KR100473247B1 - 비페닐 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, -N(R6)2 또는 트리플루오로메틸이고, R1은 수소, 저급 알콕시 또는 할로겐이거나; 또는
R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환되는 환식 3급 아민이고;
R5는 수소, 니트로, 아미노 또는 -N(R6)2이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- 또는 -N(R6)(CH2)n-이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 화학식 I의 화합물은 NK-1 수용체와 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

비페닐 유도체{BIPHENYL DERIVATIVES}
본 발명은 [1,1'-비페닐]-2-메탄아민,N-[(4-메틸페닐)메틸]- 및 [1,1'-비페닐]-2-메탄아민,N-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸]-N-메틸-, 및 이들의 하이드로클로라이드 화합물을 제외한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, -N(R6)2 또는 트리플루오로메틸이고, R1은 수소, 저급 알콕시 또는 할로겐이거나; 또는
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R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환되는 환식 3급 아민이고;
R5는 수소, 니트로, 아미노 또는 -N(R6)2이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- 또는 -N(R6)(CH2)n-이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 유용한 치료학적 특성을 갖는다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌-1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항물질인 것으로 밝혀졌다. 물질 P는 펩타이드중 태키키닌(tachykinin)계에 속하는 자연적으로 발생하는 운데카펩타이드로서, 혈관외 평활근 조직에 대해 신속한 수축 작용을 갖는다는 이유로 소위 태키키닌으로 지칭된다.
물질 P의 수용체는 G 프로테인 결합 수용체의 상과(superfamily)의 일원이다.
물질 P(NK-1)의 뉴로펩타이드 수용체는 포유동물의 신경계(특히, 뇌 및 척추 신경절), 순환계 및 말초 조직(특히, 십이지장 및 공장) 전반에 걸쳐 광범위하게 분포되어 있으며, 다수의 생물학적 공정을 조절하는데 관여한다.
포유동물의 태키키닌 물질 P의 중추 및 말초 작용은 편두통, 류마티스성 관절염, 천식 및 염증성 장 질환을 포함하는 수많은 염증성 상태, 뿐만 아니라 최토성 반사의 조절 및 중추 신경계(CNS) 장애의 조절, 예컨대 파킨슨씨병(Parkinson's disease)[Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214], 불안[Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621] 및 우울증[Science, 1998, 281, 1640-1645]의 조절과 관련된다.
통증, 두통(특히, 편두통), 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 다발성 경화증, 모르핀 금단 감쇠, 심혈관 변화, 부종(예: 열 손상에 의해 유발된 부종), 만성 염증성 질환(예: 류마티스성 관절염, 천식/기관지 반응성항진, 및 알레르기성 비염을 포함하는 기타 호흡기 질환), 궤양성 대장염과 크론병(Crohn's disease)을 포함하는 염증성 장 질환, 안구 손상 및 안구 염증성 질환에 있어서 태키키닌 수용체 길항물질의 유용성이 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에 증명되어 있다.
더욱이, 뉴로키닌-1 수용체 길항물질은 과량 또는 불균형의 태키키닌, 특히 물질 P와 관련된 많은 생리학적 장애를 치료하기 위해 개발되고 있다. 물질 P와 관련된 상태의 예로는 불안, 우울 및 정신 이상과 같은 중추 신경계 장애가 포함된다(국제공개공보 제 WO95/16679 호, 제 WO95/18124 호 및 제 WO95/23798 호).
또한, 뉴로키닌-1 수용체 길항물질은 동요병 및 유도성 구토를 치료하는데 유용하다.
추가로, 문헌[The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999]에는 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항물질에 의해 시스플라틴 유도된 구토가 감소된다고 기술되어 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938 호에는 NK-1 수용체 길항물질과 같은 태키키닌 수용체 길항물질의 투여에 의한 정신성면역 또는 심신 장애의 치료방법이 기술되어 있다.
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본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 그의 제조방법, 뿐만 아니라 질병, 특히 전술한 종류의 질병 및 장애의 제어 또는 예방 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적용은, 예컨대 NK-1 수용체 길항물질의 투여에 의한 중추 신경계 장애를 포함하는 특정 우울증 또는 구토의 치료 또는 예방이다. 대우울성 에피소드는 하루종일 그리고 거의 매일 우울한 기분이거나 관심 또는 즐거움이 전혀 없거나, 활동이 거의 없는 2주 이상의 기간을 말한다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어에 대한 하기와 같은 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합되어 나타나는 것에 상관없이 적용된다.
본원에서 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸 등을 의미한다.
저급 알킬기로는 탄소수가 1 내지 4인 기가 바람직하다.
"저급 알콕시"라는 용어는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같은 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화 카보사이클릭기를 의미한다.
"환식 3급 아민"이라는 용어는, 예컨대 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일을 의미한다. 피페라진기가 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 화합물의 예로는, X가 -C(O)N(R6)-이고, R6이 메틸인 상기 화학식 I의 화합물로, 예컨대 2'-메틸-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드; 2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드; 및 2'-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드가 있다.
또한, X가 -N(R6)-CO-이고, R6이 메틸인 상기 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이러한 화합물의 예로는 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일)-이소부티르아미드; N-(4-아미노-2'-메틸-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-4-메틸아미노-비페닐-2-일)-이소부티르아미드; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-비페닐-2-일)-이소부티르아미드; 및 N-(2'-아미노-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드가 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 단계, (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 단계, (c) 하기 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 수득하는 단계, (d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 단계, (e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하는 단계, (f) 하기 화학식 I-1의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 수득하는 단계, (g) 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하는 단계, (h) 하기 화학식 I-41의 화합물을 메틸화시켜 하기 화학식 I-42의 화합물을 수득하는 단계, (i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III-1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 단계, 또는 (j) 하나 이상의 치환기 R1 내지 R6 또는 R을 정의된 범위내에서 개질시키는 단계; 및 수득된 화합물을, 경우에 따라, 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 당해 분야에 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R, R1 내지 R6 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
공정 변형 (a)에 따르면, 화학식 III의 화합물 용액, 예컨대 디클로로메탄중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 용액을 화학식 II의 화합물의 저온 용액, 예컨대 2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-아민 및 DIPEA(N-에틸디이소프로필-아민)의 저온 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 35 내지 40℃의 온도에서 교반한다. 정제후 화학식 I-1의 목적하는 화합물이 우수한 수율로 수득된다.
공정 변형 (b)는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 것을 기술하고 있다. 이 반응은 종래의 방식, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 톨루엔과 같은 용매중에서 수행된다. 혼합물을 약 1시간 동안 환류시킨다.
공정 변형 (c)에 따르면, 화학식 I-2의 화합물을 화학식 I-4의 화합물로 환원시킨다. 이 반응은 LiAlH4 또는 BH3·THF와 같은 환원제를 사용하여 종래의 방식으로 수행된다.
공정 변형 (d)는 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 것을 기술하고 있다. 이 반응은 화학식 VI의 화합물을 KHMDS(칼륨 헥사메틸디실라자이드)로 탈양성자화시킨 다음, 화학식 VII의 화합물을 첨가함으로써 수행된다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 이 반응은 실온에서 수행된다.
공정 변형 (e)에 따르면, 화학식 I-5의 화합물이 제조된다. 이 반응은 화학식 VIII의 화합물을 NaH로 탈양성자화시킨 다음, 화학식 VII의 화합물을 첨가함으로써 수행된다. 이 반응은 종래의 방식으로 수행된다.
공정 변형 (f)에는 화학식 I의 화합물의 또다른 제법이 기술되어 있다. 화학식 I-1의 화합물을 종래의 방식으로, 예컨대 LiAlH4 또는 BH3·THF을 사용하여 화학식 I-3의 화합물로 환원시킨다.
공정 변형 (g)에 따르면, 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I-5의 화합물을 수득한다. 이 반응은 DMF와 같은 용매의 존재하에서 NaH를 사용하여 종래의 방식으로 수행된다.
반응 변형 (h)에는 포르말린 및 NaBH4를 사용하여 화학식 I-41의 화합물을 화학식 I-42의 화합물로 메틸화시키는 것이 기술되어 있다.
공정 변형 (i)에는 화학식 III-1의 화합물을 CDI로 활성화시킨 다음, 화학식 II의 화합물을 첨가하여 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 화학식 I-1의 화합물의 제조방법이 기술되어 있다.
염은 당해 분야의 숙련가들에게 친숙하며 그 자체로 공지되어 있는 방법에 따라 실온에서 형성된다. 무기산과의 염 뿐만 아니라, 유기산과의 염이 고려된다. 이러한 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄-술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 등이 있다.
하기 반응식 1 내지 5에는 화학식 I의 화합물의 제조방법이 보다 상세하게 기술되어 있다. 화학식 II, III, IX, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV의 출발 물질은 공지된 화합물이며, 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 반응식에서는 다음과 같은 약어가 사용된다.
EDCI: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBT: 1-하이드록시벤조-트리아졸
DMF: 디메틸포름아미드
CDI: 1,1'-카보닐디이미다졸테트라하이드로푸란
TMEDA: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라자이드
NaBH4: 나트륨보로하이드라이드
NaCNBH4: 나트륨시아노보로하이드라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
상기 식에서,
R, R1 내지 R6 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 부가 염은 유용한 약학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌-1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항물질인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물을 하기 제시된 시험에 따라 평가하였다.
NK-1 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도를, 인간의 NK-1 수용체로 감염되고(셈리키(Semliki) 바이러스 표현 시스템을 이용) [3H]물질 P(최종 농도 0.6nM)로 방사성표지된 CHO 세포내 인간 NK-1 수용체에서 평가하였다. BSA(0.041%), 류펩틴(8㎍/ml), MnCl2(3mM) 및 포스포라미돈(2μM)을 함유한 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)에서 결합 검정을 수행하였다. 결합 검정은 멤브레인 현탁액(1.25×105세포/검정관) 250㎕, 치환제인 완충액 0.125㎕ 및 [3H]물질 P 125㎕로 구성되어 있었다. 7 이상의 농도를 갖는 화합물로 치환 곡선을 결정하였다. 검정관을 실온에서 60분 동안 배양시킨 다음, 상기 관내 내용물을 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4) 2㎖로 2회 세척하면서 PEI(0.3%)로 60분 동안 예비침지시킨 GF/C 필터를 통해 진공하에서 신속하게 여과시켰다. 필터상에 보유된 방사능을 섬광계수에 의해 측정하였다. 모든 검정을 2개 이상의 별도의 실험에서 3회 수행하였다.
pKi로서 제시된 NK-1 수용체에 대한 친화도는 바람직한 화합물에 대해 8.00 내지 9.00의 범위로 나타난다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다.
N-(4-아미노-2'-메틸-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드 8.28
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-4-메틸아미노-비페닐-2-일)-이소부티르아미드 8.01
2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 8.84
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구투여, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 약학 제제는 직장투여(예: 좌약) 또는 비경구 투여(예: 주사 용액) 형태로도 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐 제조용의 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은, 예컨대 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제로는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제로는 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 포도당 등이 있다.
주사 용액에 적합한 부형제로는 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이 있다.
좌약에 적합한 부형제로는 예컨대 천연 오일 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
더욱이, 상기 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있으며, 각각의 특별한 경우에 있어서 개개인의 요건에 맞게 정할 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 화학식 I의 화합물을 1인당 약 10 내지 1000㎎의 양으로 매일 투여하는 것이 적합하지만, 필요에 따라 상기 상한치가 초과될 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함이며 이로 제한되지는 않는다. 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다.
실시예 1
비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
a) 비페닐-2-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드
CH2Cl2 30ml중의 비페닐-2-카복실산 0.79g(4mmol) 용액에 트리에틸아민 1.12ml(8mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 0.60g(4mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.76g(4mmol) 및 3,5-비스-트리플루오르메틸-벤질아민 1.167g(4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 20ml로 희석시키고, 0.5N HCl 50ml 및 H2O 50ml로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 50ml로 역추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl 2/MeOH 40:1)로 정제하여 융점 86 내지 87℃의 무색 고체로서 비페닐-2-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드 0.93g(73%)을 수득하였다.
b) 비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
N,N-디메틸포름아미드 10ml중의 비페닐-2-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드 0.63g(1.50mmol) 용액에 나트륨하이드라이드(광유중 60% 현탁액) 0.08g(1.98mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 메틸 요오다이드 0.15ml(2.4mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 50ml, 소금물 50ml 및 CH2Cl2 50ml 사이에 분배시켰다. 상을 분리한 후, 수성 층을 CH2Cl2 50ml로 2회 세척하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/CH2Cl2 15:1)로 정제하여 융점 97 내지 88℃의 무색 고체로서 비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.50g(76%)을 수득하였다.
실시예 2
비페닐-2-카복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드
실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 비페닐-2-카복실산 및 3,5-디클로로벤질아민으로부터 융점 152 내지 153℃의 무색 고체로서 비페닐-2-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드를 수득하고, 이 수득된 물질을 실시예 1 b)에 기술된 바와 같이 메틸화시켜 융점이 126 내지 128℃인 무색 고체로서 비페닐-2-카복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 3
비페닐-2-카복실산 메틸-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미드
실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 비페닐-2-카복실산 및 3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질아민으로부터 융점이 126.7 내지 127.1℃인 무색 고체로서 비페닐-2-카복실산 3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질아미드를 수득하고, 이 수득된 물질을 실시예 1 b)에 기술된 바와 같이 메틸화시켜 MS(EI)가 383(M+)인 비페닐-2-카복실산 메틸-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미드를 수득하였다.
실시예 4
2'-브로모-비페닐-2-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드
실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 2'-브로모-비페닐-2-카복실산 및 3,5-비스-트리플루오르메틸-벤질아민으로부터 MS(EI)가 502(M+)인 무색 고체로서 2'-브로모-비페닐-2-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드를 수득하였다.
실시예 5
2'-브로모-비페닐-2-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드
실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 2'-브로모-비페닐-2-카복실산 및 3,5-디클로로벤질아민으로부터 융점이 122.5 내지 123.2℃인 무색 고체로서 2'-브로모-비페닐-2-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드를 수득하였다.
실시예 6
2'-브로모-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 2'-브로모-비페닐-2-카복실산 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민으로부터 MS(EI)가 514(M-H)+인 무색 고체로서 2'-브로모-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 7
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-2-나프탈렌-1-일-벤즈아미드
실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 2-나프탈렌-1-일-벤조산 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민으로부터 MS(EI)가 514(M-H)+인 무색 고체로서 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-2-나프탈렌-1-일-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 8
2'-메톡시-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 2'-메톡시-비페닐-2-카복실산 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민으로부터 MS(ISP)가 468.2(M+H)+인 무색 오일로서 2'-메톡시-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 9
2'-메톡시-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 3'-메톡시-비페닐-2-카복실산 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민으로부터 MS(ISP)가 468.1(M+H)+인 무색 오일로서 2'-메톡시-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 10
2'-메틸-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 2'-메틸-비페닐-2-카복실산 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민으로부터 MS(EI)가 450(M-H)+인 무색 오일로서 2'-메틸-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 11
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시메틸)-비페닐
N,N-디메틸포름아미드 15ml중의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 1.53g(6.26mmol) 용액에 나트륨하이드라이드(광유중 60% 현탁액) 0.30g(7.52mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 5ml중의 2-클로로메틸-비페닐 1.27g(6.26mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 50ml, 소금물 50ml 및 CH2Cl2 50ml 사이에 분배시켰다. 상을 분리한 후, 수성 층을 CH2Cl2 50ml로 2회 세척하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 40:1)로 정제하여 MS(EI)가 410(M+)인 무색 오일로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시메틸)-비페닐 1.25g(47%)을 수득하였다.
실시예 12
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-아민
메탄올 15ml중의 3,5-비스-트리플루오로메틸벤즈알데히드 0.55g(2.3mmol) 용액에 (2'-메톡시-비페닐-2-일)-메틸아민 0.50g(2.34mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NaBH4 0.13g(3.45mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음에 얼음물에 부었다. 수성 상을 CH2Cl2 60ml로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 MS(ISP)가 440.3(M+H)+인 무색 오일로서 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-아민 0.82g(81%)을 수득하였다.
실시예 13
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-메틸-아민
아세토니트릴 5ml 및 포르말린(36% 수용액) 0.35ml(4.55mmol)중의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-아민 0.40g(0.91mmol) 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.091g(1.46mmol)을 적은 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 수성 상을 CH2Cl2 60ml로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 MS(ISP)가 454.4(M+H)+인 무색 오일로서 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-메틸-아민 0.33g(80%)을 수득하였다.
실시예 14
N-비페닐-2-일-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아세트아미드
테트라하이드로푸란 1ml중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아세트산 272mg(1.0mmol) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 162mg(1.0mmol)을 0℃에서 1분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 비페닐-2-일-메틸-아민 147mg(0.8mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 MS(ISP)가 438.2(M+H)+인 백색 결정으로서 N-비페닐-2-일-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아세트아미드 160mg(46%)을 수득하였다.
실시예 15
(R,S)-N-비페닐-2-일-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-프로피온아미드
a) N-비페닐-2-일-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
실시예 14에 기술된 바와 유사한 방법으로 2-아미노비페닐 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아세트산으로부터 MS(ISP)가 424.2(M+H)+인 백색 결정으로서 N-비페닐-2-일-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드를 수득하였다.
b) (R,S)-N-비페닐-2-일-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-프로피온아미드
아르곤 분위기하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 0.5ml중의 N-비페닐-2-일-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 288mg(0.68mmol) 용액에 칼륨 헥사메틸디실라자이드 204mg(1.02mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 메틸 요오다이드 160mg(1.07mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기 층을 소금물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 MS(ISP)가 452.2(M+H)+인 백색 결정으로서 N-비페닐-2-일-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-프로피온아미드 200mg(65%)을 수득하였다.
실시예 16
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일)-이소부티르아미드
a) 2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일아민
2-브로모-5-니트로아닐린 1.0g(4.6mmol), 벤젠 20ml, 2N 탄산나트륨 용액 10ml, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 159mg(0.14mmol) 및 o-톨릴보론산 725mg(5.07mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 상을 분리하여 톨루엔으로 2회 세척하였다. 조합된 유기 층을 소금물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/헥산 2:1)로 정제하여 MS(EI)가 228(M+)인 연한 황색 오일로서 2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일아민 950mg(91%)을 수득하였다.
b) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일)-이소부티르아미드
CH2Cl2 9ml중의 2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일아민 925mg(4.05mmol)과 N-에틸디이소프로필아민 1.03ml(6.08mmol)의 용액을 얼음 욕에서 냉각시키고 CH2Cl2 1ml중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 1.42g(4.46mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 2시간 동안 유지시켰다. CH2Cl2를 첨가한 후, 유기 층을 1N NaOH 용액 및 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 MS(ISP)가 511.3(M+H)+인 황색 결정으로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일)-이소부티르아미드 1.84g(89%)을 수득하였다.
실시예 17
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일)-이소부티르아미드
아르곤 분위기하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 11ml중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일)-이소부티르아미드 1.75g(3.43mmol) 용액에 테트라하이드로푸란중의 1M 칼륨 헥사메틸디실라자이드 용액 4.1ml(4.1mmol)을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 메틸 요오다이드 0.32ml(5.14mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기 층을 소금물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 정제하여 MS(EI)가 524(M+)인 황색 결정으로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일)-이소부티르아미드 1.0g(56%)을 수득하였다.
실시예 18
N-(4-아미노-2'-메틸-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
테트라하이드로푸란 12ml 및 물 3ml중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일)-이소부티르아미드 950mg(1.81mmol) 용액에 철 분말 608mg(10.87mmol) 및 트리플루오로아세트산 3방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:4)로 정제하여 MS(ISP)가 495.2(M+H)+인 연한 황색 결정으로서 N-(4-아미노-2'-메틸-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드 890mg(99%)을 수득하였다.
실시예 19
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-디메틸아미노-2'-메틸-비페닐-2-일)-N-메틸-이소부티르아미드
아세톤 3ml중의 N-(4-아미노-2'-메틸-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드 300mg(0.61mmol) 용액에 K2CO3 420mg(3.03mmol) 및 메틸 요오다이드 0.057ml(0.91mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:4)로 정제하여 MS(ISP)가 532.2(M+H)+인 연한 황색 오일로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-디메틸아미노-2'-메틸-비페닐-2-일)-N-메틸-이소부티르아미드 96mg(30%)을 수득하였다.
실시예 20
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-4-메틸아미노-비페닐-2-일)-이소부티르아미드
표제 물질을 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-디메틸아미노-2'-메틸-비페닐-2-일)-N-메틸-이소부티르아미드의 정제도중 MS(ISP)가 509.1(M+H)+인 황색 오일(44mg,14%)로서 분리하였다.
실시예 21
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2'-메톡시-비페닐-2-일)-N-메틸-이소부티르아미드
CH2Cl2 4ml중의 (2'-메톡시-비페닐-2-일)-메틸-아민 53mg(0.25mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 0.064ml(0.375mmol) 용액을 얼음 욕에서 냉각시키고 CH2Cl2 1ml중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 88mg(0.275mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기 층을 포화 Na2CO3 용액 및 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 MS(ISP)가 496.1(M+H)+인 오렌지색 결정으로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2'-메톡시-비페닐-2-일)-N-메틸-이소부티르아미드 107mg(87%)을 수득하였다.
실시예 22
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-비페닐-2-일)-이소부티르아미드
실시예 21에 기술된 바와 유사한 방법으로 (2'-메틸-비페닐-2-일)-메틸-아민 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드로부터 MS(ISP)가 480.2(M+H)+인 백색 결정으로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-비페닐-2-일)-이소부티르아미드를 수득하였다.
실시예 23
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2'-클로로-비페닐-2-일)-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 21에 기술된 바와 유사한 방법으로 (2'-클로로-비페닐-2-일)-메틸-아민 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드로부터 MS(ISP)가 502.2(M+H)+인 백색 결정으로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2'-클로로-비페닐-2-일)-N-메틸-이소부티르아미드를 수득하였다.
실시예 24
N-(2'-아미노-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드
실시예 16에 기술된 바와 유사한 방법으로 2,2'-디아미노비페닐 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드로부터 MS(ISP)가 467.2(M+H)+인 백색 고체로서 N-(2'-아미노-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드를 수득하였다.
실시예 25
N-(2'-아미노-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
아르곤 분위기하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 1ml중의 N-(2'-아미노-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드 151mg(0.32mmol) 용액에 칼륨 헥사메틸디실라자이드 130mg(0.65mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 메틸 요오다이드 115mg(0.81mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기 층을 소금물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/CH2 Cl2 1:1)로 정제하여 MS(ISP)가 481.1(M+H)+인 무색 오일로서 N-(2'-아미노-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드 56mg(36%)을 수득하였다.
실시예 26
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2'-디메틸아미노-비페닐-2-일)-이소부티르아미드
표제 화합물을 N-(2'-아미노-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드의 정제도중 MS(ISP)가 495.2(M+H)+인 백색 결정(14mg,9%)으로서 분리하였다.
실시예 27
2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 a) 2-클로로-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
삭제
0℃에서 2-클로로-4-플루오로벤조산 1.00g(5.73mmol)에 티오닐 클로라이드 4.16ml(57.3mmol) 및 DMF 3방울을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열한 후 과량의 티오닐 클로라이드를 증류에 의해 제거하였다. 오일상의 갈색 잔여물을 CH2Cl2 5ml에 용해시켰다. 발열 반응이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 용액을 0℃에서 메틸 아민 기체로 처리하였다. 생성된 현탁액을 CH2Cl2/H2O 20ml로 희석시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2 10ml 3분량으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 MS(EI)가 187(M+)인 밝은 황색 고체로서 2-클로로-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 1.07g(99.6%)을 수득하였다.
b) 2-클로로-N-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드
2-클로로-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 316mg(1.68mmol)과 1-메틸피페라진 0.94ml(8.4mmol)의 혼합물을 밀봉된 유리관에서 140℃에서 7시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 과량의 1-메틸피페라진을 50℃/0.5mbar에서 증류에 의해 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2/2N NaOH 용액 25ml 사이에 분배시켰다. 층을 분리한 후 수성 층을 디클로로메탄 15ml 3분량으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl 2/메탄올 19:1)하여 MS(EI)가 267(M+)인 밝은 황색 고체로서 2-클로로-N-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드 236mg(52%)을 수득하였다.
c) 2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산 메틸아미드
THF 2ml중의 2-클로로-N-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드 125mg(0.467mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.22ml(1.5mmol) 용액에, -78℃에서 펜탄중의 3급-부틸리튬 1.5M 용액을 디에틸 에테르 2ml중의 2-브로모톨루엔 0.23ml(1.9mmol) 용액에 첨가하여 제조한 o-톨릴리튬 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 -25℃로 가온시켰다. -25℃에서 물 1ml로 권칭한 후, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 에틸 아세테이트 10ml로 희석시키고 1N NaOH 용액 10ml로 세척하였다. 층을 분리한 후 수성 층을 에틸 아세테이트 10ml 2분량으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고(NaSO4) 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 19:1)하여 MS(EI)가 324(M+)인 무색 오일로서 2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산 메틸아미드 55mg(36%)을 수득하였다.
d) 2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
THF 2ml중의 2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산 메틸아미드 50mg(0.15mmol) 용액에 THF중의 칼륨 헥사메틸디실라자이드 1M 용액 0.2ml(0.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20분 후에, 생성된 현탁액에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 0.028ml(0.15mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 1.5시간 후에 물로 권칭하였다. 혼합물을 2N NaOH 용액 5ml로 희석시키고 에틸 아세테이트 5ml 3분량으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 19:1)하여 MS(ISP)가 550.5(M+H) +인 2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 25mg(29%)을 수득하였다.
실시예 28
2'-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 제조(실시예 27)와 유사하게 단계 c)에서 o-브로모톨루엔 대신 2-브로모클로로벤젠을 사용하여 2'-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(MS(570, M+H)+)를 제조하였다.
실시예 29
4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-카복실산 및 (3,5-비스-트리플루오르메틸)-메틸-벤질아민으로부터 MS(EI)가 468(M-H)+인 무색 오일로서 4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
출발 물질로서 사용되는 4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-카복실산은 다음과 같이 수득된다.
a) (4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-일메틸렌)-이소프로필-아민
THF 50ml중의 N-(2-메톡시벤질리덴)이소프로필아민 14.57g(81mmol) 용액을 THF 50ml중의 2-브로모-5-플루오로톨루엔 18.01g(90mmol) 및 마그네슘 부스러기(turning) 2.19g(90mmol)으로부터 제조된 그리냐드 시약에 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 격렬히 교반하면서 NH4Cl(25%) 수용액에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고(Na2 SO4) 증발시켜 연한 황색 오일로서 (4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-일메틸렌)-이소프로필-아민 20.83g(98%)을 수득하였다.
b) 4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-카브알데히드
4N H2SO4 110mml중의 (4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-일메틸렌)-이소프로필-아민 20.36g(79.8mmol) 용액을 6시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 CH2Cl2 150ml로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고(Na2 SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/헥산 1:1)로 정제하여 연한 황색 오일로서 4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-카브알데히드를 수득하였다.
c) 4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-카복실산
아세톤 75ml 및 H2O 25ml중의 4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-카브알데히드 2.70g(12.6mmol) 용액에 KMnO4 3.38g(21.4mmol)을 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 H2O 100ml 및 CH2Cl2 100ml로 처리하고 농축 H2SO4로 수성 상의 pH를 1로 조정하였다. 하이플로(Hyflo)를 통해 여과한 후, 상을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2 100ml로 2회 세척하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)로 정제하여 MS(EI)가 230 (M+)인 무색 고체로서 4'-플루오로-2'-메틸-비페닐-2-카복실산을 수득하였다.
실시예 A
통상적인 방법으로 하기 조성의 정제를 제조한다.
mg/정제
활성 물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정성 셀룰로스 34
마그네슘 스테아레이트 1
정제 합계 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐
활성 물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 우선 혼합기 내에서 혼합한 다음, 분쇄기 내에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기로 회귀시키고, 활석을 첨가한 후 철저히 혼합한다. 기계를 사용하여 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
mg/좌약
활성 물질 15
좌약 덩어리 1285
총 1300
유리 또는 강 용기 내에서 좌약 덩어리를 용융시키고, 철저히 혼합하고 45℃로 냉각시킨다. 그 다음, 미세 분말화된 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 주형에 붓고, 냉각시킨 다음, 좌약을 주형으로부터 제거하여 개별적으로 왁스지 또는 금속 박으로 포장한다.

Claims (12)

  1. [1,1'-비페닐]-2-메탄아민,N-[(4-메틸페닐)메틸]- 및 [1,1'-비페닐]-2-메탄아민,N-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸]-N-메틸-, 및 이들의 하이드로클로라이드 화합물을 제외한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 할로겐, 아미노, -N(R6)2 또는 트리플루오로메틸이고, R1은 수소, (C1-C7) 알콕시 또는 할로겐이거나; 또는
    R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
    R2는 할로겐, (C1-C7) 알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3은 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고;
    R4는 수소, 또는 (C1-C7) 알킬에 의해 선택적으로 치환되는 환식 3급 아민이고;
    R5는 수소, 니트로, 아미노 또는 -N(R6)2이고;
    R6은 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고;
    X는 -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- 또는 -N(R6)(CH2)n-이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -C(O)N(R6)-이고 R6이 메틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    2'-메틸-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
    2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드; 및
    2'-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 -N(R6)-CO-이고 R6이 메틸인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-4-니트로-비페닐-2-일)-이소부티르아미드;
    N-(4-아미노-2'-메틸-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드;
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-4-메틸아미노-비페닐-2-일)-이소부티르아미드;
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2'-메틸-비페닐-2-일)-이소부티르아미드; 및
    N-(2'-아미노-비페닐-2-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  6. 염증성 질환, 구토 및 중추 신경계(CNS) 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항물질과 관련된 질환을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    편두통, 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 통증, 두통, 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 금단 감쇠, 심혈관 변화, 부종, 기관지 반응성항진, 알레르기성 비염, 궤양성 대장염, 크론병, 안구 손상, 안구 염증성 질환, 동요병, 유도성 구토, 시스플라틴 유도된 구토, 파킨슨씨병, 불안, 우울, 정신 이상, 및 정신성면역 및 심신 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항물질과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제.
  8. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 단계,
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 단계,
    (c) 하기 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 수득하는 단계,
    (d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 단계,
    (e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하는 단계,
    (f) 하기 화학식 I-1의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 수득하는 단계,
    (g) 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하는 단계,
    (h) 하기 화학식 I-41의 화합물을 메틸화시켜 하기 화학식 I-42의 화합물을 수득하는 단계,
    (i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III-1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    (j) 하나 이상의 치환기 R1 내지 R6 또는 R을 정의된 범위내에서 개질시키는 단계; 및
    수득된 화합물을, 경우에 따라, 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는
    제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 I-1
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 I-2
    화학식 I-4
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 I-5
    화학식 I-3
    화학식 XII
    화학식 XIII
    화학식 I-41
    화학식 I-42
    화학식 III-1
    상기 식에서,
    R은 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 할로겐, 아미노, -N(R6)2 또는 트리플루오로메틸이고, R1은 수소, (C1-C7) 알콕시 또는 할로겐이거나; 또는
    R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
    R2는 할로겐, (C1-C7) 알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3은 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고;
    R4는 수소, 또는 (C1-C7) 알킬에 의해 선택적으로 치환되는 환식 3급 아민이고;
    R5는 수소, 니트로, 아미노 또는 -N(R6)2이고;
    R6은 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고;
    n은 1 또는 2이다.
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