CN1471535A - 具有抗血管生成活性的吲哚的三环衍生物 - Google Patents

具有抗血管生成活性的吲哚的三环衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1471535A
CN1471535A CNA018181996A CN01818199A CN1471535A CN 1471535 A CN1471535 A CN 1471535A CN A018181996 A CNA018181996 A CN A018181996A CN 01818199 A CN01818199 A CN 01818199A CN 1471535 A CN1471535 A CN 1471535A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
tumor
composition
purposes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA018181996A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1247589C (zh
Inventor
G��ղ��
G·詹尼尼
M·马尔齐
M·O·廷蒂
��˹��ŵ��
C·皮萨诺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of CN1471535A publication Critical patent/CN1471535A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1247589C publication Critical patent/CN1247589C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

描述了式(I)化合物，其中各基团是如说明书所定义的，可用作具有细胞毒性和抗血管生成活性的药物。

Description

具有抗血管生成活性的吲哚的三环衍生物
本文所述的发明涉及具有四氢环戊二烯并[b]吲哚(1)、四氢咔唑(2)和六氢环庚三烯并[b]吲哚(3)类型三环结构的化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物，用于治疗肿瘤和与异常血管生成有关的疾病。
所述化合物具有下列通式(I)：
Figure A0181819900051
其中：
X＝CH、N；
X1＝O、S、N、CH；
R和R1可以相同或不同，选自下组：-H；OH；OR5，其中R5可以是C1-C4烷基或苄基，当两个基团OR5是连位时，R5是亚甲基；或者R和R1可以独立地是硝基；有可能被C1-C4烷基单-或二-取代的氨基；羧基；烷氧基(C1-C4)羰基；
R和R1一起可以构成具有5或6个原子的脂族或芳族环状基团；
若X1＝N、CH，则
R2选自由-H、苯基、苄基、直链或支链C1-C6烷基组成的组；
n是从0至4的整数；
R3可以与R4相同或不同，可以是：-H、-OH、-OR6，其中
R6是直链或支链C1-C4烷基，或者当R3＝R4＝连位的OR6时，R6是亚异丙基；
Figure A0181819900062
R7＝C1-C4直链或支链烷基，有可能被一个或两个基团OH、OR6取代，在2个基团OR6是连位的情况下，R6是亚异丙基；或者R7是甲酰基(CHO)、肟(CH＝NOH)。
本发明包括该通式的所有可能的异构体、立体异构体与它们的混合物、代谢产物与它们的代谢前体或生物前体(所谓的前体药物)。
抗肿瘤药在人类疗法中的使用导致大量毒副作用，由此引起所要给药的药量减少，在有些情况下引起疗法的中止。所要给药的药量减少或疗法的中止导致原发性肿瘤生长的增加和/或肿瘤转移的发生。
原发性肿瘤的生长受益于肿瘤组织的良好的血管形成(血管生成)作用。充足的氧和养分供应促进肿瘤本身的快速生长。已经证明血管生成的程度可能是肿瘤预后中一个极其消极的因素。
成人的血管生成在正常情况下是静息的，但是它代表一项正常的功能，例如在伤口的愈合中，或者在女性生殖周期期间的子宫内膜再造中。
当脉管功能降低和组织灌注不足时，血管生成反应受到生理性的刺激。
更一般而言，可以断言在生理条件下，血管生成构成响应于不足灌注的正反馈，或者构成响应于氧和养分供应减少的正反馈，这例如发生在动脉闭合的情况下、组织生长的情形中(例如伴有肌肉组织生成的新血管形成)、与氧和养分需求增加有关的负载增加的情况下。
在局部缺血的过程中，由于动脉的部分或完全闭合，为了维持灌注，并行管的发育是必要的。
如上所述，已经证明血管生成的程度可能是肿瘤预后中一个极其消极的因素(van Hinsbergh VW，Collen A，Koolwijk P；Ann.Oncol.，10 Suppl.，4：60-3，1999；Buolamwini JK；Curr.Opin.Chem.Biol.，3(4)：500-9，1999 Aug.)。
在肿瘤领域还已知肿瘤细胞生物学中的基础阶段是转移能力的获得。
转移的肿瘤细胞能够失去与周围结构的依附，侵入血液和淋巴管，建群于有相当距离的其他组织，在那里它们能够继续繁殖自身。
转移也是临床病史中的关键事件，是癌症死亡的主要原因。脉管组织在肿瘤部位或邻近区域的存在与此密切相关并有利于此。
肿瘤细胞移行跨越周围结构使细胞能够到达肿瘤内血管，无论该血管是现有的还是通过新血管生成作用生成的，从而到达血流中(Ray JM.，Stetler-Stevenson WG；Eur.Respir.J.，7(11)：2062-72，1994；Stetler-Stevenson WG，Liotta LA，K1einer DE Jr.；FASEB J.，7(15)：1434-41，1993 Dec.)。
肿瘤脉管区中淋巴管与血管之间联系的存在使肿瘤细胞能够在两种脉管系统中移动。
最近的研究已经显示在血管生成与关节炎疾病之间存在直接的关系(Koch AE；Arthritis and Rheumatism 41：951-962，1998)。确切地说，已经证明关节软骨的新血管形成在血管翳生成和关节炎进展中扮演决定性角色。正常的软骨不具有血管，而关节炎患者的滑液含有由内皮细胞产生的血管生成刺激因子(EASF)。
这种因子的存在与血管形成和软骨的退化有关。
其他疾病也涉及异常的血管生成。
已经发现，在糖尿病性视网膜病(Histol.Histopathol.1999Oct；14(4)：1287-94)、牛皮癣(Br J.Dermatol.1999 Dec；141(6)：1054-60)、慢性炎症和动脉硬化(Planta Med.1998 Dec；64(8)：686-95)中，患病组织的新血管形成是促进的因素。
过去三十年间，为了开发可能的治疗潜力，已经合成和研究了具有环烷烃吲哚结构的化合物。
这些化合物的基本要求——在3位被取代的吲哚——是与天然产物共有的特征，例如褪黑激素或色氨酸。
在70年代，研究了环烷烃化合物的抗炎性质(J.Med.Chem.1976，19(6)：787-92)或抗抑郁性质(J.Med.Chem.1976，19(6)：792-7)。
继这些研究之后，(针对大量氨基四氢咔唑)评估了它们对CNS的作用(J.Med.Chem.1977，20(4)：487-92)，因为它们具有色胺样结构。
在80年代，发现大量具有四氢咔唑结构的衍生物具有抗细菌性质：在培养物中它们抑制克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)的生长(Rev.Argent.Microbiol.1987，19(3)：121-4)。
在90年代，研究了具有环烷烃吲哚结构的化合物，它们是潜在的止痛剂(Xenobiotica 1989，19(9)：991-1002)，对血清素受体(J.Med.Chem.1993，36(13)：1918-9)和褪黑激素受体(Eur.J.Pharmacol.1995，287(3)：239-43)具有作用。
在过去几年，已经研究了四氢咔唑衍生物的抗增殖性质(Farmaco1998，53(6)：431-7)；确切地说，N-吡啶鎓衍生物的作用机理可能牵涉拓扑异构酶II的抑制。
US 5,017,593描述了环庚三烯并[b]吲哚链烷酸的衍生物是白三烯拮抗剂。
EP 0496237描述了四氢咔唑的N-咪唑基衍生物和环庚三烯并[b]吲哚是凝血噁烷拮抗剂(TXA-2)，可用于治疗心血管障碍(心肌梗塞和绞痛)、脑血管疾病(中风、一过性缺血发作、偏头痛)、外周血管疾病(微血管病)、肾疾病(肾小球硬化、肾炎性狼疮、糖尿病性肾病)、呼吸疾病(支气管缩小和哮喘)和动脉粥样硬化。
J.Med.Chem.1998，41，451-67描述了具有四氢环戊二烯并[b]吲哚(1)、四氢咔唑(2)和六氢环庚三烯并[b]吲哚(3)结构的化合物，用于针对褪黑激素受体的研究，具有下式：
US 5,830,911、US 4,927,842、US 4,616,028描述了具有抗炎活性的四氢咔唑化合物，具有下式：
Figure A0181819900093
上面引用的出版物所述化合物不同于本发明所要求保护的那些。
尽管近年来已经取得了一些进展，与发现治疗肿瘤疾病和以异常血管生成为特征的疾病的新药有关的药理研究也仍然被很多医学专家视为最有希望的领域之一。
事实上，迄今仍然迫切需要新的能够阻滞或干扰肿瘤疾病和由异常血管生成导致的疾病的化合物。如上所述，这些疾病包括肿瘤、肿瘤转移、关节炎疾病、糖尿病性肾病、牛皮癣、慢性炎症和动脉硬化。
现已发现式(I)化合物以两个芳族碱(吲哚或其衍生物之一)的存在为特征，其中第一个在2-3位与四氢咔唑型饱和环稠合，第二个芳族碱作为饱和环苄基位置的取代基在3位键合，该化合物意外地具有抗肿瘤和抗血管生成性质。
具有通式(I)的化合物因此是本文所述发明的目标。
本文所述发明的另一目标是具有通式(I)的化合物和它们在医药领域中的用途。
本文所述发明的另一目标是具有通式(I)的化合物和它们的制备方法。
本文所述发明的另一目标是药物组合物，含有式(I)化合物作为活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
本文所述发明的另一目标是药物组合物，含有式(I)化合物作为活性成分，用于治疗肿瘤病变，其中该肿瘤选自由肉瘤、癌、类癌瘤、骨肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴样白血病、急性前髓细胞性白血病、骨髓性白血病、单核细胞性白血病、成巨核细胞性白血病和何杰金氏病组成的组。
本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于制备具有抗血管生成活性的药物。
本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于预防肿瘤转移的发作。
本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于治疗关节炎疾病。
本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于治疗糖尿病性视网膜病。
本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于治疗牛皮癣。
本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于治疗慢性炎性疾病。
本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于治疗动脉硬化。
如上所述，原发性肿瘤的生长受益于肿瘤组织的良好的血管形成作用，新血管生成的程度在肿瘤预后中可能是非常不利的因素。肿瘤部位中充足的氧和养分供应事实上有利于肿瘤本身的迅速生长。
众所周知，可为医师所利用的肿瘤治疗措施仍然不能防止很多患者死于这些疾病。还众所周知，大多数肿瘤患者不是用单一的抗癌药治疗的，而是用若干抗癌剂的组合治疗的。联合给以抗癌药的需要基于这样的事实：在有些情况下通过在不同的代谢水平上发挥作用，它们有利于肿瘤的完全缓解，而在其他情况下它们延长患者的生命和/或提高所治疗患者的生命质量。
迄今仍然迫切需要新的与已知化合物联合用于对抗癌症的化合物。
根据本文所述发明的化合物能够与一种或多种抗癌药联合使用。
本文所述发明的另一目标是式(I)化合物与一种或多种已知抗癌药的组合。
本文所述发明的另一目标是药物组合物，含有式(I)化合物与一种或多种已知抗癌药的组合，和一种或多种药理学上可接受的赋形剂或载体。
本文所述发明的另一目标是药物组合物，含有式(I)化合物与一种或多种已知抗肿瘤化合物的组合作为活性成分，其中该抗肿瘤化合物选自由烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibctors)、抗微管蛋白剂(antitubulin agents)、嵌入化合物、抗代谢剂、天然产物如长春花生物碱(vinca alkaloids)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)、抗生素、酶、紫杉烷和细胞分化性化合物组成的组。
本文所述发明的另一目标是式(I)化合物与抗癌化合物的组合的用途，用于制备治疗肿瘤的药物，其特征在于式(I)化合物是作为抗癌化合物的辅助成分存在的。
下列实施例阐述本发明。
环化产物的合成由两个阶段组成：第一阶段在于羟基醛与2个芳族碱的双(geminal)缩合；第二阶段在于与DAST(二乙氨基三氟化硫)的环化反应。这种合成顺序尽管有例外，不过可以代表适用于本文所述所有衍生物制备的合成方法。为了说明的简便起见，阐述其中X是CH、X1是NH、R3和R4是氢的式(I)化合物的情况。显而易见的是本领域的专家利用适合的原料，调整适合的试剂，能够制备所有式(I)化合物，只要利用自己的常识，或者借助可用的标准手册即可。
Figure A0181819900121
正如本领域的专家将容易领会到的是，合成的第一阶段牵涉具有双吲哚结构的中间产物的制备。
它们的制备可以利用各种不同的方法进行。
方法A：具有甘露呋喃糖的衍生物的合成
流程(1)
反应(Tetrahedron Asymmetry，1997，8(17)，2905-12)：将吲哚或其衍生物(1mmol)溶于无水Et2O(50ml)。缓慢加入溴化乙基镁/乙醚(3M)(0.33ml，1mmol)。将所得溶液在无水条件下搅拌若干分钟，得到白色镁盐衍生物。蒸发乙醚，将所得白色残余物溶于无水CH2Cl2。将溶液置于室温/回流下达12/36小时。
处理：加入饱和NaHCO3/10％NH4Cl溶液猝灭溶液。分离有机相，经Na2SO4干燥，蒸发。所需产物经过快速色谱纯化(己烷/丙酮)。
方法B：羟基醛衍生物的合成
Figure A0181819900132
流程(2)
反应：将吲哚或其衍生物(2mmol)与醛(5-羟基-戊醛(pentanale)或2-乙氧基四氢呋喃)(1mmol)溶于15ml MeOH/H2O(2/1)。最后加入三氟甲磺酸镝，使混合物在室温/80℃下反应6/36小时。
处理：将反应混合物用10％NaHCO3猝灭，用CH2Cl2萃取。将萃取物经Na2SO4干燥，蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化，分离两种区域异构体(X)和(Y)。
方法C：甘露呋喃糖衍生物的环化反应
Figure A0181819900141
流程(3)
反应：将双吲哚基衍生物(476mg，1mmol)溶于CH2Cl2(80ml)。在室温下向溶液加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(400μl，3mmol)。反应迅速进行。
处理：60分钟后，加入10％NaHCO3溶液，将溶液用CH2Cl2萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，蒸发。通过制备型TLC或者更好地通过制备型HPLC RP-18分离粗反应产物中的反应产物。
方法D：羟基醛衍生物的环化反应
流程(4)
反应：将对称衍生物(1)或不对称衍生物(2)(1mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。在0℃-室温下向溶液加入DAST(200μl，1.5mmol)。反应迅速进行。15-20分钟后，起始产物几乎反应完全。
处理：30分钟后，加入10％ NaHCO3溶液，将所得溶液用CH2Cl2萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，蒸发。通过制备型TLC或者更好地通过制备型HPLC RP-18分离粗反应产物中的反应产物。
从对称或非对称产物开始都生成第二吲哚残基趋向更低位置的衍生物(3)，收率30-60％，和吲哚残基趋向更高位置的衍生物(4)，后者相对于前者占10-25％。
方法E：去苄基化反应
Figure A0181819900152
流程(5)
反应：将苄基化衍生物(1mmol)溶于CH3OH(50ml)。在室温下向溶液加入催化剂(10％ Pd/C，30mg)。将所得溶液置于氢(60psi)下。16小时后，起始产物反应完全。
处理：滤出催化剂。蒸发有机相。去保护产物经过快速色谱纯化。收率85％。
方法F：去保护反应
Figure A0181819900161
流程(6)
反应：将保护产物(1mmol)溶于四氢呋喃(THF)(50m1)。向溶液加入HCl 1N。将所得溶液置于20-40℃下达1小时。起始产物反应完全。所得主要的去保护产物是所需的产物。
关于仅存在于环上残基的去保护产物，可以在低温下通过酸水解进行去保护(例如1N HCl，低温，30-60分钟)。
处理：将所得产物(vedi es.1)与饱和NaHCO3溶液一起摇动。蒸发THF，然后将产物用AcOEt萃取。蒸发有机相，去保护产物经过快速色谱纯化。收率85％。
方法G：氧化反应
流程(7)
反应：将醛(1mmol)溶于20ml MeOH。向溶液加入NaIO4(1mmol)的2ml H2O溶液。将所得溶液置于室温下达4小时。
处理：第1步：加入Na2S2O3水溶液。蒸发有机溶剂，残余物用AcOEt萃取。
第2步：被保护的中间体可以如流程6所述去保护。
实施例1
ST 1345
(R，S)-5-羟基-1，1-(吲哚-2-基，吲哚-3-基)戊烷
TLC(己烷/异丙醇＝97.5/2.5)：0.5
HPLC RP-18 Waters 250×4.6(70％H2O，30％CH3CN，流速1ml/min)：6.16
NMR 300MHz(H-1，CDCl3)：H1(4.30t，1H)-H5(3.5t，2H)-H2-4(1.4-1.5-2.1m，6H)-H1′b-H1′a(7.8-8.0s，2H)-H4’b(7.5m，1H)-H7’a(7.4d，1H)-H7’b(7.22d，1H)-H4’a-5’a-5’b-6’a-6’b-(6.9-7.2m，5H)-H2’a(6.96d，1H)-H3’b(6.4d，1H)
离子喷雾(M-)：317
元素分析：(计算)C：79.21％ H：6.96％ N：8.79％(实测)C：78.64％ H：7.15％ N：8.45％
实施例2
ST 1346
Figure A0181819900181
5-羟基-1，1-二(吲哚-3-基)戊烷
TLC(己烷/iPrOH＝97.5/2.5)：0.43
HPLC RP-18 Waters 250×4.6(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)：5.36
NMR 300MHz(H-1，CDCl3)：H1(4.7t，1H)-H5(3.8t，2H)-H4(2.3m，2H)-H3(1.7m，2H)-H2(1.8m，2H)-H2’(7.2s，2H)-H5′(7.15t，2H)-H6’(7.4t，2H)-H4′(7.5d，2H)-H7′(7.8d，2H)-H1′(8.15br.s，2H)
NMR 300MHz(C-13，CDCl3)：C1(34.2)-C2(33.0)-C3(24.6)-C4(35.7)-C5(63.2)-C7’(111.2)-C6′(119.2)-C4′(119.8)-C3′(120.4)-C5′(121.6)-C2′(122)-C3′bis(127.2)-C7′bis(136.7)
离子喷雾(M-)：317
元素分析：C：79.21％ H：6.96％ N：8.79％(实测)C：78.70％ H：7.29％ N：8.39％.
熔点：190℃(分解)
实施例3
ST 1422
Figure A0181819900191
5-羟基-1，1-二(5，6-亚甲二氧基吲哚-3-基)戊烷
TLC(己烷/iPrOH＝97.5/2.5)：0.55
HPLC RP-18(50％H2O，50％CH3CN，流速1ml/min)：6.7
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.2t，1H)-H2(2.2m，2H)-H3-H4(1.4-1.5m，2H)-H5(3.4q，2H)-H8’(5.8s，4H)-H4′-H7′(6.8s，4H)-H2′(7.0s，2H)-H1′(8.9，brs，2H)
离子喷雾(M+)：407
元素分析：C：67.97％，H：5.46％，N：6.89％，实测与理论值一致
熔点：200℃(分解)
实施例4
ST 1423
(R，S)-5-羟基-1，1-二(5’，6’-亚甲二氧基吲哚-2-基，5”，6”-亚甲二氧基吲哚-3-基)戊烷
TLC(己烷/iPrOH＝97.5/2.5)：0.63
HPLC RP-18(50％H2O，50％CH3CN，流速1ml/min)：8.2
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.3t，1H)-H2(2.2m，2H)-H3-H4(1.4-1.6m，4H)-H5(3.5m，2H)-H8’a-8’b(5.9s，4H)-H3′b(6.3s，1H)-H4′a-H7′a(6.8-6.9d，2H)-H4′b-H7′b(7.0d，2H)-H2′a(7.2s，1H)-H1’a-1′b(8.9-9.1brs-brs，2H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：25.1-33.4-34.9-37.2-62.5-92.6-93.0-98.4-99.2-99.7-101.3-101.5-121.7
离子喷雾(M+)：407
元素分析：C：67.97％，H：5.46％，N：6.89％，实测与理论值一致
熔点：220℃(分解)
实施例5
ST 1730
4-羟基-1，1-二(5’，6’-亚甲二氧基吲哚-3-基)丁烷
TLC(己烷/iPrOH＝75/25)：0.44
HPLC RP-18(60％H2O，40％CH3CN，流速1ml/min)：17.5
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.3t，1H)-H2(2.3m，2H)-H3(1.6m，2H)-H4(3.6q，2H)-H8’(6.0s，4H)-H4′-H7′(6.9s，4H)-H2′(7.2s，2H)-H1′(9.0brs，2H)
离子喷雾(M+)：393
元素分析：C：67.34％，H：5.14％，N：7.14％，实测与理论值一致
熔点：240℃(分解)
实施例6
ST 1731
Figure A0181819900212
(R，S)-4-羟基-1，1-二(5’，6’-亚甲二氧基吲哚-2-基，5”，6”-亚甲二氧基吲哚-3-基)丁烷
TLC(己烷/iPrOH＝75/25)：0.41
HPLC RP-18(60％H2O，40％CH3CN，流速1ml/min)：23.4
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.3t，1H)-H2(2.2m，2H)-H3(1.6m，4H)-H4(3.7m，2H)-H8’a-8’b(6.0s，4H)-H3′b(6.4s，1H)-H4′a-H7′a(6.8-6.9d，2H)-H4′b-H7′b(7.0d，2H)-H2′a(7.2s，1H)-H1’a-1’b(8.9-9.1brs-brs，2H)
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：29.8-30.4-35.5-60.8-90.9-91.4-96.7-97.5-98.1-99.6-99.9-116.6-116.9-119.9-121.6-130.0-130.9-141.3-141.5-141.6-142.9-143.8
离子喷雾(M-)：391
元素分析：C：67.34％，H：5.14％，N：7.14％，实测与理论值一致
熔点：205℃(分解)
实施例7
ST 1707
1，1-二(吲哚-3-基)-4-羟基丁烷
TLC(己烷/AcOEt＝1/1)：0.26
HPLC RP-18(50％H2O，50％CH3CN，流速1ml/min)：8.3
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.3t，1H)-H2(2.2m，2H)-H3(1.4m，2H)-H4(3.4t，2H)-H2’(7.2s，2H)-H5′(6.8t，2H)-H6’(6.9t，2H)-H4′(7.2d，2H)-H7′(7.5d，2H)-H1′(10.7br.s，2H)
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：C1(61.5)-C2-3(32.2)-C4(34)-C7’(112)-C6′(118.5)-C3′-C4′(119.5-119.7)-C5′(121.2)-C2′(121.6)-C3′bis(127.4)-C7′bis(137.1)
离子喷雾(M-)：303
元素分析：C：78.92％，H：6.62％，N：9.20％，实测与理论值一致
熔点：110-115℃
实施例8
ST 1750
Figure A0181819900231
4-羟基-1，1-二(5’，6’-亚甲二氧基吲哚-2-基)丁烷
TLC(己烷/iPrOH＝75/25)：0.60
HPLC RP-18(60％H2O，40％CH3CN，流速1ml/min)：19.9
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.3t，1H)-H2(2.3m，2H)-H3(1.6m，2H)-H4(3.6q，2H)-H8’(6.0s，4H)-H4′-H7′(6.9-7.02s，4H)-H3′(6.4s，2H)-H1′(9.1brs，2H)
离子喷雾(M-)：391
元素分析：C：67.34％，H：5.14％，N：7.14％，实测与理论值一致
熔点：250℃(分解)
实施例9
ST 1866
1，1-二(7’-氮杂吲哚-3-基)-4-羟基丁醇
TLC(己烷/AcOEt＝75/25)：0.18
HPLC RP-18(60％H2O，40％CH3CN，流速1ml/min)：4.4
NMR 300MHz(H-1，CD3OD)：H1(4.4t，1H)-H2(2.3m，2H)-H3(1.6m，2H)-H4(3.6t，2H)-H2’(7.3s，2H)-H5′(6.9m，2H)-H4’(8.1t，2H)-H6′(7.8d，2H)
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：30.3-30.7-33.6-61.0-114.0-117.2-119.4-121.9-127.5-140.9-147.7
离子喷射(M-)：305
元素分析：C：70.57％，H：5.92％，N：18.29％，实测与理论值一致
熔点：221℃(分解)
实施例10
ST 1372
1-(吲哚-3-基)-2，3-O-亚异丙基-4-(2，3-O-亚异丙基乙基)四氢咔唑
TLC(己烷/丙酮＝8/2)：0.75
HPLC RP-18 Waters 300×3，3(40％H2O，60％CH3CN，流速
1ml/min)：12.8
外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CH3CN)：H1+H3(4.52m，2H)-H2(4.64m，1H)-H4(3.66m，1H)-H5(4.67m，1H)-H6(3.97/3.69m，2H)-H8(1.42s，3H)-H9(1.32s，3H)-H11(1.46s，3H)-H12(1.38s，3H)-H2′a(6.94s，1H)-H4′a(7.51d，1H)-H4′b(7.69d，1H)-H6′a(7.16m，1H)-H6′b(7.09m，1H)-H7′a(7.47d，1H)-H7′b(7.26d，1H)-H1′a(9.0s，1H)-H1′b(8.3s，1H)
NMR 300MHz(C-13，CH3CN)：C1(38.15)，C2(80.77)，C3(75.9)，C4(40.77)，C5(78.0)，C6(68.33)，C8(25.5)，C9(26.8)，C11(25.9)，C12(28.3)，C2′a(124.5)，C2′b(135.7)，C3′a(115.9)，C3′b(107.6)，C6′a(122.7)，C6′b(121.9)，C7′a(112.5)，C7′b(111.9)，C8′a(127.5)，C8′b(128.2)，C9′b(137.7)，C9′a(137.9).
离子喷雾(M+)：459
元素分析：(计算值)C：73.34％，H：6.59％，N：6.11％；(实测值)C：73.11％，H：6.63％，N：5.55％。
熔点：204-206℃(分解)
实施例11
ST 1381
1-(吲哚-3-基)-吲哚并[2，3a]-环庚烷
TLC(己烷/iPrOH＝95/5)：0.22
HPLC RP-18 Waters 300×3，3(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)：22.1
外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，DMSO-d6)：H1(4.65br.s，1H)-H2(1.95e 2.4mm，2H)-H3(1.7m，2H)-H4(1.6e 1，9mm，2H)-H5(2.75e 3.0mm，2H)-H2′a(6.68s，1H)-H5′a-H5′b(6.95m，2H)-H6′a(7.07t，1H)-H4′b(7.45m，1H)-H7′b(7.2m，1H)-H7′a(7.37d，1H)-H4′a(7.52d，1H)-H1′a(10.8s，1H)-H1′b(10.4s，1H).
NMR 300MHz(C-13，DMSO-d6)：C1(36.3)，C2(33.2)，C3(26.5)，C4(28.6)，C5(24.0)，C7′b(110.5)，C7′a(111.4)，C3′a(115.6)，C4′b(117.2)，C5′b(117.7)，C5′a(118.2)，C4′a(118.5)，C6′b(119.7)，C6′a(120.7)，C2′a(123.5)，C8′a(125.9)，C8′b(128.6)，C9′b(134.2)，C9′a(136.6)，C2′b(139.7).
离子喷雾(M-)：299
元素分析：(计算)C：83.96％ H：6.71％ N：9.33％
(实测)C：81.19％ H：6.50％ N：9.03％
熔点：206-208℃
实施例12
ST 1621
5-(吲哚-3-基)-吲哚并[2，3a]-环庚烷
TLC(己烷/iPrOH＝95/5)：0.15
HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1m1/min)：16.6
外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，DMSO-d6)：H5(4.8br.s，1H)-H4(1.9和2.4mm，2H)-H3(1.5和1.7mm，2H)-H2(1.5和1.9mm，2H)-H1(2.9br.s，2H)-H2′a(6.5s，1H)-H5′b(6.8t，1H)-H6′b(6.92t，1H)-H5′a(6.97t，1H)-H6′a(7.07t，1H)-H4′b(7.13d，1H)-H7′b(7.24d，1H)-H7′a(7.3d，1H)-H4′a(7.62d，1H)-H1′a(10.6s，1H)-H1′b(10.7s，1H).
NMR 300MHz(C-13，DMSO-d6)：C3(25.2)-C2(27.3)-C1(28.3)-C5(31.8)-C4(33.7)-C7′b(110.2)-C7′a(111.3)-C3′b(114.5)-C4′b(117.1)-C3′a(117.4)-C5′b(117.7)-C5′a(117.9)-C4′a(118.6)-C6′b(119.6)-C6′a(120.5)-C2′a(123.5)-C8′a(126.2)-C8′b(128.5)-C9′b(134.3)  -C9′a(136.6)-C2′b(137.4).
离子喷雾(M-)：299
元素分析：C：83.96％，H：6.71％，N：9.33％，实测与理论值一致
熔点：170℃
实施例13
ST 1728
Figure A0181819900281
1-(1H-吲哚-3-基)-四氢-1H-咔唑
TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.66
HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)：18.4
外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.46t，1H)-H2(2.1和2.3mm，2H)-H3(1.9和2.1mm，2H)-H4(2.81t，2H)-H2′a(6.98s，1H)-H5′a(6.92t，1H)-H5′b-H6′b(7.0m，2H)-H6′a(7.09m，1H)-H7′b(7.15m，1H)-H4′a(7.29d，1H)-H7’a(7.4dt，1H)-H4′b(7.46d，1H)-H1’a(9.1br.s，1H)-H1’b(8.6br.s，1H).
NMR 300MHz(C-13，，CD3CN)：C4(21.8)-C3(23.1)-C2(33.0)-C1(33.2)-C3′b(110.6)-C7′b(111.4)-C7′a(112.3)-C4′b(118.5)-C3′a(118.7)-C5′b(119.4)-C5′a(119.7)-C4′a(119.8)-C6′b(121.5)-C6′a(122.4)-C2′a(123.9)-C8′a(127.5)-C8′b(128.6)-C9′b(137.0)-C9′a(137.8)-C2′b(137.9).
离子喷雾(M+)：287
元素分析：C：83.30％，H：6.99％，N：9.71％，实测与理论值一致
熔点：207℃
实施例14
ST 1729
Figure A0181819900291
4-(1H-吲哚-3-基)-四氢-1H-咔唑
TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.55
 HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)：12.4
外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(2.83m，1H)-H2(1.95和1.84mm，2H)-H3(2.17和2.04mm，2H)-H4(4.49t，1H)-H2′a(6.77d，1H)-H4′a(7.43d，1H)-H6′a(7.06t，1H)-H7’a(7.36d，1H)-H5′a(6.92m，1H)-H7′b(7.27d，1H)-H4′b(6.83d，1H)-H5′a(6.71t，1H)-H6′b(6.94m，1H)-H1’a(8.96 br，1H)-H1’b(8.94 br，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：C2(22.0)-C1(24.0)-C4(31.0)-C3(33.0)-C7′b(111.3)-C7′a(112.3)-C3′b(112.5)-C4′a(119.3)-C3′a(120.9)-C6′b(121.2)-C6′a(122.1)-C2′a(123.7)-C8′a(127.7)-C8′b(128.5)-C2′b(136.2)-C9′b(137.0)-C9′a(137.8).
离子喷雾(M+)：287
元素分析：C：83.30％，H：6.99％，N：9.71％
熔点：182℃
实施例15
ST 1749
Figure A0181819900301
1-(5”，6”-亚甲二氧基吲哚-3-基)-5’，6’-亚甲二氧基吲哚并[2，3-a]环庚烷
TLC(己烷/AcOEt＝8/2)：0.23
HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)：15.4
外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.45m，1H)-H2(2.05和2.25mm，2H)-H3-H4(1.8m，4H)-H5(2.85m，2H)-H10′b(5.85d，1H)-H10′a(5.90s，2H)-H7′b(6.66s，1H)-H2′a(6.8d，1H)-H4′b(8.3s，1H)-H4′a(6.9s，1H)-H7′a(6.94s，1H)-H1′b(8.4s，1H)-H1′a(9.0s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：C5(25.4)，C3-C4(29.5)，C2(35.3)，C1(38.1)，C7′b(92.4)，C7′a(93.0)，C4′a(97.3)，C4′b(98.4)，C10′b(101.1)，C10’a(101.5)，C3′b(113.4)，C3′a(118.2)，C8′a(121.3)，C2′a(121.7)，C8′b(124.0)，C9′b(129.8)，C9′a(132.7)，C2′b(139.3)，C6′b(142.9)，C6′a(143.3)，C5′b(144.3)，C5′a(145.5).
离子喷雾(M+)：389
元素分析：C：71.12％，H：5.19％，N：7.21％，实测与理论值一致
熔点：184℃(分解)
实施例16
ST 1751
Figure A0181819900311
1-(5’，6’-亚甲二氧基-1H-吲哚-3-基)-6，7-亚甲二氧基四氢-1H-咔唑
TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.31
HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)：11.5外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.32t，1H)-H2(2.2和2.0mm，2H)-H3(2.03和1.83mm，2H)-H4(4.3t，2H)-H10′a-H10′b(5.8-5.9dd，4H)-H4′a(6.65s，1H)-H7′b(6.72s，1H)-H2′a(6.88d，1H)-H7’a-H4′b(6.90s，1H)-H1’b(8.4s，1H)-H1’a(9.0s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：C4(21.8)-C3(23.2)-C2(33.0)-C1(33.3)-C7′b(92.8)-C7′a(93.0)-C4′b(97.6)-C4′a(98.2)-C10′a(101.2)-C10′b(101.5)-C3′b(110.8)-C3′a(119.1)-C8′a(121.4)-C2′a-C8′b(122.4)-C9′b(131.6)-C9′a(132.6)-C2′b(136.6)-C6′b(142.9)-C6′a(143.2)-C5′b(144.6)-C5′a(145.4).
离子喷雾(M+)：375
元素分析：C：70.58％，H：4.85％，N：7.48％，实测与理论值一致
熔点：200℃(分解)
实施例17
ST 1765
Figure A0181819900321
1-(5”-苄氧基吲哚-3-基)-5’-苄氧基吲哚并[2，3a]环庚烷
TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.62
HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)：27.1
外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.54d，1H)-H2(2.32和2.08mm，2H)-H3(1.83m，2H)-H4(1.83m，2H)-H5(2.88m，2H)-H10′a(4.99s，2H)-H10′b(5.13s，2H)-H5′a-H5′b(6.95m，2H)-H6′b(6.74q，1H)-H6′a(6.87q，1H)-H2′a(6.90d，1H)-H4′a(6.93d，1H)-H7′b(7.07d，1H)-H4′b(7.09d，1H)-H14′a-H14′b(7.31-7.27m，2H)-H7′a(7.34m，1H)-H13′a(7.33m，1H)-H13′b(7.38m，1H)-H12′a(7.39d，1H)-H12′b(7.47d，1H)-H1′b(8.47s，1H)-H1′a(9.0s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：C1(38.01)，C2(35.1)，C3(29.5)，C4(29.4)，C5(25.3)，C10′a(71.3)C10′b(71.4)，C4′b(102.5)，C4′a(103.7)，C6′b(111.7)，C7′b(112.0)，C7′a(113.1)，C3′b-C6′a(113.2)，C3′a(117.4)，C2′a(125.0)，C8′a(127.9)，C12′b(128.5)，C12′a(128.6)，C13′a(129.3)，C13′b(129.4)，C8′b(130.5)，C9′b(130.7)，C9′a(133.2)，C11′a(139.0)，C11′b(139.3)，C2′b(141.7)，C7′a(113.0)，C6′a-C3′a(113.2)，C14′a-C14′b-C12′b(128.5)，C12′a(128.6)
离子喷雾(M+)：513
元素分析：C：82.00％，H：6.29％，N：5.46％，实测与理论值一致
熔点：286℃(分解)
实施例18
ST 1777
4-(5’，6’-亚甲二氧基-1H-吲哚-3-基)-6，7-亚甲二氧基四氢-1H-咔唑
TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.20
HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)：7.9
外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(2.80，1H)-H2(1.96和1.84mm，2H)-H3(2.13和1.mm，2H)-H4(4.31t，1H)-H10′b(5.76d，2H)-H10′a(5.，86d，2H)-H4′b(6.22s，1H)-H4′a(6.74s，1H)-H2′a(6.75d，1H)-H7′b(6.82s，1H)-H7′a(6.88s，1H)-H1′b(8.83s，1H)-H1′a(8.86s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：C2(22.3)-C1(23.9)-C4(31.7)-C3(33.1)-C7′b(92.7)-C7′a(93.0)-C4′b(98.3)-C4′a(98.5)-C10′b(101.1)-C10′a(101.4)-C3′b(112.8)-C3′a(1 20.9)-C8′a(12 1.5)-C8′b-C2′b(122.，3)-C9′b(131.6)-C9′a(132.6)-C2′b(134.7)-C6′b(142.4)-C6′a(142.9)-C5′b(144.2)-C5′a(145.2).
离子喷雾(M-)：373
元素分析：C：70.20％，H：5.36％，N：7.44％，实测与理论值一致
熔点：228℃(分解)
实施例19
ST 1778
5-(5”-苄氧基吲哚-3-基)-5’-苄氧基吲哚并[2，3a]环庚烷
TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.4
HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)：18.1
外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(2.89m，1H)-H4(2.49m，2H)-H3(1.6和1.8mm，2H)-H2(1.6m，2H)-H5(4.72t，1H)-H10′b(4.89d，2H)-H10′a(5.08s，2H)-H2′a(6.54d，1H)-H6′b(6.68q，1H)-H4′b(6.75d，1H)-H6′a(6.83q，1H)-H7′b(7.16d，1H)-H4′a(7.16d，1H)-H7′a(7.28d，1H)-H13′b(7.29m，1H)-H12′b(7.34m，1H)-H13′a(7.37m，1H)-H12′a(7.47d，1H)-H1′a(8.90s，1H)-H1′b(8.93s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：C3(26.6)-C2(28.5)-C1(29.7)-C5(33.4)-C4(34.7)-C10’b(71.2)-C10’a(71.4)-C4′b(112.5)-C4′a(104.0)-C6′b(111.6)-C6′a(111.8)-C7′b(112.9)-C7′a(112.9)-C3′b(116.1)-C3′a(119.2)-C2′a(125.3)-C8′a(128.1)-C14′b(128.5)-C14′a(128.6)-C12′b(128.6)-C12′a(128.7)-C13′a(129.2)-C13′b(129.3)-C8′b(130.5)-C9′b(131.0)-C9′a(133.3)-C11′a-C11′b(139.1)-C2′b(139.7)-C5′a(153.3)-C5′b(153.5).
离子喷雾(M-)：511
元素分析：C：82.00％，H：6.29％，N：5.46％，实测与理论值一致
熔点：237℃(分解)
实施例20
ST 1783
Figure A0181819900361
1-(5’-羟基-1H-吲哚-3-基)-5’-羟基吲哚并[2，3a]环庚烷
TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.35
HPLC RP-18 Waters 300×3，3(45％H2O，55％CH3CN，流速1ml/min)：4.2
外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)：H1(4.61d，1H)-H2(2.3和2.0mm，2H)-H3(1.9m，2H)-H4(1.8m，2H)-H5(2.97m，2H)-OH(6.45 br.d，2H)-H7′b(6.67 d，1H)-H7′a(6.83 d，1H)-H4′a H4′b(6.95s，2H)-H2′a(7.0s，1H)-H6′b(7.1d，1H)-H6′a(6.4d，1H)-H1′b(8.44s，1H)-H1′a(9.01s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)：C1(36.6)，C2(33.6)，C3(28.1)，C4(28.0)，C5(23.8)，C4′b(101.1)，C4′a(102.4)，C6′b(109.1)，C7′b(110.1)，C7′a(110.7)，C3′b-C6′a(111.0)，C3′a(115.3)，C2′a(126.5)，C8′a(128.4)，C8′b(128.6)，C9′b(129.2)，C9′a(131.0)，C2′b(140.1)，C5′a-C5′b(149.3).
离子喷射(M+)：333
元素分析：C：75.88％，H：6.06％，N：8.43％，实测与理论值一致
实施例21
按照相似的方式制备下列化合物：
Figure A0181819900381
    化合物     方法     注释
    ST1866     A     双-7-氮杂吲哚基，经由溴化镁
    ST1345     B     双-吲哚基，经由酸催化
    ST1346     B     “
    ST1422     B     “
    ST1423     B     “
    ST1707     B     “
    ST1750     B     “
    ST1372     C     糖部分的环化
    ST1381     D     非糖部分的环化
    ST1621     D     “
    ST1728     D     “
    ST1729     D     “
    ST1749     D     “
    ST1751     D     “
    ST1765     D     “
    ST1777     D     “
    ST1778     D     “
    ST1783     E     去苄基化
    ST1900     F     去保护
    ST1901     F     去保护
    ST(全部)     G     氧化
药理学
在药理测定中报道的缩写ST和随后的数字表示实施例中的化合物。
关于抗血管生成活性，利用波伊登氏腔进行趋化性测定(Werner F.，Goodwin R.H.和Leonard E.J.，Journal of ImmunologicalMethods 1980；33，239-247)，并使用牛主动脉内皮细胞(BAEC)培养物和牛骨髓内皮细胞(BMEC)培养物。测定是在IC0(最大非细胞毒性浓度)下进行的，结果以响应于趋化性刺激物(含1％牛血清的DMEM培养基)的跨越多孔滤器移行的抑制％表示。在光学显微镜下通过直接细胞计数得到这种发现结果，按照式(T-C/C)×100计算移行抑制百分率，其中T＝样本中细胞移行的平均数，C＝对照中细胞移行的平均数。对照由向血清移行的细胞组成，没有用所研究的分子处理，包括在每项趋化性实验中。数据表示每份样本在4个独立的趋化性小孔中的5个显微镜视野/小孔读数。所得结果报道在表4中。
关于细胞毒活性，进行增殖筛选试验，使用不同的肿瘤系，例如MCF-7(人乳腺癌)、LoVo(人结肠癌)、MES-SA(人子宫肉瘤)或K-562(人慢性骨髓性白血病)。
所用试验是用于筛选抗癌产物的磺基若丹明B试验(NationalCancer Institute，Skehan，1990)。将标量浓度从500μM至0.97μM的分子与不同的人细胞系平行培育24小时。除去产物后，在另外48小时后利用NCI试验调查细胞存活。利用曲线拟合程序(De Lean等，1978)，将化合物的抗增殖能力量化为IC50±SD(抑制50％细胞存活的分子浓度)。所得结果报道在表1和表2中。
对肿瘤系的细胞周期与编程性细胞死亡分析是这样进行的，将产物在等于大约IC50值的浓度下与MCF-7细胞培育24小时。除去分子，在不同的时间(0、24、48小时)评估细胞周期和编程性细胞死亡。将细胞用碘化丙锭染色，借助氩离子激光用细胞荧光计(FACS)(BeckmanDickinson荧光活化的细胞分类器)分析，激发波长设置在488nm。为了评估在周期不同阶段的细胞百分率，利用由设备制造商分发的细胞拟合程序分析线性DNA直方图。关于编程性细胞死亡的分析，在对照群G0/G1峰下方插入一个区域，利用由公司提供的软件(Lysis II-C32)分析数据。所得结果报道在表3中。
针对各种肿瘤细胞系评估分子对耐受化学致敏活性的肿瘤系的细胞毒性，这些细胞系过度表达P-糖蛋白，耐受多柔比星(doxorubicin)(100倍)，并交叉耐受柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、长春新碱、长春碱、紫杉醇、秋水仙碱和依托泊苷。关于敏感性肿瘤细胞加以调整，利用相同的试验评估产物的细胞毒性。
然后，在低于或等于抑制10％细胞存活的浓度下评估产物。在该浓度下，在有和没有多柔比星的存在下平行测试分子。关于IC50值计算MDR比，目的是确立产物对多柔比星细胞毒活性的加强程度(MDR比)(De Lean等(1978)A.J.Physiol.235，E97-102)；Skehan等(1990)J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112)。
表1
对敏感性细胞的抗增殖活性
系列  化合物           IC50+/- SD(μM)
 MCF-7  LoVo
四氢咔唑  ST1372  21,1+/-0,3  21,7+/-4,3
″  ST1728  22+/-2,8  22,8+/-2,9
″  ST1729  35+/-6,1  50,5+/-4,8
″  ST1777  0,96+/-0,19  0,64+/-0,003
六氢环庚三烯并[b]吲哚  ST1381  28,5+/-1,8  22,5+/-2,6
″  ST1621  22,5+/-1,3  34,8+/-4,3
″  ST1765  11,5+/-1,1  10,5+/-0,07
″  ST1778  28,5+/-1,4  54,5+/-7,4
″  ST1783  27+/-4  29+/-0,06
表2
对耐受性细胞的抗增殖活性
系列 化合物  IC50+/-SD(μM)
 MCF-7/DX  LoVo/DX
四氢咔唑 ST1372  26,9+/-1,6  26,3+/-3,7
″ ST1751  58,6+/-9
六氢环庚三烯并[b]吲哚 ST1381  28,4+/-3  25,2+/-4,2
″ ST1621  68,3+/-4,6  23,8+/-3,7
″ ST1765 24,8+/-3,8 17,03+/-0,91
″ ST1778  71+/-0,4  65,1+/-8,1
″ ST1783  39+/-0.03
表3
MCF-7细胞的细胞周期和编程性细胞死亡
化合物  G0/G1(％)  S(％)  G2+M(％)  编程性细胞死亡48h(％)
ST1372  C＝43,740μM＝57,820μM＝54,4  C＝47,640μM＝36,820μM＝34,2  C＝8,640μM＝5,420μM＝11,4  C＝3,340μM＝16
ST1381  C＝43,830μM＝57,7  C＝47,630μM＝32,2  C＝8,630μM＝10,1  C＝3,330μM＝3,3
ST1372在40μM下增加和阻滞G0/G1中32％的细胞，在20μM下增加和阻滞G0/G1中23％的细胞。
ST1372在11μM下增加3.5倍的多柔比星活性，对MCF-7/Dx系和LoVo/Dx细胞系都是如此。
ST1381在30μM下增加和阻滞G0/G1中32％的细胞系；对内皮细胞不是细胞毒性的(IC＞100μM)；有趋化性。
表4
在BMEC上的细胞毒性和趋化性
系列   化合物  MEC
 IC50(μM)   IC0(μM)   在IC0/D.S.下移行抑制百分率
六氢环庚三烯并[b]吲哚   ST1381  ＞100   30   -61,7+/-6,3
″   ST1621  10   0,1   -43+/-4
″   ST1749  ＞200   100   -40+/-3
″   ST1778  50   25   -40+/-4
″   ST1783  60   10   -46
″   ST1729  80   25   -40+/-3
尽管ST1381是更好的抗趋化性化合物，不过应当注意所有这组化合物均降低内皮细胞的趋化性。
根据本发明的组合物含有至少一种式(I)化合物作为活性成分，单独或者与其他可用于治疗本文所述发明所示疾病的活性成分结合，呈独立的剂型或适合联合疗法的剂型。根据本发明的活性成分将是与药剂学常用的适当载体和/或赋形剂的混合物，例如Remington’sPharmaceutical Sciences Handbook最新版所述那些。根据本发明的组合物将含有治疗有效量的活性成分。剂量将由本领域的专家来确定，例如临床医师或主治医师，并根据所要治疗的疾病的类型和患者的状况确定，或者与其他活性成分的联合给药。
药物组合物的实例是可以口服或肠胃外、静脉内、肌内、皮下或透皮给药的那些。适合于此目的的药物组合物是片剂、硬或软胶囊剂、粉剂、溶液、悬液、糖浆剂和即时液体制备物的固体形式。用于肠胃外给药的组合物例如是全部的肌内、静脉内和皮下可注射的溶液、悬液或乳液的形式。还值得一提的是脂质体制剂。适合的组合物还包括基于活性成分缓慢释放的剂型，无论口服给药剂型、包有适合包衣的片剂、微包封的粉剂、环糊精配合物或药库剂型，例如皮下的，例如药库注射剂或植入物。

Claims (17)

1、具有式(I)的化合物、其异构体和它们的混合物、代谢物和它们的代谢前体或生物前体：其中：X＝CH、N；X1＝O、S、N、CH；R和R1可以相同或不同，选自下组：-H；OH；OR5，其中R5可以是C1-C4烷基或苄基，当两个基团OR5是连位时，R5是亚甲基；或者R和R1可以独立地是硝基；有可能被C1-C4烷基单-或二-取代的氨基；羧基；烷氧基(C1-C4)羰基；R和R1一起可以构成具有5或6个原子的脂族或芳族环状基团；若X1＝N、CH，则R2选自由-H、苯基、苄基、直链或支链C1-C6烷基组成的组；n是从0至4的整数；R3可以与R4相同或不同，可以是：-H、-OH、-OR6，其中R6是直链或支链C1-C4烷基，或者当R3＝R4＝连位的OR6时，R6是亚异丙基；
Figure A0181819900032
R7＝C1-C4直链或支链烷基，有可能被一个或两个基团OH、OR6取代，在2个基团OR6是连位的情况下，R6是亚异丙基；或者R7是甲酰基(CHO)、肟(CH＝NOH)。
2、作为药物的权利要求1的化合物。
3、药物组合物，含有权利要求1的化合物作为活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
4、权利要求3的组合物，用于治疗肿瘤病变，其中该肿瘤选自由肉瘤、癌、类癌瘤、骨肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴样白血病、急性前髓细胞性白血病、骨髓性白血病、单核细胞性白血病、成巨核细胞性白血病和何杰金氏病组成的组。
5、权利要求3的组合物，用于治疗由异常血管生成导致的病变。
6、权利要求5的组合物，其中由异常血管生成导致的病变选自由肿瘤转移、关节炎疾病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、慢性炎性疾病或动脉硬化组成的组。
7、式(I)化合物与一种或多种已知抗癌药的组合，其中所述已知抗癌药选自由烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗微管蛋白剂、嵌入化合物、抗代谢剂、天然产物如长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、酶、紫杉烷、细胞分化性化合物或抗血管生成的化合物组成的组。
8、药物组合物，包含权利要求7的组合作为活性成分和一种或多种药理学上可接受的赋形剂或载体。
9、权利要求8的组合物，其特征在于式(I)化合物是作为抗癌化合物的辅助成分存在的。
10、权利要求8的组合物，其特征在于式(I)化合物和已知抗癌化合物是同时或先后给药。
11、权利要求3或8的组合物，呈片剂、胶囊剂、粉剂、溶液、悬液、小瓶剂、糖浆剂、栓剂、灌肠剂、泡沫或脂质体制剂的形式，可用于口服、肠胃外或直肠给药。
12、权利要求1的化合物的用途，用于制备治疗肿瘤病变的药物，其中该肿瘤选自由肉瘤、癌、类癌瘤、骨肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴样白血病、急性前髓细胞性白血病、骨髓性白血病、单核细胞性白血病、成巨核细胞性白血病和何杰金氏病组成的组。
13、权利要求1的化合物的用途，用于制备治疗由异常血管生成导致的病变的药物。
14、根据权利要求13的用途，其中由异常血管生成导致的病变选自由肿瘤转移、关节炎疾病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、慢性炎性疾病或动脉硬化组成的组。
15、与一种或多种已知抗癌药组合的权利要求1的化合物的用途，用于制备具有抗肿瘤活性的药物。
16、根据权利要求15的用途，其中该已知抗癌药选自由烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗微管蛋白剂、嵌入化合物、抗代谢剂、天然产物如长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、酶、紫杉烷、细胞分化性化合物和抗血管生成化合物组成的组。
17、根据权利要求15的用途，其中式(I)化合物和已知抗癌药是同时或先后给药的。
CNB018181996A 2000-11-03 2001-10-16 具有抗血管生成活性的吲哚的三环衍生物 Expired - Fee Related CN1247589C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000RM000570A IT1317926B1 (it) 2000-11-03 2000-11-03 Derivati triciclici dell'indolo ad attivita' antiangiogenica.
ITRM2000A000570 2000-11-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1471535A true CN1471535A (zh) 2004-01-28
CN1247589C CN1247589C (zh) 2006-03-29

Family

ID=11454976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018181996A Expired - Fee Related CN1247589C (zh) 2000-11-03 2001-10-16 具有抗血管生成活性的吲哚的三环衍生物

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6887892B2 (zh)
EP (1) EP1343789B1 (zh)
JP (1) JP2004513130A (zh)
KR (1) KR20030042030A (zh)
CN (1) CN1247589C (zh)
AT (1) ATE302780T1 (zh)
AU (1) AU1518602A (zh)
BR (1) BR0115119A (zh)
CA (1) CA2427568A1 (zh)
CZ (1) CZ297299B6 (zh)
DE (1) DE60112966T2 (zh)
DK (1) DK1343789T3 (zh)
ES (1) ES2247182T3 (zh)
HK (1) HK1061244A1 (zh)
HU (1) HUP0400546A3 (zh)
IT (1) IT1317926B1 (zh)
MX (1) MXPA03003798A (zh)
PL (1) PL364908A1 (zh)
SK (1) SK5342003A3 (zh)
WO (1) WO2002036597A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102026992A (zh) * 2008-03-14 2011-04-20 赛诺菲-安万特 新的hsp90抑制性咔唑衍生物和含有该咔唑衍生物的组合物及其用途

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
US7632955B2 (en) 2001-12-13 2009-12-15 National Health Research Institutes Indole compounds
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
US6800655B2 (en) 2002-08-20 2004-10-05 Sri International Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
BRPI0608353A2 (pt) * 2005-02-17 2009-12-01 Wyeth Corp derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfundidos
DE502007005017D1 (de) * 2006-04-25 2010-10-28 Merck Patent Gmbh Hexahydro-dibenzofuranderivate
EP2895462A1 (en) * 2012-09-13 2015-07-22 Baden-Württemberg Stiftung gGmbH Specific inhibitors of protein p21 as therapeutic agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5100891A (en) * 1991-01-18 1992-03-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds
US5350762A (en) * 1993-03-08 1994-09-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydrocyclopent[B]indole methanamines and related compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102026992A (zh) * 2008-03-14 2011-04-20 赛诺菲-安万特 新的hsp90抑制性咔唑衍生物和含有该咔唑衍生物的组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
ES2247182T3 (es) 2006-03-01
BR0115119A (pt) 2003-09-30
CA2427568A1 (en) 2002-05-10
IT1317926B1 (it) 2003-07-15
DK1343789T3 (da) 2005-12-27
ITRM20000570A0 (it) 2000-11-03
AU1518602A (en) 2002-05-15
CN1247589C (zh) 2006-03-29
DE60112966D1 (de) 2005-09-29
ATE302780T1 (de) 2005-09-15
US6887892B2 (en) 2005-05-03
US20050124647A1 (en) 2005-06-09
DE60112966T2 (de) 2006-05-24
ITRM20000570A1 (it) 2002-05-03
EP1343789A1 (en) 2003-09-17
WO2002036597A1 (en) 2002-05-10
SK5342003A3 (en) 2003-10-07
HUP0400546A3 (en) 2007-08-28
HUP0400546A2 (hu) 2004-06-28
MXPA03003798A (es) 2004-04-20
PL364908A1 (en) 2004-12-27
EP1343789B1 (en) 2005-08-24
CZ20031042A3 (cs) 2003-10-15
CZ297299B6 (cs) 2006-11-15
JP2004513130A (ja) 2004-04-30
KR20030042030A (ko) 2003-05-27
US20040034052A1 (en) 2004-02-19
HK1061244A1 (en) 2004-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1234688C (zh) 3－芳酰基吲哚及其作为cb2受体激动剂的应用
CN1155572C (zh) 吲哚类衍生物及其抗肿瘤用途
CN1178938C (zh) 1,2-稠合的喹啉衍生物
CN1807413A (zh) 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法
CN1286810C (zh) 2－酰基吲哚衍生物及它们作为抗肿瘤剂的用途
CN87107875A (zh) 四氢化萘衍生物
CN1291095A (zh) 化学化合物
CN1313449C (zh) 新的喹唑啉类衍生物、含有其的药物组合物以及它们的用途
CN1394203A (zh) 用作5－ht2a受体拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物
CN1247589C (zh) 具有抗血管生成活性的吲哚的三环衍生物
CN1053658C (zh) 氨基芪唑衍生物和药
CN87103504A (zh) 杂环羧酰胺
CN87100658A (zh) 1，4-苯并嗪类衍生物，它们的制备和应用
CN1244577C (zh) 4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物
CN1138583A (zh) 9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮类化合物
CN1031532A (zh) 杂环化合物
CN1232518C (zh) 具有抗肿瘤和化学敏感活性的双杂环化合物
CN1211353C (zh) 用作parp抑制剂的不饱和羟肟酸衍生物
CN1302804A (zh) 二氢呋喃并[3,4－b]喹啉－1－酮类新化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物
CN1505624A (zh) 哌嗪子基衍生物及其作为pde4抑制剂的用途
CN1372556A (zh) 抑制血管生成的杂环化合物
CN1856491A (zh) 作为可诱导的no合成酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
CN1816543A (zh) 具有细胞凋亡诱导效应的吲哚衍生物
CN1234711C (zh) 薇甘菊内酯衍生物,其制备方法及其治疗用途
CN1162432C (zh) 2,3-苯并二氮杂�衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1061244

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee