ITRM20000570A1 - Derivati triciclici dell'indolo ad attivita' antiagiogenica. - Google Patents
Derivati triciclici dell'indolo ad attivita' antiagiogenica. Download PDFInfo
- Publication number
- ITRM20000570A1 ITRM20000570A1 IT2000RM000570A ITRM20000570A ITRM20000570A1 IT RM20000570 A1 ITRM20000570 A1 IT RM20000570A1 IT 2000RM000570 A IT2000RM000570 A IT 2000RM000570A IT RM20000570 A ITRM20000570 A IT RM20000570A IT RM20000570 A1 ITRM20000570 A1 IT RM20000570A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- compounds
- indole
- medicaments
- alkyl
- preparation
- Prior art date
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 19
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 argon ion Chemical class 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- LCGCQDZRGRTDKV-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=C2C(C(C=3C4=CC=5OCOC=5C=C4NC=3)CCCO)=CNC2=CC2=C1OCO2 LCGCQDZRGRTDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-GASJEMHNSA-N D-mannofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 101100324525 Rattus norvegicus Asrgl1 gene Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAZKTAKWBHQCGF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydrocyclopenta[b]indole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1CCC2 IAZKTAKWBHQCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECDJUOXKWONAC-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C=1C3=CC=CC=C3NC=1)CCC2 RECDJUOXKWONAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRSCMXFSQFZBMB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-1-amine Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(N)CCC2 QRSCMXFSQFZBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyoxolane Chemical compound CCOC1CCCO1 JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFAUBANRHEOJD-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(1h-indol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCO)=CNC2=C1 KMFAUBANRHEOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAITWQWIFFPVBB-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CN=C4NC=3)CCCO)=CNC2=N1 GAITWQWIFFPVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDZPMPSZMSXJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2C1=CNC2=CC=CC=C12 KEDZPMPSZMSXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANQJLAJEHUMNS-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)pentan-1-ol Chemical compound C1=C2C(C(C=3C4=CC=5OCOC=5C=C4NC=3)CCCCO)=CNC2=CC2=C1OCO2 DANQJLAJEHUMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanal Chemical compound OCCCCC=O CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- JQHQERYIIQMVDB-UHFFFAOYSA-N 6-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohepta[b]indol-2-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2NC=C1C1CCCCC2=C1NC1=CC=C(O)C=C21 JQHQERYIIQMVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- BOLFFYUDEVMACE-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[b]indole Chemical class C1=CC=CC=C2C3=CC=CC=C3N=C21 BOLFFYUDEVMACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K dysprosium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Dy+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylthiohydroxylamine Chemical compound CCN(S)CC XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
La presente invenzione si riferice a composti aventi struttura triciclica del tipo tetraidrociclopent[b]indolo (1), tetraidrocarbazolo (2), e esaidrocicloept[b]indolo (3), procedimenti per la loro preparazione, il loro uso come medicamenti, in particolare quali principi attivi per la preparazione di medicamenti ad attività antiangiogenica e/o antitumorale, e composizioni farmaceutiche che li comprendono.
Detti composti hanno la seguente formula (I):
dove:
X = CH, N
Xi = O, S, N, CH
R e Ri, uguali o diversi tra loro, sono scelti nel gruppo costituito da :
-H, ossidrile, OR5 in cui Rs può essere alchile C1-C4 o benzile, nel caso di due gruppi OR5 vicinali R5 è metilene; oppure R e Ri possono indipendentemente essere nitro; ammino eventualmente mono- o disostituito con alchile Ci-C4;carbossi; alcossi{Ci-C4)carbonile;
R e Ri insieme possono formare un ciclo a 5 o 6 termini alifatico o aromatico;
quando Xi = N, CH, allora
R2 è scelto nel gruppo costituito da -H, fenile, benzile, alchile C1-C6 lineare o ramificato;
n = è un numero intero compreso fra 0 e 4;
R3, uguale o diverso da R4, può essere: - H, - OH, - ORe, in cui Re è alchile lineare o ramificato C1-C4 , 0 nel caso in cui R3 = R4 == ORe vicinali, Re è isopropilidene
R7 = alchile lineare o ramificato C1-C4 eventualmente sostituito da uno o due gruppi OH, ORe, nel caso di 2 gruppi ORe vicinali, Re è isopropilidene; oppure R7 è formile (CHO), ossima (CH=NOH).
L’invenzione include anche tutti i possibili isomeri, stereoisomeri e loro miscele, metaboliti e precursori metabolici o bioprecursori (cosiddetti pro-drug) della formula generale.
Sfondo dell invenzione
Angiogenesi tumorale
La prima molecola ad attività antiangiogenica fu scoperta nelle cartilagini da Henry Brem e Judath Folkman nel 1975. Questa scoperta fece ipotizzare agli autori la possibilità di poter intervenire nel controllo di processi patologici quali lo sviluppo di un tumore e la sua metastatizzazione, l’infiammazione di articolazioni in forma acuta e cronica, la retinopatia diabetica, ecc, mediante inibitori selettivi della neo vascolarizzazione.
Attualmente sono oltre 30 le molecole ad attività antitumorali con meccanismo antiangiogenico, presenti nelle prove cliniche (Fase I-1II) e quasi altrettante sono le industrie o le istituzioni coinvolte. Questo numero e destinato ad aumentare visto l’interesse ormai diffuso nella comunità scientifica internazionale di potenziare gli sforzi nell’approccio antiangiogenico.
La terapia antiangiogenica presenta numerosi vantaggi rispetto alla chemioterapia standard tradizionale (Cancer Research 1998, 58, 1408-16):
a) specificità: ha come bersaglio un processo, la neovascolarizzazione tumorale;
b) biodisponibilità: ha come bersaglio le cellule endoteliali, facilmente raggiungibili senza i problemi della chemioterapia tradizionale che agisce direttamente sulle cellule tumorali;
c) chemioresistenza: questo è forse il più importante vantaggio di questa terapia; infatti, essendo le cellule endoteliali, a differenza di quelle tumorali, geneticamente stabili, difficilmente si registrano fenomeni di resistenza al farmaco;
d) metastatizzazione: il blocco della neo vascolarizzazione limita la propagazione delle cellule tumorali in altre parti del corpo mediante il torrente circolatorio;
e) apoptosi: il blocco della rete vascolare nel tumore fa diminuire l’apporto di ossigeno e di sostanze nutrienti alle cellule tumorali, in queste condizioni si favorisce l’apoptosi;
f) ridotta tossicità sistemica: effetti tossici, quali mielosoppressione, effetti gastrointestinali e temporanea perdita dei capelli, quasi sempre presenti con la chemioterapia tradizionale, non si osservano con una terapia antiangiogenica.
Composti ad attività citotossica
All’inizio del 3° millennio il cancro rappresenta ancora una sfida per la comunità scientifica internazionale. Gli sforzi neH’individuare approcci terapeutici più selettivi e meno invasivi ormai si impongono nella cultura recente. Nella chemioterapia tumorale uno degli approcci finalizzati a questo obiettivo è l’associazione di più chemioterapici o di chemioterapici e antiangiogenici, in modo da ridurre gli effetti collaterali a parità di efficacia terapeutica.
Un altro auspicabile approccio è l’individuazione di molecole dotate di differenti meccanismi di azione che agiscano in sinergismo fra loro: è il caso di composti citotossici dotati di proprietà antiangiogenica.
I composti oggetto della presente invenzione si caratterizzano per essere dotati in varia misura, delle due proprietà: citotossici e antiangiogenici .
Composti a struttura cicloalcanindolo come -potenziali farmaci Da circa 30 anni vengono sintetizzati e studiati composti a struttura ciclo-alcan-indolo per sfruttarne le eventuali potenzialità terapeutiche.
II requisito base di questi composti - l’indolo sostituito in posizione 3 - li accomuna a prodotti naturali come la melatonina o il triptofano.
Negli anni 70 cicloalcanindoli venivano studiati per le loro proprietà antiinfiammatorie (J.Med.Chem. 1976, 19(6):787-92) o per le loro proprietà antidepressive (J.Med.Chem. 1976, 19(6):792-7).
A questi studi sono seguiti altri (su alcuni aminotetraidrocarbazoli) per valutarne gli effetti sul SNC (J.Med.Chem.
1977, 20(4):487-92) in quanto a struttura triptamino-simili.
Negli anni J80 alcuni derivati a struttura tetraidrocarbazolica rivelano delle proprietà antibatteriche: in coltura inibiscono la crescita del Tripanosoma cruzi (Rev. Argent. Microbiol. 1987, 19(3): 121-4).
Negli anni '90 composti a struttura cicloalcanindolica vengono studiati come potenziali analgesici (Xenobiotica 1989, 19(9) :991-1002), con effetti sui recettori serotoninici (J.Med.Chem. 1993, 36(13): 1918-9) e sui recettori melatoninici (Eur. J.Pharmacol. 1995, 287(3):239-43).
Negli ultimi anni derivati tetraidrocarbazoli vengono studiati per le loro proprietà antiproliferative (Farmaco 1998, 53 (6): 43 1-7), in particolare l<*>N-piridinium derivato potrebbe agire con un meccanismo che coinvolge l’inibizione della Topoisomerasi II.
Altri derivati inibiscono selettivamente le COX-2 e solo limitatamente le COX-1. Questi sono risultati utili nel trattamento delle patologie artritiche, nell 'Alzheimer e nel cancro del colonretto.
Derivati dell'acido cicloept[b]indol alcanoico sono stati oggetto di brevetto come antagonisti dei leucotrieni (Merck Frosst Canada; US5017593).
Derivati N-imidazoIil del tetraidrocarbazolo e del cicloept[b]indoli sono rivendicati come antagonisti dei tromboxani (TXA-2), utili nel trattamento dei disordini cardiovascolari (infarto del miocardio e angina), cerebro vascolari (stroke, attacchi transitori di ischemia, emicranie), vascolari periferici (microangiopatie), renali (sclerosi glomerulare, lupus nefritico, nefropatie diabetiche), respiratori (broncocostrizione e asma) e atero sclerotici (Pharmacia; EP 0496237B1).
Composti a struttura tetraidrociclopent[b]indolo (1), tetraidrocarbazolo (2), e esaidrocicloept[b]indolo (3) sono stati sintetizzati per lo studio sul recettore melatoninico (J.Med.Chem.
1998, 41, 451-67).
Composti tetraidrocarbazolo, ad attività antinfiammatoria, sono oggetto di brevetti della American Home Produci Corp.(US 5830911; US 4927842; US 4616028)
Riassunto deirinvenzione
È stato trovato che i composti di formula (I) sopra descritta, caratterizzati dalla presenza di due basi aromatiche (indolo o suo derivato), dove la prima è condensata ad un ciclo saturo in posizione 2-3, tipo tetraidrocarbazolo, e la seconda base aromatica, legata in posizione 3, è presente come sostituente in posizione benzilica deiranello saturo sono inaspettatamente risultati dotati di proprietà citotossiche e proprietà antiangiogeniche.
Pertanto, sono un primo oggetto della presente invenzione composti della formula (I) sopra riportata, unitamente ai loro sali farmaceuticamente accettabili, i loro isomeri, stereoìsomeri e loro miscele, metaboliti e precursori metabolici o bio-precursori (cosiddetti pro-drug) della formula generale.
Data l’attività farmacologica dei composti di formula (I), è un altro oggetto della presente invenzione detti composti come medicamenti, il loro utilizzo per la preparazione di medicamenti ad attività antiangiogenica e/o antitumorale, come pure le composizioni farmaceutiche che li comprendono.
I procedimenti per la preparazione dei composti di formula (I) sono un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Descrizione dettagliata deirinvenzione
La sintesi dei prodotti ciclizzati consta di 2 stadi: il 1° stadio consiste nella condensazione, in posizione geminale, di un’idrossialdeide con 2 basi aromatiche; nel 2° stadio si procede alla reazione di ciclizzazione con il DAST (Diethyl Amino Sulfur Triiluoride). Questa sequenza sintetica, sebbene con delle eccezioni, può rappresentare l’iter sintetico seguito nella preparazione di tutti i derivati qui descritti. Per semplicità di esposizione, viene illustrato il caso di composti di formula (I) dove X è CH, Xi è NH, 3⁄4 e R4 sono idrogeno. È del tutto evidente che l’esperto del settore potrà preparare tutti i composti di formula (I), ricorrendo ai materiali di partenza opportuni e addottando adeguati reattivi, semplicemente ricorrendo alla propria conoscenza generale, o con l’aiuto della normale manualistica.
Come può facilmente apprezzare l’esperto del settore, il primo stadio di sintesi prevede la preparazione di intermedi di struttura bisindolica.
La loro preparazione può essere condotta con diversi metodi. METODO A: Sintesi derivati con mannofuranosio
Schema (1)
Reazione (Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8(17), 2905-12): L’indolo o suo derivato (1 mmol) viene solubilizzato in Et20 anidro (50ml). Si aggiunge lentamente una soluzione di etilbromomagnesiaco/ etere (3M) (0,33ml; lmmol). Si lascia sotto agitazione, in condizioni anidre, per qualche minuto: si forma il sale magnesiaco derivato. Si evapora l'etere, il residuo bianco ottenuto viene solubilizzato in CH2CI2 anidro. Si lascia a temperatura ambiente /reflux per 12-36h.
Work-up: si riprende la soluzione con NaHC03 soluzione satura/ NH4CI 10%. Si separa la fase organica che viene anidrificata su Na2S04 ed evaporata. Il prodotto desiderato viene purificato su cromatografia flash (esano /acetone).
METODO B: Sintesi derivati con idrossialdeide
Schema (2)
Reazione: Si solubilizza l’indolo o suo derivato (2mmol) insieme all’aldeide (5-idrossi-pentanale o 2-etossitetraidrofurano) (lmmol), in 15ml di MeOH/ H2O (2/ 1). Infine si aggiunge il Dysprosio triflato e si lascia a reagire a t.a/80°C per 6-36h.
Work-up: La reazione viene ripresa con NaHC03 10%, estratto con CH2CI2. Gli estratti, dopo essere stati anidrificati su Na2S04, vengono evaporati. Il residuo grezzo viene caricato su HPLO preparativa, dove si isolano i due regioisomeri (X) e (Y).
METODO C: Reazione di ciclizzazione su derivati con mannofuranosio
Schema (3)
Reazione: Si solubilizza il derivato bis-indolo (476mg; lmmol) in CH2CI2 (80ml). Alla soluzione si aggiunge, a temp.amb. il DAST (400μ1; 3mmol). La reazione è molto rapida.
Work-up: dopo 60'. Si aggiunge NaHC03 10%, si estrae con CH2CI2. Gli estratti organici vengono anidrificati su Na2S04 ed evaporati. I prodotti di reazione presenti in questo grezzo di reazione vengono isolati mediante TLC-preparativa 0 meglio mediante HPLC-preparativa RP- 18 .
METODO D: Reazione di ciclizzazione su derivati con idrossialdeide
Schema (4)
Reazione: si solubilizza il derivato simmetrico (1) o asimmetrico (2) (lmmol) in CH2CI2 (20ml). Alla soluzione si aggiunge, a 0°C -temperatura ambiente il DAST (200μ1; l,5mmol). La reazione è molto rapida. Già dopo 15'-20' il prodotto di partenza ha reagito quasi completamente.
Work-up: dopo 30'. Si aggiunge NaHC03 10%, si estrae con CH2CI2. Gli estratti organici vengono anidrificati su Na2SC>4 ed evaporati. I prodotti di reazione presenti in questo grezzo di reazione vengono isolati mediante TLC-preparativa o meglio mediante HPLC-preparativa RP-18. A prescindere dal prodotto di partenza, simmetrico o asimmetrico, si formano sia il derivato con il secondo residuo indolico verso il basso (3) - con una resa che oscilla fra il 30-60% - che il derivato con il residuo indolico verso l’alto (4): quest'ultimo è presente dal 10 al 25% rispetto all'altro.
METODO E: Reazione di debenzilazione
Schema (5)
Reazione: si solubilizza il prodotto benzilato (lmmol) in CH3OH (50ml). Alla soluzione si aggiunge, a temperatura ambiente, il catalizzatore (Pd/C 10%; 30mg). Si lascia all’idrogenatore (60 psi). Dopo 16 h il prodotto di partenza ha reagito completamente.
Work-up: Si filtra il catalizzatore. La fase organica viene evaporata. Il prodotto deprotetto viene purificato mediante cromatografia flash. La resa di questo stadio è dell’85%.
METODO F: Reazione di deprotezione
Schema (6)
Reazione: si solubilizza il prodotto protetto (lmmol) in THF (50ml). Alla soluzione si aggiunge ΙΉΟΙ IN. Si lascia per Ih a temperatura ambiente o scaldando a 40°C. Dopo 1 h il prodotto di partenza ha reagito completamente. Si è formato come prodotto principale il.prodotto completamente deprotetto.
Se si desidera il prodotto deprotetto solo nel residuo esociclico, la deprotezione si può ottenere per idrolisi acida a bassa temperatura (es. HC1N a bassa temperatura, per 30 -60').
Work-up: Si riprende con una soluzione di NaHC03 soluzione satura. Si evapora il THF, quindi si estrae il prodotto con AcOEt. La fase organica viene evaporata. Il prodotto deprotetto viene purificato mediante cromatografia flash. La resa di questo stadio è dell’85%.
METODO G: Reazione di ossidazione
Schema (7)
Reazione: L'aldeide (1 mmol) viene solubilizzato in 20cc di MeOH. Alla soluzione si aggiunge NaI04 (1 mmol) solubibilizzato in 2cc H20. Si lascia a temperatura ambiente per 4h.
Work-up: si aggiunge una soluzione acquosa di Na2S203. Si evapora il solvente organico, si estrae con AcOEt.
2° Stadio: l'intermedio protetto può essere deprotetto come descritto nello schema 6.
I composti secondo la presente invenzione sono dotati di attività antiangiogenica e pertanto sono utili per la preparazione di medicamenti per il trattamento di patologie derivanti da una alterata angiogenesi. In un aspetto particolare e preferito della presente invenzione, il medicamento sarà utile per il trattamento di tumori, comprese le forme metastatiche.
Farmacologia
Per Fattività antiangiogenica è stato effettuato il saggio di chemiotassi utilizzando la camera di Boyden (Werner F., Goodwin R.H. and Léonard E.J., Journal of Immunological Methods 1980; 33, 239-247), usando colture di cellule endoteliali bovine sia dell’aorta (BAEC) che della midollare del surrene (BMEC). I saggi vengono effettuati alllCo (massima concentrazione non citotossica) e i risultati espressi come % di inibizione della migrazione attraverso un filtro poroso in risposta ad uno stimolo chemotattico (siero bovino 1% in terreno di coltura DMEM). Questo dato è stato ottenuto mediante la conta diretta delle cellule al microscopio ottico, e la percentuale di migrazione è stata calcolata secondo la formula: (T-C/C)xlOO, dove T = n° medio cellule migrate nel campione e C - n° medio delle cellule migrate nel controllo. Il controllo è costituito dalle cellule migrate verso il siero, non trattate con le molecole in studio, inserito in ogni esperimento di chemiotassi. I dati si riferiscono alle letture di 5 campi microscopici/ pozzetto in 4 pozzetti di chemiotassi indipendenti per singolo campione.
Per l’attività citotossica sono stati utilizzati test di screening sulla proliferazione, con differenti linee tumorali, quali MCF-7 (carcinoma mammario umano), LoVo (carcinoma del colon umano), MES-SA (sarcoma uterino umano), K-562 (leucemia mieloide cronica umana), ecc.
II test utilizzato è quello della sulforodamina B, in uso per lo screening di prodotti antitumorali presso il National Cancer Institute (Skehan, 1990). Le molecole a concentrazioni scalari, in un intervallo compreso tra 500 μΜ e 0.97 μΜ, sono state incubate in parallelo con diverse linee cellulari umane per 24 ore. Dopo aver rimosso i prodotti, la sopravvivenza cellulare è stata esaminata dopo altre 48 ore con il test dell NCI. La capacità antiproliferativa dei composti è stata quantizzata in termini di IC50 /-SD (concentrazione della molecola che inibisce il 50% della sopravvivenza cellulare) elaborata con un programma di fitting di curve (De Lean.et al., 1978).
L'analisi del ciclo cellulare e dell’apoptosi su una linea tumorale è stato eseguito incubando i prodotti per 24 ore ad una concentrazione pari a circa il valore di IC50 con le cellule MCF-7. Le molecole sono state rimosse ed a tempi diversi (0, 24, 48 ore) sono stati esaminati il ciclo cellulare e l'apoptosi. Le cellule sono state colorate con ioduro di propidio e sono state analizzate con un citofluorimetro (FACS) (celi sorter attivato a fluorescenza-Beckman Dickinson) mediante un laser a ioni di argon regolato a 488 nm per l'eccitazione. Per valutare la percentuale delle cellule nelle varie fasi del ciclo, sono stati analizzati istogrammi lineari di DNA con un programma “Celi fit” distribuito dalla ditta dell’apparecchio. Per l’analisi dell’apoptosi è stata inserita una regione al di sotto del picco G0/G1 della popolazione di controllo ed i dati sono stati analizzati con un “software” fornito dalla stessa ditta (Lysis II-C32).
La citotossicità delle molecole su linee tumorali resistenti ed attività chemiosensibilizzante è stata effettuata su diverse linee tumorali che sovraesprimono la glicoproteina P e sono resistenti alla doxorubicina (100 volte) e cross-resistenti a daunorubicina, actinomicina D, mitoxantrone, vincristina, vinblastina, taxol, colchicina, etoposide. La citotossicità dei prodotti è stata esaminata con lo stesso test adoperato per le cellule tumorali sensibili.
Successivamente, i prodotti sono stati saggiati ad una concentrazione inferiore o uguale a quella che inibisce il 10% della sopravvivenza cellulare. A tale concentrazione, le molecole sono state testate in parallelo in assenza ed in presenza di doxorubicina. I valori di IC50 calcolati sono stati rapportati per conoscere il grado di potenziamento dell’attività citotossica della doxorubicina indotto dal prodotto (MDR ratio). (De Lean et al. (1978) A. J. Physiol. 235, E97-102); (Skehan et al. (1990) J. Nati. Cancer Inst. 82, 1107-1112).
ATTIVITÀ’ ANTIPROLIFERATIVA SU CELLULE SENSIBILI
ATTIVITÀ’ ANTIPROLIFERATIVA SU CELLULE RESISTENTI
CICLO CELLULARE E APOPTOSI SU MCF-7
STI 372: Incrementa e blocca in G0/G1 del 32% a 40 μΜ e del 23% a 20 μΜ. A concentrazione di 1 1 μΜ incrementano l’attività della Doxorubicina di 3,5 volte sia su MCF-7 /Dx che su LoVo/Dx.
STI 381: Incrementa e blocca in G0/G1 del 32% a 30 μΜ. Non citotossica sulle cellule endoteliali (IC>100 μΜ); attiva nella chemiotassi. MDR-indipendente.
CITOTOSSICITA’ E CHEMIOTASSI SU BMEC
Sono oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo almeno un composto di formula (I), da solo o in associazione con uno o più composti di formula (I), oppure, detto composto o detti composti di formula (I) in associazione con altri principi attivi utili nel trattamento delle patologie indicate nella presente invenzione, anche in forme di dosaggio separate o in forme adatte a terapie combinate. Il principio attivo secondo la presente invenzione sarà in miscela con opportuni veicoli e/o eccipienti di comune uso in tecnica farmaceutica, come ad esempio descritto in “Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”, ultima edizione. Le composizioni secondo la presente invenzione conterranno una quantità terapeuticamente efficace del principio attivo. I dosaggi saranno determinati dall’esperto del settore, ad esempio il clinico o il medico curante a seconda del tipo di patologia da trattare e le condizioni del paziente, oppure in concomitanza con la somministrazione di altri principi attivi.
Esempi di composizioni farmaceutiche sono quelle che permettono la somministrazione per via orale o parenterale, per via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, transdermica. Composizioni farmaceutiche adatte allo scopo sono compresse, capsule, rigide o molli, polveri, soluzioni, sospensioni, sciroppi, forme solide per preparazioni liquide estemporanee. Composizioni per somministrazione parenterale sono ad esempio tutte le forme iniettabili per intramuscolo, endovena, sottocute, sotto forma di soluzioni, sospensioni, emulsioni. Vanno anche menzionate le formulazioni liposomiali. Sono anche comprese le forme a cessione controllata del principio attivo, sia come somministrazione orale, compresse rivestite con opportuni strati, polveri microincapsulate, complessi con ciclodestrine, forme deposito, ad esempio sottocute, come iniezioni deposito o impianti.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente Tinvenzione. Le sigle ST, seguite da un numero identificano i composti degli esempi riportati nei saggi farmacologici.
L’intermedio (qui ST 1339)
è un prodotto noto, si veda Tetrahedron Asimmetry 1987, (17), 2905.
ESEMPIO 1
ST 1345
5-idrossi- 1 , 1 -(indol-2-il,indol-3-il) -pentano
TLC (Esano/Isopropanolo=97,5/2,5): 0,5
HPLC RP-18 Waters 250x4,6 (70%H2O, 30%CH3CN, Flusso Imi/ min): 6, 16
NMR 300MHz (H-l, CDC13): Hi(4,30 t, IH) - H5(3,5 t, 2H) - H2.
4(1, 4-1, 5-2, 1 m, 6H) - Hi3⁄4 - Hr* (7, 8-8,0 s, 2H) - H43⁄4(7.5 m, IH) -H73⁄4(7.4 d, IH) - H73⁄4(7.22 d, IH) - Η43⁄4-53⁄4-53⁄4-6*-63⁄4-(6,9-7,2 m, 5H) -Η23⁄4(6.96 d, IH) - H33⁄4(6.4 d, IH)
Ione Spray (M-): 317
Analisi elementare: (calcolato) C79.21% H6.96% N8.79% (trovato) C78.64% H7.15% N8.45%
ESEMPIO 2
ST 1346
5-idrossi- 1,1- (indol-3-il)-pentano
TLC (Esano/iPrOH=97,5/2,5): 0,43
HPLC RP-18 Waters 250x4,6 (40%H2O, 60%CH3CN, Flusso Imi/ min):
NMR 300MHz (H-l, CDC13): Hi(4,50 t, IH) - H2(2,2 mm, 2H) -H3(l,4 m, 2H)
- H4(l,7 e 1,8 mm, 2H) - Hs(4,5 e 4,75 2t, 2H) - H3 b(6,6 s, IH) -Hs'a, 6'a - Hs'b, 6'b(6,95 m, 4H) -- H2'a(7,3 br s, IH) - Η4·β, 4'b - HTa, rb(7,4 m, 4H) - Hr(8,0 br.s,2H).
NMR 300MHz (H-l, CDC13): Hi(4,7 t, IH) - Hs(3,8 t, 2H) -H4(2,3 m, 2H) - H3(l,7 m, 2H) - H2(l,8 m, 2H) - H2<(7,2 s, 2H) -H5 (7,15 t, 2H) - He-(7,4 t, 2H) - Η4·(7,5 d, 2H) - Η7·(7,8 d, 2H) -Hr(8, 15 br.s, 2H)
NMR 300MHz (C-13, CDC13): Ci(34,2) - C2(33,0) - C3(24,6) -C4(35,7) - C5(63,2) -C?-(l 1 1,2) - C©-(119,2) - C4 (119,8) - C3 (120,4) - C5 (121,6) -C2’(122) - C3 bis(127,2) - C7-bie(136,7)
Ione Spray (M-): 317
Analisi elementare: C79.21% H6.96% N8.79% trovato C78.70% H7.29% N8.39%
p.f.: 190°C (dee)
ESEMPIO 3
ST 1422
5-idrossi- 1, l-di-(5,6-metilendiossi-indol-3-il)-pentano
TLC (Esano/iPrOH= 97,5/2,5): 0,55
HPLC RP-18 (50%H2O, 50%CH3CN, Flusso lml/min): 6,7 NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi(4,2 t, IH) - H2(2,2 m, 2H) - H3-H4 (1,4- 1,5 m, 2H) - H5(3,4 q, 2H) - H8-(5,8 s, 4H) - H4-H7· (6,8 s, 4H) - Ha- (7,0 s, 2H) - Hr (8,9, 1 brs, 2H)
Ione Spray (M<+>): 407
Analisi elementare: C67,97% H5,46% N6,89% trovato conforme al teorico.
p.f. : 200°C (dee.)
ESEMPIO 4
ST 1423
(R,S)-5-idrossi-l, l-di-(5,6-metilendiossi-indol-2-il, 5,6-metilendiossi-indol-3-il )-pentano
TLC (Esano / iPrOH= 97,5/2,5): 0,63
HPLC RP-18 (50%H2O, 50%CH3CN, Flusso lml/min): 8,2
NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi(4,3 t, IH) - H2(2,2 m, 2H) - H3-H4 (1,4- 1,6 m, 4H) - Hs(3,5 m, 2H) - Hs’a-s-b (5,9 s, 4H) - H3-b(6,3 s, IH) - H4'a-H7 a (6, 8-6, 9 d, 2H) - H4 b-H7b (7,0 d, 2H) - H2'a(7,2 s, IH) -Hra-i3⁄4(8,9-9, 1 brs-brs, 2H).
NMR 300MHz (C-13, CD3CN): 25, 1 - 33,4 - 34,9 -37,2 - 62,5 -92,6 - 93,0 - 98,4 - 99,2 -99,7 - 101,3 - 101,5 - 121,7
Ione Spray (M<+>): 407
Analisi elementare: (calcolato) C67, 97% H5,46% N6,89% (trovato) Conforme al teorico,
p.f.: 220°C (dee.)
ESEMPIO 5
STI 730
4-idrossi- 1 , 1 -di-(5,6-metilendiossi-indol-3-il)-butano
TLC (Esano/ iPrOH= 75/25): 0,44
HPLC RP-18 (60%H20, 40%CH3CN, Flusso Imi/ min): 17,5 NMR 300MHz (H- l, CD3CN): Hi(4,3 t, IH) - H2(2,3 m, 2H) -H3(l,6 m, 2H) - H4(3,6 q, 2H) - Ηβ·(6,0 s, 4H) - H4-Hr (6,9 s, 4H) - 3⁄4· (7,2 s, 2H) - Hr (9,0 brs, 2H)
Ione Spray (M<+>): 393
Analisi elementare: C67,34% H5, 14% N7, 14% (trovato): conforme al teorico.
p.f.: 240°C (dee.)
ESEMPIO 6
ST1731
(R,S)-4-idrossi-l,l-di-(5,6-metilendiossi-indol-2-il, 5,6-metilendiossi-indol-3-il )-butano
TLC (Esano /iPrOH= 75/25): 0,41
HPLC RP-l&(60%H2O, 40%CH3CN, Flusso lml/min): 23,4 NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi(4,3 t, IH) - H2(2,2 m, 2H) -H3(l,6 m, 4H) - H4(3,7 m, 2H) - Η8·3⁄4-83⁄4 (6,0 s, 4H) - H3'b(6,4 s, IH) -H4'a-H7 a (6, 8-6, 9 d, 2H) - H4'b-Hrb (7,0 d, 2H) - H2'a(7,2 s, IH) - Hra-ι3⁄4(8,9-9,1 brs-brs, 2H)
NMR 300MHz (C-13, CD3CN): 29,8 - 30,4 - 35,5 -60,8 - 90,9 -91,4 - 96,7 - 97,5 - 98, 1 -99,6 - 99,9 - 116,6 - 116,9 - 119,9 -12 L, 6 - 130,0 - 130,9 -141,3 -141,5 - 141,6 -142,9 - 143,8
Ione Spray (M-): 391
Analisi elementare: (calcolato): C67,34% H5,14% N7, 14% (trovato): conforme al teorico
p.f.: 205°C (dee.)
ESEMPIO 7
ST 1707
1 , l-di(indol-3-il)-4-idrossi-butano
TLC (Esano/ AcOEt = 1/ 1): 0,26
HPLC RP-18 (50%H20, 50%CH3CN, Flusso Imi/ min): 8,3 NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi (4,3 t, IH) - H2(2,2 m, 2H) -H3(l,4 m, 2H) - H4(3,4 t, 2H) - Η2·(7,2 s, 2H) - Hs (6,8 t, 2H) - H6-(6,9 t, 2H) - H4'(7,2 d, 2H) -H7 (7,5 d, 2H) - Hr(10,7 br.s, 2H)
NMR 300MHz (C-13, CD3CN): Ci(61,5) - C2-3(32,2) - C4(34) -C7’(l 12) - C6 (118,5) - C3-C4 (l 19,5-1 19,7) - CS'(121,2) -C2'(121 ,6) - C3 bis{127,4) - C73⁄4»( 137,1)
Ione Spray (M-): 303
Analisi elementare: (calcolato)C78,92% H6.62% N9,20% (trovato) conforme al teorico,
p.f.: 1 10-1 15°C
ESEMPIO 8
ST 1750
4-idrossi-l,l-di-(5,6-metilendiossi-indol-3-il)-butano
TLC (Esano / iPrOH= 75/25): 0,60
HPLC RP-18 (60%H2O, 40%CH3CN, Flusso lml/min): 19,9 NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi(4,3 t, IH) - H2(2,3 m, 2H) -H3(l,6 m, 2H) - H4(3,6 q, 2H) - Ηβ·(6,0 s, 4H) - H4-H7· (6,9 - 7,0 2s, 4H) - H3' (6,4 s, 2H) - Hr (9,1 brs, 2H)
Ione Spray (M-): 391
Analisi elementare: C67,34% H5,14% N7,14% (trovato): conforme al teorico
p.f.: 250°C (dee.)
ESEMPIO 9
ST 1866
4,4-di(7-aza-indol-3-il)-l-butanolo
TLC (Esano/AcOEt = 75/25): 0,18
HPLC RP-18 (60%H2O, 40%CH3CN, Flusso Iml/min): 4,4 NMR 300MHz (H- l, CD30D): Hi(4,4 t, IH) - H2(2,3 m, 2H) -H3(l,6 m, 2H) - H4(3,6 t, 2H) - Η2·(7,3 s, 2H) - H5 (6,9 m, 2H) - H4-(8, l t, 2H) - H6 (7,8 d, 2H)
NMR 300MHz {C-13, CD3CN): 30,3 -30,7 - 33,6 - 61,0 - 114,0 -117,2 -119,4 - 121,9 - 127,5 -140,9 -147,7
Ione Spray (M-): 305
Analisi elementare: (calcolato) C70, 57% H5,92% N18,29% (trovato) conforme al teorico
p.f.:221°C (dee.)
ESEMPIO IO
ST 1372
1 - (indol-3-il) -2 , 3-0-isopropilidene-4- (2 , 3- O-isopropilidene-etil) -1,2,3,4-tetraidrocarbazolo
TLC (Esano/Acetone=8/2): 0,75
HPLC RP-18 Waters 300x3, 3(40%H2O, 60%CH3CN, Flusso lml/min): 12,8
Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, CH3CN): Hi+ H3 (4,52 ,2H) - H2(4,64 m, IH) - H4(3,66 m, IH) - H5(4,67 m, IH) - He(3,97 / 3,69 m, 2H) - H8(l,42 s, 3H) - H9(l,32 S, 3H) - Hu(lf46 s, 3H) - H12(l,38 s, 3H) - H2 a(6,94 s, AH) - Η4·Η(7,51 d, IH) - H4-b(7,69 d, IH) - H6 a (7, 16 m, IH) -H6'b(7,09 m, IH) - - H7 a(7,47 d, IH) - H7'b(7,26 d, IH)
NMR 300MHz (C-13, CH3CN): Ci(38,15), C2(80,77), C3(75,9), C4(40,77), C5(78,0), C6(68,33), C8(25,5), C9(26,8), Cn(25,9), C12(28,3), C-2'a( 124,5), ca-b(135,7), C3 a(115,9), C33⁄4(107,6), 0^(122,7), C6'b(121,9), C7’a(l 12,5), C7 b(l l l,9), C8'a(127,5), C8'b(128,2), C9-b(137,7), C9-a( 137,9) C7 a,b(l l l,5 - 112,4), 118,3 - 119,7 - 119,9 -120,0 - 120,5 - 121,5 - 122,5 - 123,3 -Ione Spray (M<+>) 459
Potere rotatorio: 47,4
Analisi elementare: (calcolato) C73,34%, H6,59%, N6, l l% (trovato) C73, 11%, H6,63%, N5,55%.
p.f.: 204-206°C (dee.)
ESEMPIO 11
ST 1381
l-(indol-3-il)-indo[2,3a]-cicloeptano.
TLC (Esano/ iPrOH=95 / 5): 0,22
HPLC RP-18 Waters 300x3,3 (40%H2O, 60%CH3CN, Flusso lml/min): 22, 1
Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, DMSO-d6): Hi(4,65 br.s.lH) - Ha(l,95 e 2,4 mm, 2H) - H3(l,7 m, 2H) - H4(l,6 e 1,9 mm, 2H) - H5(2,75 e 3,0 mm, 2H) - H2’a(6,68 s, IH) - HS'a - H5 b(6,95 m, 2H) - H6'a(7,07 t, IH) -H4'b(7,45 m, IH) - H7'b(7,2 m, IH) - H7 a(7,37 d, IH) - H4a(7,52 d, IH) - Hra(10,8 s, IH) - Hrb(10,4 s, IH).
NMR 300MHz (C-13, DMSO-d6): Ci(36,3), C2(33,2), C3(26,5), C4(28,6), C5(24,0), C7'b(110,5), C7'a(l l l,4), C3 a(115,6), C4 b(117,2), C5 b(117,7), C5'a(l 18,2), C4 a(118,5), C6 b(119,7), C6 a(120,7), 0.>a(123,5), C8'a(125,9), C8 b(128,6), C9 b(134,2), 0^(136,6), C2 b(139,7).
Ione Spray (M-): 299
Analisi elementare: (calcolato) C:83,96% H:6,71% N:9,33% (trovato) C:81 , 19% H:6,50% N:9,03%
p.f.: 206-208°C
ESEMPIO 12
ST 1621
4-(indol-3-il)-indo(2,3a)-cicloeptano.
TLC (Esano/iPrOH=95/5): 0,15
HPLC RP-18 (40%H2O, 60%CH3CN, Flusso lml/min): 16,6
Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, DMSO-d6): Hi(4,8 br.s. lH) - H2(l,9 e 2,4 mm, 2H) - H3(l,5 e 1,7 mm, 2H) - H4(l,5 e 1,9 mm, 2H) - Hs(2,9 br.s, 2H) - H2 a(6,5 s, IH) - H5'b(6,8 t, IH) - H6 b(6,92 t, IH) - H5 a(6,97 t, IH) - H6'a(7,07 t, IH) - H4'b(7,13 d, IH) - H7 b(7,24 d, IH) - H7'a(7,3 d, IH) - Η4·Η(7,62 d, IH) - Hra(10,6 s, lH) - Hrb(10,7 s, IH).
NMR 300MHz (C-13, DMSO-d6): C325,2 - C427,3- C528,3 -C331,8 - C233,7 - Crbl 10,2 - C7 al l l,3 - C3'bl l4,5 - C4'b117, l -Cs'al 17,4 - C5'bl 17,7 - Csa117,9 - 04·3⁄4118,6 - C6'b119,6 - C6'a120,5 -C2 a123,5 - Cea 126,2 - C8-bl28,5 - C9-bl34,3 - 09·&136,6 - C2'b137,4
Ione Spray (M-): 299
Analisi elementare: (calcolato) 083,96% H6,71% N9,33%, conforme al teorico
p.f.: 170°C
ESEMPIO 13
ST 1728
l-(lH-indol-3-il)-2,3,4,9-tetraidro-lH-carbazolo
TLC (Esano/iPrOH=9/ 1): 0,66
HPLC RP-18 (40%H2O, 60%CH3CN, Flusso Imi/ min): 18,4
Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi{4,46 t, IH) - H2(2,l e 2,3 mm, 2H) - H3(l,9 e 2, 1 mm, 2H) - H4(2,81 t, 2H) - H2-a(6,98 s, IH) -H5’a(6,92 t, IH) - HS'b - H6 b (7,0 m, 2H) - H6 a(7,09 m, IH) - H7 b(7, 15 m, IH) - H4'a(7,29 d, IH) - Η73⁄4(7,4 dt, IH) - H4b(7,46 d, IH) - Hi-a(9, l br.s, IH) - Ηι3⁄4(8,6 br.s, IH).
NMR 300MHz (C-13, , CD3CN): C421,8 - C323,l - C233,0 -Cj33,2 - C3'b110,6 - C7bl 1 1,4 - C7 al 12,3 - C4 bl 18,5 - C3-al 18,7 -Csbl 19,4 - Cs'al l9,7 - C4a119,8 - C6'b121,5 - C6 al22,4 - C2 a123,9 -C8'al27,5 - Cebi 28,6 - C9 b137,0 - C9'a137,8 - C2'b137,9
Ione Spray (M<+>): 287
Analisi elementare: (calcolato) C83,30% H6,99% N9,71%, conforme al teorico
p.f.: 207°C
ESEMPIO 14
ST 1729
4-(lH-indol-3-il)-2,3,4,9-tetraidro-lH-carbazolo
TLC (Esano/ iPrOH=9/ 1): 0,55
HPLC RP-18 (40%H2O, 60%CH3CN, Flusso Imi/ min): 12,4
Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, , CD3CN): Hi(2,83 m, IH) - H2{1,95 e 1,84 mm, 2H) - H3(2, 17 e 2,04 mm, 2H) - H4(4,49 t, IH) - H2-a(6,77 d, IH) - H4'a(7,43 d, IH) - H6-a(7,06 t, IH) - Hra(7,36 d, IH) - H5'a (6,92 m, IH) - H7'b(7,27 d, IH) - H4b(6,83 d, IH) - H5'a (6,71 t, IH) - H6'b(6,94 m, IH)- Hra(8,96 br, IH) - Hi3⁄4(8,94 br, IH).
NMR 300MHz (C-13, , CD3CN): C222,0 - Ci24 - C431- C333 -Crbl 11,3 - Crai 12,3 - C3 b112,5 - C4a119,3 - C3 a120,9 - C6 b121,2-C6 al22, l - C2'a123,7 - C8 a127,7 - C8'b128,5 - C2 b136,2 - C9 b137,0 -Cg'a137,8
Ione Spray (M<+>): 287
Analisi elementare: (calcolato) C83,30% H6,99% N9,71%
p.f.: 182°C
ESEMPIO 15
ST 1749
l-(5,6-metilendiossi-indol-3-il)-5,6-metilendiossi-indo[2,3-A]-cicloeptano
TLC (Esano/AcOEt = 8/2): 0,23
HPLC RP-18 (40%H2O, 60%CH3CN, Flusso Imi/ min): 15,4 Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi(4,45 m, IH) - H2(2,05 e 2,25 mm, 2H) - 3⁄4- H4 {1,8 m, 4H) - Hs(2,85 m, 2H) - Hiob(5,85 d, IH) -Hio'a (5,90 s, 2H) - Hrb(6,66 s, IH) - H2'a(6,8 d, IH) - H4-b(8,3 s, IH) -H4-a(6,9 s, IH) - Hra(6,94 s, IH) - Hrb{8,4 s, IH) - Hra(9,0 s,lH).
NMR 300MHz (C-13, CD3CN): C5(25,4), C3-C4(29,5), C2(35,3), Ci(38,l), C7-b(92,4), C7'a(93,0), C4 a(97,3), C4 b(98,4), Ci0b(101,l), Cio-a(101,5), C3'b(l 13,4), C3 a(l 18,2), C8'a(121,3), C2'a(121,7), Cs'b(124,0), Cg'b(129,8), Cga(132,7), C2'b(139,3), Ce'b(142,9), C6 a(143,3), C5'b(144,3), C3-a(145,5).
Ione Spray (M<+>):389
Analisi elementare: (calcolato) C71,12% H5,19% N7,21% (trovato) conforme al teorico
p.f.: 184°C (dee.)
ESEMPIO 16
ST 1751
l-(5,6-metilendiossi-lH-indol-3-il)-6J7-metilendiossi-2,3,419-tetraidro- lH-carbazolo
TLC (Esano/iPrOH=9/ l): 0,31
HPLC RP-18 (40%H2O, 60%CH3CN, Flusso Imi/ min): 11,5 Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi(4,32 t, IH) - H2(2,2 e 2,0 mm, 2H) - H3(2,03 e 1,83 mm, 2H) - H4(4,3 t, 2H) - Hio-a-Hio'b(5, 8-5,9 dd, 4H) - H4-a(6,65 s, IH) - H7’b(6,72 s, IH) - H2 a(6,88 d, IH) - H73⁄4-H4-b(6,90 s, IH) - Hi3⁄4(8,4 s, IH) - Hi-a(9,0 s, IH).
NMR 300MHz (C-13, , CD3CN): C421,8 - C323,2 - C233,0 -Ci33,3 - C7 b92,8 - C7 a93,0 - C4 b97,6 - C4-a98,2- Cio-a101,2 -C.to-bl01,5 - C3 bl 10,8 - C3'al 19,1 - C8 a121,4 - C2-a-Ce'b 122,4 -Ct.'b131 ,6 - Cg'al 32 ,6 - C2 b136,6 - C6 b142,9 - C6’a143,2 - CS'bl44,6 -C5'al45,4
Ione Spray (M<+>): 375
Analisi elementare: (calcolato) C70,58% H4,85% N7,48%, conforme al teorico
p.f.: 200°C (dee.)
ESEMPIO 17
ST 1765
l-(5-benzilossi-indol-3-il)-5’-benzilossi-indo[2,3a]-cicloeptano.
TLC (Esano /iPrOH = 9/ 1): 0,62
HPLC RP-18 (40%H2O, 60%CH3CN, Flusso Imi/ min): 27,1 Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi(4,54 d,lH) - H2(2,32 e 2,08 mm, 2H) - H3(l,83 m, 2H) - H4(l,83 m, 2H) - H5(2,88 m, 2H) -Hi0-a(4,99 s, 2H) - Hiob(5,13 s, 2H) - HS a - HS b(6,95 m, 2H) - H6 b(6,74 q, IH) - H6'a(6,87 q, IH) - H2'a(6,90 d, IH) - H4a(6,93 d, IH) -Hr'b(7,07 d, IH) - H4'b(7,09 d, IH) - Hi4 a - Hi4-b (7,31-7,27 m, 2H) -H7'a(7,34 m, IH) - Hi3'a(7,33 m, IH) - H13 b(7,38 m, IH) - Hi2 a(7,39 d, IH) - Hi2-b(7,47 d, IH) - Hrb(8,47 s, lH) - Hra(9,0 s, IH).
NMR 300MHz (C-13, CD3CN): C!(38,01), C2(35, l), C3{29,5), C4(29,4), C5(25,3), Cio-a (71,3) Cio-b(71,4), C4b(102,5), C4a(103,7), C6'b(l 1 1,7), Crb(112,0), C73⁄4(113, l), C3 b - C6'a (113,2), C3-a(l 17,4), C2 a(125,0), Csa( 127,9), C12'b(128,5), Cia-a(128,6), Ci3-a(129,3), Ci3-b(129,4), C8 b( 130,5), C9-b(130,7), C9 a(133,2), Cn a(139,0), Cnb(139,3), C2 b(141,7), C7*a(l 13,0), C6 a - C3 a . (113,2), C14-a - Cm . Cia-b (128,5), Ci2'a(128,6)
Ione Spray (M<+>): 513
Analisi elementare: (calcolato) C82,00% H6,29% N5,46% -(trovato) conforme al teorico.
p.f.: 286°C (dee.)
ESEMPIO 18
ST 1777
9-(5H-[l,3]dioxolo[4,5-F]indol-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,3]dioxolo[4,5-B]carbazolo
TLC (Esano/iPrOH=9/ l): 0,20
HPLC RP-18 (40%H2O, 60%CH3CN, Flusso Imi/ min): 7,9 Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, , CD3CN): Hi(2,80 , IH) - H2(l,96 e 1,84 mm, 2H) - H3(2, 13 e 1,99 mm, 2H) - H4(4,31 t, IH) - Hio'b(5,76 d, 2H) - Hio'a(5,86 d, 2H) - H4 b(6,22 s, IH) - H4 a(6,74 s, IH) -H2'a(6,75 d, IH) - H7 b(6,82 s, IH) - Hra(6,88 s, IH) - Hi3⁄4(8,83 s, IH) - Hra(8,86 s, IH).
NMR 300MHz (C-13, , CD3CN): C222,3 - Ci23,9 - C431,7 -C333,l - Crb92,7- C7 a93,0 ~ C4-b98,3 - C4a98,5 - Cio-bl01, l -Cio-alOl.4 - C3-bl 12,8 - C3-a120,9 - C8-a121,5 - C8'b-C2'b 122,3 -CW31,6 - C9 a132,6 ~ C2-b134,7 - C6 b142,4 - C6-a142,9 - C5 bl44,2 -C5'al45,2
Ione Spray (M-): 373
Analisi elementare: (Calcolato) C70,20% H5,36% N7,44%, conforme al teorico
p.f.: 228°C (dee.)
ESEMPIO 19
ST 1778
2-(benzilossi)-10-[5-(benzilossi)- lH-indol-3-iI]-5,6,7,8,9, 10-esaidr ocicloepta[B]indole .
TLC (Esano/iPrOH = 9/1): 0,4
HPLC RP-18 (40%H2O, 60%CH3CN, Flusso lml/min): 18,1
Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi(2,89 m,lH) - H4(2,49 m, 2H) -H3(l,6 e 1,8 mm, 2H) - H2(l,6 m, 2H) - Hs(4,72 t, IH) - Hi0'b(4,89 d, 2H) - Hi0'a(5,08 s, 2H) - H2'a(6,54 d, IH) - H6'b(6,68 q, IH) - H4'b(6,75 d, IH) - H6'a(6,83 q, IH) - Hrb(7,16 d, IH) - H4a(7,16 d, IH) -H7'a(7,28 d, IH) - Hi3b(7,29 m, IH) - Hirb(7,34 m,lH) - Hi3'a(7,37 m, IH) - Hi2'a(7,47 d, IH) - Hra(8,90 s, IH) - Hn,(8,93 s, IH).
NMR 300MHz (C-13, CD3CN): C326,6 - C228,5 - Ci29,7-C533,4 - C434,7 - Cio3⁄471,2 - Ci0'a71,4- C4b112,5 - C4a104,0-C6blll,6 - C&'al 11,8 -C7bl 12,9 - Crai 12,9 - C3b116,l - C3-a119,2 -C2a125,3 - C8a128,l - C14b128,5 - Ci4a128,6 - Ci2b128,6 -Ci2a128,7 - Ci3'a129,2 - Ci3b129,3 - C8b130,5 - C9b131,0 - C9a133,3 - Cn<>>a-Cn-b139,l- C2-b139,7 - C5a153,3 - CSb153,5
Ione Spray (M-): 511
Analisi elementare: (calcolato) C82,00% H6,29% N5,46%, conforme al teorico
p.f. : 237°C (dee.)
ESEMPIO 20
ST1783
6-(5-idrossi-lH-indol-3-il)-5,6,7,8,9, 10-esaidrocicloepta[b]indol-2-ol
TLC (Esano/iPrOH = 9/1): 0,35
HPLC RP-18 Waters 300 x 3,3(45%H20, 55%CH3CN, Flusso Imi/ min): 4,2
Miscela racemica
NMR 300MHz (H-l, CD3CN): Hi(4,61 d, IH) - H2(2,3 e 2,0 mm, 2H) - H3(l,9 m, 2H) - H4(l,8 m, 2H) - H5(2,97 m, 2H) - OH(6,45 br.d, 2H) - H7 b(6,67 d, IH) - H7-a(6,83 d, IH) - H4-a H4 b(6,95 s, 2H) -H2'a(7,0 s, IH) - H6 b(7,l d, IH) - H6’a(6,4 d, IH) - Hrb(8,44 s, lH) -Hi'a(9,01 s, IH).
NMR 300MHz (C-13, CD3CN): Ci(36,6), C2(33,6), C3(28, l), C4(28,0), C5(23,8), C4'b(101,l), C4-a(102,4), C6-b(109, l), C7'b(110, l), Cra(110,7), C3'b - C6 a (111), C3'a(115,3), C2'a(126,5), Cffa(128,4), C8-b(128,6), C9-b(129,2), C9-a(131,0), C23⁄4(140, l), Cs-a- C5 b (149,3).
Ione Spray (M<+>): 333
Analisi elementare: (calcolato) C 75,88% H6,06% N8,43% (trovato) conforme al teorico
ESEMPIO 21
Analogamente sono stati preparati i seguenti composti
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1 . Composti di formula (I)dove: X = CH, N Xi = O, S, N, CH R e Ri, uguali o diversi tra loro, sono scelti nel gruppo costituito da : -H, ossidrile, OR5 in cui Rs può essere alchile C1-C4 o benzile, nel caso di due gruppi ORs vicinali R5 è metilene; oppure R e Ri possono indipendentemente essere nitro; ammino eventualmente mono- o disostituito con alchile Ci-C4;carbossi; alcossi(Ci-C4)carbonile; R e Ri insieme possono formare un ciclo a 5 o 6 termini abiatico o aromatico; quando Xi = N, CH, allora R2 è scelto nel gruppo costituito da -H, fenile, benzile, alchile Ci-Cg lineare o ramificato; n = è un numero intero compreso fra 0 e 4; R3, uguale o diverso da R4, può essere: - H, - OH, - ORe, in cui Re è alchile lineare o ramificato C!-C4 , o nel caso in cui R3 = R4 = ORe vicinali, Re è isopropilideneR7 = alchile lineare o ramificato C1-C4 eventualmente sostituito da uno o due gruppi OH, ORe, nel caso di 2 gruppi ORe vicinali, Re è isopropilidene; oppure R7 è formile (CHO), ossima (CH=NOH), i loro isomeri, stereoisomeri e loro miscele, metaboliti e precursori metabolici 0 bio-precursori.
- 2. Composti della rivendicazione 1 come medicamenti.
- 3. Uso dei composti della rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti
- 4. Uso dei composti della rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti ad attività antiangiogenica.
- 5. Uso dei composti della rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti ad attività citotossica.
- 6. Uso dei composti della rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti ad attività antiangiogenica, eventualmente associata a un’attività antitumorale.
- 7. Composizioni farmaceutiche comprendenti una quantità terapeuticamente efficace di almeno un composto della rivendicazione 1.
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000570A IT1317926B1 (it) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | Derivati triciclici dell'indolo ad attivita' antiangiogenica. |
| JP2002539355A JP2004513130A (ja) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | 抗血管新生活性を有するインドールの三環系誘導体 |
| CZ20031042A CZ297299B6 (cs) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricyklické deriváty indolu s antiangiogenními úcinky |
| AU1518602A AU1518602A (en) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity |
| PCT/IT2001/000526 WO2002036597A1 (en) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity |
| ES01983768T ES2247182T3 (es) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Derivados triciclicos de indol con actividad antigiogenica. |
| HU0400546A HUP0400546A3 (en) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity and pharmaceutical compositions containing them |
| MXPA03003798A MXPA03003798A (es) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Derivados triciclicos de indol con actividad antiangiogenica. |
| DE60112966T DE60112966T2 (de) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Trizyklische indolderivate mit antiangiogenischer wirkung |
| CNB018181996A CN1247589C (zh) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | 具有抗血管生成活性的吲哚的三环衍生物 |
| BR0115119-3A BR0115119A (pt) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Derivados tricìclicos de indol com atividade antiangiogênica |
| AT01983768T ATE302780T1 (de) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Trizyklische indolderivate mit antiangiogenischer wirkung |
| KR10-2003-7005651A KR20030042030A (ko) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | 혈관형성 억제 활성을 갖는 인돌의 트리사이클릭 유도체 |
| EP01983768A EP1343789B1 (en) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity |
| CA002427568A CA2427568A1 (en) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity |
| SK534-2003A SK5342003A3 (en) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity |
| PL01364908A PL364908A1 (en) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity |
| US10/415,896 US6887892B2 (en) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity |
| DK01983768T DK1343789T3 (da) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricykliske derivater af indol med antiangiogen aktivitet |
| HK04104343A HK1061244A1 (en) | 2000-11-03 | 2004-06-16 | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity |
| US11/032,068 US20050124647A1 (en) | 2000-11-03 | 2005-01-11 | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000570A IT1317926B1 (it) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | Derivati triciclici dell'indolo ad attivita' antiangiogenica. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITRM20000570A0 ITRM20000570A0 (it) | 2000-11-03 |
| ITRM20000570A1 true ITRM20000570A1 (it) | 2002-05-03 |
| IT1317926B1 IT1317926B1 (it) | 2003-07-15 |
Family
ID=11454976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000570A IT1317926B1 (it) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | Derivati triciclici dell'indolo ad attivita' antiangiogenica. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6887892B2 (it) |
| EP (1) | EP1343789B1 (it) |
| JP (1) | JP2004513130A (it) |
| KR (1) | KR20030042030A (it) |
| CN (1) | CN1247589C (it) |
| AT (1) | ATE302780T1 (it) |
| AU (1) | AU1518602A (it) |
| BR (1) | BR0115119A (it) |
| CA (1) | CA2427568A1 (it) |
| CZ (1) | CZ297299B6 (it) |
| DE (1) | DE60112966T2 (it) |
| DK (1) | DK1343789T3 (it) |
| ES (1) | ES2247182T3 (it) |
| HK (1) | HK1061244A1 (it) |
| HU (1) | HUP0400546A3 (it) |
| IT (1) | IT1317926B1 (it) |
| MX (1) | MXPA03003798A (it) |
| PL (1) | PL364908A1 (it) |
| SK (1) | SK5342003A3 (it) |
| WO (1) | WO2002036597A1 (it) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6849656B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-02-01 | Baylor University | Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents |
| US7528165B2 (en) | 2001-12-13 | 2009-05-05 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| US7632955B2 (en) | 2001-12-13 | 2009-12-15 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| US6800655B2 (en) | 2002-08-20 | 2004-10-05 | Sri International | Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents |
| US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
| EP1856126A2 (en) * | 2005-02-17 | 2007-11-21 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| EP1852429B1 (de) * | 2006-04-25 | 2010-09-15 | Merck Patent GmbH | Hexahydro-dibenzofuranderivate |
| FR2928645A1 (fr) * | 2008-03-14 | 2009-09-18 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
| US20150210717A1 (en) * | 2012-09-13 | 2015-07-30 | Baden-Württemberg Stiftung Gmbh | Specific inhibitors of protein p21 as therapeutic agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100891A (en) * | 1991-01-18 | 1992-03-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds |
| US5350762A (en) * | 1993-03-08 | 1994-09-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydrocyclopent[B]indole methanamines and related compounds |
-
2000
- 2000-11-03 IT IT2000RM000570A patent/IT1317926B1/it active
-
2001
- 2001-10-16 DK DK01983768T patent/DK1343789T3/da active
- 2001-10-16 HU HU0400546A patent/HUP0400546A3/hu unknown
- 2001-10-16 ES ES01983768T patent/ES2247182T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 CZ CZ20031042A patent/CZ297299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 AU AU1518602A patent/AU1518602A/xx not_active Withdrawn
- 2001-10-16 WO PCT/IT2001/000526 patent/WO2002036597A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-16 PL PL01364908A patent/PL364908A1/xx unknown
- 2001-10-16 DE DE60112966T patent/DE60112966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 KR KR10-2003-7005651A patent/KR20030042030A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-16 MX MXPA03003798A patent/MXPA03003798A/es active IP Right Grant
- 2001-10-16 CA CA002427568A patent/CA2427568A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-16 BR BR0115119-3A patent/BR0115119A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 US US10/415,896 patent/US6887892B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 EP EP01983768A patent/EP1343789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 CN CNB018181996A patent/CN1247589C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 JP JP2002539355A patent/JP2004513130A/ja active Pending
- 2001-10-16 AT AT01983768T patent/ATE302780T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 SK SK534-2003A patent/SK5342003A3/sk not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-16 HK HK04104343A patent/HK1061244A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-11 US US11/032,068 patent/US20050124647A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1247589C (zh) | 2006-03-29 |
| KR20030042030A (ko) | 2003-05-27 |
| US20040034052A1 (en) | 2004-02-19 |
| JP2004513130A (ja) | 2004-04-30 |
| DK1343789T3 (da) | 2005-12-27 |
| CZ20031042A3 (cs) | 2003-10-15 |
| ITRM20000570A0 (it) | 2000-11-03 |
| DE60112966D1 (de) | 2005-09-29 |
| CZ297299B6 (cs) | 2006-11-15 |
| HUP0400546A2 (hu) | 2004-06-28 |
| SK5342003A3 (en) | 2003-10-07 |
| HUP0400546A3 (en) | 2007-08-28 |
| MXPA03003798A (es) | 2004-04-20 |
| IT1317926B1 (it) | 2003-07-15 |
| HK1061244A1 (en) | 2004-09-10 |
| EP1343789A1 (en) | 2003-09-17 |
| ES2247182T3 (es) | 2006-03-01 |
| WO2002036597A1 (en) | 2002-05-10 |
| ATE302780T1 (de) | 2005-09-15 |
| US6887892B2 (en) | 2005-05-03 |
| AU1518602A (en) | 2002-05-15 |
| CA2427568A1 (en) | 2002-05-10 |
| US20050124647A1 (en) | 2005-06-09 |
| CN1471535A (zh) | 2004-01-28 |
| PL364908A1 (en) | 2004-12-27 |
| DE60112966T2 (de) | 2006-05-24 |
| EP1343789B1 (en) | 2005-08-24 |
| BR0115119A (pt) | 2003-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Reddy et al. | 4β-amidotriazole linked podophyllotoxin congeners: DNA topoisomerase-IIα inhibition and potential anticancer agents for prostate cancer | |
| JP5694172B2 (ja) | カルバゾール化合物および当該化合物の治療用途 | |
| CN111902417B (zh) | 一种二芳基巨环化合物、药物组合物以及其用途 | |
| JP7320823B2 (ja) | プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用 | |
| Li et al. | Design, synthesis and biological evaluation of homoerythrina alkaloid derivatives bearing a triazole moiety as PARP-1 inhibitors and as potential antitumor drugs | |
| Zhu et al. | Design, synthesis, and antifibrosis evaluation of 4-(benzo-[c][1, 2, 5] thiadiazol-5-yl)-3 (5)-(6-methyl-pyridin-2-yl) pyrazole and 3 (5)-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(thieno-[3, 2,-c] pyridin-2-yl) pyrazole derivatives | |
| WO2015120800A1 (zh) | 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| EP4186905A1 (en) | Compound serving as btk inhibitor, preparation method therefor, and use thereof | |
| WO2021083310A1 (zh) | 作为非pgp底物的抗癌化合物 | |
| CN116096372B (zh) | 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
| EP1953161A1 (fr) | Nouveaux dérivés tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| ITRM20000570A1 (it) | Derivati triciclici dell'indolo ad attivita' antiagiogenica. | |
| Murali et al. | Regio-and stereoselective synthesis of dispirooxindole-pyrrolocarbazole hybrids via 1, 3-dipolar cycloaddition reactions: Cytotoxic activity and SAR studies | |
| Li et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of diaryl heterocyclic derivatives targeting tubulin polymerization with potent anticancer activities | |
| CN114195814B (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
| Lee et al. | Generation of a poly-functionalized indolizine scaffold and its anticancer activity in pancreatic cancer cells | |
| JP2022527744A (ja) | チエノ複素環式誘導体、この誘導体のための調製方法及び医療に関するこの誘導体の使用 | |
| Liu et al. | Discovery of novel tacrine derivatives as potent antiproliferative agents with CDKs inhibitory property | |
| Liu et al. | Fluoroindole chalcone analogues targeting the colchicine binding site of tubulin for colorectal oncotherapy | |
| Sztanke et al. | Synthesis, structure elucidation and in vitro anticancer activities of novel derivatives of diethyl (2E)-2-[(2E)-(1-arylimidazolidin-2-ylidene) hydrazono] succinate and ethyl (4-oxo-8-aryl-4, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [2, 1-c][1, 2, 4] triazin-3-yl) acetate | |
| CN106336382A (zh) | 4‑饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂 | |
| Shyamsivappan et al. | Novel phenyl and thiophene dispiro indenoquinoxaline pyrrolidine quinolones induced apoptosis via G1/S and G2/M phase cell cycle arrest in MCF-7 cells | |
| CN111732584B (zh) | 二芳基取代稠杂环类化合物及其制备方法和在制药中的用途 | |
| KR20210126051A (ko) | Cd73 억제제, 그 제조 방법 및 용도 | |
| CN114437114B (zh) | 二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物 |