CN1162432C - 2,3-苯并二氮杂�衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的通式(I)的2，3-苯并二氮杂䓬衍生物和其盐，其中，R<sup>1</sup>表示甲基、甲酰基、羧基、氰基、-CH＝NOH、-CH＝NNHCONH<sub>2</sub>或-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>，其中，R<sup>5</sup>和R<sup>6</sup>彼此独立地表示氢或低级烷基或与其相连的氮原子一起形成5或6-元，饱和或不饱和的杂环，其选择性地包含一个或多个氮、硫和/或氧原子；R<sup>2</sup>是硝基或氨基；R<sup>3</sup>表示氢、低级链烷酰基或CO-NR<sup>7</sup>R<sup>8</sup>，其中，R<sup>7</sup>和R<sup>8</sup>彼此独立地表示氢、低级烷氧基、低级烷基或低级环烷基或与其相连的氮原子一起形成5或6-元，饱和或不饱和的杂环，其选择性地包含一个或多个氮、硫和/或氧原子；R<sup>4</sup>是氢或低级烷基；点划线具有下述含义：如果R<sup>3</sup>和R<sup>4</sup>不存在，则在位置C<sup>8</sup>和C<sup>9</sup>间的键为单键和位置C<sup>8</sup>和N<sup>7</sup>间的键为双键；如果R<sup>3</sup>和R<sup>4</sup>存在，则在位置C<sup>8</sup>和C<sup>9</sup>间的键和位置C<sup>8</sup>和N<sup>7</sup>间的键为单键；和如果R<sup>3</sup>存在，而R<sup>4</sup>不存在，则在位置C<sup>8</sup>和C<sup>9</sup>间的键为双键和位置C<sup>8</sup>和N<sup>7</sup>间的键为单键。本发明的化合物具有神经保护作用。
Description
发明背景
本发明涉及新型2，3-苯并二氮杂衍生物和其制备方法，以及包含该类化合物的药物组合物。更具体地说，本发明涉及在其位置5处带有4-氨基-或-硝基-3-甲基-苯基-取代基的1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h]-[2，3]-苯并二氮杂，其制备方法，以及包含该化合物的药物组合物。
现有技术
在现有技术中，在下述文献中描述了几种具有生物学活性的2，3-苯并二氮杂衍生物：HU 155 572，HU 179 018，HU 191 698，HU 191702，HU 195 788和HU 206 719。所述公知的化合物具有抗焦虑、抗抑郁、解痉、肌肉弛缓和神经保护性质。
谷氨酸是最重要的中枢神经系统刺激性神经递质(刺激性氨基酸)。谷氨酸神经递质的受体可分成两组，即离子亲合(ionotropic)受体(与离子通道相连)和代谢亲合(metabotropic)受体。离子亲合受体在中枢神经系统的功能的几乎每一过程中均起作用，例如学习功能，所有类型的记忆，与急性和慢性神经变性相关的过程和细胞衰退。所述的受体也在痛感、运动功能、排尿反射和心血管内环境稳定中起作用。
离子亲合刺激性受体有两种类型，即NMDA和AMPA/cainate型受体。AMPA/cainate型受体首先负责所谓快速突触功能，而NMDA受体调节由快速突触过程提供的缓慢突触活动。因此，AMPA/cainate型受体也可间接地影响NMDA受体的功能。由上述可知，中枢神经系统和整个器官的多数活动可借助于AMPA/cainate受体拮抗剂进行调节。
存在两种类型的AMPA/cainate受体拮抗剂，即竞争性和非竞争性拮抗剂。由于抑制剂的不同特性，非竞争性拮抗剂比起竞争性拮抗剂来说更为有利。非竞争性拮抗剂的首选代表是1-(4-氨基-苯基)-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂，其是在大约15年前合成出来的。由于发现了此类化合物，已制备出几种非竞争性AMPA/cainate受体拮抗剂2，3-苯并二氮杂[S.D.Donevan等：J.Pharmacol.Exp.Ther.，
271，25-29(1994)；E.S.Vizi等，CNSDrug Reviews，
2，91-126(1996)]。
对AMPA/cainate受体显示出非竞争性拮抗剂作用的2，3-苯并二氮杂的治疗作用是多方面的。由本公司的研究化学家合成的2，3-苯并二氮杂在所有类型的急性和慢性神经变性伴随的病症中可用作神经保护剂，例如帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、中风、急性头损伤等。除了上述应用之外，具有AMPA/cainate受体拮抗作用的2，3-苯并二氮杂也可用于治疗其它病症，如癫痫、用作解痉药、镇痛药、止吐剂、治疗精神分裂症、偏头痛、排尿问题、用作抗焦虑药、对抗药物成瘾、缓减帕金森氏综合征的病症等[I.Tarnawa和E.S.Vizi，Restorative Neurol.Neurosci.
13，41-57，(1998)]。
参考下列先有技术化合物A至F：
化合物A
Vizi，E.S.，Mike，A.，Tarnawa，I.：2，3-苯并二氮杂(GYKI-52466及类似物)：AMPA受体的抗性立体别构调节剂。CNS DrugReview，1996，2，91-126.Tarnawa，I.，Vizi，E.S.：2，3-苯并二氮杂AMPA抗抗剂。Restorative Neurology and Neuroscience，1998，13，41-57。
化合物B
PCT WO99/07707，08/07/1998
化合物C
PCT WO99/07708，08/07/1998
Levay，G.，Simo，A.，Barkoczy，J.，Tihanyi，K.，Vegh，M.，Gigler，G.：ECIS-9637，具有复合神经保护性能的新抗局部缺血药。Soc.Neurosci.Abstr.234.13，1999.
化合物D
Vizi，E.S.，Mike，A.，Tarnawa，I.：2，3-苯并二氮杂(GYKI-52466及类似物)：AMPA受体的抗性立体别构调节剂。CNS DrugReview，1996，2，91-126.Tarnawa，I.Vizi，E.S.：2，3-苯并二氮杂AMPA抗抗剂。Restorative Neurology and Neuroscience，1998，13，41-57。
化合物E
PCT WO 9604283A1，07/28/1995
化合物F
PCT WO 9604283A1，07/28/1995
发明详述
本发明的目的是提供具有良好的生物学性质的新的2，3-苯并二氮杂衍生物。
上述目的通过本发明得到解决。
按照本发明，提供了以下通式的新型化合物和其可药用盐：
其中
R1表示甲基、甲酰基、羧基、氰基、-CH＝NOH、-CH＝NNHCONH2或-NR5R6，
其中
R5和R6彼此独立地表示氢或低级烷基或与其相连的氮原子一起形成5或6-元，饱和或不饱和的杂环，其选择性地包含一个或多个氮、硫和/或氧原子；
R2是硝基或氨基；
R3表示氢、低级链烷酰基或CO-NR7R8，
其中
R7和R8彼此独立地表示氢、低级烷氧基、低级烷基或低级环烷基或与其相连的氮原子一起形成5或6-元，饱和或不饱和的杂环，其选择性地包含一个或多个氮、硫和/或氧原子；
R4是氢或低级烷基；
点划线具有下述含义：
如果R3和R4不存在，则在位置C8和C9间的键为单键和位置C8和N7间的键为双键；
如果R3和R4存在，则在位置C8和C9间的键和位置C8和N7间的键为单键；和
如果R3存在，而R4不存在，则在位置C8和C9间的键为双键和位置C8和N7间的键为单键。
根据在位置7，8和8，9间的双键，可将通式I的化合物分成三组。
在C8-C9位置间包含单键和在C8-N7位置间包含双键，并且R3和R4不存在的化合物相应于以下通式
其中，R1和R2如前所述。
在C8-C9位置间和在C8-N7位置间包含单键，并且R3和R4存在的化合物相应于以下通式
其中，R1和R2如前所述。
在C8-C9位置间包含双键和在C8-N7位置间包含单键，并且其中R3存在而R4不存在的化合物相应于以下通式
其中，R1和R2如前所述。
发明详述
在本专利申请文件中所用的术语具有以下的定义。
术语“低级烷基”是指直链或支链的饱和烃基，其包含1-6，优选1-4个碳原子(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基等)。
术语“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的如上定义的低级烷基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等)。
术语“低级环烷基”是指包含3-6个碳原子的环烃基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。
术语“选择性地包含一个或多种氮、硫和/或氧原子的5-或6-元饱和或不饱杂环”例如可以是咪唑、吡唑、哒嗪、吡嗪、吡咯烷、噻唑、噻嗪、哌啶、哌嗪或吗啉环等。所述的杂环可选择性地带有一个或多个相同或不同的取代基(如低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、羟基、和/或卤素)。
术语“可药用酸加成盐”是指与可药用无机或有机酸形成的盐。为成盐，例如可采用下述酸：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸等。
通式I的化合物包含手性碳原子。本发明包含通式I化合物的所有的立体异构体和其混合物，包括外消旋体。
在存在一些取代基的情形下，通式I的化合物可以E-和Z-异构体存在(互变异构体)。本发明包括所有的E-和Z-异构体和通式Ia)化合物的互变异构形式和其混合物。
本发明的一组优选化合物为通式I的衍生物，其中，R2为氨基。
通式IB的化合物，其中，R2表示氨基，具有特别优异的性质。
通式IB的化合物特别优选的亚组为以下的衍生物，其中，R1表示甲基或氰基；R2是氨基；R3表示低级链烷酰基或-CONR7R8；R7是氢；R8是低级烷基、低级烷氧基或低级环烷基和R4表示氢或甲基。
上述化合物的特别优选的代表是7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
通式IB的下述化合物也具有有价值的性质：
5-(3-甲基-4-氨基-苯基)-7-丙酰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲氧基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-乙酰基-8-氰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基-7-丙酰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
本发明另一组优选的化合物为通式IC的衍生物，其中，R1为甲基；R2表示氨基；R3是低级链烷酰基或-CO-NR7R8；R7是氢和R8表示低级烷基、低级烷氧基或低级环烷基。
通式IC化合物的优选代表为以下的衍生物：
7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
7-(N-甲基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
按照本发明的另一个方面，提供了一种制备通式I的化合物和其可药用酸加成盐的方法，其包括：
a)为制备下式III的8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
氧化通式II的8-甲基-5-(4-硝基-3-甲基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
或者
b)为制备下式IV的5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-甲酸
氧化通式III的8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；或
c)为制备下式V的化合物
其中，Y表示离去基团，使式IV的化合物与能够引入基团Y的化合物反应；或
d)为制备下式VI的化合物
其中，R7和R3如前定义，使式IV的羧酸或其式V的活泼衍生物与通式HNR7R8的胺反应；或
e)为制备下式VII的化合物
其中，R1’表示氰基、-CH＝NOH或-CH＝NNHCONH2，将式III的化合物中的甲酰基转化成R1’基团；或
f)为制备下式VIII的化合物
其中，R1和R4如前定义，通过加成或还原使C8-N7双键饱和；或
g)为制备下式IX的化合物，
其中，R3’是低级链烷酰基，使通式VIII的化合物与能够引入低级链烷酰基的化合物反应；或
h)为制备下式X的化合物，
其中，Y是离去基团，R1和R4如前所述，使通式VIII的化合物与能够引入-COY基团的化合物反应；或
i)为制备下式XI的化合物
其中，R1、R4、R7和R8如前定义，使通式X的化合物或相应的游离羧酸与通式HNR7R8的胺反应；或
j)为制备下式XII的化合物
其中，Z表示离去基团，使通式II的化合物与能够引入-COZ基团的化合物反应；或
k)为制备下式XIII的化合物
其中，R7和R8如前定义，使通式XII的化合物与通式HNR7R8的胺反应；或
l)为制备通式I的化合物，其中，R2表示氨基，将通式I的相应化合物还原，其中，R2是硝基；
并且，如果需要的话，将通式I的化合物转化成其可药用酸加成盐或由盐转化成通式I的游离化合物。
按照方法a)，在式II化合物中，甲基被氧化成甲酰基，得到式III的化合物。氧化反应按照下述文献所述公知方法进行[Houben-Weyl：Methoden der organischen Chemie，Aldehyde，BandE3，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，(1983)]。可采用的氧化剂优选氧化硒(IV)。通式II的化合物可以与HU 191,702类似的方法制备。
按照方法b)，通式III的甲酰基化合物可被氧化成式IV的羧酸。氧化反应可按照公知的方法进行[Houben-Weyl：Methoden derorganischen Chemie，Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate，Band E5，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，(1985)；Saul Patai：酸衍生物化学(The chemistry of acid dirivatives)，John Wiley和Sons，New York]。该反应优选借助于碱性介质中的硝酸银(I)。
按照方法c)，通式V的化合物可通过使通式IV的羧酸与一种能够引入基团Y的试剂反应而制备。所述基团Y为一种适宜的离去基团，如卤素(如氯或溴)、磺酰氧基(如烷基或芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基等)或咪唑基。Y特别优选咪唑基。该方法可采用公知的方法进行[Houben-Weyl：Methoden der organischen Chemie，Carbonsaure undCarbonsaure-Derivate，Band E5，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，(1985)]。咪唑基可通过使式IV的化合物与1，1’-羰基-二咪唑在作为介质的溶剂中进行反应引入。
按照方法d)，通式VI的氨基化合物可通过使通式IV的羧酸或其通式V的活泼衍生物与通式HNR7R8的胺反应制备。该反应可采用公知的方法进行[Houben-Weyl：Methoden der organischen Chemie，Carbons ure und Carbonsaure-Derivate，Band E5，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，(1985)；Saul Patai：酰胺基团化学(thechemistry of amide group)，Interscience Publishers，1970)]。优选采用以下通式V的化合物，其中，Y为咪唑基。
按照方法e)，通式VII的化合物可通过将通式III中的甲酰基转化成R1，基团制备。按照公知方法进行：[Houben-Weyl：Methoden der或ganischen Chemie，Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate，Band E5，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，(1985)；Houben-Weyl：Methoden der organischen Chemie，organischeStickstoff-Verbindungen mit einer C，N-Doppelbindung，Teil 14，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，(1990)]。通式VII的化合物，其中，R1，表示-CH＝NOH基团，可通过使通式III的化合物与羟基胺或其盐(如盐酸盐)反应制备。将获得的产物用脱水剂处理后，形成通式VII的化合物，其中，R1，表示氰基。作为脱水剂，优选采用甲磺酰氯。通式VII的化合物，其中，R1′为-CH＝NNHCONH2基团，可通过使通式III的化合物与氨基脲或其盐(如盐酸盐)反应制备。
按照方法f)，通式VIII的化合物可通过加成或还原反应使C8-N7双键饱和来制备。按照所述方法的实施方案，氰化氢加成到通式II化合物的双键上。从而获得通式VIII的化合物，其中，R1为氰基，R4为甲基。按照该方法的进一步的实施方案，通式II或VI化合物的C8-N7双键被饱和而得到通式VIII的化合物，其中，R1为甲基或通式-CO-NR7R8的基团。上述反应可采用公知的方法进行[Houben-Weyl：Methoden der organischen Chemie，Band IV，Reduktion，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，(1989)或HU 186 760]。
按照方法g)，通式IX的化合物通过使通式VIII的化合物与一种能够引入低级链烷酰基的试剂反应制备。该可采用公知的方法进行。作为酰化剂，可采用相应的酰氯和酸酐或氯化甲酸酯。酰化反应可在酸结合剂(如吡啶)存在下进行。该反应可在-20℃至150℃下进行。反应在作为介质的有机溶剂中进行，从而，过量的酰化剂也可用作溶剂。
按照方法h)，通式X的化合物通过使通式VIII的化合物与能够引入COY基团的试剂反应制备。Y表示卤素、烷氧基、芳氧基、咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基或1，2，4-三唑基。特别优选咪唑基。反应可采用卤化氢、卤代甲酸酯或1，1′-羰基二咪唑，这取决于Y的含义。反应可在-20℃至150℃下进行。反应可在酸结合剂(如吡啶衍生物)存在或不存在下进行。按照该方法的优选实施方案，借助于1，1’-羰基二咪唑，将咪唑基引入通式VIII的化合物中。
按照方法i)，通式XI的化合物通过使通式X的化合物与通式HNR7R8的胺反应制备。胺化反应可采用公知的方法进行[Houben-Weyl：Amine，Bond XI，Georg Verlag，Stuttgart，(1957)；S.Patai：胺基团化学(The chemistry of amine group)，IntersciencePublishers，1968]]。
按照方法j)，通式XII的化合物可通过使通式II的化合物与能够引入基团-COZ的试剂反应制备。符号Z表示离去基团，优选卤素、烷氧基或芳氧基。酰化反应优选采用相应的酰卤、酸酐、1，1’-羰基-二咪唑、卤化氢或卤代甲酸酯进行。该反应可在酸结合剂存在或不存在下进行。反应可为-20℃至150℃。在反应过程中，在式II的原料中存在的C8-N7双键移动至位置C8-C9。
按照方法k)，通式XIII的化合物通过使通式XII的化合物与通式NHR7R8的胺反应制备。该反应可采用公知方法进行[Houben-Weyl：Amine，Bond XI，Georg Verlag，Stuttgart，(1957)；S.Patai：胺基团化学(The chemistry of amine group)，IntersciencePublishers，1968)]。
按照方法l)，R2表示氨基的通式I的化合物通过还原R2表示硝基的通式I的相应化合物制备。还原反应优选采用通式II、VII、IX、XI、XII或XIII的硝基化合物进行。反应可采用公知的方法进行。因此，可采用氯化亚锡(II)、连二亚硫酸钠或采用催化还原。在后一种情形下，可采催化剂雷内镍、钯或铂，而氢气、肼、肼水合物、甲酸、三烷基甲酸铵或碱金属甲酸盐可用作氢源。
通式I的化合物可转化成可药用的酸加成盐，或者可由其与强碱的盐变成游离形式。这些方法均可按照公知方法进行。
由于通式I的化合物和其可药用酸加成盐具有非竞争性AMPA拮抗活性，因而表现出显著的解痉、肌肉弛缓和神经保护作用，可有可能用于优选抑制刺激性氨基酸受体的疾病或病症。通式I的2，3-苯并二氮杂在所有情形下均可采用，其中，AMPA/cainate非竞争性2，3-苯并二氮杂类型是有效的。因此，通式I的化合物例如可用于以下的适应征：作为神经保护剂治疗由各种急性或慢性神经变性引起的病症，如帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、中风、急性头损伤。此外，通式I的化合物也可用于改善各种病症，如癫痫，作为解痉药，镇痛剂，作为 止吐药，对抗精神分裂症，偏头痛，排尿问题，作为抗焦虑剂，对抗药物成瘾和缓减帕金森氏综合征。
通式I化合物的2，3-苯并二氮杂环在相对于苯环的对-氨基的邻位带有甲基。所述甲基的存在使其作用增强，表现在自身作用增强和/或作用时间的延长。令人惊奇地发现，在本发明在邻位带有甲基的化合物中，其对氨基的酰化反应被抑制。由于N-乙酰化反应是一个重要的代谢步骤，进而，N-乙酰基-2，3-苯并二氮杂显示出弱的生物学作用或甚至无效，这是由于化合物抑制的乙酰化失活更慢，从而造成生物学作用增加。
通式I的化合物和其盐具有解痉作用、肌肉弛缓作用和神经保护作用，有可能用于优选抑制刺激性氨基酸受体的疾病或病症。通式I的2，3-苯并二氮杂可用于AMPA/caihate非竞争性2，3-苯并二氮杂型的拮抗剂有效的所有情形下。因此，通式I的化合物例如可用于以下的适应征：作为神经保护剂用于治疗由各种急性或慢性神经变性引起的病症，如帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、中风、急性头损伤。此外，通式I的化合物也可用于改善各种病症，如癫痫，作为解痉药，镇痛剂，止吐药，对抗精神分裂症，偏头痛，排尿问题，作为抗焦虑剂，对抗药物成瘾和缓减帕金森氏综合征。
按照本发明的另一个方面，提供了包含通式I的化合物或其可药用酸加成盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物可口服给药(如片剂、包衣片剂、胶囊、糖衣丸、溶液、悬浮液或乳剂)，非肠道给药(如静脉内、肌内或腹膜的注射组合物)，直肠给药(如栓剂)或局部给药(如软膏)。本发明的固体或液体药物组合物可通过药物工业中公知的方法制备。
口服固体药物组合物可包含粘合剂(如明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮等)，载体(如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙)，压片助剂(如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅酸等)和润湿剂(如十二烷基硫酸钠)。
口服液体组合物可例如为溶液、悬浮液或乳液，其可包含悬浮剂(明胶、羧甲基纤维素等)，乳化剂(如脱水山梨醇单油酸酯等)，溶剂(如水、油、甘油、丙二醇、乙醇)和稳定剂(如对羟基苯甲酸甲酯)。
非肠道药物组合物通常可为活性成分与水或等渗盐水形成的无菌溶液。
直肠组合物(如栓剂)包含分散于栓剂基料(如椰子油)中的活性成分。
本发明的药物组合物可通过药物工业中公知的方法制备。通式I的化合物或其可药用酸加成盐与固体或液体药物载体和/或助剂混合，形成其盖伦形式。药物组合物的形式和其制备方法在下述文献中有述：Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCo.，Easton，USA，(1990)。
本发明的药物组合物通常包含0.1-95wt％的通式I的化合物或其酸加成盐。通式I化合物的每日剂量取决于各种因素(如活性成分的效力，患者的年龄、体重和健康状况，给药方式，被治疗的治疗的严重程度等)。成人的平均每日剂量为0.5-1000mg，优选20-200mg通式I化合物。所述剂量可一次或多次给药。在紧急情况下，可给药的单次剂量为10-1000mg。
按照本发明的另一个特征，提供了通式I的化合物和其可药用酸加成盐在制备具有神经保护作用的药物组合物中的用途，用于治疗由各种急性或慢性神经变性引起的病症，如帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、中风、急性头损伤、癫痫，具有解痉、镇痛、止吐的药物组合物；用于治疗精神分裂症、偏头痛、排尿问题、抗焦虑、药物成瘾和缓减帕金森氏综合征的组合物。
按照本发明的另一个方面，提供了治疗上述疾病的方法，包括向需要进行治疗的患者给药药学上有效量的通式I的化合物或其可药用酸加成盐。
本发明出人意料的发现在于，在2，3-苯并二氮杂的苯胺部分与对氨基基团的邻位上的甲基取代导致N-乙酰化大为减少。由于抑制乙酰化，在动物实验中，本发明化合物比起其母化合物来说具有更强作用和更长的持续时间。N-乙酰化的减少率在人体治疗中具有优越性，因为人类可为快速或慢速乙酰化物。作为主要代谢途径，化合物进行N-乙酰化的血浆水平可能在快速和慢速乙酰化物表型中显著不同，使得难以确定这种化合物的适当的治疗剂量。而本申请的出人意料的发现减少了在人类治疗中快速和慢速乙酰化表型中具有这种困难的可能性。
我们所使用的母化合物即为无邻位甲基取代的公知的2，3-苯并二氮杂。
邻位取代对N-乙酰化率的影响
方法
将(WI)BR大鼠的肝切片在37℃下于氧化的(oxigenized)Krebs-Ringer溶液中进行培养，所述溶液中包含50μm的2，3-苯并二氮杂(化合物A-F)。在0、30和60分钟后，由培养的混合物中得到0.5ml的等分试样。
按照所测量的化合物的停留时间，选择2，3-苯并二氮杂作为本发明实验中的内标物。采用高氯酸沉淀出血浆蛋白质，在碱化后用氯仿萃取2，3-苯并二氮杂。在蒸发至干后，将残余物溶解于洗脱液中。
采用带有C-18反相柱和240nm下UV检测器的Beckman SystemGold HPLC。不同的洗脱液用于对化合物进行最适当的分离：洗脱液A：50％ 2mM七氟丁酸，35％甲醇，15％乙腈。洗脱液B：55％ 2mM七氟丁酸，25％甲醇，20％乙腈。洗脱液C：50％ 2mM七氟丁酯，40％甲醇，10％乙腈。
在一定时间时，样品的N-乙酰基代谢产物含量的百分比按照下述计算：代谢产物的峰面积除以化合物和代谢产物的峰面积之和。
方程：
N-ac.met.(％)t＝100×(N-ac.met.PAt)/(N-ac.met.PAt+化合物PAt)
t：时间(30或60秒)
N-ac.met.：N-乙酰基代谢产物
PA：峰面积
结果
下图显示了在邻-甲基化化合物的情形下，N-乙酰化总是比其母化合物的情形下要慢，即邻-甲基化抑制了N-乙酰化。
附图说明：图1A和1B分别为实施例27和38中化合物邻-甲基化前后N-乙酰基代谢速率比较图；
图2A和2B分别为实施例29和30中化合物邻-甲基化前后N-乙酰基代谢速率比较图；
图3A和3B分别为实施例35和36中化合物邻-甲基化前后N-乙酰基代谢速率比较图；
在MgCl2 诱导的小鼠整体脑缺血中的神经保护作用
方法
将重量为20-25g的雄性NMRI小鼠随机地分配成每组10个小鼠的治疗组。将化合物溶解于5M的盐酸溶液和蒸馏水(5％/95％v/v)中，然后用1M的氢氧化钠溶液调节pH值至3。将化合物通过腹膜内给药，用量为10ml/kg。每一种化合物以增加剂量的水平实验四次，另一组动物采用赋形剂处理。治疗30分钟后，所有的小鼠均接受饱合MgCl2溶液(5mg/kg)的静脉内的浓注，引起直接心脏停博并完全脑缺血。存活期间的增加(在注射MgCl2与最后看得见喘息之间的间隔)用来度量神经保护作用，如Berga等[1]所述。通过比较在赋形剂处理组的测量值计算在存活期的变化百分数。采用存活时间的变化百分数，通过线性回归分析计算PD50(延长存活50％的剂量)。
结果
下表显示了与其母化合物相比，本发明的化合物在小鼠存活时间上的影响。
| 实验化合物实施例号 | X＝HPD50，mg/kg i.p. | X＝CH3PD50，mg/kg i.p. |
| 化合物A实施例27 | 8.3 | 5.4 |
| 化合物B实施例38 | 18.7 | 11.2 |
| 化合物D实施例30 | 27.4 | 14.9 |
表中的所有三种邻-取代的衍生物其PD50值均低于其母化合物。这意味着，邻-甲基化增加了化合物的神经保护作用。
参考文献：
1.Berga，P.，Beckett，P.R.，Roberts，D.J.，Llenas，J.，Massingham，R.：在脑缺氧和局部缺血的动物模型中吡拉西坦与二氢麦角克碱间的协同作用，Arzneim.-Forsch.36，1314-1320(1986).
在大鼠中由体心温度降低估定的持续作用
方法
在对六只雄性Wistar大鼠进行治疗之前至少一个星期，用戊巴比妥-Na(60mg/kg，i.p.；Nembutal，Phylaxia-Sanofi，布达佩斯)使其麻醉。将允许连续检测心体温度的无菌手术操作TL11M2-C50-PXT或TA1OTA-F40型无线电遥测术传递器(DataSciences International，St.Paul，Minnesota，USA)植入大鼠的腹膜腔。在手术操作后，将大鼠用抗生素治疗(1ml/kg b.w.i.m.Tardomyocel，Bayer AG，Leverkusen，德国)。将大鼠单独关在类型2的塑料鼠笼中，可以自由取食和自来水。将化合物溶解于5M盐酸溶液和蒸馏水(5％/95％v/v)中，然后用1M的氢氧化钠溶液调节pH值至3。将化合物通过腹膜内给药，用量为10ml/kg。
由传递器发射的无线电信号用在每种鼠笼中设置的RLA1000型接收器检测。收集数据，并由Dataquest IV计算机数据采集系统进行储存。计算机设置到每隔2分钟测定样品体温10秒。通过运行Dataquest IV.系统物“Sort Utility”计算在30分钟内的平均值。计算程序的上限和下限被设置成排除生物学不大可能发生的值。对6只大鼠平均其单独个体的体温曲线。
与治疗前最后的数值进行比较，将峰值作用(PE)测量为体温的最大降低。采用平均值，持续作用时间(D)测量为从治疗到体温返回对照水平的时间间隔。
结果
下表显示了与其母化合物相比，不同邻-取代的衍生物对大鼠体温的的峰值作用(PE)。
| 实验化合物实施例号 | X＝HPE，Δ℃ | X＝CH3PE，Δ℃ |
| 化合物A实施例27 | -1.26 | -1.45 |
| 化合物B实施例38 | -0.93 | -1.34 |
| 化合物G实施例31 | -1.12 | -1.46 |
化合物G：
(实施例31)
表显示了与其母化合物相比，不同邻-取代的衍生物对大鼠体温的的作用(D)持续时间。
| 试验化合物实施例号 | X＝HD，小时 | X＝CH3D，小时 |
| 化合物A实施例27 | 5 | ＞20 |
| 化合物B实施例38 | 6 | 9 |
| 化合物G实施例31 | 5 | 20 |
与它们的母化合物相比，对于不同的O-取代的衍生物来，体温的最大降低较大，持续作用时间较长。这意味着，与母化合物相比，O-甲基化导致更强和更长的持续作用时间。
在下述的实施例中进一步详细说明了本发明，但它们并非对本发明范围的限制。
实施例1
(±)-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1，3-间二氧杂环戊烯并
[4，5-g]异苯并二氢吡喃
向3.30g(20.0mmol)3-甲基-4-硝基-苯甲醛和3.60g(20.0mmol)(±)-5-(2-羟基-1-丙基)-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-a]苯在40ml甲苯中的溶液中加入3.0mL浓盐酸。将反应混合物在室温下搅拌一天，然后将混合物用60mL甲苯稀释，用40mL水，20mL浓碳酸钠溶液和20mL饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空蒸发。将获得的粗产物用80mL乙醇进行重结晶，从而获得4.59g的目标化合物，收率76％，mp.：122-123℃。
C18H17NO5(327.34)
1H NMR(CDCl3)δ7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，s)，6.60(1H，s)，6.07(1H，s)，5.87(1H，d，J＝1.2Hz)，5.85(1H，d，J＝1.2Hz)，5.66(1H，s)，4.95(1H，m)，2.75(2H，m)，2.60(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.0Hz)。
实施例2
5-(3-甲基-4-硝基-苯甲酰基)-6-(2-氧代-1-丙基)-1，3-间二氧杂环
戊烯并[4，5-a]苯
将3.28g(10.0mmol)(±)-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃溶解于60mL丙酮中，然后，在用冰冷却的水进行冷却下，加入10mL Jones试剂，其包含2.60g(26.0mmol)的CrO3和2.15mL浓硫酸。将反应混合物在室温下搅拌一天，然后，倾析出丙酮，并将残余物蒸发。将蒸发后的残余物和反应混合物的不溶性部分吸收于75mL二氯甲烷和75mL水的混合物中。使两相分开，水层分别用50mL二氯甲烷萃取两次。合并后的有机相用50mL水，50mL饱和氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，和进行真空蒸发。将获得的粗产物用50mL乙醇进行结晶，从而获得2.15g的目标肥合物，收率62％，mp.：146-148℃。
C18H15NO6(341.32)
1H NMR(CDCl3)δ7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，6.82(1H，s)，6.74(1H，s)，6.04(2H，s)，3.97(2H，s)，2.61(3H，s)，2.22(3H，s)。
实施例3
8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]-
苯并吡啶鎓-高氯酸盐
将1.73g(5.07mmol)4-(3-甲基-4-硝基-苯甲酰基)-5-(2-氧代-1-丙基)-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-a]-苯溶解于50mL乙酸乙酯中，然后，加入0.85g(0.51ml，5.93mmol)70％的高氯酸，将反应混合物在沸腾下搅拌1小时，以后，用冰冷却水冷却至4℃。将沉淀出的产物过滤，用10mL冷乙酸乙酯洗涤，从而获得2.08g的目标化合物，收率97％，mp.：262-266℃。C18H14ClNO9(423.77)
实施例4
8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并
[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将1.90g(4.48mmol)3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]苯并吡啶-高氯酸盐悬浮于35mL甲醇中，然后，加入1.31g(1.30ml，26.23mmol)100％肼水合物，将反应混合物在室温下搅拌一天。将混合物进行真空蒸发，将残余物吸收于50mL二氯甲烷中。将有机溶液各用20mL水洗涤3次，用硫酸镁干燥，然后真空蒸发。将获得的粗产物用15mL乙醇进行重结晶。获得1.20g的目标化合物，收率79％，mp.：189-194℃。
C18H15N3O4(337.34)
1H NMR(CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.5和J＝1.5Hz)，6.78(1H，s)，6.67(1H，s)，6.07(1H，s)，6.01(1H，s)，3.30(1H，d，J＝12.3Hz)，2.91(1H，d，J＝12.3Hz)，2.63(3H，s)，2.16(3H，s)。
实施例5
(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂
环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将1.69g(10.0mmol)的8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂溶解于75mL二氯甲烷，5mL甲醇和3mL冰醋酸的混合物中。在冰冷却水冷却下，分多次向反应混合物中加入0.38g(10.0mmol)的氢硼化钠。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用20mL水洗涤2次和用20mL的饱和氧化钠溶液洗涤1次，用硫酸镁干燥，然后真空蒸发。将获得的粗产物用50mL乙腈进行重结晶，从而获得1.20g的目标化合物，收率71％，mp.：124-127℃。
C18H27N3O4(339.35)
1H NMR(CDCl3)δ7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.4和J＝1.5Hz)，6.74(1H，s)，6.50(1H，s)，5.98(2H，s)，5.58(1H，宽s)，4.09(1H，m)，2.87(1H，dD，J＝13.9和J＝4.0Hz)，2.62(1H，dd，J＝13.6和J＝6.6Hz)，2.61(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.2Hz)。
实施例6
(±)-7-乙酰基-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-
间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将1.70g(5.0mmol)(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂在10mL的乙酸酐中于室温下搅拌1天。将反应混合物倒入100mL水和75mL二氯甲烷的混合物中，再搅拌1小时，分多次加入碳酸钠将pH值调节至8。进行相分离，水相分别用25mL二氯甲烷萃取2次。合并后的有机相用50mL的饱和氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，和蒸发。将获得的粗产物用15mL乙醇重结晶。获得1.65g的目标产物，收率87％，mp.：178-181℃。
C20H19N3O5(381.39)
1H NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝9.2Hz)，7.50(2H，m)，6.76(1H，s)，6.49(1H，s)，6.02(2H，s)，5.38(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝13.6和J＝3.3Hz)，2.76(1H，dd，J＝13.6和J＝8.4Hz)，2.64(3H，s)，2.29(3H，s)，1.08(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例7
(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-7-丙酰基-9H-1，3-
间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将1.70g(5.0mmol)(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂在10mL的丙酸酐中于室温下搅拌1天。将反应混合物倒入100mL水和75mL二氯甲烷的混合物中，再搅拌1小时，分多次加入碳酸钠将pH值调节至8。进行相分离，水相分别用25mL二氯甲烷萃取2次。合并后的有机相用50mL的饱和氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，和蒸发。将获得的粗产物用35mL乙醚重结晶。获得1.40g的目标产物，收率71％，mp.：172-175℃。
C21H21N3O5(395.42)
1H NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(2H，m)，6.77(1H，s)，6.49(1H，s)，6.01(2H，s)，5.37(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝14.5和J＝3.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝14.6和J＝8.7Hz)，2.66(2H，m)，2.64(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.09(3H，d，J＝6.5Hz)。
实施例8
(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂
环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-甲酸-咪唑酰胺
将3.37g(10.0mmol)(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂，1.95g(12.0mmol)1，1’-羰基-二咪唑和75mL无水四氢呋喃的混合物在沸腾下搅拌20小时。将反应混合物用冰冷却水冷却。滤出沉淀的产物，用50mL乙醚洗涤，从而获得3.55g的目标产物，收率82％，mp.：223-226℃。
C22H19N5O5(433.43)
1H NMR((CD3)2SO)δ8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，s)，7.57(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝8.5Hz和J＝1.5Hz)，7.38(1H，s)，7.04(1H，s)，7.13(1H，s)，6.87(1H，s)，6.13(1H，d，J＝0.8Hz)，6.10(1H，d，J＝0.9Hz)，5.08(1H，m)，3.30(3H，s)，3.05(1H，dd，J＝14.3和J＝5.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝14.2和10.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)。
实施例9
(±)-7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝
基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将4.33g(10.0mmol)(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-甲酸-咪唑酰胺在30mL环丙基胺中加热至沸加热6小时，然后，真空蒸出胺。将残余物吸收于75mL二氯甲烷中，分别用30mL水洗涤3次，用硫酸镁干燥，然后真空蒸发。将获得的粗产物用40mL乙醇和10mL的乙醚进行重结晶，从而获得3.00g的目标化合物，收率71％，mp.：171-175℃。
C22H22N4O5(42 2.44)
1H NMR(CDCl3)δ8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，m)，6.71(2H，s)，6.45(1H，s)，6.00(1H，s)，5.99(1H，s)，5.48(1H，m)，3.10(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝14.5和7.2Hz)，2.68(1H，m)，2.63(3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.77(2H，m)，0.54(2H，m)。
实施例10
(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-7-(N-甲氧基-氨基
甲酰基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将2.03g(25.0mmol)甲氧基-胺盐酸盐和3.45g(25.0mmol)碳酸钾在75mL无水二甲基甲酰胺中搅拌半小时，然后，加入2.17g(5.0mmol)(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-甲酸-咪唑酰胺。将反应混合物搅拌16小时，然后在压力为55Pa下蒸出溶剂。将残余物悬浮于100mL水中，再搅拌半小时，用50mL水洗涤，干燥。将粗产物用30mL的乙腈和10mL的乙醚进行重结晶，得到1.59g的目标化合物，收率77％，mp.：192-195℃。
C20H20N4O6(412.41)
1H NMR(CDCl3)δ8.90(1H，s)，8.00(1H，d，J＝9.2Hz)，7.41(2H，m)，6.73(1H，s)，6.45(1H，s)，6.01(1H，m)，5.35(1H，m)，3.81(3H，s)，3.12(1H，dd，J＝14.7和J＝2.2Hz)，2.85(1H，dd，J＝14.7和J＝6.6Hz)，2.64(3H，s)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例11
(±)-7，8-二氢-8-甲基-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-5-(3-甲基-4-硝基-
苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将2.17g(5.0mmol)(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-甲酸-咪唑酰胺，75mL二氯甲烷和15mL 33％甲胺的乙醇溶液的混合物搅拌3小时。将反应混合物进行真空蒸发，将残余物悬浮于75mL水中。将粗产物过滤，用25mL水洗涤，干燥，用25mL乙醇进行重结晶，获得1.68g的目标化合物，收率85％，mp.：221-229℃。
C20H20N4O5(396.41)
1H NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝9.2Hz)，7.40(2H，m)，6.72(1H，s)，6.53(1H，m)，6.46(1H，s)，6.01(1H，s)，6.00(1H，s)，5.463(1H，m)，3.11(1H，m)，2.89(4H，m)，2.64(3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例12
8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并
[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将3.37g(10.0mmol)8-甲基-5-(4-硝基-3-甲基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂，1.66g(10.5mmol)氧化硒(selen)(IV)和100mL二噁烷的混合物在80℃的油浴上搅拌3小时。将溶液用热的煤床进行过滤，用50mL的热二噁烷洗涤，真空蒸发。将获得的粗产物用20mL乙腈处理，获得2.42g的目标化合物，收率69％，mp.：188-191℃。
C18H13N3O5(337.29)
1H NMR(CDCl3)δ9.54(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝8.4Hz和J＝1.8Hz)，6.82(1H，s)，6.61(1H，s)，6.15(1H，d，J＝07Hz)，6.03(1H，d，J＝1.1Hz)，4.11(1H，d，J＝12.8Hz)，2.62(1H，d，J＝12.1Hz)，2.66(3H，s)。
实施例13
5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]
苯并二氮杂-8-甲酸
向3.40g(20.0mmol)的硝酸银(I)和25mL水的溶液中加入1.60g(4.0mmol)氢氧化钠的和25ml水。将混合物搅拌10分钟，用50mL四氢呋喃稀释，在冰冷却的水冷却下，加入3.51g(10.0mmol)8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。将反应混合物在室温下搅拌5小时，用木炭床过滤，用冷水洗涤。用6N盐酸将溶液的pH值调节至2。在冷却后，将沉淀出的产物过滤，用10mL冷水洗涤，从而获得2.61g的目标化合物，收率71％，mp.：185-186℃。
C18H13N3O6(367.32)
1H NMR((CD3)2SO)δ13.40(1H，宽s)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.3Hz和J＝1.5Hz)，7.05(1H，s)，6.83(1H，s)，6.17(1H，s)，6.10(1H，s)，4.08(1H，d，J＝12.7Hz)，2.75(1H，d，J＝12.7Hz)，2.57(3H，s)。
实施例14
5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]
苯并二氮杂-8-甲酸-咪唑酰胺
将3.67g(10.0mmol)5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-甲酸悬浮于75mL无水二甲基甲酰胺中，一次性加入1.95g(12.0mmol)1，1’-羰基-二咪唑。将反应混合物在室温下搅拌5小时，用冰冷却水冷却。将沉淀出的产物过滤，用50mL乙醚洗涤，从而获得3.21g的目标化合物，收率77％，mp.：132-136℃。
C21H15N5O5(417.38)
1H NMR((CD3)2SO)δ8.53(1H，s)，8.08(1H，d，J＝9.2Hz)，7.81(1H，s)，7.80(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16(1H，s)，7.10(1H，s)，6.84(1H，s)，6.18(1H，s)，6.11(1H，s)，4.17(1H，d，J＝13.6Hz)，Hz)，2.58(3H，s)。
实施例15
5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]
苯并二氮杂-8-甲酰胺
将4.17g(10.0mmol)5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-甲酸-咪唑酰胺悬浮于85ml二氯甲烷和15mL 15％氨的水甲醇溶液中。将反应混合物密封，在室温下搅拌6小时。将混合物用冰冷却水冷却。将沉淀出的产物过滤，用20mL乙醚洗涤，从而获得3.11g的目标化合物，收率85％，mp.：266-268℃。
C18H14N4O5(366.34)
1H NMR((CD3)2SO)δ8.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，宽s)，7.73(1H，宽s)，7.61(2H，m)，7.01(1H，s)，6.80(1H，s)，6.16(1H，s)，6.09(1H，s)，4.23(1H，d，J＝12.5Hz)，3.37(3H，s)，2.64(1H，d，J＝12.5Hz)。
实施例16
(±)-7，8-二氢-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并
[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-甲酰胺
将1.76g(5.0mmol)5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-甲酸-酰胺悬浮于75mL乙醇和75mL二氯甲烷的混合物中，然后，一次性加入0.19g(5.0mmol)四氢硼酸钠(IV)(sodium-[tetrahydrido-borate(IV)])。，滴加入于0.55g(5.0mmol)氯化钙在25mL乙醇中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌25小时，然后真空蒸发。将残余物在100mL水中加热至沸，加热半小时，进行热过滤。将获得的粗产物在50mL乙腈中加热至沸，加热半小时，用冰冷却水冷却，过滤和用20mL乙醚洗涤，从而获得1.27g的目标化合物，收率69％，mp.：246-249℃。
C18H16N4O5(368.35)
1H NMR((CD3)2SO)δ7.98(1H，d，J＝8.8Hz，7.72(1H，d，J＝5.1Hz)，7.49(1H，宽s)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(2H，宽s)，6.82(1H，s)，6.47(1H，s)，6.03(2H，s)，4.30(1H，m)，3.35(3H，s)，2.99(2H，m)。
实施例17
(±)-7-乙酰基-7，8-二氢-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧
杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-甲酰胺
将3.68g(10.0mmol)(±)-7，8-二氢-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-甲酸-酰胺悬浮于30mL乙酸酐中，在室温搅拌48小时。将反应混合物用冰冷却水冷却，将沉淀出的产物过滤和用20mL乙醚洗涤，从而获得3.32g的目标化合物，收率81％，mp.：157-161℃。
C20H15N4O6(410.39)
1H NMR((CD3)2SO)δ8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，m)，7.27(1H，宽s)，6.97(1H，宽s)，6.87(1H，s)，6.49(1H，s)，6.07(2H，s)，5.45(1H，m)，3.18(2H，m)，2.32(3H，s)，2.22(3H，s)。
实施例18
8-氰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并
[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将3.51g(10.0mmol)8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂，0.83g(12.0mmol)羟基-胺盐酸盐和1.09g(13.0mmol)无水乙酸钠和100mL乙醇的混合物在沸腾下搅拌10小时。然后，将反应混合物进行真空蒸发。将残余物悬浮于150mL水中，在室温下搅拌半小时，过滤，用25mL水洗涤。将获得的肟干燥，再悬浮于100mL二氯甲烷中，加入2.42g(3.34ml，24.0mmol)三乙胺，瑞在冰冷却水冷却下滴加入1.32g(0.93ml，12.0mmol)甲磺酰氯在10mL二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，分别用30mL水和30mL饱和氯化钠溶液进行洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发。将获得的粗产的用55mL乙腈进行重结晶，再用20mL乙醚洗涤，从而获得2.12g的目标化合物，收率61％，mp.：211-214℃。
C18H12N4O4(348.32)
1H NMR((CD3)2SO)δ8.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝1.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.4Hz和J＝1.8Hz)，7.28(1H，s)，6.88(1H，s)，6.20(1H，s)，6.15(1H，s)，3.91(1H，d，J＝13.9Hz)，3.18(1H，d，J＝13.8Hz)，2.56(3H，s)。
实施例19
5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-8-(脲亚氨基-甲基)-9H-1，3-间二氧杂环
戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将3.51g(10.0mmol)8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂，1.34g(12.0mmol)氨基脲盐酸盐，1.01g(12.0mmol)无水乙酸钠和100mL无水乙醇的混合物在沸腾下搅拌6小时。将反应混合物真空蒸发，将残余物悬浮于100mL水中，在室温下搅拌半小时，过滤，和用25mL水洗涤。将获得的粗产的在75mL丙酮中加热至沸，加热半小时，用冰冷却水冷却，将沉淀出的产物过滤，用10mL冷丙酮洗涤，从而获得3.34g的目标化合物，收率81％，mp.：260-264℃。
C19H16N6O5(408.38)
1H NMR((CD3)2SO)δ10.63(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，d，J＝1.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.4Hz和J＝1.7Hz)，7.49(1H，s)，7.26(1H，s)，6.85(2H，宽s)，6.77(1H，s)，6.15(1H，s)，6.08(1H，s)，4.55(1H，d，J＝12.5Hz)，2.63(1H，d，J＝12.4Hz)，2.57(3H，s)。
实施例20
7-乙酰基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-7H-1，3-间二氧杂环戊
烯并[4，5-h[2，3]苯并二氮杂
将3.37g(10.0mmol)8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂和25mL乙酰氯的混合物在沸腾下搅拌3小时，然后，真空蒸出酰氯。将残余物吸收于100mL二氯甲烷中，用50mL饱和碳酸钠溶液和50mL水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后真空蒸发。将获得的粗产物用50mL乙腈重结晶，从而获得2.62g的目标化合物，收率69％，mp.：115-116℃。
C20H17N3O5(379.38)
1H NMR(CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.4Hz和J＝1.8Hz)，6.76(1H，s)，6.52(1H，s)，6.08(1H，宽s)，6.03(2H，宽s)，2.63(3H，s)，2.28(3H，s)，2.26(3H，s)。
实施例21
7-(N-甲基-氨基甲酰基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-7H-1，3-
间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将3.37g(10.0mmol)8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂溶解于75mL无水二噁烷中，然后，加入2.35g(1.89ml，15.0mmol)氯代甲酸苯基酯，将反应混合物在80℃的油浴中加热3小时。真空蒸出溶剂，向残余物中加入30mL 33％甲胺的乙醇溶液。将密封的烧瓶在室温下搅拌1小时，蒸发。将残余物吸收于100mL二氯甲烷中，分别用50mL水洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后真空蒸发。将获得的粗产物用75mL的乙醇重结晶，从而获得2.44g的目标化合物，收率62％，mp.：246-248℃。
C20H18N4O5(394.39)
1H NMR(CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，m)，6.69(1H，s)，6.42(1H，s)，6.15(1H，s)，6.09(1H，m)，6.01(2H，s)，2.96(3H，d，J＝4.4Hz)，2.62(3H，s)，2.21(3H，s)。
实施例22
7-N-环丙基-氨基甲酰基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯
基)-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
将3.37g(10.0mmol)8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂溶解于75mL无水二噁烷中，加入2.35g(1.89mmol)的氯代甲酸苯基酯，将反应混合物在80℃的油浴中加热1.5小时。真空蒸出溶剂，向残余物中加入15mL环丙基胺。将混合物加热至沸加热2天。真空蒸出过量的胺。将残余物吸收于100mL二氯甲烷中，分别用50mL水洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后真空蒸发。将获得的粗产物用45mL的乙腈重结晶，从而获得2.98g的目标化合物，收率71％，mp.：198-202℃。
C22H20N4O5(420.43)
1H NMR(CDCl3)δ7.99(1H，d，J＝9.2Hz)，7.42(2H，m)，6.69(1H，s)，6.41(1H，s)，6.22(1H，m)，6.15(1H，s)，6.07(2H，s)，2.77(1H，m)，2.62(3H，s)，2.21(3H，s)，0.82(2H，m)，0.62(2H，m)。
实施例23
(±)-8-氰基-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间
二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
在100mL的弹管(由不锈钢制成)中称量加入10.12g(30.0mmol)8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂和50mL冰醋酸。向在15-20℃下的悬浮液中，于5分钟内，加入冰冷却水冷却下的5.90g(90.6mmol)氰化钾。将弹管密封。将反应混合物在70℃下搅拌24小时，冷却，再与350mL二氯甲烷和350mL水搅拌，将两层分开。水相用150mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL水洗涤，用硫酸镁干燥，和蒸发。将残余物用100mL乙醚进行结晶，过滤和用乙醚洗涤，从而获得10.40g的目标化合物，收率95％，mp.：148-151℃。
C19H16N4O4(364.35)
实施例24(±)-7-乙酰基-8-氰基-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝
基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
在搅拌下，在15℃下，向60mL乙酰氯中加入9.11g(25.0mmol)(±)-8-氰基-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。形成的悬浮液在5分钟内变成溶液，但在5分钟后，又形成悬浮液。将反应混合物在25℃下搅拌6天，然后进行真空蒸发。向残余物中加入90mL水，将混合物在冰冷却水冷却下搅拌半小时。将沉淀出的结晶过滤，用冰冷却水冷却。将粗产的用150mL乙腈重结晶。将结晶过滤，用乙腈和乙醚洗涤，干燥，从而获得6.84g的目标化合物，收率67％，mp.：253-255℃。
C21H18N4O5(406.40)
1H NMR(CDCl3)δ8.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.59(2H，m)，6.99(1H，s)，6.52(1H，s)，6.10(1H，d，J＝1.3Hz)，6.06(1H，d，J＝1.3Hz)，3.08(2H，s)，2.64(3H，s)，2.28(3H，s)，1.84(3H，s)。
实施例25
(±)-8-氰基-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-7-丙酰基
-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
在15℃下，向55mL丙酰氯中加入7.06g(19.4mmol)(±)-8-氰基-7，8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。将反应混合物在25℃下搅拌8天，然后真空蒸发。向残余物中加入200mL水。将混合物在冰冷却水冷却下搅拌1小时。将沉淀出的结晶过滤，用冰冷却水冷却。将粗产的用100mL乙腈重结晶。将结晶过滤，用乙腈和乙醚洗涤，干燥，从而获得6.30g的目标化合物，收率77％，mp.：191-193℃。
C22H20N4O5(420.41)
实施例26-39
用于还原按照实施例1-25制备的化合物的硝基的一般方法
方法A
将5.0mmol的硝基化合物溶解于100mL二氯甲烷和50mL甲醇的混合物中。将溶液在0.10g 10％钯炭催化剂存在下，在压力为5.065×105Pa下进行氢化。在氢化后，滤除催化剂，将滤液真空蒸发，将获得的粗产物进行重结晶。
方法B
将3.45g(25.0mmol)碳酸钾，3.92g(22.5mmol)连二亚硫酸钠和0.14g(0.25mmol)N，N’-二-十八烷基-4，4’-二吡啶翁-二溴化物溶解于100mL水中，然后，在氮气氛下，将作为原料使用的5.0mmol的硝基化合物与100mL乙酸乙酯形成的溶液或悬浮液加入。将反应混合物在室温下搅拌2-3天，进行分层。水相分别用50mL乙酸乙酯萃取4次。合并后的有机层用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用木炭床过滤，进行真空蒸发。将获得的粗产物重结晶。
方法C
将6.8mmol的硝基化合物悬浮于130mL乙醇和30mL水的混合物中。向悬浮液中加入1.5g的10％钯-炭催化剂，然后，在10分钟内，加入19.0g(383.0mmol)的98％肼水合物。将反应混合物升温至36℃，原料进入溶液。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，再将反应混合物冷却至25℃，产物沉淀出来。滤除催化剂，各用100mL的乙醇洗涤2次，用200mL氯仿洗涤2次。将滤液进行真空蒸发。向结晶残余物中加入300mL的水，将混合物搅拌1小时。再将结晶过滤和用水洗涤。将获得的粗产物进行重结晶。
下表1列出了所获得的化合物的特征数据。
表1
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 26方法A | 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-9H-7，8-二氢-8-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C18H17N3O2(307.36) | 二甲基甲酰胺262-264 | 64 |
| 元素分析 C H N计算值： 70.34(％) 5.58(％) 13.67(％)实测值： 69.99(％) 5.38(％) 13.25(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ7.20(1H，d，J＝1.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.2Hz和J＝2.0Hz)，7.03(1H，s)，6.69(1H，s)，6.62(1H，s)，6.11(1H，d，J＝0.7Hz)，6.05(1H，s)，5.24(2H，宽s)，3.34(1H，d，J＝12.0Hz)，2.69(1H，d，J＝12.0Hz)，2.07(3H，s)，2.01(3H，s)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 27方法A | (±)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C20H21N3O3(351.41) | 乙腈121-123 | 75 |
| 元素分析 C H N计算值： 68.36(％) 6.02(％) 11.96(％)实测值： 67.51(％) 5.81(％) 12.16(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，6.76(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，6.58(1H，s)，5.99(2H，m)，5.22(1H，m)，4.08(2H，宽，s)，2.66(2H，m)，2.19(3H，s)，2.01(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 28方法A | (±)-5-(3-甲基-4-氨基-苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-丙酰基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C21H23N3O3(365.44) | 乙腈170-172 | 78 |
| 元素分析 C H N计算值： 69.02(％) 6.34(％) 11.50(％)实测值： 69.00(％) 6.28(％) 11.23(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ7.33(1H，dd，J＝81.2Hz和J＝1.8Hz)，6.76(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.3Hz)，6.57(1H，s)，6.00(1H，d，J＝1.3Hz)，5.95(1H，d，J＝1.3Hz)，.21(1H，m)，4.05(2H，宽s)，2.65(2H，m)，2.47(1H，m)，2.19(1H，m)，2.18(3H，d，J＝6.4Hz)，1.03(3H，t，J＝7.5Hz)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 29方法B | (±)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N环丙基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C22H24N4O3(392.46) | 乙醚179-181 | 60 |
| 元素分析 C H N计算值： 67.33(％) 6.16(％) 14.28(％)实测值： 67.29(％) 6.13(％) 14.10(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ7.29(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.2Hz和J＝1.6Hz)，6.72(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)，6.57(1H，s)，6.08(1H，宽s)，5.98(1H，s)，5.95(1H，d，J＝0.8Hz)，5.16(1H，m)，3.95(2H，宽s)，2.81(1H，dd，J＝14.1Hz和J＝4.5Hz)，2.64(2H，m)，2.18(3H，s)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz)，0.71(2H，m)，0.51(2H，m)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 30方法A | (±)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-(N-甲氧基-氨基甲酰基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C20H22N4O4(382.42) | 乙醇150-152 | 78 |
| 元素分析 C H N计算值： 62.82(％) 5.80(％) 14.65(％)实测值： 62.49(％) 5.83(％) 14.35(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ8,30(1H，s)，7,26(1H，宽s)，7,25(1H，dd，J＝8,2Hz和J＝2,2Hz)，6,75(1H，s)，6,67(1H，d，J＝8,4Hz)，6,59(1H，s)，6,01(1H，d，J＝1,5Hz)，5,98(1H，d，J＝1,5Hz)，5,18(1H，m)，3,77(3H，s)，2,70(2H，m)，2,20(3H，s)，1,23(3H，Hz).J＝6,2Hz)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 31方法A | (±)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C20H22N4O3(366.42) | 乙腈177-180 | 72 |
| 元素分析 C H N计算值： 65.56(％) 6.05(％) 15.29(％)实测值： 64.91(％) 6.03(％) 14.98(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ7.34(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.2Hz和J＝2.4Hz)，6.73(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)，6.58(1H，s)，5.97(1H，d，J＝1.1Hz)，5.95(1H，d，J＝1.1Hz)，5.87(1H，m)，5.17(1H，m)，3.98(2H，宽s)，2.84(3H，d，J＝4.8Hz)，2.81(1H，dd，J＝14.2Hz和J＝4.7Hz)，2.64(1H，dd，J＝14.0Hz和J＝10.2Hz)，2.18(3H，s)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 32方法A | (±)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7，8-二氢-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-甲酰胺 | C20H20N4O4(380.41) | 乙腈177-180 | 72 |
| 元素分析 C H N计算值： 63.15(％) 5.30(％) 14.73(％)实测值： 62.30(％) 5.05(％) 14.29(％) | ||||
| 1H NMR((CD3))SOδ7.30(1H，d，J＝1.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.3Hz和J＝1.9Hz)，7.07(2H，宽s)，6.98(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，s)，6.10(1H，d，J＝0.6Hz)，6.06(1H，s)，5.51(2H，宽s)，5.24(1H，dd，J＝12.3Hz和J＝5.0Hz)，3.03(1H，dd，J＝13.7Hz和J＝5.0Hz)，2.74(1H，t，J＝13.0Hz)，2.08(3H，s)，2.00(3H，s)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 33方法B | 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C18H14N4O2(318.34) | 乙腈252-255 | 54 |
| 元素分析 C H N计算值： 67.92(％) 4.43(％) 17.60(％)实测值： 67.66(％) 4.30(％) 17.02(％) | ||||
| 1H NMR((CD3))SOδ7,27(1H，d，J＝1,4Hz)，7,19(1H，s)，7,15(1H，dd，J＝8,Hz和J＝1,8Hz)，6,82(1H，s)，6,65(1H，d，J＝8,4Hz)，6,18(1H，d，J＝0,7Hz)，6,12(1H，d，J＝0,7Hz)，5,58(2H，宽s)，3,75(1H，d，J＝13,6Hz)，3,10(1H，d，J＝13,6Hz)，2,08(3H，s)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 34方法A | 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-(脲亚氨基-甲基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C19H16N6O3(378.39) | 乙醇287-291 | 68 |
| 元素分析 C H N计算值： 60.31(％) 4.79(％) 22.21(％)实测值： 59.82(％) 4.67(％) 21.45(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ10.54(1H，s)，7.45(1H，s)，7.20(2H，m)，6.82(2H，宽s)，6.72(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.7Hz)，6.13(1H，s)，6.03(1H，s)，5.38(2H，宽s)，4.42(1H，d，J＝12.5Hz)，2.56(1H，d，J＝12.5Hz)，2.09(3H，s)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 35方法B | 7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C20H19N3O3(349.39) | 乙醇222-223 | 63 |
| 元素分析 C H N计算值： 68.75(％) 5.48(％) 12.03(％)实测值： 68.43(％) 5.42(％) 11.80(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ7.28(1H，d，J＝1.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.2Hz和J＝2.0Hz)，6.73(1H，s)，6.72(1H，s)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，6.32(1H，d，J＝1.2Hz)，6.03(1H，d，J＝1.1Hz)，5.96(1H，d，J＝1.2Hz)，3.90(2H，宽s)，2.27(3H，d，J＝1.2Hz)，2.23(3H，s)，2.17(3H，s)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 36方法B | 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C20H20N4O3(364.41) | 叔丁基甲基醚208-209 | 69 |
| 元素分析 C H N计算值： 65.92(％) 5.53(％) 15.37(％)实测值： 65.07(％) 5.48(％) 14.81(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ7.20(1H，d，J＝1.1Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.2Hz和J＝1.9Hz)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，6.13(1H，s)，6.03(1H，q，J＝4.8Hz)，6.00(1H，宽s)，5.94(1H，宽s)，3.90(2H，宽s)，2.93(3H，d，J＝4.9Hz)，2.21(3H，s)，2.16(3H，s)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 37方法B | 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C22H22N4O3(390.45) | 乙醇208-209 | 65 |
| 元素分析 C H N计算值： 67.68(％) 5.68(％) 14.35(％)实测值： 67.39(％) 5.69(％) 13.97(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝8.4Hz和J＝2.2Hz)，6.67(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，6.64(1H，s)，6.22(1H，s)，6.13(1H，s)，6.01(1H，宽s)，5.95(1H，宽s)，3.85(2H，宽s)，2.72(1H，m)，2.22(3H，d，J＝1.1Hz)，2.17(3H，s)，0.76(2H，m)，0.60(2H，m)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 38方法C | (±)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂 | C21H22N4O3(376.42) | 乙酸乙酯156-158 | 62 |
| 元素分析 C H N计算值： 67.01(％) 5.36(％) 14.88(％)实测值： 64.39(％) 5.55(％) 14.42(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ7.39(1H，d，J＝1.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝2.0和8.3Hz)，6.96(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.3Hz)，6.64(1H，s)，6.07(1H，d，J＝1.3Hz)，6.01(1H，d，J＝1.3Hz)，4.06(2H，宽s)，3.03(1H，d，J＝14.0Hz)，2.93(1H，d，J＝14.0Hz)，2.18(3H，s)，2.17(3H，s)，1.81(3H，s)。 | ||||
| 实施例号 | 化合物命名 | Brutto式 | 结晶溶剂Mp.℃ | 收率(％) |
| 39方法C | (±)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基-7，8-二氢-6-甲基-7-丙酰基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂一水合物 | C22H22N4O3(408.46) | 乙醚162-163 | 69 |
| 元素分析 C H N计算值： 64.69(％) 5.92(％) 13.72(％)实测值： 62.63(％) 5.62(％) 13.26(％) | ||||
| 1H NMR(CDCl3)δ7.39(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(1H，s)，6.67(1H，d，J＝8.3Hz)，6.63(1H，s)，6.07(1H，s)，6.01(1H，s)，4.06(2H，宽s)，3.03(1H，d，J＝13.9Hz)，2.92(1H，d，J＝13.6Hz)，2.60(1H，m)，2.56(1H，m).2.19(3H，s)，1.81(3H，s)，1.10(3H，t，J＝7.4Hz)。 | ||||
Claims (32)
1.以下通式的化合物或其可药用盐
其中
R1表示甲基、甲酰基、C1-4-羧基、氰基、-CH＝NNHCONH2，其中
R2是硝基或氨基；
R3表示氢、C1-6链烷酰基或CO-NR7R8，
其中
R7和R8彼此独立地表示氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C3-6环烷基或与其相连的氮原子一起形成5或6-元，饱和或不饱和的选自下组的杂环：咪唑基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，吡咯烷基，噻唑基，哌啶基，或吗啉基，其可被一种或多种选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，羟基或卤素的相同或不同取代基所取代，其中卤素指氟原子，溴原子，氯原子，或碘原子；
R4是氢或C1-6烷基；
点划线具有下述含义：
如果R3和R4不存在，则在位置C8和C9间的键为单键和位置C8和N7间的键为双键；
如果R3和R4存在，则在位置C8和C9间的键和位置C8和N7间的键为单键；和
如果R3存在，而R4不存在，则在位置C8和C9间的键为双键和位置C8和N7间的键为单键。
2.按照权利要求1的下式化合物或其可药用酸加成盐
其中，R1和R2如权利要求1定义。
3.按照权利要求1的下式化合物或其可药用酸加成盐
其中，R1、R2、R3和R4如权利要求1定义。
4.按照权利要求1的下式化合物或其可药用酸加成盐
其中，R1、R2和R3如权利要求1定义。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中，R2是氨基。
6.根据权利要求5的通式IB的化合物，其中R1、R3和R4如权利要求1中定义，或其可药用酸加成盐。
7.根据权利要求6的化合物，其中，R1表示甲基或氰基；R2是氨基；R3表示C1-C6链烷酰基或-CONR7R8；R7是氢；R8是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基和R4表示氢或甲基。
8.根据权利要求7的下述化合物：其为
7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
9.根据权利要求7的下述化合物：
5-(3-甲基-4-氨基-苯基)-7-丙酰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲氧基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-乙酰基-8-氰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；或
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基-7-丙酰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
10.根据权利要求4的化合物，其中，R1为甲基；R2表示氨基；R3是C1-C6链烷酰基或-CO-NR7R8；R7是氢和R8表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基。
11.根据权利要求10的下述化合物：其为
7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
7-(N-甲基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；或
7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
12.通式I的化合物或其可药用酸加成盐的制备方法，其中
R1表示甲基、甲酰基、C1-4羧基、氰基、-CH＝NNHCONH2，其中
R2是硝基或氨基；
R3表示氢、C1-6链烷酰基或CO-NR7R8，
其中
R7和R8彼此独立地表示氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C3-6环烷基或与其相连的氮原子一起形成5或6-元，饱和或不饱和的选自下组的杂环：咪唑基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，吡咯烷基，噻唑基，哌啶基，或吗啉基，其可被一种或多种选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，羟基或卤素的相同或不同取代基所取代，其中卤素指氟原子，溴原子，氯原子，或碘原子；
R4是氢或C1-6烷基；
点划线具有下述含义：
如果R3和R4不存在，则在位置C8和C9间的键为单键和位置C8和N7间的键为双键；
如果R3和R4存在，则在位置C8和C9间的键和位置C8和N7间的键为单键；和
如果R3存在，而R4不存在，则在位置C8和C9间的键为双键和位置C8和N7间的键为单键；
该方法包括
a)为制备下式III的8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
氧化通式II的8-甲基-5-(4-硝基-3-甲基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
或者
b)为制备下式IV的5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-甲酸
氧化通式III的8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；或
c)为制备下式V的化合物
其中，Y表示离去基团，使式IV的化合物与能够引入基团Y的化合物反应；或
d)为制备下式VI的化合物
其中，R7和R3如前定义，使式IV的羧酸或其式V的活泼衍生物与通式HNR7R8的胺反应；或
e)为制备下式VII的化合物
其中，R1’表示氰基或-CH＝NNHCONH2，将式III的化合物中的甲酰基转化成R1’基团；或
f)为制备下式VIII的化合物
其中，R1和R4如前定义，通过与氢氰酸反应或还原式II化合物或式VI化合物中的双键使式II化合物中的C8-N7双键饱和；或
g)为制备下式IX的化合物，
其中，R3′是C1-6链烷酰基，使通式VIII的化合物与能够引入C1-6链烷酰基的化合物反应；或
h)为制备下式X的化合物，
其中，Y是离去基团，R1和R4如前所述，使通式VIII的化合物与能够引入-COY基团的化合物反应；或
i)为制备下式XI的化合物
其中，R1、R4、R7和R8如前定义，使通式X的化合物或相应的游离羧酸与通式HNR7R8的胺反应；或
j)为制备下式XII的化合物
其中，Z表示离去基团，使通式II的化合物与能够引入-COZ基团的化合物反应；或
k)为制备下式XIII的化合物
其中，R7和R8如前定义，使通式XII的化合物与通式HNR7R8的胺反应；或
l)为制备通式I的化合物，其中，R2表示氨基，将通式I的相应化合物还原，其中，R2是硝基；
并且，非必要地，将通式I的化合物转化成其可药用酸加成盐或由盐转化成通式I的游离化合物。
13.根据权利要求12方法1)的方法，包括还原通式II、VII、IX、XI、XII或XIII的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其包括采用氯化亚锡(II)、连二亚硫酸钠或通过催化加氢进行还原。
15.根据权利要求14的方法，包括采用雷内镍、钯或铂催化剂，并使用氢源氢气、肼、肼水合物、甲酸、三烷基甲酸铵或碱金属甲酸盐。
16.药物组合物，其包含通式I的化合物或其可药用酸加成盐作为活性成分
其中
R1表示甲基、甲酰基、C1-4-羧基、氰基、-CH＝NNHCONH2，其中
R2是氨基；
R3表示氢、C1-6链烷酰基或CO-NR7R8，
其中
R7和R8彼此独立地表示氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C3-6环烷基或与其相连的氮原子一起形成5或6-元，饱和或不饱和的选自下组的杂环；咪唑基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，吡咯烷基，噻唑基，哌啶基，或吗啉基，其可被一种或多种选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，羟基或卤素的相同或不同取代基所取代，其中卤素指氟原子，溴原子，氯原子，或碘原子；
R4是氢或C1-6烷基；
点划线具有下述含义：
如果R3和R4不存在，则在位置C8和C9间的键为单键和位置C8和N7间的键为双键；
如果R3和R4存在，则在位置C8和C9间的键和位置C8和N7间的键为单键；和
如果R3存在，而R4不存在，则在位置C8和C9间的键为双键和位置C8和N7间的键为单键，
该药物组合物用于治疗伴随各种急性和慢性神经变性的病症，对抗痉挛，缓减疼痛，影响呕吐，治疗精神分裂症、偏头痛、排尿问题，用作抗焦虑药，对抗药物成瘾和缓减帕金森氏综合征的症状。
17.根据权利要求16的药物组合物，其包含通式IB的化合物作为活性成分，其中R1、R3和R4如权利要求1中定义，
18.根据权利要求17的药物组合物，其包含通式IB的化合物作为活性成分，其中，R1表示甲基或氰基；R2是氨基；R3表示C1-6链烷酰基或-CONR7R8；R7是氢；R8是C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基和R4表示氢或甲基。
19.根据权利要求18的药物组合物，其包含活性成分7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
20.根据权利要求18的药物组合物，其包含活性成分
5-(3-甲基-4-氨基-苯基)-7-丙酰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲氧基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-乙酰基-8-氰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；或
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基-7-丙酰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
21.根据权利要求16的药物组合物，其包含通式IC的化合物作为活性成分，其中，R1如权利要求1中定义；R2表示氨基；R3是C1-6链烷酰基或-CO-NR7R8；R7是氢和R8表示C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
22.根据权利要求2 1的药物组合物，其包含活性成分
7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
7-(N-甲基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；或
7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
23.具有神经保护作用的权利要求16的药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求1中定义的通式1化合物或其可药用酸加盐，用于治疗伴随各种急性和慢性神经变性的病症，对抗痉挛，缓减疼痛，影响呕吐，治疗精神分裂症、偏头痛、排尿问题，用作抗焦虑药，对抗药物成瘾和缓减帕金森氏综合征的症状。
24.权利要求16的药物组合物的制备方法，其包含使通式I的化合物或其可药用酸加成盐与惰性固体或液体药物载体混合，将混合物制成植物制剂形式。
25.权利要求16的药物组合物的制备方法，其包含使通式I或IB的化合物或其可药用酸加成盐与惰性固体或液体药物载体混合，将混合物制成植物制剂形式。
26.权利要求25的药物组合物的制备方法，其包含使通式I或IB的化合物或其可药用酸加成盐与惰性固体或液体药物载体混合，将混合物制成植物制剂形式，其中通式B中，R1表示甲基或氰基；R2是氨基；R3表示C1-6链烷酰基或-CONR7R8；R7是氢；R8是C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基和R4表示氢或甲基。
27.权利要求16的药物组合物的制备方法，其包含使选自如下的化合物或其可药用酸加成盐与惰性固体或液体药物载体混合，将混合物制成植物制剂形式，
5-(3-甲基-4-氨基-苯基)-7-丙酰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲氧基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-乙酰基-8-氰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；或
5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基-7-丙酰基-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
28.权利要求16的药物组合物的制备方法，其包含使7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂的化合物或其可药用酸加成盐与惰性固体或液体药物载体混合，将混合物制成植物制剂形式。
29.权利要求16的药物组合物的制备方法，其包含使式IC的化合物或其可药用酸加成盐与惰性固体或液体药物载体混合，将混合物制成植物制剂形式。
30.权利要求29的药物组合物的制备方法，其中R1表示甲基，R2表示氨基；R3是C1-6链烷酰基或-CO-NR7R8；R7是氢和R8表示C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
31.权利要求16的药物组合物的制备方法，其包含使选自下面的化合物或其可药用酸加成盐与惰性固体或液体药物载体混合，将混合物制成植物制剂形式，
7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；
7-(N-甲基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂；或
7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂。
32.通式I的化合物或其可药用酸加成盐在制备具有神经保护作用的药物组合物中的用途，所述组合物用于治疗伴随各种急性和慢性神经变性的病症，对抗痉挛，缓减疼痛，影响呕吐，治疗精神分裂症、偏头痛、排尿问题，用作抗焦虑药，对抗药物成瘾和缓减帕金森氏综合征的症状，其中式I化合物中R2为氨基。
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