 4'-fluoro-2'-metylobifenylo-2-karboksylowego i (3,5-bistrifluorometylo)metylobenzyloaminy otrzymano (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 4'-fluoro-2'-metylobifenylo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju,
MS (El): 468 (M-H)+.
Kwas 4'-fluoro-2'-metylobifenylo-2-karboksylowy użyty jako związek wyjściowy został wytworzony w następujący sposób.
a) (4'-Fluoro-2'-metylobifenyl-2-ilometyleno)izopropyloamina
Roztwór 14,57 g (81 mmola) N-(2-metoksybenzylideno)-izopropyloaminy w 50 ml THF wkroplono do odczynnika Grignarda otrzymanego z 18,01 g (90 mmola) 2-bromo-5-fluorotoluenu i 2,19 g (90 mmola) wiórków magnezowych w 50 ml THF. Mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Mieszaninę wlano, w trakcie intensywnego mieszania, do wodnego roztworu NH4Cl (25%) i całość mieszano przez 1 godzinę. Po ekstrakcji CH2Cl2, wysuszeniu (Na2SO4) i odparowaniu otrzymano 20,83 g (98%) (4'-fluoro-2'-metylobifenyl-2-ilometyleno)izopropyloaminy w postaci bladożółtego oleju.
b) 4'-Fluoro-2'-metylobifenylo-2-karboaldehyd
Roztwór 20,36 g (79,8 mmola) (4'-fluoro-2'-metylobifenyl-2-ilometyleno)izopropyloaminy w 110 ml 4N H2SO4 ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór trzykrotnie wyekstrahowano 150 ml CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, CH2Cl2/heksan 1:1) i otrzymano 4'-fluoro-2'-metylobifenylo-2-karboaldehyd w postaci bladożółtego oleju.
c) Kwas 4'-fluoro-2'-metylobifenylo-2-karboksylowy
Do roztworu 2,70 g (12,6 mmola) 4'-fluoro-2'-metylobifenylo-2-karboaldehydu w 75 ml acetonu i 25 ml H2O dodano 3,38 g (21,4 mmola) KMnO4 i mieszaninę mieszano przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość poddano działaniu 100 ml H2O oraz 100 ml CH2Cl2 i odczyn warstwy wodnej doprowadzono do pH 1 stężonym H2SO4. Po przesączeniu przez Hyflo fazy rozdzielono i fazę wodną dwukrotnie przemyto 100 ml CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) i otrzymano kwas 4'-fluoro-2'-metylobifenylo-2-karboksylowy w postaci bezbarwnej substancji stałej, MS (El): 230 (M+).
PL 201 681 B1
P r z y k ł a d A
Tabletki o następującym składzie otrzymano w znany sposób:
mg/tabletkę
Substancja czynna 5
Laktoza 45
Skrobia kukurydziana 15
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Stearynian magnezu 1
Masa tabletki 100
P r z y k ł a d B
Wytworzono kapsułki o następującym składzie:
mg/kapsułkę
Substancja czynna 10
Laktoza 155
Skrobia kukurydziana 30
Talk 5
Masa wypełnienia kapsułki 200
Substancję czynną, laktozę i skrobię kukurydzianą najpierw wymieszano w mieszalniku, a następnie w młynku. Mieszaninę umieszczono ponownie w mieszalniku, dodano talku i dokładnie wymieszano. W odpowiednim urządzeniu mieszaniną wypełniono twarde kapsułki żelatynowe.
P r z y k ł a d C
Wytworzono czopki o następującym składzie:
mg/czopek
Substancja czynna 15
Masa czopkowa 1285
Razem 1300
Masę czopkową stopiono w szklanym lub stalowym naczyniu, dokładnie zmieszano i ochłodzono do 45°C. Następnie dodano drobno sproszkowaną substancję czynną i całość mieszano aż do pełnego zdyspergowania. Mieszaninę wlano do form na czopki o odpowiedniej wielkości i pozostawiono do ostygnięcia, po czym czopki wyjęto z form i zapakowano pojedynczo w woskowany papier lub folię metalową.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne bifenylowe o ogólnym wzorze I w którymR oznacza atom wodoru, C1-C7 alkil, C1-C7 alkoksyl, atom chlorowca, grupę aminową, -N(R6)2 lub trifluorometyl;R1 oznacza atom wodoru, C1-C7 alkoksyl lub atom chlorowca;R i R1 mogą razem oznaczać grupę -CH=CH-CH=CH-;R2 oznacza atom chlorowca, C1-C7 alkil lub trifluorometyl;R3 oznaczają atom wodoru lub C1-C7 alkil;PL 201 681 B1R4 oznacza atom wodoru lub ugrupowanie cyklicznej trzeciorzędowej aminy ewentualnie podstawionej C1-C7 alkilem;R5 oznacza atom wodoru, grupę nitrową, grupę aminową lub -N(R6)2;R6 oznacza atom wodoru lub C1-C7 alkil;X oznacza -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- lub -N(R6)(CH2)n-; a n oznacza 1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, z wyłączeniem związków:N-[(4-metylofenylo)metylo]-[1,1 '-bifenylo]-2-metanoaminy i chlorowodorku N-[[4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]metylo]-N-metylo-[1,1-bifenylo]-2-metanoaminy.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -C(O)N(R6)-, a R6 oznacza metyl.
- 3. Związek według zastrz. 2, który stanowi (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metylobifenylo-2-karboksylowego, (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-metylo-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego i (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2'-chloro-5-(4-metylopiperazyno-1-ylo)bifenylo-2-karboksylowego.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -N(R6)C(O)-, a R6 oznacza metyl.
- 5. Związek według zastrz. 4, który stanowi2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylo-4-nitrobifenyl-2-ilo)izobutyroamid,N-(4-amino-2'-metylobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamid,2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylo-4-metyloaminobifenyl-2-ilo)izobutyroamid,2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(2'-metylobifenylo-2-yl)izobutyroamid iN-(2'-aminobifenyl-2-ilo)-2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-N-metyloizobutyroamid.
- 6. Środek leczniczy zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera jeden lub większą liczbę związków zdefiniowanych w zastrz. 1-5.
- 7. Zastosowanie pochodnych bifenylowych zdefiniowanych w zastrz. 1-5 do wytwarzania środków leczniczych zawierających jeden lub większą liczbę związków o wzorze I do leczenia migreny, astmy, choroby Parkinsona, bólu, bólu głowy, choroby Alzheimera, stwardnienia rozsianego, osłabienia efektu wycofywania morfiny, obrzęku spowodowanego urazem cieplnym, reumatoidalnego zapalenia stawów, alergicznego nieżytu nosa, chorób zapalnych jelit, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, uszkodzenia oka i chorób zapalnych oka, lęku, depresji, psychozy i wymiotów.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99104626 | 1999-03-09 | ||
| PCT/EP2000/001668 WO2000053572A1 (en) | 1999-03-09 | 2000-02-28 | Biphenyl derivatives as antagonists of the neurokinine-1 receptor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350536A1 PL350536A1 (en) | 2002-12-16 |
| PL201681B1 true PL201681B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=8237723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350536A PL201681B1 (pl) | 1999-03-09 | 2000-02-28 | Pochodne bifenylowe, środek leczniczy i zastosowanie pochodnych bifenylowych |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6291465B1 (pl) |
| EP (1) | EP1171419B1 (pl) |
| JP (1) | JP3839668B2 (pl) |
| KR (1) | KR100473247B1 (pl) |
| CN (1) | CN1152006C (pl) |
| AR (1) | AR043273A1 (pl) |
| AT (1) | ATE286018T1 (pl) |
| AU (1) | AU767449B2 (pl) |
| BR (1) | BR0008862A (pl) |
| CA (1) | CA2366205C (pl) |
| CO (1) | CO5160261A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20013190A3 (pl) |
| DE (1) | DE60017110T2 (pl) |
| ES (1) | ES2233338T3 (pl) |
| HK (1) | HK1045684B (pl) |
| HR (1) | HRP20010629A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0201710A3 (pl) |
| IL (2) | IL145166A0 (pl) |
| JO (1) | JO2235B1 (pl) |
| MA (1) | MA26778A1 (pl) |
| MY (1) | MY121145A (pl) |
| NO (1) | NO20014356D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ513824A (pl) |
| PE (1) | PE20001549A1 (pl) |
| PL (1) | PL201681B1 (pl) |
| PT (1) | PT1171419E (pl) |
| RU (1) | RU2238266C2 (pl) |
| SI (1) | SI1171419T1 (pl) |
| TR (1) | TR200102585T2 (pl) |
| UY (1) | UY26051A1 (pl) |
| WO (1) | WO2000053572A1 (pl) |
| YU (1) | YU64901A (pl) |
| ZA (1) | ZA200107259B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2238264C2 (ru) * | 1999-02-24 | 2004-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе |
| AUPQ514600A0 (en) | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| US6642226B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-11-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted phenyl-piperidine methanone compounds |
| US6531597B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives |
| US7241774B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-07-10 | University Of Tennessee Research Foundation | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use |
| WO2006124865A2 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Biaryls derivatives useful as modulators of ion channels |
| EP1904491A2 (en) | 2005-05-31 | 2008-04-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocycles useful as modulators of ion channels |
| WO2013004766A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Ferrari Giulio | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
| KR102400592B1 (ko) | 2016-05-23 | 2022-05-20 | 인스티튜드 오브 머테리아 메디카, 차이니스 아케데미 오브 메디컬 싸이언시스 | 페닐레이트 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 조성물 및 용도 |
| CA3091944A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
| WO2021180885A1 (en) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
| CN115466195B (zh) * | 2022-09-15 | 2024-04-19 | 中国科学院成都生物研究所 | 一类联苯类酰胺化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227484A (en) * | 1982-01-14 | 1993-07-13 | Merck Patent Gmbh | Anisotropic compounds having nematic phase and liquid crystal mixtures |
| JPH06227913A (ja) * | 1993-02-03 | 1994-08-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | 安息香酸誘導体を有効成分とする植物病害防除剤 |
| JPH09506101A (ja) * | 1993-12-07 | 1997-06-17 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５ｈｔ１ｄ拮抗薬として有用な複素環式ビフェニリルアミド類 |
| IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ277839A (en) | 1993-12-29 | 1998-01-26 | Merck Sharp & Dohme | Substituted morpholine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| JP3839518B2 (ja) * | 1996-03-27 | 2006-11-01 | ポーラ化成工業株式会社 | 抗真菌剤 |
| PL336481A1 (en) | 1997-04-18 | 2000-06-19 | Pfizer | Method of obtaining (1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin -6-yl) amide of 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid and intermediate compounds |
| US5972938A (en) | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| DK1394150T3 (da) * | 1999-02-24 | 2011-03-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister |
-
2000
- 2000-02-25 US US09/513,147 patent/US6291465B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 ES ES00909264T patent/ES2233338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 SI SI200030598T patent/SI1171419T1/xx unknown
- 2000-02-28 AT AT00909264T patent/ATE286018T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 PT PT00909264T patent/PT1171419E/pt unknown
- 2000-02-28 NZ NZ513824A patent/NZ513824A/xx unknown
- 2000-02-28 YU YU64901A patent/YU64901A/sh unknown
- 2000-02-28 PL PL350536A patent/PL201681B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 JP JP2000604013A patent/JP3839668B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 TR TR2001/02585T patent/TR200102585T2/xx unknown
- 2000-02-28 RU RU2001126547A patent/RU2238266C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 WO PCT/EP2000/001668 patent/WO2000053572A1/en not_active Ceased
- 2000-02-28 CN CNB008047812A patent/CN1152006C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 DE DE60017110T patent/DE60017110T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 KR KR10-2001-7011407A patent/KR100473247B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 CA CA002366205A patent/CA2366205C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 BR BR0008862-5A patent/BR0008862A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-28 HR HR20010629A patent/HRP20010629A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-02-28 HU HU0201710A patent/HUP0201710A3/hu unknown
- 2000-02-28 EP EP00909264A patent/EP1171419B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 CZ CZ20013190A patent/CZ20013190A3/cs unknown
- 2000-02-28 IL IL14516600A patent/IL145166A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-28 HK HK02107102.8A patent/HK1045684B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 AU AU31612/00A patent/AU767449B2/en not_active Ceased
- 2000-03-02 JO JO200017A patent/JO2235B1/en active
- 2000-03-03 PE PE2000000177A patent/PE20001549A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-06 MY MYPI20000864A patent/MY121145A/en unknown
- 2000-03-06 CO CO00016011A patent/CO5160261A1/es unknown
- 2000-03-07 AR ARP000101001A patent/AR043273A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 UY UY26051A patent/UY26051A1/es unknown
-
2001
- 2001-06-21 US US09/886,669 patent/US6552088B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-28 IL IL145166A patent/IL145166A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-31 ZA ZA200107259A patent/ZA200107259B/en unknown
- 2001-09-07 NO NO20014356A patent/NO20014356D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-07 MA MA26322A patent/MA26778A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1035115B1 (en) | 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists | |
| EP1157006B1 (en) | Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists | |
| PL201681B1 (pl) | Pochodne bifenylowe, środek leczniczy i zastosowanie pochodnych bifenylowych | |
| AU2005225632A1 (en) | Formamide derivatives useful as adrenoceptor | |
| EP1157005A1 (en) | 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists | |
| AU7178700A (en) | 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4 -yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide | |
| WO2005090288A1 (en) | Phenylaminoethanol derivates as beta2 receptor agonists | |
| MXPA01009026A (en) | Biphenyl derivatives as antagonists of the neurokinine-1 receptor | |
| EP1856052A2 (en) | Nk1 antagonists | |
| IL178102A (en) | Formamide derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof in the preparation of medicaments for therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110228 |