ES2247182T3 - Derivados triciclicos de indol con actividad antigiogenica. - Google Patents

Derivados triciclicos de indol con actividad antigiogenica.

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ES2247182T3 ES01983768T ES01983768T ES2247182T3 ES 2247182 T3 ES2247182 T3 ES 2247182T3 ES 01983768 T ES01983768 T ES 01983768T ES 01983768 T ES01983768 T ES 01983768T ES 2247182 T3 ES2247182 T3 ES 2247182T3
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Abstract

Los compuestos que tienen la fórmula (I): en la que: X = CH, X1 = N, R y R1, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre el grupo constituido por: -H, OH, OR5 en el que R5 puede ser alquilo C1 - C4 o bencilo, cuando dos grupos OR5 son vecinales R5 es metileno; o R y R1 pueden ser independientemente nitro, amino posiblemente mono- o di- sustituido con alquilo C1 - C4; alcoxi C1 - C4 carbonilo; R y R1 tomados juntos pueden formar un grupo cíclico alifático o aromático que tiene 5 ó 6 átomos; cuando X1 = N, CH, entonces R2 se selecciona entre el grupo constituido por -H, fenilo, bencilo, alquilo C1 - C6 lineal o ramificado; n = es un número entero que varía entre 0 y 4; R3, que puede ser igual o diferente a R4, puede ser: - H, -OH, -OR6, en el que R6 es alquilo C1 - C4 lineal o ramificado, o cuando R3 = R4 = OR6 vecinal, R6 es isopropilideno R7 = alquilo C1 - C4 lineal o ramificado posiblemente sustituido con uno o dos grupos OH, OR6, en el caso de 2 grupos OR6 vecinal, R6 es isopropileno; o R7 es formilo (CHO), oxima (CH = NOH), sus estereoisómeros y sus mezclas.

Description

Derivados tricíclicos de indol con actividad antiangiogénica.
La invención descrita en esta memoria descriptiva se refiere a compuestos que tienen estructura tricíclica del tipo de tetahidrociclopent[b]indol (1), tetrahidrocarbazol (2), y hexahidrociclohept[b]indol (3), unos procedimientos para sus preparaciones, y composición farmacéutica que contienen los mismos para tratar tumor y enfermedades asociadas con angiogénesis anormal.
Dichos compuestos tienen la siguiente fórmula general (I):
1
en la que:
X = CH,
X_{1} = N,
R y R_{1}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre el grupo constituido por: -H, OH, OR_{5} en el que R_{5} puede ser alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo, cuando dos grupos OR_{5} son vecinales R_{5} es metileno; o R y R_{1} pueden ser independientemente nitro, amino posiblemente mono- o di-sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}; alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo;
R y R_{1} tomados juntos pueden formar un grupo cíclico alifático o aromático que tiene 5 ó 6 átomos;
cuando X_{1} = N, CH, entonces
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por -H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
n = es un número entero que varía entre 0 y 4;
R_{3}, que puede ser igual o diferente de R_{4}, puede ser: -H, -OH, -OR_{6}, en el que
R_{6} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o cuando R_{3} = R_{4} = OR_{6} vecinal, R_{6} es isopropilideno
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R_{7} = alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado posiblemente sustituido con uno o dos grupos OH, OR_{6}, en el caso de 2 grupos OR_{6} vecinal, R_{6} es isopropileno; o R_{7} es formilo (CHO), oxima (CH = NOH).
La invención incluye todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas de la fórmula general.
El uso de fármacos antineoplásicos en una terapia human provoca un número sustancial de efectos secundarios que consecuentemente conducen a una reducción de la cantidad de fármaco a administrar, y en algunos casos a la descontinuación de la terapia. Una reducción de la cantidad de fármaco a administrar o descontinuación de la terapia provoca un incremento en crecimiento de tumores primarios y/o la aparición de metástasis tumoral.
El crecimiento de un tumor primario está favorecido por una buena vascularización (por angiogénesis) del tejido tumoral. Un adecuado suministro de oxígeno y nutrientes promueve un rápido crecimiento del propio tumor. Se ha demostrado que el grado de angiogénesis puede ser un factor extremadamente negativo en la prognosis de neoplasmas.
La angiogénesis en el adulto está normalmente latente, pero representa una función normal, por ejemplo en la cicatrización de heridas, o en la reconstrucción del endometrio durante el ciclo reproductivo femenino.
La respuesta de angiogénesis se estimula fisiológicamente cuando las funciones vasculares se reducen y la perfusión de tejidos es inadecuada.
Más generalmente, se puede reivindicar que, en condiciones fisiológicas, la angiogénesis constituye una retroalimentación positiva en respuesta a una permisión inadecuada, o a una reducción del suministro de oxígeno y nutrientes, tal como ocurre, por ejemplo, en el caso de oclusión de una arteria, en situaciones de crecimiento de masa de tejido (por ejemplo, la neovascularización que acompaña a la formación de tejido muscular); y en el caso de un incremento de carga de trabajo en asociación con un incremento de oxígeno y requerimiento de nutrientes.
En el caso de isquemia local, debido a oclusión parcial o total de una arteria, el desarrollo de vasos colaterales es necesario con el fin de mantener la perfusión.
Como se ha mencionado anteriormente, se ha demostrado que el grado de angiogénesis puede ser un factor extremadamente negativo en la prognosis de neoplasmas (van Hinsberg VW, Collen A, Koolwijk P; Ann. Oncol., 10 Supl. 4: 60-3, 1999; Buolamwini JK; Curr. OPin. Chem. Biol., 3 (4): 500-9, agosto de 1999).
También se sabe, en el campo de la neoplasia, que una fase fundamental en la biología de la célula tumoral es la adquisición de capacidad de metástasis.
Las células tumorales con metástasis son capaces de perder adherencia a las estructuras circundantes, invaden los vasos sanguíneos y linfáticos y colonizan otros tejidos a una distancia en la que pueden continuar reproduciéndose ellas mismas.
La metástasis es también un episodio crítico en el historial clínico de la enfermedad, siendo la principal causa de muerte debido a cáncer. Está estrechamente asociada a y facilitada por la presencia de tejido vascular e el sitio del tumor o áreas adyacentes.
La migración de las células tumorales a través de las estructuras circundantes permite que las células alcancen los vasos sanguíneos intratumorales, tanto si preexisten como se forman por neo-angiogénesis, y de este modo alcanzan la corriente sanguínea (Ray JM., Stetler-Stevenson WG; Eur. Respir. J., 7 (11): 2062-72, 1994; Stetler-Stevenson WG, Liotta LA, Kleiner DE Jr.; FASEB J., 7 (15): 1434-41, diciembre de 1993).
La presencia de comunicación entre vasos linfáticos y sanguíneos en la región vascular del tumor permite que las células neoplásicas se muevan en ambos sistemas vasculares.
Recientes estudios han mostrado una relación directa entre angiogénesis y enfermedad artrítica (Koch AE; Artritis and Rheumatism 41: 951-962; 1998). En particular, se ha demostrado que la neovascularización de los cartílagos auriculares juega un papel crucial en la formación de queratitis vascular y en la progresión de artritis. Un cartílago normal no posee vasos sanguíneos, mientras que el fluido sinovial de pacientes artríticos contiene un factor estimulante de angiogénesis producido por células endoteliales (EASF).
La presencia de este factor está asociada con vascularización y degradación del cartílago.
Otras enfermedades están también relacionadas con angiogénesis anormal.
Se ha encontrado que, en retinopatía diabética [Histol. Histopathol. octubre de 1999; 14 (4): 1287-94], psoriasis [Br J. Dermatol. diciembre de 1999; 141 (6): 1054-60], inflamación crónica y arteriosclerosis [Planta Med. diciembre de 1998; 64 (8): 686-95], neovascularización de los tejidos afectados es un factor facilitador.
En los treinta últimos años los compuestos con estructura de cicloalcanoindol se han sintetizado y estudiado con vistas a explotar su posible potencial terapéutico.
El requisito básico de estos compuestos - el indol sustituido en la posición 3 - es una característica compartida por los productos naturales tales como melatonina o triptófano.
En los años 70, se estudiaron los compuestos de cicloalcanoindol para evaluar sus propiedades antiinflamatorias (J. Med. Chem. 1976, 19 (6): 787-92) o sus propiedades antidepresivas (J. Med. Chem. 1976, 19 (6): 792-7).
A estos estudios siguieron otros (sobre un número de aminotetrahidrocarbazoles) para evaluar sus efectos en el SNC (J. Med. Chem. 1977, 20 (4): 487-92) en los que poseían una estructura de tipo triptamina.
En los años 80, se encontró que un número de derivados con estructura de tetrahidrocaebazol poseen propiedades antibacterianas: en cultivo que inhiben el crecimiento de Tripanosoma cruzi (Rev. Argent. Microbiol. 1987, 19 (3): 121-4).
En los años 90, los compuestos con una estructura de cicloalcanoindol se estudiaron como analgésicos potenciales (Xenobiotica 1989, 19 (9): 991-1002), que efectúa sobre los receptores de serotonina (J. Med. Chem. 1993, 36 (13): 1918-9) y sobre los receptores de melatonina (Eur. J. Pharmacol. 1995, 287 (3): 239-43.
En los últimos años, se han estudiado derivados de tetrahidrocarbazol para evaluar sus propiedades antiproliferativas (Fármaco 1998, 53 (6): 431-7); en particular, el derivado de N-piridinio puede actuar con un mecanismo que implica inhibición de la topoisomerasa II.
El documento US 5.017.593 describe derivados del ácido ciclohept[b]indol alcanoico como antagonistas de leucotrieno.
El documento EP 0496237 describe derivados de N-imidazol de tetrahidrocarbazol y ciclohept[b]indoles como antagonistas de tromboxano (TXA-2), útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares (infarto de miocardio y angina), enfermedad cerebrovascular (apoplejía, ataques isquémicos transitorios, migraña), enfermedad vascular periférica (migroangiopatía), enfermedad renal (esclerosis glomerular, lupus nefrítico) neuropatía diabética), enfermedad respiratoria (broncoobstrucción y asma) y aterosclerosis.
J. Med. Chem. 1998, 41, 451-67 describe compuestos con estructuras de tetahidrociclopent[b]indol (1), tetrahidrocarbazol (2), y hexahidrociclohept[b]indol (3) usadas para estudios sobre receptores de melatonina que tienen la fórmula:
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Los documentos 5.830.911; US 4.927.842; US 4.616.028 describen compuestos de tetrahidrocarbazol, con actividad antiinflamatoria que tienen la fórmula:
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Los compuestos descritos en las publicaciones anteriores son diferentes de los reivindicados en la presente invención.
A pesar del progreso hecho en los años recientes, la investigación farmacológica relativa al descubrimiento de nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades tumorales y enfermedades caracterizadas por angiogénesis anormal está considerada todavía por muchos expertos en medicina como una de las de campo más prometedor.
De hecho, hasta la fecha existe todavía una fuerte necesidad percibida de nuevos compuestos capaces de bloquear o interferir con las enfermedades tumorales y enfermedades provocadas por angiogénesis anormal. Como se ha mencionado anteriormente, estas enfermedades incluyen tumores, metástasis de tumores, enfermedades artríticas, retinopatía diabética, psoriasis, inflamación crónica y arteriosclerosis.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I), caracterizados por la presencia de dos bases aromáticas (indol o uno de sus derivados), donde el primero está condensado a un ciclo saturado en posición 2-3, del tipo tetrahidrocarbazol, y la segunda base aromática, unida en la posición 3, está presente como un sustituyente en la posición bencilo del anillo saturado, inesperadamente poseen propiedades antitumorales y antiangiogénicas.
Los compuestos con la fórmula general (I) son por lo tanto el objeto de la invención descrita en esta memoria descriptiva.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva son los compuestos con fórmula general (I) y su uso en el campo médico.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva son los compuestos con fórmula general (I) y un procedimiento para su preparación.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) y al menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I), para el tratamiento de una patología tumoral, en el que el tumor se selecciona entre el grupo constituido por sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor de huesos, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacarioblástica y enfermedad de Hodgkin.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento con actividad antiangiogénica.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) para la prevención del comienzo de metástasis tumoral.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad artrítica.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de retinopatía diabética.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriosclerosis.
Como se ha mencionado anteriormente, el crecimiento de un tumor primario está facilitado por una buena vascularización del tejido tumoral, y el grado de neoangiogénesis puede ser un factor altamente adverso en la prognosis de neoplasmas. Un suministro adecuado de oxígeno y nutrientes en el sitio tumoral, de hecho, facilita el crecimiento rápido del propio tumor.
También se sabe que las medidas terapéuticas disponibles por los médicos para el tratamiento de tumores son todavía incapaces de evitar que muchos pacientes mueran por estas enfermedades. También se sabe que la mayoría de los pacientes oncológicos no se tratan con un solo fármaco anticanceroso sino con una combinación de varios agentes anticancerosos. La necesidad de administrar fármacos anticancerosos en combinación proviene del hecho de que actúan a niveles metabólicos diferentes en algunos casos favorecen la remisión completa del tumor, mientras que en otros alargan la vida del paciente y/o mejoran la calidad de vida de los pacientes tratados.
Hasta la fecha todavía se percibe una fuerte necesidad de nuevos compuestos a usar en combinación con compuestos conocidos en la lucha contra.
El compuesto de acuerdo con la invención descrita en esta memoria descriptiva se puede usar en combinación con otros fármacos anticancerosos.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es la combinación de compuestos de fórmula (I) con uno o más fármacos conocidos anticancerosos.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es una composición farmacéutica que contiene la combinación de compuestos de fórmula (I) con uno o más fármacos conocidos anticancerosos, y uno o más excipientes o vehículos farmacológicamente aceptables.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I), en combinación con uno o más compuestos conocidos antitumorales, en el que el compuesto antitumoral se selecciona entre el grupo constituido por agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa, agentes antitubulina, compuestos intercalantesm antimetabolitos, productos naturales tales como alcaloides de la vinca, epipodofiltoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos, y compuestos citodiferenciadores.
Un objeto adicional de la invención descrita en esta memoria descriptiva es el uso de la combinación de compuestos de fórmula (I) y el compuesto anticanceroso para preparar un medicamento para el tratamiento de tumor, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) está presente como un coadyuvante del compuesto anticanceroso.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
La síntesis de productos ciclados consta de dos fases: la primera fase consiste en la condensación, en la posición geminal, de un hidroxialdehído con dos bases aromáticas; la segunda fase consiste en una reacción de ciclación con DAST (trifluoruro de dietil amino azufre). Esta secuencia sintética, aunque con excepciones, puede representar los procedimientos de síntesis adoptados en al preparación de todos los derivados descritos en esta memoria descriptiva. Con motivo de simplicidad de descripción, se ilustra el caso de los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3} y R_{4} son hidrógeno. Está perfectamente claro que los expertos en el sector pueden preparar todos los compuestos de fórmula (I) usando materiales de partida adecuados y adoptados reactivos adecuados, simplemente disponiendo el o ella mismo de su propio conocimiento general, o con la ayuda de manuales disponibles convencionales.
7
Como los expertos en el sector pueden fácilmente apreciar, la primera fase en la síntesis implica la preparación de productos intermedios con una estructura bisindol.
Su preparación se puede hacer usando diversos procedimientos diferentes.
Procedimiento A
Síntesis de derivados con manofuranosa 
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Esquema (1)
8
Reacción (Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8 (17), 2905-12): El indol o sus derivados (1 mmol) se disuelve en Et_{2}O anhidro (50 ml). Se añade lentamente una solución de bromuro de etilmagnesio/éter (3 M) (0,33 ml; 1 mmol). La solución así obtenida se dejó en agitación en condiciones anhidras, durante varios minutos: se obtuvo un derivado de sal blanca de magnesio. Se evaporó el éter el residuo blanco obtenido se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se dejó a temperatura ambiente/reflujo durante 12 horas/36 horas.
Tratamiento: la solución se inactiva mediante la adición de una solución saturada de NaHCO_{3}/NH_{4}Cl al 10%. Se separa la fase orgánica y se seca sobre NaSO_{4} y se evapora. Se purifica el producto deseado mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/acetona).
Procedimiento B
Síntesis de derivados de hidroxialdehído
Esquema (2)
9
Reacción: el indol o su derivado (2 mmoles) se disolvió con el aldehído (5-hidroxipentanal o 2-etoxitetrahidrofurano) (1 mmol), en 15 ml de MeOH/H_{2}O (2/1). Finalmente se añadió triflato de disprosio y la mezcal se dejó que reaccionara a temperatura ambiente/80ºC durante 6/36 horas.
Tratamiento. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO_{3} al 10%, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron. El material bruto residual se purificó mediante HPLC preparativa y se aislaron dos regioisómeros (X) e (Y).
Procedimiento (C)
Reacción de cilación sobre derivados de manofuranosa
Esquema (3)
10
Reacción: El derivado bis-indol (476 mg; 1 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (80 ml). Se añadió a la solución, a temperatura ambiente, trifluoruro de dietrilaminoazufre (DAST) (400 \mul; 3 mmoles). La reacción fue rápida.
Tratamiento: después de 60 minutos se añadió una solución de NaHCO_{3} al 10%, y la solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron. Los productos de reacción presentes en este producto de reacción bruto se aislaron mediante TLC preparativa o mejor mediante HPLC preparativa RP-18.
Procedimiento D
Reacción de ciclación sobre derivados con hidroxialdehído
Esquema (4)
11
Reacción: el derivado simétrico (1) o derivado asimétrico (2) (1 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}(20 ml). Se añadió a la solución DAST (200 \mul; 1,5 mmoles), a 0ºC - temperatura ambiente. La reacción fue rápida. Después de 15-20 minutos casi todo el producto de partida había reaccionado completamente.
Tratamiento: después de 30 minutos se añadió una solución de NaHCO_{3} al 10%, la solución así obtenida se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron. Los productos de reacción presentes en este producto de reacción bruto se aislaron mediante TLC preparativa o mejor mediante HPLC preparativa RP-18.
Partiendo del producto simétrico o del producto no simétrico se formaron tanto, el derivado con el segundo indol residual hacia la parte inferior (3) con un rendimiento de 30-60% como el derivado con el indol residual hacia la parte superior (4): esta última está presente en un 10-25% con respecto al otro.
Procedimiento E
Reacción de desbencilación
Esquema (5)
12
Reacción: el derivado bencilado (1 mmol) se disolvió en CH_{3}OH (50 ml)
Se añadió a la solución el catalizador (Pd al 10%/C; 30 mg), a temperatura ambiente.
La solución así obtenida se dejó en hidrógeno (60 psi (413,69 kPa). Después de 16 horas el producto de partida había reaccionado completamente.
Tratamiento: Se retiró por filtración el catalizador. La fase orgánica se evaporó. El producto desprotegido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. Rendimiento 85%.
Procedimiento F
Reacción de desprotección
Esquema (6)
13
Reacción: el producto protegido (1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (50 ml). Se añadió a la solución HCl 1 N. La solución así obtenida se dejó durante 1 h a 20ºC-40ºC. De esta manera el producto de partida había reaccionado completamente. El producto desprotegido principal obtenido era el producto deseado.
Con referencia al producto desprotegido solamente en el exocíclico residual la desprotección se puede obtener mediante hidrólisis ácida a baja temperatura (por ejemplo, HCl 1 N a baja temperatura, durante 30-60 minutos).
Tratamiento. el producto obtenido (véase el ejemplo 1) se agitó con una solución saturada de NaHCO_{3}. Se evaporó el THF, después el producto se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se evaporó y el producto desprotegido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento 85%.
Procedimiento G
Reacción de oxidación
Esquema (7)
14
Reacción: Se disolvió el aldehído (1 mmol) en 20 mnl de MeOH. A la solución de añadió NaIO_{4} (1 mmol) disuelto en 2 ml de H_{2}O.
La solución así obtenida se dejó a temperatura ambiente durante 4 horas.
Tratamiento: Etapa 1ª: Se añadió una solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3}. Se evaporó el disolvente orgánico y el residuo se extrajo con AcOEt.
Etapa 2ª: el intermedio protegido se puede desproteger como se describe en el esquema 6.
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Ejemplo 1
ST 1345
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15 
\vskip1.000000\baselineskip
(R,S)-5-hidroxi-1,1-(indol-2-il, indol-3-il)pentano
TLC (Hexano/Isopropanol = 97,5/2,5): 0,5.
HPLC RP-18 Waters 250 x 4,6 (H_{2}O al 70%, CH_{3}CN al 30%, flujo 1 ml/min): 6,16.
RMN (H-1, CDCl_{3}, 300 MHz): H_{1} (4,30 t, 1H) - H_{5} (3,5 t, 2H) - H_{2-4} (1,4-1,5-2,1 m, 6H) - H_{1'b} - H_{1'a} (7,8-8,0 s, 2H) - H_{4'b} (7,5 m, 1H) - H_{7'a} (7,4 d, 1H) - H_{7'b} (7,22 d, 1H) - H4'a-_{5'a-5'b-6'a-6'b-} (6,9-7,2 m, 5H) - H_{2'a} (6,96 d, 1H) - H_{3'b} (6,4 d, 1H).
Pulverización iónica (M-): 317.
Análisis elemental: (calculado) C: 79,21%, H: 6,96%, N; 8,79% (encontrado) C: 78,64% H: 7,15% N: 8,45%.
\newpage
Ejemplo 2
ST 1346
16
5-hidroxi-1,1-di-(indol-3-il)pentano
TLC (Hexano/ iPrOH = 97,5/2,5): 0,43.
HPLC RP-18 Waters 250 x 4,6 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 5,36.
RMN (H-1, CDCl_{3}, 300 MHz): H_{1} (4,7 t, 1H) - H_{5} (3,8 t, 2H) - H_{4} (2,3 m, 2H) - H_{3} (1,7 m, 2H) - H_{2} (1,8 m, 2H) - H_{2'} (7,2 s, 2H) - H_{5'} (7,15 t, 2H) - H_{6'} (7,4 t, 2H) - H_{4'} (7,5 d, 2H) - H_{7'} (7,8 d, 2H) - H_{1'}(8,15 s a, 2H).
RMN (C-13, CDCl_{3}, 300 MHz): C_{1} (34,2) - C_{2} (33,0) - C_{3}(24,6) - C_{4} (35,7) - C_{5} (63,2) - C_{7'} (111,2) - C_{6'}(119,2) - C_{4'} (119,8) - C_{3'}(120,4) - C_{5'} (121,6) - C_{2'} (122) - C_{3'bis} (127,2) - C_{7'bis} (136,7).
Pulverización iónica (M^{-}): 317.
Análisis elemental: (calculado) C: 79,21%, H: 6,96%, N; 8,79% (encontrado) C: 78,70% H: 7,29% N: 8,39%.
Punto de fusión: 190ºC (desc.)
Ejemplo 3
ST 1422
17
5-hidroxi-1,1-di-(5,6-metilendioxi-indol-3-il)pentano
TLC (Hexano/iPrOH = 97,5/2,5): 0,55.
HPLC RP-18 Waters 250 x 4,6 (H_{2}O al 50%, CH_{3}CN al 50%, flujo 1 ml/min): 6,7.
RMN (H-1, CDCl_{3}, 300 MHz): H_{1} (4,2 t, 1H) - H_{2} (2,2 m, 2H) - H_{3} - H_{4} (1,4-1,5 m, 2H) - H_{5} (3,47 c, 2H) - H_{8'} (5,8 sm, 4H) - H_{4'} - H_{7'} (6,8 s, 4H) - H_{2'} (7,0 s, 2H) - H_{1'}(8,9 s a, 2H).
Pulverización iónica (M^{+}): 407.
Análisis elemental: C: 67,97%, H: 5,46%, N; 68,89% encontrado de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 200ºC (desc.)
Ejemplo 4
ST 1423
18
(R,S)-5-hidroxi-1,1-di-(5',6'-metilendioxi-indol-2-il,5'',6''-metilendioxi-indol-3-il)pentano
TLC (Hexano / iPrOH = 97,5 / 2,5): 0,63.
HPLC RP-18 Waters (H_{2}O al 50%, CH_{3}CN al 50%, flujo 1 ml / min): 8,2.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} (4,3 t, 1H) - H_{2} (2,2 t, 2H) - H_{3} - H_{4} (1,4-1,6 m, 4H) - H_{5} (3,5 m, 2H) - H_{8'a-8'b} (5,9 s, 4H) - H_{3'b} (6,3 s, 1H) - H_{4'a} - H_{7'a} (6,8-6,9 d, 2H) - H_{4'b} - H_{7'b} (7,0 d, 2H) - H_{2'a} (7,2 s, 1H) - H_{1'a-1'b'} (8,9-9,1 s a-s a, 2H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): 25,1-33,4-34,9-37,2-62,5-92,6-93,0-98,4-99,2-99,7-101,3-101,5-121,7.
Pulverización iónica (M^{+}): 407.
Análisis elemental: (calculado) C: 67,97%, H: 5,46%, N; 6,89%(encontrado) de acuerdo con la teoría.
Punto de fusión: 220ºC (desc.)
\newpage
Ejemplo 5
ST 1730
19
4-hidroxi-1,1-di-(5',6'-metilendioxi-indol-3-il)-butano
TLC (Hexano/iPrOH = 75/25): 0,44
HPLC RP-18 (H_{2}O al 60%, CH_{3}CN al 40%, flujo 1 ml/min): 17,5
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} (4,3 t, 1H) - H_{2} (2,3 m, 2H) - H_{3} (1,6 m, 2H) - H_{4} (3,6 c, 2H) - H_{8'} (6,0 s, 4H) - H_{4'} - H_{7'} (6,9 s, 4H) - H_{2'} (7,2 s, 2H) - H_{1'} (9,0 s a, 2H)
Pulverización iónica (M^{+}): 393.
Análisis elemental: (calculado) C: 67,34%, H: 5,14%, N; 7,14% (encontrado) de acuerdo con la teoría.
Punto de fusión: 240ºC (desc.)
Ejemplo 6
ST 1731
20
(R,S)-4-hidroxi-1,1-di-(5',6'-metilendioxi-indol-2-il,5'',6''-metilendioxi-indol-3-il)butano
TLC (Hexano/iPrOH = 75/25): 0,41.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 60%, CH_{3}CN al 40%, flujo 1 ml/min): 23,4.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} (4,3 t, 1H) - H_{2} (2,2 t, 2H) - H_{3} (1,6 m, 4H) - H_{4} (3,7 m, 2H) - H_{8'a-8'b} (6,0 s, 4H) - H_{3'b} (6,4 s, 1H) - H_{4'a} - H_{7'a} (6,8-6,9 d, 2H) - H_{4'b} - H_{7'b} (7,0 d, 2H) - H_{2'a} (7,2 s, 1H) - H_{1'a-1'b'} (8,9-9,1 s a-s a, 2H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): 29,8-30,4-35,5-60,8-90,9-91,4-96,7-97,7-98,1-99,6-99,9-116,6-116,9-119,9-121,6-130,0-130,9-141,3-141,5-141,6-142,9-143,8.
Pulverización iónica (M^{-}): 391.
Análisis elemental: (calculado) C: 67,34%, H: 5,14%, N; 7,14% (encontrado) de acuerdo con la teoría.
Punto de fusión: 205ºC (desc.)
Ejemplo 7
ST 1707
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
1,1-di-(indol-3-il)-4-Hidroxi-butano
TLC (Hexano/AcOEt = 1/1): 0,26.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 50%, CH_{3}CN al 50%, flujo 1 ml/min): 8,3.
RMN (H-1, CD_{3}CN 300 MHz): H_{1} (4,3 t, 1H) - H_{2} (2,2 m, 2H) - H_{3} (1,4 m, 2H) - H_{4} (3,4 t, 2H) - H_{2'} (7,2 s, 2H) - H_{5'} (6,8 t, 2H) - H_{6'} (6,9 t, 2H) - H_{4'} (7,2 d, 2H) - H_{7'} (7,5 d, 2H) - H_{1'}(10,7 s a, 2H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): C_{1} (61,5) - C_{2-3} (32,2) - C_{3}(34) - C_{7'}(112) - C_{5} (63,2) - C6' (118,5) - C_{3'} - C_{4'}(119,5-119,7) - C_{5'} (121,2) - C_{2'}(121,6) - C_{3'bis} (127,4) - C_{7'bis} (137,1).
Pulverización iónica (M^{-}): 303.
Análisis elemental: (calculado) C: 78,92%, H: 6,62%, N; 9,20% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 110-115ºC (desc.)
\newpage
Ejemplo 8
ST 1750
\vskip1.000000\baselineskip
22
4-hidroxi-1,1-di(5',6'-metilendioxi-indol-2-il)butanobutano
TLC (Hexano/iPrOH = 75/25): 0,60.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 60%, CH_{3}CN al 40%, flujo 1 ml/min): 19,9.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} (4,3 t, 1H) - H_{2} (2,3 m, 2H) - H_{3} (1,6 m, 2H) - H_{4} (3,4 c, 2H) - H_{8'} (6,0 s, 4H) - H_{4'} - H_{7'} (6,9-7,0 2s, 4H) - H_{3'} (6,4 s, 2H) - H_{1'} (9,1 s a, 2H).
Pulverización iónica (M^{-}): 391.
Análisis elemental: (calculado) C: 67,34, H: 7,14%, (encontrado): de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 250ºC (desc.)
Ejemplo 9
ST 1866
23
1,1-di-(7'-aza-indol-3-il)-4-butanol
TLC (Hexano/AcOEt = 75/25): 0,18.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 60%, CH_{3}CN al 40%, flujo 1 ml/min): 4,4.
RMN (H-1, CD_{3}OD, 300 MHz): H_{1} (4,4 t, 1H) - H_{2} (2,3 m, 2H) - H_{3} (1,6 m, 2H) - H_{4} (3,6 t, 2H) - H_{2'} (7,3 s, 2H) - H_{5'} (6,9 m, 2H) - H_{4'} (8,1 t, 2H) - H_{6'} (7,8 d, 2H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): 30,3-30,7-33,6-61,0-114,0-117,2-119,4-121,9-127,5-140,9-147,7.
Pulverización iónica (M^{-}): 305.
Análisis elemental: (calculado) C: 70,57%, H: 5,95%, N; 18,29% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 221ºC (desc.)
Ejemplo 10
ST 1372
24
1-(indol-3-il)-2,3-O-isopropiliden-4-(2,3-O-isopropiliden-etil)tetrahidrocarbazol
TLC (Hexano/Acetona = 8/2): 0,75.
HPLC RP-18 Waters 300 x 3,3 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 12,8.
Mezcla racémica
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} + H_{3} (4,52 m, 2H) - H_{2} (4,64 m, 1H) - H_{4} (3,66 m, 1H) - H_{5} (4,67 m, 1H) - H_{6} (3,97/3,69 m, 2H) - H_{8} (1,42 s, 3H) - H_{9} (1,32 s, 3H) - H_{11}(1,46 s, 3H) - H_{12} (1,38 s, 3H) - H_{2'a} (6,94 s, 1H) - H_{4'a}(7,51 d, 1H) - H_{4'b} (7,69 d, 1H) - H_{6'a}(7,16 m, 1H) - H_{6'b} (7,09 m, 1H) - H_{7'a}(7,47 d, 1H) - H_{7'b} (7,26 d, 1H) - H_{1'a} (9,0 s, 1H) - H_{1'b}(8,3 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): C_{1} (38,15), C_{2} (80,77), C_{3}(75,9), C_{4} (40,77), C_{5} (78,0), C_{6} (68,33), C_{8}(25,5), C_{9} (26,8), C_{11}(25,9), C_{1'2} (28,3), C_{2'a} (124,5), C_{2'b} (135,7), C_{3'a} (115,9), C_{3'b} (107,6), C_{6'a}(122,7), C_{6'b} (121,9), C_{7'a}(112,5), C_{7'b} (119,9), C_{8'a} (127,5), C_{8'b} (128,2), C_{9'b} (137,7), C_{9'a} (137,9).
Pulverización iónica (M^{+}): 459.
Análisis elemental: (calculado) C: 73,34%, H: 6,59%, N; 6,11% (encontrado) C: 73,11% H: 6,63% N: 5,55%.
Punto de fusión: 204-206ºC (desc.)
\newpage
Ejemplo 11
ST 1381
25
1-(indol-3-il)-indo[2,3a]-cicloheptano
TLC (Hexano/iPrOH = 95/5): 0,22.
HPLC RP-18 Waters 300 x 3,3 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 22,1.
Mezcla racémica
RMN (H-1, DMSO-d6, 300 MHz): H_{1} (4,65 s a, 1H) - H_{2} (1,95 y 2,4 mm, 2H) - H_{3} (1,7 m, 2H) - H_{4} (1,6 y 1,9 mm, 2H) - H_{5} (2,75 y 3,00 mm, 2H) - H_{2'a} (6,68 s, 1H) - H_{5'a} - H_{5'b} (6,95 m, 2H) - H_{6'a}(7,07 t, 1H) - H_{4'b} (7,45 m, 1H) - H_{7'b} (7,2 d, 1H) - H_{7'a} (7,37 d, 1H) - H_{4'a}(7,52 d, 1H) - H_{1'a} (10,8 s, 1H) - H_{1'b} (10,4 s, 1H).
RMN (C-13, DMSO-d6, 300 MHz): C_{1} (36,3), C_{2} (33,2), C_{3} (26,5), C_{4} (28,6), C_{5} (24,0), C_{7'b} (110,5), C_{7'a} (111,4), C_{3'a} (115,6), C_{4'b} (117,2), C_{5'b} (117,7), C_{5,a} (118,2), C_{4'a} (118,5), C_{5'b} (119,7), C_{6'a} (120,7), C_{2'a} (123,5), C_{8'a} (125,9), C_{8'b} (128,6), C_{9'b} (134,2), C_{9'a} (136,6), C_{2'b} (139,7).
Pulverización iónica (M^{-}): 299.
Análisis elemental: (calculado) C: 83,96%, H: 6,71%, N; 9,33% (encontrado) C: 81,19% H: 6,50% N: 9,03%.
Punto de fusión: 206-208ºC (desc.)
Ejemplo 12
ST 1621
26
5-(indol-3-il)-indo[2,3a]-cicloheptano
TLC (Hexano/iPrOH = 95/5): 0,15.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml / min): 16,6.
Mezcla racémica
RMN (H-1, DMSO-d6, 300 MHz): H_{5} (4,8 s a, 1H) - H_{4} (1,9 y 2,4 mm, 2H) - H_{3} (1,5 y 1,7 mm, 2H) - H_{2} (1,5 y 1,9 mm, 2H) - H_{1} (2,9 s a, 2H) - H_{2'a} (6,5 s, 1H) - H_{5'b} (6,8 t, 1H) - H_{6'b} (6,92 t, 1H) - H_{5'a} (6,97 t, 1H) - H_{6'a} (7,07 t, 1H) - H_{4'a} (7,13 d, 1H) - H_{7'b} (7,24 d, 1H) - H_{7'a} (7,3 d, 1H) - H_{4'a} (7,62 d, 1H), H_{1'a} (10,6 s, 1H) - H_{1'b} (10,7 s, 1H).
RMN (C-13, DMSO-d6, 300 MHz): C_{3} (25,2), C_{2} (27,3), C_{1}(28,3), C_{5}(31,8), C_{4} (33,7), C_{7'b} (110,2), C_{7'a}(111,3), C_{3'b}(114,5), C_{4'b} (117,1), C_{3'a}(117,4), C_{5,b} (117,7), C_{5'a} (117,9), C_{4'a} (118,6), C_{6'b} (119,6), C_{5'a} (120,5), C_{2'a}(123,5), C_{8'a} (126,2), C_{8'b} (128,5), C_{9'b} (134,3), C_{9'a} (136,6), C_{2'b} (137,4).
Pulverización iónica (M^{-}): 299.
Análisis elemental: (calculado) C: 83,96%, H: 6,71%, N; 9,33% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 170ºC (desc.)
Ejemplo 13
ST 1728
27
1-(1H-indol-3-il)-tetrahidro-1H-carbazol
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,66.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 18,4.
Mezcla racémica
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{5} (4,46 t, 1H) - H_{2} (2,1 y 2,3 mm, 2H) - H_{3} (1,9 y 2,1 mm, 2H) - H_{4} (2,81 t, 2H) - H_{2'a} (6,98 s, 1H) - H_{5'a} (6,92 t, 1H) - H_{5'b} - H_{6'b} (7,0 m, 2H) - H_{6'a} (7,09 m, 1H) - H_{7'b} (7,15 m, 1H) - H_{4'a} (7,29 d, 1H) - H_{7'a} (7,4 dt, 1H) - H_{4'b}(7,46 d, 1H) - H_{1'a} (9,1 s a, 1H) - H_{1'b} (8,6 s a, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): C_{4} (21,8), C_{3} (23,1), C_{2}(33,0), C_{1}(33,2), C_{3'b} (110,6), C_{7'b} (111,4), C_{7'a} (112,3), C_{4'b} (118,5), C_{3'b} (118,7), C_{5'b}(119,4), C_{5'a} (119,7), C_{4'a} (119,8), C_{5'b} (121,5), C_{6'a} (122,4), C_{2'a} (123,9), C_{8'a}(127,5), C_{8'b} (128,6), C_{9'b} (137,0), C_{9'a} (137,8), C_{2'b} (137,9).
Pulverización iónica (M^{+}): 287.
Análisis elemental: (calculado) C: 83,30%, H: 6,99%, N; 9,71% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 207ºC (desc.)
\newpage
Ejemplo 14
ST 1729
28
4-(1H-indol-3-il)-tetrahidro-1H-carbazol
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,55.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml / min): 12,4.
Mezcla racémica
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} (2,83 t, 1H) - H_{2} (1,95 y 1,84 mm, 2H) - H_{3} (2,17 y 2,04 mm, 2H) - H_{4} (4,49 t, 2H) - H_{2'a} (6,77 d, 1H) - H_{4'a} (7,43 d, 1H) - H_{6'a} (7,06 t, 1H) - H_{7'a} (7,36 d, 1H) - H_{5'a} (6,92 m, 1H) - H_{7'b} (7,27 d, 1H) - H_{4'b} (6,83 d,1H) - H_{5'a} (6,71 t, 1H) - H_{6'b} (6,94 m, 1H) - H_{1'a} (8,96 a, 1H) - H_{1'b} (8,94 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): C_{2}(22,0), C_{1} (24,2), C_{4} (31,0), C_{3} (33,0), C_{7'b} (111,3), C_{7'a} (112,3), C_{3'b} (112,5), C_{4'a} (119,5), C_{3'a} (120,9), C_{6'b} (121,2), C_{6'a} (122,1), C_{2'a} (123,7), C_{8'a} (127,7), C_{8'b} (128,5), C_{2'b} (136,2), C_{9'b} (137,0), C_{9'a} (137,8).
Pulverización iónica (M^{+}): 287.
Análisis elemental: (calculado) C: 83,30%, H: 6,99%, N; 9,71% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 182ºC (desc.)
Ejemplo 15
ST 1749
29
1-(5'',6''-metilendioxi-indol-3-il)-5',6'-metilendioxi-indo[2,3-a]cicloheptano
TLC (Hexano/AcOEt = 8/2): 0,23.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 15,4.
Mezcla racémica
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} (4,45 m, 1H) - H_{2} (2,05 y 2,25 mm, 2H) - H_{3} - H_{4} (1,8 m, 4H) - H_{5} (2,85 m, 2H) - H_{10'b} (5,85 d, 1H) - H_{10'a} (5,90 s, 1H) - H_{7'b} (6,66 s, 1H) - H_{2'a} (6,8 d, 1H) - H_{4'b} (8,3 s, 1H) - H_{4'a} (6,9 s, 1H) - H_{7'a}(6,94 s, 1H) - H_{1'b} (8,4 s, 1H) - H_{1'a} (9,0 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): C_{2}(25,4), C_{3} - C_{4} (29,5), C_{2} (35,3), C_{1} (38,1), C_{7'b} (92,4), C_{7'a} (93,0), C_{4'a} (97,3), C_{4'b} (98,4), C_{10'b} (101,1), C_{10'a} (101,5), C_{3'b} (113,4), C_{3'a} (118,2), C_{8'a} (121,3), C_{2'a} (121,7), C_{8'b} (124,0), C_{9'b} (129,8), C_{9'a} (132,7), C_{2'b} (139,3), C_{6'b}(142,9), C_{6'a} (143,3), C_{5'b} (144,3), C_{5'a} (145,5).
Pulverización iónica (M^{+}): 389.
Análisis elemental: (calculado) C: 71,12%, H: 5,19%, N; 7,21% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 184ºC (desc.)
Ejemplo 16
ST 1751
30
1-(5',6'-metilendioxi-indol-3-il)-6,7-metilondioxi-tetra-1H-carbazol
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,31.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 11,5.
Mezcla racémica
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} (4,32 t, 1H) - H_{2} (2,2 y 2,0 mm, 2H) - H_{3}-(2,03 y 1,83 mm, 2H) - H_{4}(4,3 t, 2H) - H_{10'a} - H_{10'b} (5,8-5,9 dd, 4H) - H_{4'a} (6,65 s, 1H) - H_{7'b} (6,72 s, 1H) - H_{2'a} (6,88 d, 1H) - H_{7'a} - H_{4'b} (6,90 s, 1H) - H_{1'b} (8,4 s, 1H) - H_{1'a} (9,0 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): C_{4} (21,8) - C_{3} (23,2) - C_{2} (33,0) - C_{1} (33,3) - C_{7'b} (92,8) - C_{7'a} (93,0) - C_{4'b} (97,6) - C_{4'a} (98,2) - C_{10'a} (101,2) - C_{10'b} (101,5) - C_{3'b} (110,8) - C_{3'a} (119,1) - C_{8'a} (121,4) - C_{2'a} - C_{8'b} (122,4) - C_{9'b} (131,6) - C_{9'a} (132,6) - C_{2'b} (136,6) - C_{6'b} (142,9) - C_{6'a}(143,2) - C_{5'b} (144,6) - C_{5'a} (145,4).
Pulverización iónica (M^{+}): 375.
Análisis elemental: (calculado) C: 70,58%, H: 4,85%, N; 7,48% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 200ºC (desc.)
Ejemplo 17
ST 1765
31
1-(5''-benciloxi-indol-3-il)-5'-benciloxi-indo[2,3-a]cicloheptano
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,62.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 27,1.
Mezcla racémica
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} (4,54 d, 1H) - H_{2} (2,32 y 2,08 mm, 2H) - H_{3} (1,83 m, 2H) - H_{4} (1,83 m, 2H), H_{5} (2,88 m, 2H) - H_{10'a} (4,99 s, 2H) - H_{10'b} (5,13 s, 2H) - H_{5'a} - H_{5'b} (6,95 m, 2H) - H_{6'b} (6,74 c, 1H) - H_{6'a} (6,87 c, 1H) - H_{2'a}(6,90 d, 1H) - H_{4'a} (6,93 d, 1H) - H_{7'b} (7,07 d, 1H) - H_{4'b}(7,09 d, 1H) - H_{14'a} - H_{14'b} (7,31-7,27 m, 2H) - H_{7'a} (7,34 m, 1H) - H_{13'a} (7,33 m, 1H) - H_{13'b} (7,38 m, 1H) - H_{12'a}(7,39 d, 1H) - H_{12'b} (7,47 d, 1H) - H_{1'b} (8,47 s, 1H) - H_{1'a} (9,0 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): C_{1}(38,01), C_{2}(35,1), C_{3} (29,5), C_{4} (29,4), C_{5} (25,3), C_{10'a} (71,3), C_{10'b}(71,4), C_{4'b} (102,5), C_{4'a} (103,7), C_{6'b} (111,7), C_{7'b} (112,0), C_{7'a} (113,1), C_{3'b} - C_{6'a} (113,2), C_{3'a} (117,4), C_{2'a}(125,0), C_{8'a} (127,9), C_{12'b} (128,5), C_{12'a} (128,6), C_{13'a} (129,3), C_{13'b}(129,4), C_{8'b} (130,5), C_{9'b} (130,7), C_{9'a} (133,2), C_{11'a} (139,0), C_{11'b} (139,3), C_{2'b} (141,7), C_{7'a} (113,0), C_{6'a} - C_{3'a} (113,2), C_{14'a} - C_{14'b} - C_{12'b} (128,5), C_{12'a} (128,6).
Pulverización iónica (M^{+}): 513.
Análisis elemental: (calculado) C: 82,00%, H: 6,29%, N; 5,46% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 286ºC (desc.)
Ejemplo 18
ST 1777
32
4-(5',6'-metilendioxi-1H-indol-3-il)-6,7-metilondioxi-tetrahidro-1H-carbazol
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,20.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 7,9.
Mezcla racémica
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz) : H_{1} (2,80, 1H) - H_{2} (1,96 y 1,84 mm, 2H) - H_{3}-(2,13 y 1, mm, 2H) - H_{4}(4,31 t, 2H) - H_{10'b} (5,76 d, 2H) - H_{10'a}-(5,86 d, 2H), H_{4'b}(6,22 s, 1H), - H_{4'a} (6,74 s, 1H) - H_{2'a} (6,75 d, 1H) - H_{7'b} (6,82 s, 1H) - H_{7'a} (6,88 s, 1H) - H_{1'b} (8,83 s, 1H) - H_{1'a} (8,86 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): C_{2}(22,3) - C_{1}(23,9) - C_{4} (31,70) - C_{3} (33,1) - C_{7'b} (92,7) - C_{7'a}(93,0) - C_{4'b} (98,3) - C_{4'a} (98,5) - C_{10'b} (101,1) - C_{10'a} (101,4) - C_{3'b} (112,8) - C_{3'a}(120,9) - C_{8'a} (121,5) - C_{8'a} - C_{8'b}(122,3) - C_{9'b} (131,6) - C_{9'a} (132,6) - C_{2'b} (134,7) - C_{6'b} (142,4) - C_{6'a}(142,9) - C_{5'b} (144,2) - C_{5'a} (145,2).
Pulverización iónica (M^{-}): 373.
Análisis elemental: (calculado) C: 70,20%, H: 5,36%, N; 7,44% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 228ºC (desc.)
Ejemplo 19
ST 1778
33
5-(5''-benciloxiindol-3-il)-5'-benciloxi-indo[2,3-a]cicloheptano
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,4.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 18,1.
Mezcla racémica
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} (2,89 m, 1H) - H_{4}(2,49 m, 2H) - H_{3}-(1,6 y 1,8 mm, 2H) - H_{2}(1,6 m, 2H) - H_{5} (4,72 t, 1H) - H_{10'b}-(4,89 d, 2H), H_{10'a} (5,08 s, 2H), - H_{2'a} (6,54 d, 1H) - H_{6'b} (6,68 c, 1H) - H_{4'b} (6,75 d, 1H) - H_{6'a} (6,83 c, 1H) - H_{7'b}-(7,16 d, 1H), H_{4'a}(7,16 d, 1H), - H_{7'a} (7,28 d, 1H) - H_{13'b} (7,29 m, 1H) - H_{12'b} (7,34 m, 1H) - H_{13'a} (7,37 m, 1H) H_{12'a} (7,47 d, 1H) - H_{1'a} (8,90 s, 1H) - H_{1'b}(8,93 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): C_{3}(26,6) - C_{2}(28,5) - C_{1}(29,7) - C_{5} (33,4) - C_{4} (34,7) - C_{10'b} (71,2) - C_{10'a}(71,4) - C_{4'b} (112,5) - C_{4'a} (104,0) - C_{6'b} (101,1) - C_{10'a} (101,4) - C_{3'b} (112,8) - C_{3'a}(120,9) - C_{8'a} (121,5) - C_{8'a} - C_{8'b}(111,6) - C_{6'b} (111,8) - C_{7'b} (112,9) - C_{7'a} (112,9) - C_{3'b} (116,1) - C_{3'a}(119,9) - C_{2'b} (125,3) - C_{8'a} (128,1) - C_{14'b}(128,5) - C_{14'b}(128,6) - C_{12'b} (128,6) - C_{12'a} (128,7) - C_{13'a} (129,2) - C_{13'b} (129,3) - C_{8'b} (130,5) - C_{9'b} (131,0) - C_{9'a} (133,3) - C_{11'a} - C_{11'b} (139,1) - C_{2'b} (139,7) - C_{5'a} (153,3) - C_{5'b} (153,5).
Pulverización iónica (M^{-}): 511.
Análisis elemental: (calculado) C: 82,00%, H: 6,29%, N; 5,46% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 237ºC (desc.)
Ejemplo 20
ST 1783
34
1-(5''-hidroxi-1H-indol-3-il)-5'-hidroxi-indo[2,3-a]cicloheptano
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,35.
HPLC RP-18 Waters 300 x 3,3 (H_{2}O al 45%, CH_{3}CN al 55%, flujo 1 ml/min): 4,2.
Mezcla racémica
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz): H_{1} (4,61 d, 1H) - H_{2}(2,3 y 2,0 mm, 2H) - H_{3}-(1,9 m, 2H) - H_{4}(1,8 m, 2H) - H_{5} (2,97 m, 2H)-OH (6,45 d a, 2H), H_{7'b}(6,67 d, 2H), - H_{7'a} (6,83 d, 1H) - H_{4'a} H_{4'b} (6,95 s, 2H) - H_{2'a} (7,0 s, 1H) - H_{6'b} (7,1 d, 1H) - H_{6'a}-(6,4 d, 1H), H_{1'b}(8,44 s, 1H) - H_{1'a} (9,01 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz): C_{1}(36,6), C_{2}(33,6), C_{3}(28,1), C_{4}(28,0), C_{5} (23,8), C_{4'b} (101,1), C_{4'a} (102,4), C_{6'b}(109,1), C_{7'b} (110,1), C_{7'a} (110,7), C_{3'b} - C_{6'a} (111,0), C_{3'a} (115,3), C_{2'a} (126,5), C_{8'a} (128,4), C_{8'b} (128,6), C_{9'b} (129,2), C_{9'a}(131,0), C_{24'b} (140,1), C_{5'a} - C_{5'b} (149,3).
Pulverización iónica (M^{-}): 333.
Análisis elemental: (calculado) C: 75,88%, H: 6,06%, N; 8,43% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 333ºC (desc.)
Ejemplo 21
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
35
36
37
Compuesto Procedimiento Nota
ST 1866 A Bis-7-azaindol mediante bromuro de magnesio
ST 1345 B Bis-indol mediante catálisis ácida
ST 1346 ''
ST 1422 B ''
ST 1423 B ''
ST 1707 B ''
ST 1750 B ''
ST 1372 C Ciclación de restos de azúcar
ST 1381 D Ciclación de restos de no azúcar
ST 1621 D ''
ST 1728 D ''
ST 1729 D ''
ST 1749 D ''
ST 1741 D ''
ST 1765 D ''
(Continuación)
Compuesto Procedimiento Nota
ST 1777 D ''
ST 1778 D ''
ST 1783 E Desbencilación
ST 1900 F Desprotección
ST 1901 F Desprotección
ST (todos) G Oxidación
Farmacología
La abreviatura ST, seguido de un número, identifica los compuestos que figuran en los ejemplos reseñados en los ensayos farmacológicos.
Para la actividad antiangiogénica se realizó el ensayo quimiotáctico con la cámara Borden (Werner F., Goodwin R. H. y Leonard E. J., Journal of Immunological Methods 1980; 33, 239-247), usando tanto cultivos de células endoteliales de aorta bovina (BAEC) como cultivos de células endoteliales de médula bobina (BMEC). Los ensayos se realizaron a Cl_{0} (concentración máxima no citotóxica) y los resultados se expresan como % de inhibición de migración a través de un filtro poroso en respuesta a un estímulo quimiotáctico (suero bovino al 1% en medio de cultivo DMEM). Este hallazgo se obtuvo mediante conteo celular directo bajo el microscopio óptico, y el porcentaje de inhibición de la migración se calculó de cuerdo con la fórmula (T-C/C) x 100, en la que T = número medio de células que migran en la muestra y C = número medio de células que migran en el control. El control consistía en células que migraban a través del suero, no tratadas con las moléculas de estudio, e incluidas en cada experimento de quimiotaxis. Los datos se refieren a las lecturas de 5 campos microscópicos/ pocillo en 4 pocillos independientes de quimiotaxis por muestra. Los resultados obtenidos se indican en la tabla 4.
Para evaluar la actividad citotóxica, se usaron ensayos de selección de proliferación, tales como MCF-7 (carcinoma mamario humano), LoVo (carcinoma de colon humano), MES-SA (sarcoma uterino humano), o K-562 (leucemia mieloide crónico humano).
El ensayo usado era el ensayo de sulforodamina B usado para la selección de productos anticancerosos en Instituto de Cáncer Nacional (Skehan, 1990). Las moléculas a concentraciones escalares en un rango de entre 500 \muM y 0,97 \muM, se preincubaron en paralelo con líneas celulares humanas diferentes durante 24 horas. Después de retirar los productos, la supervivencia celular se investigó después de 48 horas con el ensayo de NCI. La capacidad antiproliferativa de los compuestos se cuantificó en términos de CI_{50} \pm DE (concentración de la molécula que inhibe el 50% de supervivencia celular) procesado usando un programa de ajuste a curva (De Lean y col., 1978). Los resultados obtenidos se reseñan en la tabla 1 y tabla 2.
El ciclo celular y análisis de apoptosis sobre una línea celular se hizo incubando los productos durante 24 horas a una concentración igual a aproximadamente los valores de CI_{50} con células MCF-7. Las moléculas se retiraron y el ciclo celular y apoptosis se ensayaron a tiempos diferentes (0, 24, 48 horas). Las células se tiñeron con yoduro de propidio y se analizaron con un citofluorímetro (FACS) (separador de células activadas por fluorescencia de Beckman Dickinson) mediante un conjunto láser de iones de argón a 488 nm para la excitación. Para determinar el porcentaje de células en las diversas fases del ciclo, histogramas lineales de ADN se analizaron con un programa de ajuste celular distribuido por el fabricante del equipo. Para el análisis de apoptosis, una región se insertó por debajo del pico G0/G1 de la población control y los datos se analizaron con el software suministrado por la compañía (Lysis II-C 32). Los resultados obtenidos se reseñan en la tabla 3.
La citotoxicidad de las moléculas sobre líneas tumorales resistentes a la actividad quimiosensible se ensayó sobre diversas líneas tumorales que sobreexpresan P-glicoproteína y resistentes a doxorubicina (100 veces) y resistente de manera cruzada a daunorubicina, actinomicina D, mitoxantrona, vincristina, vinblastina, taxol, colchicina, y etopósido. La citotoxicidad de los productos se ensayó usando el mismo ensayo adoptado para las células tumorales sensibles.
Más tarde, los productos se ensayaron a una concentración inferior o igual a la que inhibe el 10% de la supervivencia celular. A esta concentración, las moléculas se ensayaron en paralelo en ausencia y presencia de doxorubicina. Las relaciones MDR se calcularon para los valores de CI_{50} con el fin de establecer el grado de potenciación de la actividad citotóxica de doxorubicina inducida por el producto (relación MDR) (De Lean y col., (1978) A. J. Physiol. 235, E97-102; (Skehan y col., (1990) J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112).
TABLA 1 Actividad antiproliferativa frente a célula sensitiva
Serie Compuesto IC_{50} +/- SD (\muM)
MCF-7 LoVo
Tetrahidrocarbazoles ST1372 21,1+/-0,3 21,7+/-4,3
'' ST1728 22+/-2,8 22,8+/-2,9
'' ST1729 35+/-6,1 50,5+/-4,8
'' ST1777 0,96+/-0,19 0,64+/-0,003
Hexahidrociclohept[b]indoles ST1381 28,5+/-1,8 22,5+/-2,6
'' ST1621 22,5+/1,3 34,8+/-4,3
'' ST1765 11,5+/-1,1 10,5+/-0,07
'' ST1778 28,5+/-1,4 54,5+/-7,4
'' ST1783 27+/-4 29+/-0,06
TABLA 2 Actividad antiproliferativa frente a célula sensitiva
Serie Compuesto IC_{50} +/- SD (\muM)
MCF-7/DX LoVo/DX
Tetrahidrocarbazoles ST1372 26,9+/-1,6 26,3+/-3,7
'' ST1751 58,6+/-9
HexahidroCiclohept[b]indoles ST1381 28,4+/-3 25,2+/-4,2
'' ST1621 68,3+/-4,6 23,8+/-3,7
'' ST1765 24,8+/-3,8 17,03+/-0,91
'' ST1778 71+/-0,4 65,1+/-8,1
'' ST1783 39+/-0.03
TABLA 3 Ciclo celular y apoptosis sobre célula MCF-7
Compuesto G0/G1 (%) S(%) G2+M (%) Apoptosis 48h (%)
ST1372 C=43,7 C=47,6 C=8,6 C =3,3
40 \muM = 57,8 40 \muM = 36,8 40 \muM = 5,4 40 \muM = 16
20 \muM = 54,4 20 \muM = 34,2 20 \muM = 11,4
ST1381 C=43,8 C=47,6 C=8,6 C=3,3
30 \muM = 57,7 30 \muM = 32,2 30 \muM = 10,1 30 \muM =3,3
\begin{minipage}[t]{160mm} ST 1372 a 40 \mu M incrementa y bloquea en G0/G1 el 32% de la célula, y a 20 \mu m incrementa y bloquea en G0/G1 el 23% de la célula.\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{160mm} ST 1372 a 11 \mu M incrementa 3,5 veces la actividad de la doxorubicina tanto en la línea MCF-7/Dx y la línea celular LoVo/Dx.\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{160mm} ST 1381 a 30 \mu M incrementa y bloquea en G0/G1 el 32% de la línea celular; no es citotóxica frente a la célula endotelial (Cl > 100 \mu M; y es activa para la quimiotaxis.\end{minipage}
TABLA 4 Citotoxicidad y quimiotaxis sobre BMEC
Serie Compuesto MEC
CI_{50} Cl_{0} % de inhibición
(\muM) (\muM) de migración
a IC_{0}/D.S.
Hexahidrociclohept[b]indoles ST1381 >100 30 -61,7+/-6,3
'' ST1621 10 0,1 -43+/-4
'' ST1749 > 200 100 -40+/-3
'' ST1778 50 25 -40+/-4
'' ST1783 60 10 -46
'' ST1729 80 25 -40+/-3
Aunque ST 1381 resulta el mejor compuesto antiquimiotáctico, es importante observar que todos los compuestos de este grupo disminuyen laquimiotaxis de las células endoteliales.
La composición de acuerdo con la invención contienen como ingrediente activo al menos uno de fórmula (I) solo o en combinación con otros ingredientes activos útiles en el tratamiento de la enfermedad indicada en la invención descrita en esta memoria descriptiva, en la forma de dosis separadas o en formas adecuadas para terapias combinadas. El ingrediente activo de acuerdo con la invención estará en una mezcla con vehículos y/o excipientes apropiados usados comúnmente en farmacia, tales como, por ejemplo, los descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", última edición. Las composiciones de acuerdo con la invención contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo. Las dosis se determinarán por el experto en el sector, por ejemplo el clínico o médico de atención primaria, de acuerdo con el tipo de enfermedad a tratar y la afección del paciente, o simultáneamente junto con la administración de otros ingredientes activos.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas son aquellos que permiten administración oral o parenteral, intravenosa. intramuscular, subcutánea o transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el propósito son comprimidos o cápsulas rígidas o blandas, polvos, soluciones, suspensiones, jarabes, y formas sólidas para preparaciones líquidas improvisadas. Las composiciones para administración parenteral son por ejemplo, todas las formas inyectables intramusculares, intravenosas, y subcutáneas, en la forma de soluciones, suspensiones o emulsiones. También dignas de mención son las formulaciones liposomales. Las composiciones adecuadas también incluyen formas basadas en la liberación lenta del ingrediente activo, tanto como formas de administración oral, comprimidos revestidos con capas adecuadas, polvos microencapsulados, ciclodextrina, complejos, o formas de liberación prolongada, por ejemplo, subcutáneas, tales como inyecciones o implantes de liberación prolongada.

Claims (17)

1. Los compuestos que tienen la fórmula (I):
38
en la que:
X = CH,
X_{1} = N,
R y R_{1}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre el grupo constituido por: -H, OH, OR_{5} en el que R_{5} puede ser alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo, cuando dos grupos OR_{5} son vecinales R_{5} es metileno; o R y R_{1} pueden ser independientemente nitro, amino posiblemente mono- o di-sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}; alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo;
R y R_{1} tomados juntos pueden formar un grupo cíclico alifático o aromático que tiene 5 ó 6 átomos;
cuando X_{1} = N, CH, entonces
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por -H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
n = es un número entero que varía entre 0 y 4;
R_{3}, que puede ser igual o diferente a R_{4}, puede ser: -H, -OH, -OR_{6}, en el que
R_{6} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o cuando R_{3} = R_{4} = OR_{6} vecinal, R_{6} es isopropilideno
39
40
R_{7} = alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado posiblemente sustituido con uno o dos grupos OH, OR_{6}, en el caso de 2 grupos OR_{6} vecinal, R_{6} es isopropileno; o R_{7} es formilo (CHO), oxima (CH = NOH), sus estereoisómeros y sus mezclas.
2. Los compuestos de la reivindicación 1 como medicamentos.
3. La composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de la reivindicación 1, y al menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. La composición e la reivindicación 3, para el tratamiento de una patología tumoral, en la que el tumor se selecciona entre el grupo constituido por sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor de hueso, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocítico aguda, leucemia mieloide, leucemia mococítica, leucemia megacarioblástica y enfermedad de Hodgkin.
5. La composición de la reivindicación 3, para el tratamiento de patologías provocadas por angiogénesis anormales.
6. La composición de la reivindicación 5, en la que la patología provocada por angiogénesis anormal se selecciona entre el grupo constituido metástasis tumoral; enfermedad artrítica; retinopatía diabética; psoriasis; enfermedades inflamatorias crónicas o arteriosclerosis.
7. La combinación constituida por un compuesto de fórmula (I) con uno o más fármacos anticancerosos conocidos, en los que el fármaco anticancerosos conocido se selecciona entre el grupo constituido por agentes alquilantes, inhibidores de la topoisimerasa, agentes antitubulina, compuestos intercalantes, antimetabolitos, productos naturales tales como alcaloides de la vinca, epipodofiltoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos, compuestos citodiferenciadores o compuestos antiangiogénicos.
8. La composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo la combinación de la reivindicación 7 y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
9. La composición de la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto se fórmula (I) está presente como un coadyuvante del compuesto anticanceroso.
10. La composición de la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto se fórmula (I) y los fármacos anticancerosos conocidos se administran simultáneamente o secuencialmente.
11. La composición de la reivindicación 3 u 8, en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, viales, jarabes, supositorio, enema, espuma o formulación liposomal, útiles para administración, parenteral o rectal.
12. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología tumoral, en el que el tumor se selecciona entre el grupo constituido por sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor de hueso, tumor neuroendocrino, tumor, leucemia linfoide, leucemia promielocítico aguda, leucemia mieloide, leucemia mococítica, leucemia megacarioblástica y enfermedad de Hodgkin.
13. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías provocadas por angiogénesis anormal.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la patología provocada por angiogénesis anormal se selecciona entre el grupo constituido por metástasis tumoral; enfermedad artrítica; retinopatía diabética; psoriasis; enfermedades inflamatorias crónicas o arteriosclerosis.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con uno o más fármacos anticancerosos conocidos, para la preparación de un medicamento con actividad antitumoral.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que el fármaco anticanceroso conocido se selecciona entre el grupo constituido por agentes alquilantes, inhibidores de la topoisimerasa, agentes antitubulina, compuestos intercalantes, antimetabolitos, productos naturales tales como alcaloides de la vinca, epipodofiltoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos, compuestos citodiferenciadores o compuestos antiangiogénicos.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el compuesto de fórmula (I) y los fármacos anticancerosos conocidos se administran simultáneamente o secuencialmente.
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