JP2004513130A - 抗血管新生活性を有するインドールの三環系誘導体 - Google Patents

Abstract

細胞障害性および抗血管新生活性を有する薬物として有用な、本明細書中でその置換基が定義される、式（Ｉ）の化合物が記載される。

Description

【０００１】
本明細書に記載する本発明は、テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール（１）、テトラヒドロカルバゾール（２）、およびエサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール（ｅｓａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｅｐｔ［ｂ］ｉｎｄｏｌｅ）（３）のタイプの三環系構造を有する化合物、その調製方法、および、腫瘍および異常な血管新生による疾患の治療のためのそれら化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
該化合物は下記の一般式（Ｉ）を有する：
【化４】

［式中、Ｘ ＝ ＣＨ、Ｎ、
Ｘ_１ ＝ Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ、
ＲおよびＲ_１は同一であっても異なっていてもよく、−Ｈ、ＯＨ、ＯＲ_５ （Ｒ_５はＣ_１−Ｃ_４のアルキルまたはベンジルであり、２つのＯＲ_５基が近接する場合はＲ_５はメチレンである）からなる群から選択されるか、あるいはＲおよびＲ_１は独立に、ニトロ； Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいモノ−置換またはジ−置換アミノ；カルボキシ；アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）カルボニルであってもよい；
ＲおよびＲ_１は一緒になって５または６原子を有する脂肪族または芳香族環状基を形成してもよい；
Ｘ_１ ＝ Ｎ、ＣＨの場合、Ｒ_２はＨ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される；
ｎは０から４の整数である；
Ｒ_３は、Ｒ_４と同一であっても異なっていてもよく、−Ｈ， − ＯＨ， − ＯＲ_６（Ｒ_６は直鎖状または分枝状Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであるか、あるいはＲ_３ ＝ Ｒ_４ ＝ ＯＲ_６であって近接する場合はＲ_６はイソプロピリデン）である；
Ａ_１＝Ｈの場合は、Ａは下記式のものである；
【化５】

Ａ＝Ｈ、Ｒ_７の場合は、Ａ_１は下記式のものである；
【化６】

（Ｒ_７は、ＯＨ、ＯＲ_６の１または２つの基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４直鎖状または分枝状アルキル（２つのＯＲ_６基が近接している場合はＲ_６はイソプロピリデン）であるか、Ｒ_７ はホルミル （ＣＨＯ）、オキシム （ＣＨ＝ＮＯＨ）である）］。
【０００３】
本発明は、該一般式の化合物のすべての有り得る異性体、立体異性体およびその混合物、代謝産物およびその代謝前駆物質または生物学的前駆物質（ｂｉｏ−ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）（いわゆるプロ−ドラッグ）を含む。
【０００４】
ヒトの治療における抗悪性腫瘍薬の使用は、数多くの毒性または副作用を引き起こし、その結果、投与する薬剤の量を減らしたり、場合によっては治療を中止することになる。投与する薬剤の量の減少または治療の中止によって、原発腫瘍の成長および／または腫瘍転移の発生が増加する。
【０００５】
原発腫瘍の成長は、腫瘍組織での血管形成（血管新生）により促される。酸素と栄養分の適当な供給により、腫瘍自体の急速な成長が促される。血管新生の程度が新生物（腫瘍）の予後における非常に有害な因子であることが確認されている。
【０００６】
成人においては血管新生は通常静止状態にあるが、例えば、創傷の治癒や女性の生殖周期における子宮内膜の再構築においては、正常な機能を果たしている。
【０００７】
血管の機能が低下し、組織への灌流が不充分な場合には、血管新生応答が生理的に刺激される。
【０００８】
概して、生理条件においては血管新生は、不充分な灌流または酸素および栄養分の供給の減少に応答して、正のフィードバック制御を構成するといわれており、それは例えば、動脈が閉塞した場合、組織集団が成長する場合（例えば筋肉組織の形成に伴う新血管新生）、および酸素および栄養分の要求の増加に伴い仕事の負荷が増大する場合などに起こる。
【０００９】
部分的または完全な動脈の閉塞による局所虚血の過程においては、血管の側枝の発達が灌流を維持するために必要とされる。
【００１０】
上述のように、血管新生の程度は腫瘍の予後における非常にネガティブな因子であり得るということが示されている（ｖａｎ Ｈｉｎｓｂｅｒｇｈ ＶＷ， Ｃｏｌｌｅｎ Ａ， Ｋｏｏｌｗｉｊｋ Ｐ； Ａｎｎ． Ｏｎｃｏｌ．， １０ Ｓｕｐｐｌ．， ４：６０３， １９９９； Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉ ＪＫ； Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．， ３（４）：５００９， １９９９ Ａｕｇ．）。
【００１１】
腫瘍分野においては腫瘍細胞の生物学における基本的段階は、転移能力の獲得であるということも知られている。
【００１２】
転移する腫瘍細胞は周囲の構造への付着性を喪失しており、血管およびリンパ管に侵入し、離れた場所にある他の組織にコロニーを形成し、そこでさらに増殖しつづけることができる。
【００１３】
転移は疾患の臨床歴においても重大な意味を持ち、癌による死の主要な原因である。転移は、腫瘍部位または隣接領域における血管組織の存在に密接に関連し、かつ、その存在によって促進される。
【００１４】
腫瘍細胞が周囲の構造を通って移動することにより、細胞が腫瘍内血管（既存のものであるか新血管新生によって形成されたもの）へ到達することが可能となり、血流へ到達することになる（Ｒａｙ ＪＭ．， ＳｔｅｔｌｅｒＳｔｅｖｅｎｓｏｎ ＷＧ； Ｅｕｒ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｊ．， ７（１１）：２０６２７２， １９９４； ＳｔｅｔｌｅｒＳｔｅｖｅｎｓｏｎ ＷＧ， Ｌｉｏｔｔａ ＬＡ， Ｋｌｅｉｎｅｒ ＤＥ Ｊｒ．； ＦＡＳＥＢ Ｊ．， ７（１５）：１４３４４１， １９９３ Ｄｅｃ．）。
【００１５】
腫瘍の脈管領域におけるリンパ管と血管との連絡の存在により、腫瘍細胞が両方の脈管系へと入ることが可能となる。
【００１６】
最近の研究により、血管新生と関節炎との間の直接的相関が示された（Ｋｏｃｈ ＡＥ； Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ４１：９５１９６２， １９９８）。具体的には、関節の軟骨での新血管新生がパンヌスの形成および関節炎の進行において重要な役割を果たしているということが示された。正常な軟骨は血管を有さないが、関節炎患者の滑液は、内皮細胞によって産生される血管新生刺激因子（ＥＡＳＦ）を含んでいる。
【００１７】
この因子の存在は血管新生および軟骨の分解に関連している。
【００１８】
その他にも異常な血管新生に関連する疾患がある。
【００１９】
糖尿病性網膜症（Ｈｉｓｔｏｌ． Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ． １９９９ Ｏｃｔ； １４（４）：１２８７−９４）、乾癬（Ｂｒ Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９９９ Ｄｅｃ； １４１（６）：１０５４−６０）、慢性炎症および動脈硬化症（Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ． １９９８ Ｄｅｃ； ６４（８）：６８６−９５）において、患部組織の新血管新生は促進因子であるということが見出された。
【００２０】
過去３０年以上にわたり、シクロアルカノインドール構造を有する化合物が、治療上の可能性を開拓するために合成および研究されてきた。
【００２１】
これらの化合物に基本的に要求される、インドールの３位における置換は、メラトニンやトリプトファンなどの天然物が共有する特徴である。
【００２２】
７０年代には、シクロアルカノインドール化合物は、その抗炎症特性（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９７６， １９（６）：７８７−９２）または抗うつ特性（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９７６， １９（６）：７９２−７）について研究された。
【００２３】
こういった研究に続いてその他（数多くのアミノテトラヒドロカルバゾール）について、それらがトリプタミン−様構造を有する点から、そのＣＮＳに対する影響について評価された（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９７７， ２０（４）：４８７−９２）。
【００２４】
８０年代には、テトラヒドロカルバゾール構造を有する多くの誘導体が抗菌性を有することが見出された：培養中でそれらはトリパノゾーマ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）の増殖を阻害した（Ｒｅｖ． Ａｒｇｅｎｔ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． １９８７， １９（３）：１２１−４）。
【００２５】
９０年代には、シクロアルカノインドール構造を有する化合物の、セロトニン受容体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６（１３）： １９１８−９）およびメラトニン受容体（Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９５， ２８７（３）：２３９−４３）への効果を有する鎮痛薬としての可能性について研究された（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ １９８９， １９（９）：９９１−１００２）。
【００２６】
過去数年において、テトラヒドロカルバゾール誘導体がその抗増殖特性について研究された（Ｆａｒｍａｃｏ １９９８， ５３（６）：４３１−７）；具体的には、Ｎ−ピリジニウム誘導体がトポイソメラーゼＩＩの阻害に関するメカニズムによって作用する可能性がある。
【００２７】
米国特許第５０１７５９３号には、ロイコトリエンアンタゴニストとして、シクロへプト［ｂ］インドールアルカノイン酸誘導体が記載されている。
【００２８】
欧州特許第０４９６２３７号には、トロンボキサンアンタゴニスト（ＴＸＡ−２）として、テトラヒドロカルバゾールのＮ−イミダゾリル誘導体およびシクロへプト［ｂ］インドールが記載されている。これらは循環器病（心筋梗塞および口峡炎）、脳血管疾患（脳卒中、一過性脳虚血発作、偏頭痛）、末梢血管疾患（微小血管症）、腎臓疾患（糸球体硬化症、狼瘡腎炎、糖尿病性腎症）、呼吸器疾患（気管支収縮および喘息）および粥状硬化症の治療において有用である。
【００２９】
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ４５１−６７ には、下記式の、テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール（１）、テトラヒドロカルバゾール（２）、およびヘキサヒドロシクロへプト［ｂ］インドール（３）構造を有する化合物のメラトニン受容体の研究のための使用について記載されている。
【化７】

【００３０】
米国特許第５８３０９１１号；米国特許第４９２７８４２号；米国特許第４６１６０２８号には、下記式の、抗炎症活性を有するテトラヒドロカルバゾール化合物が記載されている。
【化８】

【化９】

【００３１】
上記引用文献において記載された化合物は、本発明において請求する化合物とは異なるものである。
【００３２】
近年なされた進歩にもかかわらず、腫瘍疾患および異常な血管新生によって特徴付けられる疾患の治療用の新規薬剤の発見に関する薬学研究は、いまだに医薬分野の専門家にとって最も有望な分野の一つであると考えられている。
【００３３】
実際、今日でも腫瘍疾患および異常な血管新生によって引き起こされる疾患を妨害または阻害することができる新規な化合物の必要性が強く認識されている。上述のように、こういった疾患には、腫瘍、腫瘍転移、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、慢性炎症および動脈硬化症が含まれる。
【００３４】
今回、２つの芳香族塩基（インドールまたはその誘導体の１つ）の存在によって特徴付けられる式（Ｉ）の化合物（ここで、第一の芳香族塩基は、位置２−３において飽和環と縮合したテトラヒドロカルバゾール型であり、第二の芳香族塩基は位置３において結合しており、飽和環のベンジル位における置換基として存在する）が、予期せぬことに抗腫瘍および抗血管新生特性を有することが見出された。
【００３５】
したがって、一般式（Ｉ）の化合物が、本明細書に記載する本発明の目的である。
【００３６】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、一般式（Ｉ）の化合物と医薬分野におけるその使用である。
【００３７】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、一般式（Ｉ）の化合物とその調製方法である。
【００３８】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式（Ｉ）の化合物と少なくとも医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤を含む医薬組成物である。
【００３９】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有する腫瘍疾病の治療用の医薬組成物であり、ここで腫瘍は、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄球性白血病、単核球性白血病、巨核芽球白血病およびホジキン病からなる群から選択されるものである。
【００４０】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の、抗血管新生活性を有する薬物の調製のための使用である。
【００４１】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の、腫瘍転移開始の防止のための使用である。
【００４２】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の、関節炎の治療のための使用である。
【００４３】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の、糖尿病性網膜症の治療のための使用である。
【００４４】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の、乾癬の治療のための使用である。
【００４５】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の、慢性炎症性疾患の治療のための使用である。
【００４６】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の、動脈硬化症の治療のための使用である。
【００４７】
上述のように、原発性腫瘍の成長は腫瘍組織の良好な血管新生化によって促進され、新血管新生の程度は、腫瘍の予後における強い有害因子である。腫瘍部位への適当な酸素および栄養分の供給は実際、腫瘍自体の速い成長を促進する。
【００４８】
腫瘍の治療のために医師が使用できる治療手段では、多くの患者が腫瘍によって死ぬことを阻止することがいまだに不可能であることがよく知られている。多くの腫瘍患者が単一の抗癌剤ではなく、いくつかの抗癌剤の組み合わせによって治療されていることもよく知られている。組み合わせて抗癌剤を投与する必要性は、様々な代謝レベルで作用することによって、腫瘍の完全な寛解あるいは患者の生命の延長および／または治療される患者の生存状態の向上がもたらされるという事実に起因する。
【００４９】
今日においても癌と戦うために既知の化合物と組み合わせて用いられる新規な化合物の必要性が強く認識されている。
【００５０】
本明細書に記載する本発明による化合物は、１または複数の抗癌剤と組み合わせて用いることができる。
【００５１】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物と１または複数の既知の抗癌剤との組み合わせである。
【００５２】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物と１または複数の既知の抗癌剤の組み合わせと１または複数の医薬上許容される賦形剤または媒体とを含有する医薬組成物である。
【００５３】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式（Ｉ）の化合物と１または複数の既知の抗腫瘍化合物とを組み合わせて含有する医薬組成物であって、該抗腫瘍化合物が、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、インターカレート化合物、抗代謝剤、ビンカアルカロイドなどの天然物、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、および細胞分化化合物からなる群から選択される医薬組成物である。
【００５４】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物が抗癌化合物の補助剤（ｃｏａｄｊｕｖａｎｔ）として存在することを特徴とする、腫瘍治療用薬物を調製するための式（Ｉ）の化合物と抗癌化合物との組み合わせの使用である。
【００５５】
以下の実施例は本発明を例示するものである。
【００５６】
環化産物の合成は二段階からなる。第一段階は、一つの原子に一対の原子団が結合する、ヒドロキシアルデヒドと２つの芳香族塩基との縮合である；第二段階はＤＡＳＴ（ジエチルアミノ−スルファトリフルオリド（ｄｉｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｏ−ｓｕｌｐｈｕｒ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ））による環化反応である。この合成手順には例外もあるが、本明細書において記載するすべての誘導体の調製に適応される合成方法を表すものである。簡便に記載するため、式（Ｉ）の化合物のＸ がＣＨ、Ｘ_１がＮＨ、Ｒ_３およびＲ_４が水素である場合について例示する。当業者であれば自らの知識および標準的マニュアルを参考にして、好適な開始物質、好適な試薬を用いてすべての式（Ｉ）の化合物を調製できることは明らかである。
【化１０】

【００５７】
当業者にとっては明らかであるが、合成の第一段階はビスインドール構造を有する中間体産物の調製に関する。
【００５８】
これらの調製は様々な方法によって行うことができる。
【００５９】
手順Ａ：マンノフラノース誘導体の合成
【化１１】

スキーム（１）
反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９７， ８（１７）， ２９０５−１２）：インドールまたはその誘導体（１ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ_２Ｏ （５０ｍｌ）に溶解した。エチルマグネシウムブロミド／エーテル （３Ｍ） （０．３３ｍｌ； １ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。そのようにして得た溶液を無水条件下で数分間撹拌しながら放置した：マグネシウム白色塩誘導体を得た。エーテルを蒸発させて得た白色残渣を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。溶液を室温で１２時間、還流下で３６時間放置した。
【００６０】
生成：溶液にＮａＨＣＯ_３／１０％ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液を添加することによって反応を停止した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。目的産物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）で精製した。
【００６１】
手順Ｂ：ヒドロキシアルデヒド誘導体の合成
【化１２】

スキーム（２）
反応：インドールまたはその誘導体 （２ｍｍｏｌ） をアルデヒド（５−ヒドロキシ−ペンタナールまたは２−エトキシテトラヒドロフラノ）（１ｍｍｏｌ）と、１５ｍｌのＭｅＯＨ／ Ｈ_２Ｏ （２／１）に溶解した。最後にジスプロシウムトリフレートを添加し、混合物を放置して室温で６時間、８０℃で３６時間反応させた。
【００６２】
生成：反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ_３によって反応停止させＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。未処理残渣を分取用−ＨＰＬＣによって精製し、２つの位置異性体 （Ｘ） および（Ｙ）を単離した。
【００６３】
手順Ｃ：マンノフラノース誘導体の環化反応
【化１３】

スキーム（３）．
反応：ビス−インドリル誘導体 （４７６ｍｇ； １ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２ （８０ｍｌ）に溶解した。この溶液に室温でジエチルアミノスルファトリフルオリド （ＤＡＳＴ） （４００μｌ； ３ｍｍｏｌ）を添加した。反応は迅速であった。
【００６４】
生成：６０秒後、１０％ ＮａＨＣＯ_３の溶液を添加し、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出した有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して蒸発させた。この未処理反応産物中に存在する反応産物を分取用−ＴＬＣ、あるいは好ましくは分取用−ＨＰＬＣ ＲＰ−１８によって単離した。
【００６５】
手順Ｄ：ヒドロキシアルデヒド誘導体の環化反応
【化１４】

スキーム（４）
反応： 対称性誘導体（１）または非対称性誘導体（２）（１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２ （２０ｍｌ）に溶解した。ＤＡＳＴ （２００μｌ； １，５ｍｍｏｌ） を０℃から室温で溶液に添加した。反応は迅速であった。１５から２０分後、開始物質はほとんど完全に反応した。
【００６６】
生成：３０分後、１０％ ＮａＨＣＯ_３の溶液を添加し、そのようにして得た溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出した有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して蒸発させた。この未処理反応産物中に存在する反応産物を分取用−ＴＬＣ、あるいは好ましくはＲＰ−１８分取用−ＨＰＬＣによって単離した。
【００６７】
対称性物質から開始しても非対称性物質から開始してもともに、下部に第二インドール残基のある誘導体（３）が収率３０−６０％で、上部に第二インドール残基のある誘導体（４）が１０−２５％、生成した。
【００６８】
手順Ｅ：脱ベンジル化反応
【化１５】

スキーム（５）
反応：ベンジル化誘導体 （１ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ （５０ｍｌ）に溶解した。
触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ； ３０ｍｇ）を溶液に室温で添加した。
そのようにして得た溶液を水素下（６０ ｐｓｉ）で放置した。１６時間後、開始物質は完全に反応した。
【００６９】
生成：触媒をろ過して除いた。有機相を蒸発させた。脱保護産物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率８５％。
【００７０】
手順Ｆ：脱保護反応
【化１６】

スキーム（６）
反応：保護物質（１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （ＴＨＦ） （５０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ １Ｎをこの溶液に添加した。そのようにして得た溶液を２０℃から４０℃で１時間放置した。すると開始物質は完全に反応した。得られた主要な脱保護物質は目的産物であった。
エソ環状残基（ｅｓｏｃｙｃｌｉｃ ｒｅｓｉｄｕａｌ）のみにおける脱保護物質については、脱保護は低温での酸加水分解（例えば低温で３０から６０分間、１Ｎ ＨＣｌ）によって得られる。
【００７１】
生成：得た物質（ヴェディ・エス（ｖｅｄｉ ｅｓ．）１）をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液とともに振った。ＴＨＦを蒸発させ、産物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を蒸発させ、脱保護物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収率８５％．
【００７２】
手順Ｇ：酸化反応
【化１７】

スキーム（７）
反応：アルデヒド（１ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に２ ｍＬのＨ_２Ｏに溶解したＮａＩＯ_４ （１ ｍｍｏｌ）を添加した。
そのようにして得た溶液を室温で４時間放置した。
【００７３】
生成：第一段階：Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を添加した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。
第二段階：保護中間体はスキーム６において記載したようにして脱保護できる。
【００７４】
実施例１
ＳＴ １３４５
【化１８】

（Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−１，１−（インドール−２−イル， インドール−３−イル）−ペンタン　ＴＬＣ （へキサン／イソプロパノール＝９７．５／２．５）： ０．５
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ 水 ２５０ｘ４．６ （７０％Ｈ_２Ｏ， ３０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ６．１６
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤＣｌ_３）： Ｈ_１（４．３０ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_５（３．５ ｔ， ２Ｈ）　Ｈ_２−４（１．４−１．５−２．１ ｍ， ６Ｈ） − Ｈ_１’ｂ　Ｈ_１’ａ （７．８−８．０ ｓ， ２Ｈ）　Ｈ_４’ｂ（７．５ ｍ， １Ｈ）　Ｈ_７’ａ（７．４ ｄ， １Ｈ）　Ｈ_７’ｂ（７．２２ ｄ， １Ｈ）　Ｈ４’ａ−_{５’ａ−５’ｂ−６’ａ−６’ｂ−}（６．９−７．２ ｍ， ５Ｈ）　Ｈ_２’ａ（６．９６ ｄ， １Ｈ）　Ｈ_３’ｂ（６．４ ｄ， １Ｈ）
イオンスプレー（Ｍ⁻）： ３１７
元素分析：（計算値） Ｃ：７９．２１％ Ｈ：６．９６％ Ｎ：８．７９％ （実測値） Ｃ：７８．６４％ Ｈ：７．１５％ Ｎ：８．４５％
【００７５】
実施例２
ＳＴ １３４６
【化１９】

５−ヒドロキシ−１，１−ジ−（インドール−３−イル）−ペンタン
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝９７．５／２．５）： ０．４３
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ 水 ２５０ｘ４．６ （４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ５．３６
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤＣｌ_３）： Ｈ_１（４．７ ｔ， １Ｈ）　Ｈ_５（３．８ ｔ， ２Ｈ）　Ｈ_４（２．３ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．７ ｍ， ２Ｈ）　Ｈ_２（１．８ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_２’（７．２ ｓ， ２Ｈ）　Ｈ_５’（７．１５ ｔ， ２Ｈ） −　Ｈ_６’（７．４ ｔ， ２Ｈ） − Ｈ_４’（７．５ ｄ， ２Ｈ） − Ｈ_７’（７．８ ｄ，　２Ｈ）　Ｈ_１’（８．１５ ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤＣｌ_３）： Ｃ_１（３４．２）　Ｃ_２（３３．０） − Ｃ_３（２４．６） − Ｃ_４（３５．７）　Ｃ_５（６３．２）　Ｃ_７’（１１１．２）　Ｃ_６’（１１９．２） − Ｃ_４’（１１９．８）　Ｃ_３’（１２０．４）　Ｃ_５’（１２１．６）　Ｃ_２’（１２２）　Ｃ_{３’ｂｉｓ}（１２７．２）　Ｃ_{７’ｂｉｓ}（１３６．７）
イオンスプレー　（Ｍ⁻）： ３１７
元素分析： Ｃ：７９．２１％ Ｈ：６．９６％ Ｎ：８．７９％ 実測値 Ｃ：７８．７０％ Ｈ：７．２９％ Ｎ：８．３９％．
融点： １９０℃ （ｄｅｃ）
【００７６】
実施例３
ＳＴ １４２２
【化２０】

５−ヒドロキシ−１，１−ジ−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−３−イル）−ペンタン　ＴＬＣ （ヘキサン ／ｉＰｒＯＨ＝ ９７．５／２．５）： ０．５５
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （５０％Ｈ_２Ｏ， ５０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ６．７
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．２ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．２ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３−Ｈ_４ （１．４−１．５ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_５（３．４ ｑ，　２Ｈ）　Ｈ_８’（５．８ ｓ， ４Ｈ） − Ｈ_４’−Ｈ_７’ （６．８ ｓ， ４Ｈ） − Ｈ_２’ （７．０ ｓ， ２Ｈ）　Ｈ_１’ （８．９， ｂｒｓ， ２Ｈ）
イオンスプレー　（Ｍ^＋）： ４０７
元素分析： Ｃ：６７．９７％ Ｈ：５．４６％ Ｎ：６．８９％ 理論値と実測値とが一致
融点： ２００℃（ｄｅｃ．）
【００７７】
実施例４
ＳＴ １４２３
【化２１】

（Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−１，１−ジ−（５’，６’−メチレンジオキシ−インドール−２−イル，５’’，６’’− メチレンジオキシ−インドール−３−イル ）−ペンタン
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝ ９７．５／２．５）： ０．６３
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （５０％Ｈ_２Ｏ， ５０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ８．２
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．３ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．２ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３−Ｈ_４ （１．４−１．６ ｍ， ４Ｈ） − Ｈ_５（３．５ ｍ， ２Ｈ）　Ｈ_８’ａ−_８’ｂ （５．９ ｓ， ４Ｈ） − Ｈ_３’ｂ（６．３ ｓ， １Ｈ） −　Ｈ_４’ａ−Ｈ_７’ａ （６．８−６．９ ｄ， ２Ｈ） − Ｈ_４’ｂ−Ｈ_７’ｂ （７．０ ｄ， ２Ｈ） − Ｈ_２’ａ（７．２ ｓ， １Ｈ）　Ｈ_{１’ａ−１’ｂ}（８．９−９．１ ｂｒｓ−ｂｒｓ， ２Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤ_３ＣＮ）：　２５．１　３３．４　３４．９ ３７．２　６２．５ ９２．６　９３．０　９８．４　９９．２ ９９．７　１０１．３　１０１．５　１２１．７
イオンスプレー　（Ｍ^＋）： ４０７
元素分析： （計算値） Ｃ：６７．９７％ Ｈ：５．４６％ Ｎ：６．８９％ （実測値）理論値と一致
融点： ２２０℃ （ｄｅｃ．）
【００７８】
実施例５
ＳＴ１７３０
【化２２】

４−ヒドロキシ−１，１−ジ−（５’，６’−メチレンジオキシ−インドール−３−イル）−ブタン　ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝ ７５／２５）： ０．４４
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （６０％Ｈ_２Ｏ， ４０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： １７．５
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．３ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．３ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．６ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_４（３．６ ｑ， ２Ｈ）　Ｈ_８’（６．０ ｓ， ４Ｈ） − Ｈ_４’−Ｈ_７’ （６．９ ｓ， ４Ｈ） − Ｈ_２’ （７．２ ｓ， ２Ｈ）　Ｈ_１’ （９．０ ｂｒｓ， ２Ｈ）
イオンスプレー　（Ｍ^＋）： ３９３
元素分析： Ｃ：６７．３４％ Ｈ：５．１４％ Ｎ：７．１４％ （実測値）：理論値と一致
融点： ２４０℃ （ｄｅｃ．）
【００７９】
実施例６
ＳＴ１７３１
【化２３】

（Ｒ，Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジ−（５’，６’−メチレンジオキシ−インドール−２−イル，５’’，６’’−メチレンジオキシ−インドール−３−イル ）−ブタン
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝ ７５／２５）： ０．４１
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （６０％Ｈ_２Ｏ， ４０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ２３．４
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．３ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．２ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．６ ｍ， ４Ｈ） − Ｈ_４（３．７ ｍ， ２Ｈ）　Ｈ_８’ａ−_８’ｂ （６．０ ｓ， ４Ｈ） − Ｈ_３’ｂ（６．４ ｓ， １Ｈ） −　Ｈ_４’ａ−Ｈ_７’ａ （６．８−６．９ ｄ， ２Ｈ） − Ｈ_４’ｂ−Ｈ_７’ｂ （７．０ ｄ， ２Ｈ） − Ｈ_２’ａ（７．２ ｓ， １Ｈ）　Ｈ_{１’ａ−１’ｂ}（８．９−９．１ ｂｒｓ−ｂｒｓ， ２Ｈ）
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤ_３ＣＮ）：　２９．８　３０．４　３５．５ ６０．８　９０．９ ９１．４　９６．７　９７．５　９８．１ ９９．６ − ９９．９ − １１６．６ − １１６．９ − １１９．９ − １２１．６ − １３０．０ − １３０．９ −１４１．３ −１４１．５ − １４１．６ −１４２．９ − １４３．８
イオンスプレー　（Ｍ⁻）： ３９１
元素分析： （計算値）： Ｃ６７．３４％ Ｈ５．１４％ Ｎ７．１４％ （実測値）： 理論値と一致
融点： ２０５℃ （ｄｅｃ．）
【００８０】
実施例７
ＳＴ １７０７
【化２４】

１，１−ジ（インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン
ＴＬＣ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ＝ １／１）： ０．２６
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （５０％ Ｈ_２Ｏ， ５０％ ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ８．３
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．３ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．２ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．４ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_４（３．４ ｔ， ２Ｈ）　Ｈ_２’（７．２ ｓ， ２Ｈ）　Ｈ_５’（６．８ ｔ， ２Ｈ） −　Ｈ_６’（６．９ ｔ， ２Ｈ） − Ｈ_４’（７．２ ｄ， ２Ｈ） −Ｈ_７’（７．５ ｄ，　２Ｈ）　Ｈ_１’（１０．７ ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｃ_１（６１．５） − Ｃ_２−３（３２．２） − Ｃ_４（３４）　Ｃ_７’（１１２）　Ｃ_６’（１１８．５） − Ｃ_３’−Ｃ_４’（１１９．５−１１９．７）　Ｃ_５’（１２１．２）　Ｃ_２’（１２１．６）　Ｃ_{３’ｂｉｓ}（１２７．４）　Ｃ_{７’ｂｉｓ}（１３７．１）
イオンスプレー　（Ｍ⁻）： ３０３
元素分析： （計算値） Ｃ：７８．９２％ Ｈ：６．６２％ Ｎ：９．２０％ （実測値） 理論値と一致　融点：１１０−１１５℃
【００８１】
実施例８
ＳＴ １７５０
【化２５】

４−ヒドロキシ−１，１−ジ−（５’，６’−メチレンジオキシ−インドール−２−イル）−ブタン　ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝ ７５／２５）： ０．６０
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （６０％Ｈ_２Ｏ， ４０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： １９．９
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．３ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．３ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．６ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_４（３．６ ｑ， ２Ｈ）　Ｈ_８’（６．０ ｓ， ４Ｈ） − Ｈ_４’−Ｈ_７’ （６．９ − ７．０ ２ｓ， ４Ｈ） − Ｈ_３’ （６．４ ｓ， ２Ｈ）　Ｈ_１’ （９．１ ｂｒｓ， ２Ｈ）
イオンスプレー　（Ｍ⁻）： ３９１
元素分析： Ｃ：６７．３４％ Ｈ：５．１４％ Ｎ：７．１４％ （実測値）： 理論値と一致
融点： ２５０℃ （ｄｅｃ．）
【００８２】
実施例９
ＳＴ １８６６
【化２６】

１，１−ジ（７’−アザ−インドール−３−イル）−４−ブタノール
ＴＬＣ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ＝ ７５／２５）： ０．１８
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （６０％Ｈ_２Ｏ， ４０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ４．４
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＯＤ）： Ｈ_１（４．４ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．３ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．６ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_４（３．６ ｔ， ２Ｈ）　Ｈ_２’（７．３ ｓ， ２Ｈ）　Ｈ_５’（６．９ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_４’（８．１ ｔ， ２Ｈ） − Ｈ_６’（７．８ ｄ， ２Ｈ）
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤ_３ＣＮ）： ３０．３ −３０．７ − ３３．６ − ６１．０ − １１４．０ − １１７．２ −１１９．４ − １２１．９ − １２７．５ −１４０．９ −１４７．７
イオンスプレー　（Ｍ⁻）： ３０５
元素分析： （計算値） Ｃ：７０．５７％ Ｈ：５．９２％ Ｎ：１８．２９％ （実測値） 理論値と一致　融点： ２２１℃（ｄｅｃ．）
【００８３】
実施例１０
ＳＴ １３７２
【化２７】

１−（インドール−３−イル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−エチル）−テトラヒドロカルバゾール
ＴＬＣ （ヘキサン／アセトン＝８／２）： ０．７５
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ 水 ３００ｘ３，３（４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： １２．８
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＨ_３ＣＮ）： Ｈ_１＋ Ｈ_３ （４．５２ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_２（４．６４ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_４（３．６６ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_５（４．６７ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_６（３．９７ ／ ３．６９ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_８（１．４２ ｓ， ３Ｈ） − Ｈ_９（１．３２ ｓ， ３Ｈ） − Ｈ_１１（１．４６ ｓ， ３Ｈ）　− Ｈ_１２（１．３８ ｓ， ３Ｈ） − Ｈ_２’ａ（６．９４ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_４’ａ（７．５１ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_４’ｂ（７．６９ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_６’ａ （７．１６ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_６’ｂ（７．０９ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_７’ａ（７．４７ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_７’ｂ（７．２６ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_１’ａ（９．０ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_１’ｂ（８．３ ｓ， １Ｈ）
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＨ_３ＣＮ）： Ｃ_１（３８．１５）， Ｃ_２（８０．７７）， Ｃ_３（７５．９）， Ｃ_４（４０．７７）， Ｃ_５（７８．０）， Ｃ_６（６８．３３）， Ｃ_８（２５．５）， Ｃ_９（２６．８）， Ｃ_１１（２５．９）， Ｃ_１２（２８．３）， Ｃ_２’ａ（１２４．５）， Ｃ_２’ｂ（１３５．７）， Ｃ_３’ａ（１１５．９）， Ｃ_３’ｂ（１０７．６）， Ｃ_６’ａ（１２２．７）， Ｃ_６’ｂ（１２１．９）， Ｃ_７’ａ（１１２．５）， Ｃ_７’ｂ（１１１．９）， Ｃ_８’ａ（１２７．５）， Ｃ_８’ｂ（１２８．２）， Ｃ_９’ｂ（１３７．７）， Ｃ_９’ａ（１３７．９）．
イオンスプレー　（Ｍ^＋） ４５９
元素分析： （計算値） Ｃ：７３．３４％， Ｈ：６．５９％， Ｎ：６．１１％ （実測値） Ｃ：７３．１１％， Ｈ：６．６３％， Ｎ：５．５５％．
融点： ２０４−２０６℃ （ｄｅｃ．）
【００８４】
実施例１１
ＳＴ １３８１
【化２８】

１−（インドール−３−イル）−インド ［２，３ａ］−シクロヘプタン
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝９５／５）： ０．２２
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ 水 ３００ｘ３，３ （４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ２２．１
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＤＭＳＯ−ｄ６）： Ｈ_１（４．６５ ｂｒ．ｓ，１Ｈ） − Ｈ_２（１．９５ ｅ ２．４ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．７ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_４（１．６ ｅ １，９ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_５（２．７５ ｅ ３．０ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_２’ａ（６．６８ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_５’ａ − Ｈ_５’ｂ（６．９５ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_６’ａ（７．０７ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_４’ｂ（７．４５ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_７’ｂ（７．２ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_７’ａ（７．３７ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_４’ａ（７．５２ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_１’ａ（１０．８ ｓ，１Ｈ） − Ｈ_１’ｂ（１０．４ ｓ， １Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＤＭＳＯ−ｄ６）： Ｃ_１（３６．３）， Ｃ_２（３３．２）， Ｃ_３（２６．５）， Ｃ_４（２８．６）， Ｃ_５（２４．０）， Ｃ_７’ｂ（１１０．５）， Ｃ_７’ａ（１１１．４）， Ｃ_３’ａ（１１５．６）， Ｃ_４’ｂ（１１７．２）， Ｃ_５’ｂ（１１７．７）， Ｃ_５’ａ（１１８．２）， Ｃ_４’ａ（１１８．５）， Ｃ_６’ｂ（１１９．７）， Ｃ_６’ａ（１２０．７）， Ｃ_２’ａ（１２３．５）， Ｃ_８’ａ（１２５．９）， Ｃ_８’ｂ（１２８．６）， Ｃ_９’ｂ（１３４．２）， Ｃ_９’ａ（１３６．６）， Ｃ_２’ｂ（１３９．７）．
イオンスプレー　（Ｍ⁻）： ２９９
元素分析： （計算値） Ｃ：８３．９６％ Ｈ：６．７１％ Ｎ：９．３３％　（実測値） Ｃ：８１．１９％ Ｈ：６．５０％ Ｎ：９．０３％
融点： ２０６−２０８℃
【００８５】
実施例１２
ＳＴ １６２１
【化２９】

５−（インドール−３−イル）−インド ［２，３ａ］−シクロヘプタン
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝９５／５）： ０．１５
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： １６．６
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＤＭＳＯ−ｄ６）： Ｈ_５（４．８ ｂｒ．ｓ，１Ｈ） − Ｈ_４（１．９ および ２．４ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．５ および １．７ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_２（１．５ および １．９ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_１（２．９ ｂｒ．ｓ， ２Ｈ） − Ｈ_２’ａ（６．５ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_５’ｂ（６．８ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_６’ｂ（６．９２ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_５’ａ（６．９７ ｔ， １Ｈ） −　Ｈ_６’ａ（７．０７ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_４’ｂ（７．１３ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_７’ｂ（７．２４ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_７’ａ（７．３ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_４’ａ（７．６２ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_１’ａ（１０．６ ｓ，１Ｈ） − Ｈ_１’ｂ（１０．７ ｓ， １Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＤＭＳＯ−ｄ６）： Ｃ_３（２５．２） − Ｃ_２（２７．３）− Ｃ_１（２８．３） − Ｃ_５（３１．８） − Ｃ_４（３３．７） − Ｃ_７’ｂ（１１０．２） − Ｃ_７’ａ（１１１．３） − Ｃ_３’ｂ（１１４．５） − Ｃ_４’ｂ（１１７．１） − Ｃ_３’ａ（１１７．４） − Ｃ_５’ｂ（１１７．７） − Ｃ_５’ａ（１１７．９） − Ｃ_４’ａ（１１８．６） − Ｃ_６’ｂ（１１９．６） − Ｃ_６’ａ（１２０．５） − Ｃ_２’ａ（１２３．５） − Ｃ_８’ａ（１２６．２） − Ｃ_８’ｂ（１２８．５） − Ｃ_９’ｂ（１３４．３） − Ｃ_９’ａ（１３６．６） − Ｃ_２’ｂ（１３７．４）．
イオンスプレー　（Ｍ⁻）： ２９９
元素分析： （計算値） Ｃ：８３．９６％ Ｈ：６．７１％ Ｎ：９．３３％， 理論値と一致
融点：１７０℃
【００８６】
実施例１３
ＳＴ １７２８
【化３０】

１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝９／１）： ０．６６
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： １８．４
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．４６ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．１ および ２．３ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．９ および ２．１ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_４（２．８１ ｔ， ２Ｈ） − Ｈ_２’ａ（６．９８ ｓ， １Ｈ）　Ｈ_５’ａ（６．９２ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_５’ｂ − Ｈ_６’ｂ （７．０ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_６’ａ（７．０９ ｍ， １Ｈ） −　Ｈ_７’ｂ（７．１５ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_４’ａ（７．２９ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_７’ａ（７．４ ｄｔ， １Ｈ） − Ｈ_４’ｂ（７．４６ ｄ， １Ｈ）　Ｈ_１’ａ（９．１ ｂｒ．ｓ， １Ｈ） −　Ｈ_１’ｂ（８．６ ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｃ_４（２１．８）　Ｃ_３（２３．１） − Ｃ_２（３３．０） − Ｃ_１（３３．２）　Ｃ_３’ｂ（１１０．６） −　Ｃ_７’ｂ（１１１．４） − Ｃ_７’ａ（１１２．３） − Ｃ_４’ｂ（１１８．５） − Ｃ_３’ａ（１１８．７） − Ｃ_５’ｂ（１１９．４） − Ｃ_５’ａ（１１９．７） − Ｃ_４’ａ（１１９．８） − Ｃ_６’ｂ（１２１．５） − Ｃ_６’ａ（１２２．４） − Ｃ_{２’ ａ}（１２３．９） − Ｃ_８’ａ（１２７．５） − Ｃ_８’ｂ（１２８．６） − Ｃ_９’ｂ（１３７．０） − Ｃ_９’ａ（１３７．８） − Ｃ_２’ｂ（１３７．９）．
イオンスプレー　（Ｍ^＋）： ２８７
元素分析： （計算値） Ｃ：８３．３０％ Ｈ：６．９９％ Ｎ：９．７１％， 理論値と一致
融点： ２０７℃
【００８７】
実施例１４
ＳＴ １７２９
【化３１】

４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝９／１）： ０．５５
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： １２．４
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（２．８３ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_２（１．９５ および １．８４ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（２．１７ および ２．０４ ｍｍ， ２Ｈ）　− Ｈ_４（４．４９ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_２’ａ（６．７７ ｄ， １Ｈ）　Ｈ_４’ａ（７．４３ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_６’ａ（７．０６ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_７’ａ（７．３６ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_５’ａ （６．９２ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_７’ｂ（７．２７ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_４’ｂ（６．８３ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_５’ａ （６．７１ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_６’ｂ（６．９４ ｍ， １Ｈ） Ｈ_１’ａ（８．９６ ｂｒ， １Ｈ） −　Ｈ_１’ｂ（８．９４ ｂｒ， １Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３，　ＣＤ_３ＣＮ）： Ｃ_２（２２．０） − Ｃ_１（２４．０） − Ｃ_４（３１．０） Ｃ_３（３３．０） −　Ｃ_７’ｂ（１１１．３） − Ｃ_７’ａ（１１２．３）　Ｃ_３’ｂ（１１２．５） − Ｃ_４’ａ（１１９．３） − Ｃ_３’ａ（１２０．９） − Ｃ_６’ｂ（１２１．２）− Ｃ_６’ａ（１２２．１） − Ｃ_２’ａ（１２３．７） − Ｃ_８’ａ（１２７．７） − Ｃ_８’ｂ（１２８．５） − Ｃ_２’ｂ（１３６．２） − Ｃ_９’ｂ（１３７．０） − Ｃ_９’ａ（１３７．８）．
イオンスプレー　（Ｍ^＋）： ２８７
元素分析： （計算値） Ｃ：８３．３０％ Ｈ：６．９９％ Ｎ：９．７１％
融点： １８２℃
【００８８】
実施例１５
ＳＴ １７４９
【化３２】

１−（５’’，６’’−メチレンジオキシ−インドール−３−イル）−５’，６’−メチレンジオキシ−インド ［２，３−ａ］−シクロヘプタン
ＴＬＣ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ＝ ８／２）： ０．２３
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： １５．４
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．４５ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．０５ および ２．２５ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３−Ｈ_４ （１．８ ｍ， ４Ｈ） − Ｈ_５（２．８５　ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_１０’ｂ（５．８５ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_１０’ａ （５．９０ ｓ， ２Ｈ）　− Ｈ_７’ｂ（６．６６ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_２’ａ（６．８ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_４’ｂ（８．３ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_４’ａ（６．９ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_７’ａ（６．９４ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_１’ｂ（８．４ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_１’ａ（９．０ ｓ，１Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｃ_５（２５．４）， Ｃ_３−Ｃ_４（２９．５）， Ｃ_２（３５．３）， Ｃ_１（３８．１）， Ｃ_７’ｂ（９２．４）， Ｃ_７’ａ（９３．０）， Ｃ_４’ａ（９７．３）， Ｃ_４’ｂ（９８．４）， Ｃ_１０’ｂ（１０１．１）， Ｃ_１０’ａ（１０１．５）， Ｃ_３’ｂ（１１３．４）， Ｃ_３’ａ（１１８．２）， Ｃ_８’ａ（１２１．３）， Ｃ_２’ａ（１２１．７）， Ｃ_８’ｂ（１２４．０）， Ｃ_９’ｂ（１２９．８）， Ｃ_９’ａ（１３２．７）， Ｃ_２’ｂ（１３９．３）， Ｃ_６’ｂ（１４２．９）， Ｃ_６’ａ（１４３．３）， Ｃ_５’ｂ（１４４．３）， Ｃ_５’ａ（１４５．５）．
イオンスプレー　（Ｍ^＋）：３８９
元素分析： （計算値） Ｃ：７１．１２％ Ｈ：５．１９％ Ｎ：７．２１％ （実測値） 理論値と一致
融点： １８４℃ （ｄｅｃ．）
【００８９】
実施例１６
ＳＴ １７５１
【化３３】

１−（５’，６’−メチレンジオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−６，７−メチレンジオキシ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝９／１）： ０，３１
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： １１．５
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．３２ ｔ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．２ および ２．０ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（２．０３ および １．８３ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_４（４．３ ｔ， ２Ｈ）　Ｈ_１０’ａ−Ｈ_１０’ｂ（５．８−５．９ ｄｄ， ４Ｈ） − Ｈ_４’ａ（６．６５ ｓ， １Ｈ） −　Ｈ_７’ｂ（６．７２ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_２’ａ（６．８８ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_７’ａ− Ｈ_４’ｂ（６．９０ ｓ， １Ｈ）　Ｈ_１’ｂ（８．４ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_１’ａ（９．０ ｓ， １Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｃ_４（２１．８）　Ｃ_３（２３．２） − Ｃ_２（３３．０） − Ｃ_１（３３．３）　Ｃ_７’ｂ（９２．８） − Ｃ_７’ａ（９３．０） − Ｃ_４’ｂ（９７．６） − Ｃ_４’ａ（９８．２）− Ｃ_１０’ａ（１０１．２）　Ｃ_１０’ｂ（１０１．５） − Ｃ_３’ｂ（１１０．８） − Ｃ_３’ａ（１１９．１） − Ｃ_８’ａ（１２１．４） − Ｃ_２’ａ−Ｃ_８’ｂ（１２２．４） − Ｃ_９’ｂ（１３１．６） − Ｃ_９’ａ（１３２．６） − Ｃ_２’ｂ（１３６．６）　Ｃ_６’ｂ（１４２．９）　Ｃ_６’ａ（１４３．２）　Ｃ_５’ｂ（１４４．６）　Ｃ_５’ａ（１４５．４）．
イオンスプレー　（Ｍ^＋）： ３７５
元素分析： （計算値） Ｃ：７０．５８％ Ｈ：４．８５％ Ｎ：７．４８％， 理論値と一致
融点： ２００℃ （ｄｅｃ．）
【００９０】
実施例１７
ＳＴ １７６５
【化３４】

１−（５’’−ベンジルオキシ−インドール−３−イル）−５’−ベンジルオキシ−インド ［２，３ａ］−シクロヘプタン
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ ＝ ９／１）： ０．６２
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ２７．１
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．５４ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．３２ および ２．０８ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．８３ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_４（１．８３ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_５（２．８８ ｍ， ２Ｈ）　Ｈ_１０’ａ（４．９９ ｓ， ２Ｈ） − Ｈ_１０’ｂ（５．１３ ｓ， ２Ｈ） − Ｈ_５’ａ − Ｈ_５’ｂ（６．９５ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_６’ｂ（６．７４ ｑ， １Ｈ） − Ｈ_６’ａ（６．８７ ｑ， １Ｈ）　Ｈ_２’ａ（６．９０ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_４’ａ（６．９３ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_７’ｂ（７．０７ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_４’ｂ（７．０９ ｄ， １Ｈ）　Ｈ_{１４’ａ −} Ｈ_１４’ｂ （７．３１−７．２７ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_７’ａ（７．３４ ｍ， １Ｈ）　− Ｈ_１３’ａ（７．３３ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_１３’ｂ（７．３８ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_１２’ａ（７．３９ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_１２’ｂ（７．４７ ｄ， １Ｈ）　− Ｈ_１’ｂ（８．４７ ｓ，１Ｈ） − Ｈ_１’ａ（９．０ ｓ， １Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｃ_１（３８．０１）， Ｃ_２（３５．１）， Ｃ_３（２９．５）， Ｃ_４（２９．４）， Ｃ_５（２５．３）， Ｃ_１０’ａ （７１．３） Ｃ_１０’ｂ（７１．４）， Ｃ_４’ｂ（１０２．５）， Ｃ_４’ａ（１０３．７）， Ｃ_６’ｂ（１１１．７）， Ｃ_７’ｂ（１１２．０）， Ｃ_７’ａ（１１３．１）， Ｃ_３’ｂＣ_６’ａ （１１３．２）， Ｃ_３’ａ（１１７．４）， Ｃ_２’ａ（１２５．０）， Ｃ_８’ａ（１２７．９）， Ｃ_１２’ｂ（１２８．５）， Ｃ_１２’ａ（１２８．６）， Ｃ_１３’ａ（１２９．３）， Ｃ_１３’ｂ（１２９．４）， Ｃ_８’ｂ（１３０．５）， Ｃ_９’ｂ（１３０．７）， Ｃ_９’ａ（１３３．２）， Ｃ_１１’ａ（１３９．０）， Ｃ_１１’ｂ（１３９．３）， Ｃ_２’ｂ（１４１．７）， Ｃ_７’ａ（１１３．０）， Ｃ_６’ａＣ_３’ａ　（１１３．２）， Ｃ_１４’ａＣ_{１４’ｂ−}Ｃ_１２’ｂ （１２８．５）， Ｃ_１２’ａ（１２８．６）
イオンスプレー　（Ｍ^＋）： ５１３
元素分析： （計算値） Ｃ：８２．００％ Ｈ：６．２９％ Ｎ：５．４６％ − （実測値） 理論値と一致
融点： ２８６℃ （ｄｅｃ．）
【００９１】
実施例１８
ＳＴ １７７７
【化３５】

４−（５’，６’−メチレンジオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−６，７−メチレンジオキシ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝９／１）： ０．２０
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ７．９
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（２．８０， １Ｈ） − Ｈ_２（１．９６ および １．８４ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（２．１３ および １． ｍｍ， ２Ｈ）　− Ｈ_４（４．３１ ｔ， １Ｈ）　Ｈ_１０’ｂ（５．７６ ｄ， ２Ｈ）　Ｈ_１０’ａ（５．，８６ ｄ， ２Ｈ） − Ｈ_４’ｂ（６．２２ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_４’ａ（６．７４ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_２’ａ（６．７５ ｄ， １Ｈ）　Ｈ_７’ｂ（６．８２ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_７’ａ（６．８８ ｓ， １Ｈ） −　Ｈ_１’ｂ（８．８３ ｓ， １Ｈ） −　Ｈ_１’ａ（８．８６ ｓ， １Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｃ_２（２２．３） − Ｃ_１（２３．９） − Ｃ_４（３１．７）　Ｃ_３（３３．１） − Ｃ_７’ｂ（９２．７）− Ｃ_７’ａ（９３．０）　Ｃ_４’ｂ（９８．３） − Ｃ_４’ａ（９８．５）　Ｃ_１０’ｂ（１０１．１）　Ｃ_１０’ａ（１０１．４）　Ｃ_３’ｂ（１１２．８）　Ｃ_３’ａ（１２０．９） − Ｃ_８’ａ（１２１．５） − Ｃ_８’ｂ−Ｃ_２’ｂ （１２２．，３） − Ｃ_９’ｂ（１３１．６） − Ｃ_９’ａ（１３２．６）　Ｃ_２’ｂ（１３４．７）　Ｃ_６’ｂ（１４２．４）　Ｃ_６’ａ（１４２．９）　Ｃ_５’ｂ（１４４．２）　− Ｃ_５’ａ（１４５．２）． イオンスプレー　（Ｍ⁻）： ３７３
元素分析： （計算値） Ｃ：７０．２０％ Ｈ：５．３６％ Ｎ：７．４４％， 理論値と一致
融点： ２２８℃ （ｄｅｃ．）
【００９２】
実施例１９
ＳＴ １７７８
【化３６】

５−（５’’−ベンジルオキシ−インドール−３−イル）−５’−ベンジルオキシ−インド ［２，３ａ］−シクロヘプタン
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ ＝ ９／１）： ０．４
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ （４０％Ｈ_２Ｏ， ６０％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： １８．１
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（２．８９ ｍ，１Ｈ） − Ｈ_４（２．４９ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．６ および １．８ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_２（１．６ ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_５（４．７２ ｔ， １Ｈ）　Ｈ_１０’ｂ（４．８９ ｄ， ２Ｈ）　Ｈ_１０’ａ（５．０８ ｓ， ２Ｈ）　Ｈ_２’ａ（６．５４ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_６’ｂ（６．６８ ｑ， １Ｈ） − Ｈ_４’ｂ（６．７５ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_６’ａ（６．８３ ｑ， １Ｈ） − Ｈ_７’ｂ（７．１６ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_４’ａ（７．１６ ｄ， １Ｈ）　Ｈ_７’ａ（７．２８ ｄ， １Ｈ）　−　Ｈ_１３’ｂ（７．２９ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_１２’ｂ（７．３４ ｍ，１Ｈ） − Ｈ_１３’ａ（７．３７ ｍ， １Ｈ） − Ｈ_１２’ａ（７．４７ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_１’ａ（８．９０ ｓ， １Ｈ）　Ｈ_１’ｂ（８．９３ ｓ， １Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｃ_３（２６．６） − Ｃ_２（２８．５）　Ｃ_１（２９．７）− Ｃ_５（３３．４）　Ｃ_４（３４．７） − Ｃ_１０’ｂ（７１．２） − Ｃ_１０’ａ（７１．４）− Ｃ_４’ｂ（１１２．５）　− Ｃ_４’ａ（１０４．０） − Ｃ_６’ｂ（１１１．６） − Ｃ_６’ａ（１１１．８）　− Ｃ_７’ｂ（１１２．９） − Ｃ_７’ａ（１１２．９） − Ｃ_３’ｂ（１１６．１） − Ｃ_３’ａ（１１９．２） − Ｃ_２’ａ（１２５．３） − Ｃ_８’ａ（１２８．１）　Ｃ_１４’ｂ（１２８．５）　Ｃ_１４’ａ（１２８．６）　Ｃ_１２’ｂ（１２８．６）　Ｃ_１２’ａ（１２８．７）　Ｃ_１３’ａ（１２９．２）　Ｃ_１３’ｂ（１２９．３） − Ｃ_８’ｂ（１３０．５） − Ｃ_９’ｂ（１３１．０）　Ｃ_９’ａ（１３３．３） − Ｃ_１１’ａ−Ｃ_１１’ｂ（１３９．１） − Ｃ_２’ｂ（１３９．７） − Ｃ_５’ａ（１５３．３）　Ｃ_５’ｂ（１５３．５）．
イオンスプレー　（Ｍ⁻）： ５１１
元素分析： （計算値） Ｃ：８２．００％ Ｈ：６．２９％ Ｎ：５．４６％， 理論値と一致
融点： ２３７℃ （ｄｅｃ．）
【００９３】
実施例２０
ＳＴ１７８３
【化３７】

１−（５’’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５’−ヒドロキシ−インド ［２，３ａ］−シクロヘプタン
ＴＬＣ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ ＝ ９／１）： ０．３５
ＨＰＬＣ ＲＰ−１８ 水 ３００ ｘ ３，３ （４５％Ｈ_２Ｏ， ５５％ＣＨ_３ＣＮ， 流速 １ｍｌ／分）： ４．２
ラセミ混合物
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｈ−１， ＣＤ_３ＣＮ）： Ｈ_１（４．６１ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_２（２．３ および ２．０ ｍｍ， ２Ｈ） − Ｈ_３（１．９ ｍ， ２Ｈ）　− Ｈ_４（１．８　ｍ， ２Ｈ） − Ｈ_５（２．９７ ｍ， ２Ｈ）　ＯＨ（６．４５ ｂｒ．ｄ， ２Ｈ） − Ｈ_７’ｂ（６．６７ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_７’ａ（６．８３ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_４’ａ Ｈ_４’ｂ（６．９５ ｓ， ２Ｈ）　Ｈ_２’ａ（７．０ ｓ， １Ｈ） − Ｈ_６’ｂ（７．１ ｄ， １Ｈ） − Ｈ_６’ａ（６．４ ｄ， １Ｈ）　Ｈ_１’ｂ（８．４４ ｓ，１Ｈ） − Ｈ_１’ａ（９．０１ ｓ， １Ｈ）．
ＮＭＲ ３００ＭＨｚ （Ｃ−１３， ＣＤ_３ＣＮ）：　 Ｃ_１（３６．６）， Ｃ_２（３３．６）， Ｃ_３（２８．１）， Ｃ_４（２８．０）， Ｃ_５（２３．８）， Ｃ_４’ｂ（１０１．１）， Ｃ_４’ａ（１０２．４）， Ｃ_６’ｂ（１０９．１）， Ｃ_７’ｂ（１１０．１）， Ｃ_７’ａ（１１０．７）， Ｃ_３’ｂＣ_６’ａ （１１１．０）， Ｃ_３’ａ（１１５．３）， Ｃ_２’ａ（１２６．５）， Ｃ_８’ａ（１２８．４）， Ｃ_８’ｂ（１２８．６）， Ｃ_９’ｂ（１２９．２）， Ｃ_９’ａ（１３１．０）， Ｃ_２’ｂ（１４０．１）， Ｃ_５’ａ　Ｃ_５’ｂ （１４９．３）．
イオンスプレー　（Ｍ^＋）： ３３３
元素分析： （計算値） Ｃ：７５．８８％ Ｈ：６．０６％ Ｎ：８．４３％ （実測値） 理論値と一致
【００９４】
実施例２１
同様に下記の化合物を調製した。
【化３８】

【化３９】

【化４０】

【００９５】
【表１】

【００９６】
薬理学
ＳＴの後に数字が続く略語は、薬理アッセイにおいて報告される諸実施例における化合物を数字で表すものである。
【００９７】
抗血管新生活性を調べるためボイデン（Ｂｏｙｄｅｎ）チャンバを用いた走化性アッセイを行った （Ｗｅｒｎｅｒ Ｆ．， Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｒ．Ｈ． ａｎｄ Ｌｅｏｎａｒｄ Ｅ．Ｊ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９８０； ３３， ２３９−２４７）。このアッセイにおいてはウシ大動脈内皮細胞（ＢＡＥＣ）培養物とウシ延髄内皮細胞（ＢＭＥＣ）培養物の両方を用いた。該アッセイはＩＣ_０ （最大非細胞障害性濃度）において行い、結果は走化性刺激（ＤＭＥＭ培地中１％ウシ血清）に応答する多孔性フィルタを横切る遊走の％阻害として表した。この所見は光学顕微鏡を用いて直接細胞数を数えることによって得た。遊走阻害のパーセンテージは、式 （Ｔ−Ｃ／Ｃ）ｘ１００によって計算した。ここで、Ｔは試料中において遊走する細胞数の平均であり、Ｃは対照において遊走する細胞数の平均である。対照は被験分子によって処理されていない血清に向かって遊走する細胞からなり、すべての走化性実験において該対照を用いた。データは、試料当たり４つの別々の走化性ウェルにおいて、ウェル当たり５つの顕微鏡視野の読みを表す。得られた結果を表４において報告する。
【００９８】
細胞障害活性を調べるために、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌）、ＬｏＶｏ（ヒト大腸癌）、ＭＥＳ−ＳＡ（ヒト子宮肉腫）またはＫ−５６２（ヒト慢性骨髄性白血病）などの、様々な腫瘍系を用いて増殖スクリーニング試験を行った。
【００９９】
用いた試験は国立癌研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）において抗癌化合物のスクリーニングに用いられているスルフォローダミンＢ試験（ｔｈｅ ｓｕｌｆｏｒｏｄａｍｉｎｅ Ｂ ｔｅｓｔ）であった（Ｓｋｅｈａｎ， １９９０）。５００ μＭ から０．９７ μＭの範囲の段階濃度の化合物を様々なヒト細胞系と２４時間並行してインキュベートした。化合物を除いた後、細胞の生存をさらに４８時間後にＮＣＩ試験によって調べた。化合物の抗増殖能力を曲線当てはめプログラム（Ｄｅ Ｌｅａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７８）を用いてデータ処理し、ＩＣ_５０ ± ＳＤ （細胞の生存を５０％阻害する分子の濃度）によって定量化した。得られた結果を表１および表２において報告する。
【０１００】
腫瘍系についての細胞周期およびアポトーシス分析を、ＩＣ_５０値とおよそ同濃度の化合物とＭＣＦ−７細胞を２４時間インキュベートすることによって行った。化合物を除去し、細胞周期およびアポトーシスを様々な時間（０、２４、４８時間）において評価した。細胞をヨウ化プロピジウムで染色し、フローサイトメーター（ＦＡＣＳ） （Ｂｅｃｋｍａｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ 蛍光表示式細胞分取器（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｅｒ））によって、励起波長４８８ ｎｍのアルゴンイオンレーザーを用いて分析した。細胞周期の様々な段階にある細胞のパーセンテージを評価するために、リニアＤＮＡヒストグラムを製造業者によって配布されている細胞適合プログラム（ｃｅｌｌ ｆｉｔ ｐｒｏｇｒａｍ）を用いて分析した。アポトーシスを分析するために対照集団のＧ０／Ｇ１ピークの下に領域を挿入してデータを業者によって供給されているソフトウェア（Ｌｙｓｉｓ ＩＩ−Ｃ３２）を用いて分析した。得られた結果を表３において報告する。
【０１０１】
化学感受性活性に耐性の腫瘍系に対する化合物の細胞障害性を、Ｐ糖タンパク質を過剰生産し、ドキソルビシンに耐性（１００倍）で、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、コルヒチンおよびエトポシドに交差耐性の、様々な腫瘍細胞系について評価した。化合物の細胞障害性は、感受性腫瘍細胞に用いたのと同じ試験によって評価した。
【０１０２】
さらに、細胞生存を１０％阻害する濃度より低濃度または同濃度において化合物をアッセイした。この濃度において、ドキソルビシンの存在下および不在下で並行して化合物を試験した。化合物によって引き起こされるドキソルビシンの細胞障害活性の増強の程度を確認するために、ＩＣ_５０値についてＭＤＲ比を計算した（ＭＤＲ ｒａｔｉｏ） （Ｄｅ Ｌｅａｎ ｅｔ ａｌ． （１９７８） Ａ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２３５， Ｅ９７−１０２）； （Ｓｋｅｈａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８２， １１０７−１１１２）。
【０１０３】
【表２】
表１：感受性細胞に対する抗増殖活性

【０１０４】
【表３】
表２：耐性細胞に対する抗増殖活性

【０１０５】
【表４】
表３：ＭＣＦ−７細胞についての細胞周期およびアポトーシス

【０１０６】
４０ μＭ のＳＴ１３７２はＧ０／Ｇ１に細胞を停止させ、Ｇ０／Ｇ１にある細胞を３２％増加させる。そして２０ μＭ のＳＴ１３７２はＧ０／Ｇ１に細胞を停止させ、Ｇ０／Ｇ１にある細胞を２３％増加させる。
【０１０７】
１１ μＭ のＳＴ１３７２は、ＭＣＦ−７／Ｄｘ系およびＬｏＶｏ／Ｄｘ細胞系の両方について、ドキソルビシンの活性を３．５倍増強させる。
【０１０８】
３０ μＭ のＳＴ１３８１はＧ０／Ｇ１に細胞系を停止させ、Ｇ０／Ｇ１にある細胞を３２％増加させるが、内皮細胞に対して細胞障害性ではなく （ＩＣ＞１００ μＭ）、走化性については活性である。
【０１０９】
【表５】
表４：ＢＭＥＣに対する細胞障害性および走化性

【０１１０】
ＳＴ １３８１は良好な抗走化性化合物であるが、このグループのすべての化合物が内皮細胞の走化性を低下させたことに注意するべきである。
【０１１１】
本発明による組成物は、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、または本明細書に記載した本発明において示された疾患の治療に有用なその他の活性成分と組み合わせて含有するものであり、後者の場合、別々に投与する形態であってもよいし、併合療法に適した形態であってもよい。本発明による活性成分は、例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”の最新版に記載されているもののような薬学で通常用いられる、好適な媒体および／または賦形剤と混合させてもよい。本発明による組成物は治療上有効な量の活性成分を含有するものである。用量は、治療すべき疾患のタイプおよび患者の病状、またはその他の活性成分の投与との関係によって、例えば臨床医または一次医療医師などの当業者によって決定することができる。
【０１１２】
医薬組成物の例としては、経口または非経口、静脈内、筋肉内、皮下または経皮投与のものが挙げられる。該目的に好適な医薬組成物としては、錠剤、硬カプセル、軟カプセル、散剤、溶液、懸濁液、シロップおよび用時液体調製用の固形形態のものなどが挙げられる。非経口投与組成物としては例えば、筋肉内、静脈内および皮下などのすべての注射可能な形態、溶液、懸濁液または乳濁液の形態が挙げられる。リポソーム剤形も注目に値する。好適な組成物にはまた、活性成分がゆっくり放出される形態のものも含まれ、その経口投与形態としては、好適な層でコーティングされた錠剤、マイクロカプセルに封入された散剤、シクロデキストリン複合体などが挙げられ、あるいは、徐放性注射剤またはインプラントなどの皮下のものなど、持効性製剤であってもよい。

Claims (17)

1. 下記式（Ｉ）の化合物：
   

   

   ［式中、Ｘ ＝ ＣＨ、Ｎ、
   Ｘ_１ ＝ Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ、
   ＲおよびＲ_１は同一であっても異なっていてもよく、−Ｈ、ＯＨ、ＯＲ_５ （Ｒ_５はＣ_１−Ｃ_４のアルキルまたはベンジルであり、２つのＯＲ_５基が近接する場合はＲ_５はメチレンである）からなる群から選択されるか、あるいはＲおよびＲ_１は独立に、ニトロ； Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよいモノ−置換またはジ−置換アミノ；カルボキシ；アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）カルボニルであってもよい；
   ＲおよびＲ_１は一緒になって５または６原子を有する脂肪族または芳香族環状基を形成してもよい；
   Ｘ_１ ＝ Ｎ、ＣＨの場合、Ｒ_２はＨ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される；
   ｎは０から４の整数である；
   Ｒ_３は、Ｒ_４と同一であっても異なっていてもよく、−Ｈ， − ＯＨ， − ＯＲ_６（Ｒ_６は直鎖状または分枝状Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであるか、あるいはＲ_３ ＝ Ｒ_４ ＝ ＯＲ_６であって近接する場合はＲ_６はイソプロピリデン）である；
   Ａ_１＝Ｈの場合は、Ａは下記式のものである；
   

   

   Ａ＝Ｈ、Ｒ_７の場合は、Ａ_１は下記式のものである；
   

   

   （Ｒ_７は、ＯＨ、ＯＲ_６の１または２つの基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４直鎖状または分枝状アルキル（２つのＯＲ_６基が近接している場合はＲ_６はイソプロピリデン）であるか、Ｒ_７ はホルミル （ＣＨＯ）、オキシム （ＣＨ＝ＮＯＨ）である）］、その異性体およびその混合物、代謝産物およびその代謝前駆物質または生物学的前駆物質。
2. 薬物としての請求項１に記載の化合物。
3. 活性成分として請求項１に記載の化合物、および少なくとも医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤を含む医薬組成物。
4. 腫瘍が、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄球性白血病、単核球性白血病、巨核芽球白血病およびホジキン病からなる群から選択される、腫瘍症状の治療用の請求項３に記載の組成物。
5. 異常な血管新生によって引き起こされる症状の治療用の請求項３に記載の組成物。
6. 異常な血管新生によって引き起こされる症状が、腫瘍転移、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、慢性炎症性疾患および動脈硬化症からなる群から選択される請求項５に記載の組成物。
7. 式（Ｉ）の化合物と１または複数の既知の抗癌剤からなる組み合わせであって、既知の抗癌剤が、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、インターカレート化合物、抗代謝剤、ビンカアルカロイドなどの天然物、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、細胞分化化合物および抗血管新生化合物からなる群から選択される組み合わせ。
8. 活性成分として請求項７に記載の組み合わせと１または複数の医薬上許容される賦形剤または媒体を含む医薬組成物。
9. 式（Ｉ）の化合物が抗癌化合物の補助剤として存在することを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
10. 式（Ｉ）の化合物と既知の抗癌剤とが同時にまたは特定の順序で逐次に投与されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
11. 錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、バイアル、シロップ、坐剤、浣腸、泡状剤（ｆｏａｍ）またはリポソーム製剤の形態の、経口、非経口または直腸投与に有用な請求項３または８に記載の組成物。
12. 腫瘍が、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄球性白血病、単核球性白血病、巨核芽球白血病およびホジキン病からなる群から選択される、腫瘍症状の治療用の薬物の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
13. 異常な血管新生によって引き起こされる症状の治療用の薬物の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
14. 異常な血管新生によって引き起こされる症状が、腫瘍転移、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、慢性炎症性疾患および動脈硬化症からなる群から選択される請求項１３に記載の使用。
15. １または複数の既知の抗癌剤との組み合わせにおける、抗腫瘍活性を有する薬物の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
16. 既知の抗癌剤が、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、インターカレート化合物、抗代謝剤、ビンカアルカロイドなどの天然物、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、細胞分化化合物および抗血管新生化合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
17. 式（Ｉ）の化合物と既知の抗癌剤とが同時にまたは特定の順序で逐次に投与される、請求項１５に記載の使用。