JP4542341B2 - 置換テトラヒドロイソキノリン化合物、調製方法、およびその使用 - Google Patents

置換テトラヒドロイソキノリン化合物、調製方法、およびその使用 Download PDF

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Description

本出願は、米国仮特許出願第60/363,952号(2002年3月13日に出願)の権利を主張するものであり、ここに引用することをもって、この出願の全体を本明細書に組み込むものである。
発明の分野
本発明は、一般に、置換テトラヒドロイソキノリン化合物の調製および使用に関する。
発明の背景
何十年にわたる研究にもかかわらず、脳腫瘍と診断される年間17,500人の患者の大半は、予後が極めて悪い。脳腫瘍患者の死亡率は、約80%にものぼり、この死亡率は、肺癌患者の約85%に次ぐものである(Bethuneら, Pharm. Res. 16 (6): 896-905 (1999))。標準的な治療は、外科的切除と放射線療法であり、化学療法を併用する場合としない場合とがある。残念ながら、食品医薬品局(Food and Drug Administration)は、この30年間、脳腫瘍の治療に用いる新たな薬剤を数多く認可してきたとはいえない。1997年の時点で、カルムスチン(「BCNU」)、ロムスチン(「CCNU」)、プロカルバジン、ビンクリスチンが、新たに診断される神経膠腫についても、再発の神経膠腫についても、いまだに最も一般的に使用される薬剤であった(Pradosら., Sem. Surgical Oncol. 14: 88-95 (1998))。補助的な化学療法の使用については、どの患者が化学療法に応答する可能性が高いかを特定するアッセイ法が開発されてはいるものの、標準的な化学療法プロトコールに応答する患者が極めて少ないため、現時点では異論も多い(Masonら, J. Clin. Oncol. 15 (12): 3423-3427 (1997)。こうしたアッセイ法によって生存率がわずかに改善されたものの、応答する腫瘍は少なく、死亡率は依然として高いままである。
長年にわたって数多くの実験的試行が試みられているものの、限定的な成功しか得られていない。最も成功したプロトコール(すなわち、臨床治験の第二相まで進んだもの)としては、併用療法がある。単独療法の大半は、臨床治験の第一相を通らなかった。プロトタイプであるイソキノリンPX1195、ベンゾジアゼピンR05-4864、最近報告されたピロロベンゾキサゼピンNF182(Zistererら、Biochem. Pharmacol. 55: 397-403 (1998))といった分子は、末梢性ベンゾジアゼピンレセプター(「PBR」)と結合する物質群を形成しており、C6神経膠腫細胞に対する抗増殖活性を有している。これらの物質のEC50値は、それぞれ、73μM、95μM、および37.5μMである。これらのPBRリガンドは、脳腫瘍の画像化剤としては有用であったものの(Olsenら, Cancer Res. 48: 5837-5841 (1988))、癌の治療に有用であることは示されていない。したがって、脳および／または他の形態の癌に対して優れた抗増殖/細胞障害活性を有する化合物を特定することが必要とされている。
本発明は、当技術分野におけるこうした問題点をはじめとする各種の問題点を克服することを目的とするものである。
発明の要約
本発明の第一の局面は、下記式(I)の化合物に関するものであり、
Figure 0004542341
式中のR1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン化物、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、
R7は、水素、アルキル、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミドであるか、R6とR7が一緒になって、(I)のN-複素環と融合して環構造を形成している-(CH2)k-(式中のkは、3または4)であり、
R8は、水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
R9は、
Figure 0004542341
(式中のXは、酸素、硫黄、または窒素)、
Figure 0004542341
(式中のlは、1または2)、
Figure 0004542341
であるか、またはR8とR9が、一緒に、(I)のN-複素環と融合して環構造を形成している
Figure 0004542341
であり、
R10は水素であるか、またはR1とR10が、一緒に、(I)のベンゼン環とのN-複素環の両方と融合して環構造を形成している-(CH2)2-であり、
R11、R12、R13は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン化物、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、シクロヘキシル、または、
Figure 0004542341
であり、および
R14、R15、R16、R17、R18は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン化物、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
本発明の第二の局面は、下記式(II)の化合物に関するものであり、
Figure 0004542341
式中のR1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン化物、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
本発明の第三の局面は、薬学的に許容される担体と本発明の化合物を含む薬学的組成物に関するものである。
本発明の第四の局面は、標的細胞を破壊するにあたって、本発明の化合物を提供し、標的細胞を破壊するのに有効な条件下で、標的細胞を、この化合物と接触させる方法に関するものである。
本発明の第五の局面は、癌状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物を提供し、すでに存在する癌状態の治療、または癌状態の進行の予防を行いうる条件下で、この化合物の有効量を患者に投与する方法に関するものである。
本発明の第六の局面は、式中のR9が
Figure 0004542341
である本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物を調製する方法である。本方法は、
式(IA)：
Figure 0004542341
の前駆物質を、Q-B(OH)2と、ブロモ基をオルト位、メタ位、またはパラ位で-Qと置換するのに有効な条件下で反応させることによって実施され、式中のQが、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、シクロヘキシル、または
Figure 0004542341
である。
本発明の第七の局面は、本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物を調製する別の方法に関するものである。本方法は、式(IB)：
Figure 0004542341
の前駆物質を、フェニルと融合した六員N-複素環を形成するのに有効な条件下で処理することにより、式(I)の化合物を形成する方法である。
本発明の第八の局面は、本発明の式(II)の化合物の調製方法に関するものである。この方法は、構造：
Figure 0004542341
を持つ化合物を、C-1とフェニル環との間のN-複素環を開環するのに有効な条件下で処理することによって、式(II)の化合物を形成することによって行うものである。
本発明の化合物は、癌細胞を、インビボおよびインビトロの両方で破壊するのに有効であり、したがって、各種形態の癌、これらに限定されるものではないが、たとえば脳腫瘍、肺癌、乳癌、前立腺癌、頚部癌の治療に有効であることが示された。本発明の化合物のいくつかは、従来の治療薬より、癌細胞を破壊する効力が高く、正常細胞に対する害が有意に低かった。特定の理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、ミトコンドリアを破壊することができ、そのために癌細胞の細胞代謝を混乱させることができ、処置を行った細胞を結果的に消失させることができるものと考えられる。この効力の結果として、本発明の化合物は、各種形態の癌、たとえば長期生存率の低い病歴を有する網膜芽腫または神経膠芽細胞のような腫脳腫瘍に対して有効な治療を可能とするものである。
発明の詳細な説明
本発明は、一般に、置換テトラヒドロイソキノリン化合物、この化合物を含む組成物、この化合物の調製方法、ガン細胞を切除（ablate)させるにあたってのこの化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、以下に説明する式(I)および(II)の化合物を含む。
式(I)の化合物としては、
Figure 0004542341
が挙げられ、ここで、
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン化物、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、
R7は、水素、アルキル、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミドであるか、R6とR7が一緒になって、(I)のN-複素環と融合して環構造を形成している-(CH2)k-(式中のkは、3または4)であり、
R8は、水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
R9は、
Figure 0004542341
(式中のXは、酸素、硫黄、または窒素)、
Figure 0004542341
(式中のlは、1または2)、
Figure 0004542341
であるか、またはR8とR9が、一緒に、(I)のN-複素環と融合して環構造を形成している
Figure 0004542341
であり、
R10は水素であるか、R1とR10が、一緒に、(I)のベンゼン環とのN-複素環の両方と融合して環構造を形成している-(CH2)2-であり、および
R11、R12、およびR13は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン化物、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、シクロヘキシル、または、
Figure 0004542341
であり、
R14、R15、R16、R17、およびR18は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン化物、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
式(II)の化合物としては、
Figure 0004542341
が挙げられ、ここで、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン化物、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
本発明で使用する場合には、「ハロゲン化物」という用語は、特記しない限り、VIIA族の元素（好ましくは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）の置換基について称するものである。
本発明で使用する場合には、「アルキル」という用語は、特記しない限り、式-(CH2)xCH3(式中のxは、0〜9)の直鎖アルキルと、1つ以上のCH2基が、CHW基(式中のWは、アルキル側鎖)によって置換されている以外は直鎖アルキルについて上記に定義したとおりの式を有する分枝鎖アルキルの両方について、称するものである。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。より大きなR基、たとえば、アルコキシ、アルキルエステル、アルキルアミノ、アルキルアミドなどの置換基であるアルキル基も、上記定義のアルキル基とすることができる。
本発明で使用する場合には、「アルケニル」という用語は、特記しない限り、式-(CH2)xaCH=CH(CH2)xbCH3(式中xaおよびxbは、それぞれ、0〜7であり、(xa+xb)が、約7を越えることはない)の直鎖アルケニルと、1つ以上のCH2基が、CHW基によって置換されているか、CH基がCW基によって置換されている(式中のWは、アルキル側鎖)以外は直鎖アルケニルについて上記に定義した定義の式を有する分枝鎖アルケニルの両方について、称するものである。アルケニルの例としては、-CHCHC(CH3)3および-(CHCH)nCH3(式中のnは、1〜4の整数)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基としては、複数のアルケン二重結合を持つもの、たとえば、ジ-エン、トリ-エンなども挙げられる。より大きなR基の置換基であるアルケニル基も、上記定義のアルケニル基とすることができる。
本発明で使用する場合には、「アリール」という用語は、特記しない限り、1つ以上の芳香環または芳香族複素環を含む単環、複環、または融合環構造について称するものである。アリールの例としては、フェニル、インデン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピペリジン、チオフェン、フラン、ナフタール、ビフェニル、トリフェニル、およびインドールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。芳香環または芳香族複素環としては、オルト位、メタ位、またはパラ位で、モノ-、ジ-、またはトリ-置換を生じているものも挙げられる。好適なアリールとしては、
Figure 0004542341
(式中のXは、酸素、硫黄、または窒素)、
Figure 0004542341
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。より大きなR基、たとえば、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアミドなどの置換基であるアリール基も、上記定義のアリール基とすることができる。
本発明の化合物は、(+)と(-)の立体異性体の両方を含むラセミ混合物として調製することも、実質的に純粋な立体異性体として調製することもできる。ラセミ混合物は、(+)と(-)の異性体をほぼ1:1の比で含有する混合物のことを称するものである。実質的に純粋とは、一方の異性体を、その異性体の立体異性体に対して少なくとも約85%純粋に、より好ましくは少なくとも約90%純粋に、特に好ましくは、少なくとも約95、96、97、98、または99%になるように調製することを称するものである。したがって、例を挙げると、85重量%以上の(+)異性体と15重量%以下の対応する(-)異性体を含む調製物は、(+)異性体に関して実質的に純粋であり、(-)異性体を実質的に含まないものと考えることができる。一方の立体異性体の他方からの精製は、立体異性体分離用の通常の高速液体クロマトグラフィー技術を使用するか、または実質的に純粋な出発原料または中間生成物を使用して、実質的に純粋な最終生成物を得ることによって行うことができる。
R9が
Figure 0004542341
である場合には、本発明の好適な化合物は、(R9置換基の)フェニル環がモノ置換されていることを特徴とするものである。したがって、R13が水素以外の置換基の場合には、R11とR12は、両方とも水素であり、R12が水素以外の置換基の場合には、R11とR13は、両方とも水素であり、R11が水素以外の置換基の場合には、R12とR13は、両方とも水素である。
本発明の好適な化合物としては、以下のものがある。
Figure 0004542341
6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、
Figure 0004542341
6,7-ビス-メトキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、
Figure 0004542341
1-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール、
Figure 0004542341
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール、
Figure 0004542341
6,7-ジメトキシ-1-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、
Figure 0004542341
6,7-ジメトキシ-1-(4'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、
Figure 0004542341
1-ビフェニル-3-イルメチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、
Figure 0004542341
1-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン。
本発明の化合物は、中性の化合物または塩の形態とすることができる。薬学的に許容される塩としては、遊離アミノ基または遊離カルボキシル基を含むように形成された塩を挙げることができる。アミノ塩(amino-salt)の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。カルボキシル塩の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。式(I)および(II)の構造は、利用可能な窒素を含んでいる可能性があるので(すなわち、利用可能な窒素を式(I)のN-複素環、または、式(II)の第二アミノ基中に含んでいる可能性があるので)、アミノ塩が好適である。適当な塩は、公知の手順にしたがって調製することができる。
一般に、本発明の化合物は、下記の合成過程に示す手順、および中間生成化合物の1つの基を他の基で置換する際に用いる他の周知のスキームにしたがって合成することができる。
式中のR9がフェニル、R11およびR12が水素、R13がアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、シクロヘキシル、または上述の
Figure 0004542341
である本発明の化合物は、下記のスキーム1にしたがって調製することができる。
Figure 0004542341
式中のR9がフェニルで、R11またはR12のいずれかが、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、シクロヘキシル、または上述に
Figure 0004542341
である、本発明の化合物を調製するには、（置換されるべき）Br基が、R9のフェニル基にR11(オルト)位またはR12(メタ)位でそれぞれ結合しているスキーム1に示す出発化合物の類似物質を使用することができる(後述の実施例12を参照のこと)。
式中のR9がフェニル、R13がアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、シクロヘキシル、または上述の
Figure 0004542341
であり、R6とR7が一緒になって、(I)のN-複素環と融合して環構造を形成している-(CH2)4-である本発明の化合物は、下記のスキーム2にしたがって調製することができる。
Figure 0004542341
式中のR9が、
Figure 0004542341
(式中のXは、酸素、硫黄、または窒素)、
Figure 0004542341
(式中のlは、1または2)、または上述の
Figure 0004542341
である本発明の化合物は、下記のスキーム3にしたがって合成することができる。
Figure 0004542341
式中R1とR10が、一緒に、(I)のベンゼン環とのN-複素環の両方と融合して環構造を形成している-(CH2)2-である本発明の化合物は、下記のスキーム4にしたがって調製することができる。
Figure 0004542341
上述のR1〜R7の基を有する本発明の化合物を調製するには、上記R1〜R7の置換基の各種の組み合わせを有する出発反応物質を使用することができる。
式(II)の化合物は、式中のR13がフェニル基であるスキーム1に示す式(I)の化合物から出発して、下記のスキーム5にしたがって合成することができる。
Figure 0004542341
本発明の化合物を調製させたのち、それらを薬学的に許容される担体に導入して、本発明の薬学的組成物として提供することができる。薬学的組成物は、適当な賦形剤または安定剤も含有することができ、固形または液状の剤形、たとえば錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、または乳液とすることができる。通常、組成物は、約0.01〜99重量%、好ましくは約10〜75重量%の活性化合物を、担体および他の不活性成分とともに含有する。
固形の単位剤形は、通常のタイプとすることができる。固形の剤形は、本発明の化合物と担体、たとえば潤滑剤および不活性フィラー（たとえば、ラクトース、ショ糖、またはコンスターチ）を含有するカプセル、たとえば、通常のゼラチンタイプのカプセルとすることができる。別の態様では、これらの化合物は、通常の錠剤基材（たとえばラクトース、ショ糖、またはコンスターチ）を、結合材（たとえば、アカシア、コンスターチまたはゼラチン）、崩壊剤（たとえば、コンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸）、および潤滑剤（たとえばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）と組み合わせて使用することによって錠剤として調製することができる。
本発明の化合物は、これらの物質を製剤用担体(Pharmaceutical carrier)とともに生理学的に許容しうる希釈剤に溶解・懸濁した溶液または懸濁液とし、注射用製剤として投与することもできる。こうした担体としては、滅菌された液体（
たとえば、水および油)に必要に応じて界面活性剤、アジュバント、賦形剤、または安定剤を加えたものを挙げることができる。油の例としては、石油、動物、植物、または合成起源の油（たとえばピーナツ油、大豆油、または鉱油）を挙げることができる。一般に、水、塩類溶液、ぶどう糖水溶液、および関連した糖溶液、ならびにグリコール（たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）が、好適な液状担体であり、これらは、注射用溶液とする際には特に好適である。
エアロゾルとして使用する場合には、本発明の化合物の溶液または懸濁液を、加圧エアロゾル容器に、適当な噴霧剤、たとえば炭化水素噴霧剤、たとえばプロパン、ブタン、またはイソブタン、ならび通常のアジュバントとともに梱包することができる。本発明の物質は、非加圧の形態、たとえば、噴霧器またはアトマイザの形態で投与することもできる。
実施する治療の種類に応じて、本発明の化合物は、経口で、局所に、経皮で、非経口で、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内経由で、鼻腔内注入によって、腔内または膀胱内注入によって、吸入により、腟内に、頭蓋内に(たとえば、カニューレにより)、眼内に、動脈内に、病巣内に、または粘膜、たとえば、鼻、喉、および気管支の粘膜への適用によって投与することができる。通常の当業者であれば、他の投与経路も特定しうるはずである。
本発明の化合物は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、前立腺癌、および頚部癌を含むがこれらには限定されない各種の形態の癌を治療または予防するうえで特に有用である。他の形態の癌であっても、本発明の化合物または組成物を患者に投与することによって、同様に治療または予防が可能であると考えられる。特定の理論にしばられるものではないが、本発明の化合物は、癌細胞を選択的に破壊し、細胞の代謝を（おそらくは癌細胞中のミトコンドリアを損傷することにより混乱させ）最終的には癌細胞を消失させるものと考えられる。ここで重要なのは、癌細胞は、本発明の化合物によって、正常細胞よりはるかに低い濃度で損傷を受けるので、正常細胞に対する有害性が最小限であることである。
したがって、本発明の別の観点は、標的細胞を破壊するのに有効な条件下で、標的細胞、好ましくは癌細胞を、本発明の化合物と接触させる過程を含む標的細胞の破壊方法に関するものである。
本発明のさらに別の観点は、癌状態を治療または予防するにあたって、本発明の化合物の有効量を、すでに存在する癌状態を治療し、または、癌状態が生じることを予防するための条件下で患者に投与する過程を含む方法に関するものである。癌状態が生じることを防止する目的で、前癌状態の治療を行うこともできる。
本発明の化合物を投与する場合、化合物は全身投与することも、また、癌細胞または前癌細胞の存在している特定の部位に直接投与することもできる。すなわち、投与は、化合物または薬学的組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するうえで有効な任意の方法で行うことができる。本発明の化合物または薬学的組成物を、癌状態を治療または予防する目的で投与する場合には、薬学的組成物は、各種の癌を治療するための既知または今後開発される他の治療薬を含有することも、また各種の癌を治療するための既知または今後開発される他の治療計画に沿って投与することもできる。そうした他の治療薬または治療計画の例としては、放射線療法、化学療法、外科的介入、およびそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物を、その所定の目的を達成するするうえで有効な量含有している組成物であれば、すべての組成物が包含されるものである。個々の患者の必要性にはばらつきがあるものの、当業者であれば、各成分の有効量の最適範囲を決定しうるはずである。通常の投与量は、約0.01〜約100 mg/体重1kg、好適な投与量は、約0.1〜約100 mg/体重1kg、特に好適な投与量は、約1〜約100 mg/体重1kgである。本発明の化合物を投与するにあたっての治療計画は、当業者であれば、たやすく決定しうるはずである。
実施例
以下の実施例は、添付の特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を例示するためのものであり、本発明の範囲はこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例1： ラセミ体6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩の調製
中間生成物である2-ビフェニル-4-イル-N-[2-(3,4-ビス-ベンゾロキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(1)を、以下のようにして調製した。2.85 g(7.7mmol)の3,4-ジベンジロキシフェネチルアミンと1.49 g(7mmol)の4-ビフェニル酢酸と20 mlの無水ジメチルホルムアミドの溶液を0℃で撹拌し、2.5 ml(17.7mmol)のトリエチルアミンを、滴下しながら加え、さらに、1.4 ml(7.7mmol)のシアノホスホン酸ジエチル(純度90%)を滴下しながら加えた。反応混合物を22時間にわたって撹拌し、室温にさせた。次にこれを300 mlの水に加えた。析出した固形分を、ガラスフィルター漏斗で分離し、水で洗浄し(3×70 ml)、一晩風乾した。この固形分を、ヘキサン/エタノール混合物を使用して再析出させ、3.1 g (84%)の融点142〜144℃灰色の結晶を得た。
Figure 0004542341
6,7-ビス-ベンジロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(2)を、以下のようにして調製した。3 g(5.69mmol)の2-ビフェニル-4-イル-N-[2-(3,4-ビス-ベンゾロキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミドと5.6 ml(60mmol)のオキシ塩化リンの25 mlの無水アセトニトリルへの溶液を、撹拌しながら、20時間にわたって還流させた。反応溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を25 mlのメタノールに溶解させた。この撹拌中の溶液に、0℃で、2.27 g(60mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを、少量ずつ加えた。反応混合物を、一晩撹拌しながら室温にし、150 mlの10%HCl水溶液に加えた。析出物をガラスフィルター漏斗上に集め、水で洗浄し(3×50 ml)、一晩風乾した。固形分を、エーテル/メタノール混合物を使用して再析出させ、融点187〜189℃のオフホワイトの結晶2.56 g(82%)を得た。
Figure 0004542341
6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(3)を、以下のようにして調製した。2.5 g(4.56mmol)の6,7-ビス-ベンゾロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩を濃HCl水溶液10 ml/メタノール10 mlの溶液に、撹拌しながら、10時間に還流させた。溶剤を、減圧下で蒸発させ、固形残留物を10 mlのエーテルと混合し、ガラスフィルター漏斗上で分離し、エーテルで洗浄した(2×10 ml)。この固形分を、エーテル/メタノール混合物を使用して再結晶させ、融点208〜210℃のオフホワイトの結晶1.3 g(78%)を得た。
Figure 0004542341
実施例2： 6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩のキラル分離
実施例1で調製したラセミ混合物のキラル分離を、HP 1100 HPLCシステムで、逆相クロモテック・キラル-AGPカラム(150×4 mm)を使用して行った。カラムは、無勾配モードで、0.9 mL/分の流速にて使用し、7%アセトニトリルの10 mMリン酸ナトリウムバッファー(pH 5.5)への溶液を移動相として使用した。
実施例3： 6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩のインビボでの試験
ラットのモデルシステムを開発して、本発明の化合物のインビボでの効力を調べた。
第一の過程として、マーカー遺伝子を有する株化細胞を作製した。ラットのC6神経膠腫株化細胞を選択し、βガラクトシダーゼ構築物と安定的にトランスフェクトさせた。これらの細胞を培養し、成熟スプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラットの脳に注入して、インビボでの腫瘍の発達をシミュレートできるよう調製した。
ラットを麻酔し、脳にカニューレを載置した。カニューレを通して、約5×104個の神経膠腫細胞を、注入した。次に、カニューレを、3種の治療液、すなわち、ハンクス平衡塩類溶液(Hanks Balanced Salts、HBSS)、HBSSと10μMのBCNUの組み合わせ、HBSSと7μmの6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩の組み合わせのうちのいずれか1種の入ったミニ浸透圧ポンプに取りつけた。ミニ浸透圧ポンプは、1μl/1時間を7日間にわたって供給した。ポンプにはチューブが繋がれているため、治療液が脳に到達するには、約10時間の遅れが生じていた。
図1A-Cおよび1Dにそれぞれ示されているように、対照およびBCNUで治療した脳では、神経膠腫の存在が顕著である。βガラクトシダーゼ反応は、神経膠腫を標識するばかりでなく、側脳室内の脈絡叢も標識する(6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩で治療した脳の暗青色の縦縞)。図からわかるように、腫瘍は、対照の脳およびBCNUで治療した脳では、7日間で十分発達している。6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩で治療した脳の場合には、わずかな腫瘍が存在するのみである。全例中で目視可能な腫瘍が最も大きな切片を特定し、その腫瘍の断面積を測定した。その結果を、図2に示す。これらの結果は断面積についてのものであり、容積を測定すれば、動物間の差は、さらに大きくなることに留意しておくべきである。対照の脳のいくつかでは、腫瘍は、脳塊の1/4近くを占有するまで拡がっていた。治療用カテーテルの下側の海馬の形態を図3に示す。6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩での治療によって生じた病理状態が極めて少ないことに注意されたい。このように、この化合物は、脳腫瘍の寸法を有意に減少させ、しかも、正常脳組織を損傷することがない。
実施例4： 6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩が癌株化細胞に及ぼす影響についてのインビトロでの分析
以下に、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩の作用機序に関しての潜在的機序を示唆する一連の実験について説明する。
ヒト神経膠腫を、培養液中で6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩で処理すると、液胞が形成される(図4A-B)。これらの液胞は、有意な量のDNSを含有していない(図5A-B)。これらの処理細胞を電子顕微鏡のレベルで調べると(図6A-B)、これらの液胞は、ミトコンドリアの断片を含んでいるようである。6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩で処理した細胞を、詳しく調べたところ、液胞の特徴が極めて対照的で、細胞には、目視可能なミトコンドリアが存在していなかった。したがって、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩は、ミトコンドリアの破壊を生じ、その結果として、腫瘍細胞中での細胞代謝が破壊されているようである。
上記の結果をふまえて、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩を、図7に示すように、いくつかの異なったタイプの癌株化細胞についてテストした。これまでにテストした脳腫瘍(神経膠腫および神経膠芽細胞腫)、乳癌、肺上皮癌、頚部癌、前立腺癌の株化細胞を含む全てのタイプの癌で、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩は、培養中の癌細胞を死滅させ、LD50は、約3μMであった。具体的に神経膠芽細胞腫の株化細胞について言及すると、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩は、神経膠芽細胞腫の株化細胞を死滅させるうえで有効であった(図8)。
実施例5： 6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩のC6神経膠腫細胞および正常脳細胞に対する示差的効果
6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩の癌細胞および正常細胞に対する示差的効果(differential effect)をさらに評価するために、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩とBCNUとを使用して、インビトロでの分析を行った。C6神経膠腫細胞を、各種用量の6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩およびBCNUで96時間処理し、C6神経膠腫細胞の生存率を測定した。図9Aに示すように、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩のEC50は、2.31±0.77μMであり、BCNUのEC50は、25.93±8.13μMであった。6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩は、BCNUより、一桁強力であり、この結果は、前述の結果を裏付けるものである。
しかし、より重要な点としては、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩が、一次培養皮質星状細胞と比べても、C6細胞に対して高い特異性を有することが挙げられる。図9Bに示すように、C6神経膠腫に対するEC50濃度では、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩は、星状細胞に対して微細な損傷のみを生じたのに対し、BCNUは、星状細胞の有意な損傷を生じた。星状細胞についての6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩のEC50濃度は、一桁高かった(EC50 = 27.29±5.29μM)。このように、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩は、実施例6で示されるように広範な活性を有する細胞障害物質であるばかりでなく、正常細胞よりは癌細胞を選択的に標的とする細胞障害物質である。
この結果を拡張するために、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩の健康な脳組織に対するインビボでの効果も測定した。薬剤は、推定EC50値の2倍の濃度である5μMの濃度で、ラットの線条体に直接投与した。MMGS-155入りのミニ浸透ポンプ移植して5日間を経た後も、ラットは、何ら脳損傷の徴候を示していなかった。ラットを屠殺し、脳内に何らかの大きな組織変化が生じていないかどうかについて脳切片を調べた。脳は、4%パラホルムアルデヒドで固定し、切片に切り出し、ニッスル法で染色した。図10に示すように、脳組織は正常に見える。
実施例6： ラセミ体1-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール臭化水素酸塩の調製
中間生成物である1-(4-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1Hイソキノリン-2-カルボン酸tertブチルエステル(11)を、以下のようにして調製した。2.76 g(6.92mmol)の1-(p-ブロモベンジル)-6,7,-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩と1.81 g(1.2mol当量)のジ-tert-ブチルジカーボネートと100 mlの無水テトラヒドロフランを、室温で撹拌しながら混合し、2.3 ml(2.4mol当量)のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を、室温にて12時間撹拌し、その後、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、150 mlの酢酸エチルと100 mlの5%クエン酸水溶液の間で分配した。振盪後、有機層を100 mlの水と100 mlの食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留油分を、n-ヘキサンで倍散することによって結晶させた。固形分を、n-ヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用して再結晶させ、2.59 g(81%)のオフホワイトの固形分(融点:93〜95℃)を得た。
6,7-ジメトキシ-1-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(12)を、以下のようにして調製した。0.462 g(1mmol)の1-(4-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと0.297 g(1.5mol当量)の4-ビフェニルボロン酸ビフェニルボロン酸と4 mlのイソプロパノールの混合物を、アルゴン下、室温で30分間撹拌した。この混合物に、1 mg(0.45 mol%)の酢酸パラジウム(II)、4 mg(1.3 mol%)のトリフェニルホスフィン、0.6 ml(1.2mol当量)の2M重炭酸ナトリウム水溶液を順次加え、混合物を撹拌しながら6時間乾留させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、50 mlの酢酸エチルと25 mlの5%水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した(partitioned between) 。振盪後、有機層を水(25 ml)と食塩水(25 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留油分を、n-ヘキサンで倍散することによって結晶させた。固形分を、n-ヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用して再結晶させ、0.40 g(75%)のオフホワイトの固形分(融点：153〜155℃)を得た。
Figure 0004542341
1-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオールヒドロブロミド(13)を、以下のようにして調製した。0.10 g(0.187mmol)の6,7-ジメトキシ-1-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの10 mlの無水ジクロロメタンへの-70℃の溶液中に、アルゴン下、1Mの三臭化硼素のn-ヘキサン溶液1 ml(5mol当量)を、撹拌しながら加えた。混合物を一晩撹拌しながら室温まで温度上昇させ、溶剤を、減圧下で蒸発させた。残留物を、10 mlのメタノールに溶解し、溶剤を再度減圧下で蒸発させた。固形残留物を、10 mlのエーテルに溶解し、ガラスフィルター漏斗で分離し、エーテルで洗浄し(3×20 ml)、82 mg(90%)のオフホワイトの固形分(融点：262〜264℃)を得た。
Figure 0004542341
実施例7： 1-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール臭化水素酸塩異性体の調製
1-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオールヒドロブロミドの立体異性体を、(+)クロロギ酸メンチルを使用して、下記のスキームにしたがって調製する。このスキームを用いると、標準的な条件で、中間生成化合物の立体異性体が、別々に結晶化される。
Figure 0004542341
立体異性体が、別々に結晶化されたら、(+)および(-)異性体を使用して、下記のスキームに示すようにして、実質的に純粋な本発明の化合物を調製することができる。これらの各異性体は、対応する異性体を実質的に含有していない。
Figure 0004542341
実施例8： 1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール臭化水素酸塩の調製
中間生成物である1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-8-メチル-3,4-ジヒドロ-1-H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(21)を以下のようにして調製した。0.462g(1mmol)の1-(4-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-１H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと0.270g(1.5mol当量)のチアナフテン-2-ボロン酸と4 mlのイソプロパノールの混合溶液を、アルゴン下、室温で、30分間撹拌した。1 mg(0.45mol%)の酢酸パラジウム(II)、4 mg(1.3mol%)のトリフェニルホスフィン、0.6 ml(1.2mol当量)の2M重炭酸ナトリウム水溶液を、順次加え、混合物を撹拌しながら6時間にわたって還流させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、50 mlの酢酸エチルと25 mlの5%水酸化ナトリウム水溶液に分配した。振盪後、有機層を水(25 ml)と食塩水(25 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留油分を、n-ヘキサンで倍散することによって結晶させた。固形分を、n-ヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用して再結晶させ、0.41g(78%)の白色固形物(融点:137〜139℃)を得た。
Figure 0004542341
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール臭化水素酸塩(22)を、以下のようにして調製した。0.15g(0.29mmol)の1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-8-メチル-3,4-ジヒドロ-1-H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの10 mlの無水ジクロロメタンへの-70℃の溶液に、アルゴン下、1Mの三臭化ホウ素のn-ヘキサン溶液0.9 ml(3mol当量)を撹拌しながら加えた。混合物を撹拌しながら、一晩室温まで温度上昇させ、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、10 mlのメタノールに溶解し、再度溶剤を減圧下で蒸発させた。固形残留物を、10 mlのエーテルと混合し、ガラスフィルター漏斗で分離し、エーテル(3×20 ml)で洗浄して、130 mg(91%)のオフホワイトの固形分(融点：251〜254℃)を得た。
Figure 0004542341
実施例9： 6,7-ジメトキシ-1-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩の調製
中間生成物である2-(4-ブロモ-フェニル)-N[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(31)を、を以下のようにして調製した。4-ブロモ-フェニル酢酸(10.06 g、46.8mmol)と、塩化オキザリル(101.9 g、0.8mol)の400 mL のベンゼンへの溶液を、6時間にわたって還流した。溶液を、ベンゼンで3回蒸発させ、真空中で乾燥した。塩化4-ブロモ-フェニル酢酸(1.1mol当量)のCH2C12溶液を、300 mLの1N NaOHと、3,4-ジ-メトキシ-フェネチルアミン(6.55 g、36.1mmol)の300 mLのCH2Cl2への溶液の混合物に加えた。反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。酸塩化物(0.1当量)の20 mLのCH2C12への溶液をさらに加え、１時間撹拌した。有機相を分離し、1N HCl、1N NaOH、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、EtOAc-ヘキサン混合物から結晶化させた。収量は、11.54 g(84.5%)であった。
Figure 0004542341
1-(4-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩(32)を以下のようにして調製した。2-(4-ブロモ-フェニル)-N[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(1.912 g、5.05mmol)とオキシ塩化リン(24.68 g、161mmol)の50 mLの乾燥アセトニトリルへの溶液を、5時間にわたって乾留し、冷却し、濃縮し、メタノールで3回蒸発させ、最後に、50 mLのメタノールに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(3.32 g、87.8mmol)を、少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、濃縮し、クロロホルムに溶解し、1N NaOH(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、最後にメタノールに溶解した。(COOH)2・2H2O(1.28 g、10.2mmol)のMeOHへの溶液を加えた。生成物を、MeOH-Et2O混合物から結晶化させた。収量は、1.544 g(66 %)であった。
Figure 0004542341
1-(4-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(33)を、以下のようにして調製した。1-(4-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩(1.24 g、2.74mmol)を、50 mLのCH2C12と50 mlの1N NaOHの混合物に加えた。反応混合物を、室温で撹拌した。沈殿を溶解した後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、HClのEt2Oへの1M 溶液10 mLを加えた。塩酸塩を、MeOH-Et2O混合物から結晶化させた。収量は、0.958 g(87.6%)であった。
Figure 0004542341
6,7-ジメトキシ-1-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(35)を、以下のようにして調製した。1-(4-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(0.403 g、1.01mmol)を、20 mLのCH2C12と20 mlの1N NaOHの混合物に加えた。反応混合物を室温で撹拌した。沈殿を溶解後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、5 mLのi-PrOHに溶解し、3-メトキシ-フェニル-ボロン酸(0.170 g、1.12mmol)を加えた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌し、Pd(OAc)2(3 mg、0.0134mmol)、PPh3(8 mg、0.0305mmol)、2N Na2CO3(0.7 mL、1.4mmol)を加え、反応混合物を、アルゴン下、6時間還流させ、蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解し、1N NaOHで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、シュウ酸二水和物溶液(0.264 g、2.08mmol)を還流しながら加えた。シュウ酸塩を、MeOH-Et2O混合物から結晶化させた。シュウ酸塩を、20 mLのCH2C12と20 mlの1N NaOHの混合物に加えた。反応混合物を、室温で撹拌した。沈殿を溶解した後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、MeOHに溶解し、HClのEt2Oへの1M溶液5 mLを加えた。塩酸塩を、MeOH-Et2O混合物から結晶化させた。収量は0.245 g(56.9%)であった。
Figure 0004542341
実施例10： 6,7-ジメトキシ-1-(4'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩の調製
6,7-ジメトキシ-1-(4'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩(36)を、以下のようにして調製した。1-(4-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(0.452 g、1mmol)を、20 mLのCH2Cl2と20 mlの1N NaOHの混合物に加えた。反応混合物を、室温で撹拌した。沈殿を溶解した後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を6 mLのi-PrOHに溶解した。4-メチル-フェニル-ボロン酸(0.148 g、1.09mmol)を加えた。得られた溶液を、室温にて30分間撹拌した。Pd(OAc)2(1 mg、0.0045mmol)、PPh3(7 mg、0.0267mmol)、2N Na2CO3(1 mL、2mmol)を加え、反応混合物を、Ar下、6時間還流させ、蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解し、1N NaOHで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、MeOHに溶解し、シュウ酸二水和物溶液(0.265 g、2.1mmol)を、還流しながら加えた。シュウ酸塩を、MeOH-Et2O混合物から結晶化させた。収量は、0.219 g(47.3%)であった。
Figure 0004542341
実施例11： 1-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩の調製
1-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩(37)を、以下のようにして調製した。1-(4-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩(0.452 g、1mmol)を、20 mLのCH2C12と20 mlの1N NaOHの混合物に加えた。反応混合物を、室温で撹拌した。沈殿を溶解した後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、6 mLのi-PrOHに溶解した。4-フルオロ-フェニル-ボロン酸(0.153 g、1.09mmol)を加えた。得られた溶液を、30分間、室温で撹拌した。Pd(OAc)2(1 mg、0.0045mmol)、PPh3(9 mg、0.034mmol)、2N Na2CO3(1 mL、2mmol)を加え、反応混合物を、6時間、Ar下で撹拌し、蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解し、1N NaOHで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、シュウ酸二水和物(0.259 g、2.05mmol)を加え、還流させながら加えた。シュウ酸塩を、MeOH-Et2O混合物から結晶化させた。収量は、0.294 g(62.9%)であった。
Figure 0004542341
実施例12： 1-ビフェニル-3-イルメチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩の調製
2-(3-ブロモ-フェニル)-N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(41)を、以下のようにして調製した。3-ブロモ-フェニル酢酸(2.0 g、9.3mmol)と塩化オキザリル(36.4 g、0.287mol)の80 mLのベンゼンへの溶液を、6時間還流させた。溶液を、ベンゼンで3回蒸発させ、真空下で乾燥させた。3-ブロモ-フェニル酢酸(1.1当量)のCH2C12溶液を、100 mLの1N NaOHと3,4-ジ-メトキシ-フェネチルアミン(1.31 g、7.22mmol)の100 mLのCH2Cl2への溶液の混合物を加えた。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。酸塩化物(0.1当量)の10 mLのCH2C12への溶液をさらに加え、１時間撹拌した。有機相を分離し、1N HCl、1N NaOH、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、EtOAc-ヘキサン混合物から結晶化させた。収量は、2.59 g(95%)であった。
Figure 0004542341
1-(3-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩(42)を、以下のようにして調製した。2-(3-ブロモ-フェニル)-N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(2.53 g、6,7mmol)とオキシ塩化リン(24.68 g、161mmol)の120 mLの乾燥アセトニトリルへの溶液を、5時間還流し、冷却し、濃縮し、メタノールで3回蒸発させ、最後に50 mLのメタノールで蒸発させた。水素化ホウ素ナトリウム(3.23 g、85.4mmol)を、少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、濃縮し、クロロホルムに溶解し、1N NaOHで洗浄し(3回)、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、最後にメタノールに溶解した。(COOH)2・2H2O(1.76 g、14mmol)のMeOH溶液を加えた。生成物を、MeOH-Et2O混合物から結晶化させた。収量は、1.767 g(58.5 %)であった。
Figure 0004542341
1-ビフェニル-3-イルメチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩(43)を、以下のようにして調製した。1-(3-ブロモ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンシュウ酸塩(0.910 g、2.01mmol)を、50 mLのCH2C12と50 mlの1N NaOHの混合物に加えた。反応混合物を、室温で撹拌した。沈殿を溶解した後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、10 mLのi-PrOHに溶解した。フェニル-ホウ素酸(0.268 g、2.2mmol)を加えた。得られた溶液を、30分間室温で撹拌した。Pd(OAc)2(2 mg、0.0089mmol)、PPh3(11 mg、0.042mmol)、2N Na2CO3(1.3 mL、2.6mmol)を加え、反応混合物を、6時間、Ar中で還流し、蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解し、1N NaOHで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、シュウ酸二水和物溶液(0.510 g、4.05mmol)を還流しながら加えた。シュウ酸塩を、MeOH-Et2O混合物から結晶化させた。収量は、0.558 g(61.7%)であった。
Figure 0004542341
本明細書では、好適な態様について記載、詳述したが、当該技術の当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなく、本発明に各種の変更、付加、置換などを行うことができ、こうした各種の変更、付加、置換なども、以下の特許請求の範囲に定義された本発明の範囲内であることが理解されるはずである。
A-Eは、ラットの脳でのC6神経膠腫の成長を、対照としてのベヒクルのみの場合(A-C)、抗癌剤であるBCNUの場合(D)、および6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(MMGS-155の名称)の場合(E)について示す。約5×104個のC6神経膠腫細胞を、ラットの脳にカニューレで移植し、直ちにラットを7日間治療した。βガラクトシダーゼを染色することによって、腫瘍細胞を描出した。対照療法の領域を高倍率で示すことにより、神経膠腫の腫瘍の侵襲性を示す(BおよびC)。最高倍率では、血管に沿った腫瘍の浸潤が観察される(C)。 単一切片での腫瘍の最大範囲を示すグラフである。この図では、図1の場合と同様、対照、BCNU、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(MMGS-155)を用いた治療について示してある。対照で治療したラットとBCNUで治療したラットの間には、有意な寸法(面積)差がなかった。MMGS-155で治療したラットでは、腫瘍が、対照群(マン・ホィットニーのU検定、p=0.009)より有意に小さかった。 図1Eの拡大図であり、移植した神経膠腫が、実質的に不在であることが示されている。重要な点として、カニューレ先端の脳組織が、神経膠腫細胞による初期浸潤とその後の薬剤投与にもかかわらず、実質的に一体性を保っていることが挙げられる。 A-Bは、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(MMGS-155)のU87神経膠腫に対する活性を示す。3μMの6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩による処理の18時間後に、細胞を固定し、トルイジンブルーで染色した。処理細胞(B)には液胞が存在しているのに対し、対照細胞(A)には不在であることに注意されたい。 A-Bは、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩でU87神経膠腫細胞を処理した後の、細胞の形態的変化を示す。U87神経膠腫細胞を、5μMの6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩で処理し、18時間後に、細胞をヘキスト染料で染色した。細胞は、サイトゾル内に多くの液胞を形成していた。この変化は、処理の5時間後という早い時点で見ることができる。 A-Bは、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩で神経膠腫細胞を処理した後の、細胞の形態的変化を示す。イメージは、電子顕微鏡で撮影した。この図では、図4Bおよび5Bで観察された液胞が、損傷したミトコンドリア(矢印)であることがわかる。 6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(MMGS-155)の癌株化細胞に対する抗増殖活性を示すグラフである。6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩で、以下の癌株化細胞、すなわちMCF7(乳癌、黒ぬり丸)、A549(肺上皮癌、黒ぬり四角)、HeLa(子宮頸癌、黒ぬり三角)、LnCap(前立腺癌、黒ぬり菱形)を、96時間にわたって、各種の濃度で処理した。細胞の増殖を測定し、EC50値を推定した。6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩は、調べた癌株化細胞のすべてに対して活性を示した。 6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩の、ヒト神経膠芽細胞腫の株化細胞数種に対する抗癌活性を示すグラフである。 A-Bは、6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(MMGS-155)とBCNUの、C6神経膠腫細胞に対する抗増殖活性の比較を示す。Aでは、C6神経膠腫細胞を、MMGS-155(黒ぬり四角)およびBCNU(黒ぬり丸)で96時間処理した。6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩は、BCNUより抗増殖活性が高かった。Bには、BCNUと6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩が、一次培養皮質星状細胞と比較した場合にC6神経膠腫細胞に対して有している選択性を、EC50濃度で示す。 6,7-ビス-ヒドロキシ-1-ビフェニル-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩の、動物での毒性試験を示す。薬剤は、推定EC50値の2倍の濃度である5μMの濃度で、ラットの線条体に直接投与した。MMGS-155の入ったミニ浸透ポンプ移植して5日間を経た後も、ラットは、脳損傷の徴候を何ら示していなかった。ラットを屠殺し、脳切片を、脳内に何らかの大きな組織変化が生じていないかどうかに関して調べた。脳は、4%パラホルムアルデヒドで固定し、切片に切り出し、ニッスル法で染色した。

Claims (3)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004542341
    の化合物であって、
    式中のＲ１およびＲ４が、水素であり；
    Ｒ ２ およびＲ ３ が、ヒドロキシルであり；
    Ｒ５ 、Ｒ６ およびＲ ７ が、それぞれ独立に、水素、またはアルキルであり；
    Ｒ８が、水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；
    Ｒ９が、
    Figure 0004542341
    であり；および
    Ｒ１０が水素である、化合物。
  2. Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、およびＲ ７ が水素である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ ８ が水素である、請求項１記載の化合物。
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