UA72261C2 - Похідні 2,3-бензодіазепіну - Google Patents

Abstract

Винахід стосується нових похідних 2,3-бензодіазепіну загальної формули (І) (де R1 означає метил, форміл, карбокси, ціано, -CH=NOH, -CH=NNHCONH2 або -NR5R6, де R5 і R6 незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню; R2 - нітро- або аміно-; R3 означає водень, нижчий алканоїл або CO-NR7R8, де R7 і R8 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкокси, нижчий алкіл або нижчий циклоалкіл, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню; R4 являє собою водень або нижчий алкіл; пунктирні лінії мають наступне значення: якщо R3 і R4 відсутні, зв'язок між положеннями C8 і C9 є одинарним, а зв'язок між C8 і N7 - подвійним зв'язком; якщо R3 і R4 присутні, зв’язки між положеннями C8 і C9 і між положеннями C8 і N7 є одинарними; і якщо R3 є присутнім, a R4 - відсутнім, зв'язок між положеннями C8 і C9 є подвійним, а зв'язок між положеннями C8 і N7 - одинарним зв'язком) та їх солей. Сполуки винаходу мають нейрозахисну дію. (І)

Description

Винахід стосується нових похідних 2,3-бензодіазепіну, способу їхнього одержання й фармацевтичних композицій, котрі їх містять. Зокрема, винахід стосується 1,3-діоксоло|4,5-п1(2,3|бензодіазепінів, які містять 4- аміно або-нітро-3-метилфенілзамісник у 5 положенні, способу їхнього одержання й фармацевтичних композицій, котрі їх містять.

Відомі деякі біологічно активні похідні 2,3-бензодіазепіну (наприклад, НО 155572, НИ 179018, НИ 191698,

НИ 191702, НО 195788 і НО 2067191. Згадані відомі сполуки мають анксіолітичні, антидепресивні, спазмолітичні, міорелаксантні та нейрозахисні властивості.

Найбільш важливим стимулюючим нейротрансмітером центральної нервової системи (стимулюючою амінокислотою) є глутамінова кислота. Рецептори нейротрансмітера глутамінової кислоти можуть бути розділені на дві групи, а саме: іонотропні рецептори (приєднані до іонного каналу) та метаботропні рецептори.

Іонотропні рецептори беруть участь практично у кожному процесі функціонування центральної нервової системи, наприклад, у функції навчання, в усіх типах пам'яті, у процесах, зв'язаних з гострою і хронічною нейродегенерацією і деградацією клітини. Вказані рецептори також відіграють роль у відчутті болю, моторних функціях, сечовипускальному рефлексі і кардіоваскулярному гомеостазі.

Існує два типи іонотропних стимулюючих рецепторів, а саме: рецептори типу ММОА (М-метил-О-аспартат) та АМРА(альфа-аміно-5-метил-4-ізоксазолпропіонова кислота)/каїнат. Рецептори типу АМРА/каїнат відповідальні, у першу чергу, за так називані швидкі синаптичні функції, тоді як МУМОА-рецептори регулюють повільні синаптичні процеси, керовані за допомогою швидких синаптичних процесів. Таким чином, рецептори типу АМРА/каїнат можуть також побічно впливати на функцію ММОА-рецепторів. Зі сказаного вище випливає, що численні процеси центральної нервової системи і всього організму можуть регулюватися за допомогою антагоністів АМРА/каїнатних рецепторів.

Існує два типи антагоністів АМРА/каїнатних рецепторів, а саме: конкурентні та неконкурентні. Завдяки особливому характеру інгібування неконкурентні антагоністи більш переважні, ніж конкурентні. Першим представником неконкурентних антагоністів є 1-(4-амінофеніл)-4-метил-7,8-метилендіокси-5Н-2,3- бензодіазепін, який був синтезований близько 15 років тому. Після відкриття цієї сполуки отримано кілька неконкурентних антагоністів АМРА/каїнатних рецепторів 2,3-бензодіазепінового ряду І5.О. Оопемап еї аї.: 9.

РПпаптасої. Ехр. ТНег., 271. 25-29 (1994); БЕ. 5. Мілі егаІ., СМ5 Огид Кемієму5, 2, 91-126(1996)|.

Терапевтичне застосування 2,3-бензодіазепінів, котрі виявляють неконкурентну антагоністичну дію на

АМРА/каїнатні рецептори, різноманітне. 2,3-бензодіазепіни, синтезовані хіміками-дослідниками нашої компанії, можуть бути використані у якості нейрозахистних засобів при симптомах, супроводжуваних усіма типами гострої та хронічної нейродегенерації (наприклад, при хворобі Паркінсона, хвороби Альцгеймера, бічному аміотрофічному склерозі, паралічі, гострих пораненнях голови і т.д.). На додаток до вказаних вище застосувань, 2,3-бензодіазепіни, які мають дію антагоністів АМРА/каїнатних рецепторів, також можуть бути використані для лікування ще і таких симптомів, як епілепсія-у якості спазмолітичних, анальгетичних, протиблювотних засобів; при шизофренії, мігрені, при утрудненнях сечовипускання-як транквілізатори, проти наркоманії (залежності від ліків), для зменшення виразності симптомів паркінсонізму і т.д. (І. Татама і Е. 5. Мігі, Кезіогайме Меийгої. Мейговсі. 13,41-57, (1998)).

Приводяться наступні посилання на сполуки-прототипи від А до Р:

СполукаА

ХЕН сн,

СО

А, і х 2

Мігі, Е.5., Міке, А., Татама, І.: 2,3-Вепг2одіагеріпев (СУ КІ-52466 апа апа!одв): педайме аПовіегіс тоашагв ої АМРА гесеріог: (2,3-бензодіазепіни (СУКІ-52466 та аналоги): негативні алостеричні модулятори АМПА- рецепторів). СМ5 Огид Кеміему5, 1996,2,91-126. Татама, І., Мігі, Е.5.: 2,3-Вепгодіагеріпе АМРА апіадопівів (Антагоністи АМРА 2,3-бензодіазепінового ряду). Кезіогайме Меигоіоду апа Мейгозсіепсе, 1998,13, 41-57.

Сполука В

ХЕН

М

Ж вн о

Є ді

Га 1 ге

РСТ МО 99/07707, 08/07/1998.

Сполука С

ХЕН сн вон де гу

Кай. гГох на

РєРСТт УМО 99/07708,08/07/1998

Гемау, 6., 5іто, А., Вагкослу, у., Тіпапуї, Мед, М., Сідуег, б.: ЕбІ5З-9637, а помеї апіїзснаєтіс агид ехегів сотріех пепигоргоїесіїме ргорепієв. (ЕСІ5-9637, новий протиіїішемічний препарат виявляє комплексні нейрозахисні властивості). ос. Мешигозсі. Арвіг. 234.13., 1999.

Сполука 0 х-Нн се, аноссль у а . Кз А - де ь

Й о к, й

Мігі, Е.5., Міке, А., Татама, І.: 2,3-Вепг2одіагеріпев (СУ КІ-52466 апа апа!одв): педайме аПовіегіс тоашагв ої АМРА гесеріог: (2,3-бензодіазепіни (СУКІ-52466 та аналоги): негативні алостеричні модулятори АМРА- рецепторів). СМ5 Огид Кеміему5, 1996, 2, 91-126. Татама, І., Мілі, Е.5.: 2,3-Вепгодіагеріпе АМРА апіадопівів (Антагоністи АМРА 2,3-бензодіазепінового ряду). Кезіогайме Мешигоіоду апа Мейгозсіепсе, 1998, 13, 41-57.

Сполука Е хХЕн

Дон о со

С і

РСТ УМО 9604283 А1, 07/28/1995

Сполука ЕР х-Нн не! и я -- чо КІ сор ій в;

З м

ФО

РСТ УМО 9604283А1. 07/28/1995

Метою даного винаходу є одержання нових похідних 2,3-бензодіазепіну, які мають придатні біологічні властивості.

Вищезгадана мета досягається даним винаходом.

Відповідно до даного винаходу отримані нові сполуки загальної формули

ГУ

У де

В означає метил, форміл, карбокси-, ціано--СН-МОН,-СН-ММНСОМН» або-МА?Ве, де

А: та В9-незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6б-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додатковий атоми) азоту, сірки і/або кисню;

В? нітро або аміно;

ВЗ означає водень, нижчий алканоїл або СО-МВ"РВУ, де

В' Її З незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкокси, нижчий алкіл або нижчий циклоалкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого прикріплені 5- або б--ленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додатковий атом(и) азоту, сірки іабо кисню;

В" являє собою водень або нижчий алкіл; пунктирні лінії мають наступне значення: якщо ВЗ і ВЕ" відсутні, зв'язок між положеннями С і СУ є одинарним, а зв'язок між С і М'-подвійним; якщо ВЗ і В" присутні, зв'язки між положеннями С і С і між положеннями С і М" є одинарними; і якщо ВЗ присутній, а Р" відсутній, зв'язок між положеннями С і СУ є подвійним зв'язком, а зв'язок між положеннями С і М'"-одинарним), та їх фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі.

Сполуки загальної формули І можуть бути розділені на три групи в залежності від наявності подвійних зв'язків між положеннями 7, 8 і 8, 9.

Сполуки, які містять одинарний зв'язок між положеннями С8-СЗ і подвійний-між положеннями С8-М", і у яких відсутні замісники ЕЗ і Р? відповідають загальній формулі ві оо о: -кі

ІА в: т, де В! і Б2- як вказано вище.

Сполуки, які містять одинарні зв'язки в положеннях С8-С3 і С8-М" і у яких присутні РЗ і ВУ, відповідають загальній формулі

Її є

КА наши «г Усю щи или - й де В! і Б22-як вказано вище.

Сполуки, які містять подвійний зв'язок між положеннями С і СЗ і одинарний у положеннях С8-М" при наявності ЕЗ і відсутності РК, відповідають загальній формулі в!

Не (в) -

ІС во де В" і В2-як вказано вище.

Терміни, використані в описі, мають наступні визначення.

Термін "нижчий алкіл" відноситься до прямих або розгалужених насичених вуглеводневих груп, які містять 1-6, переважно, 1-4 атомів вуглецю (наприклад, метил-, етил-, н-пропіл-, ізопропіл-, н-бутил-, втор-бутил- і т.д.).

Термін "нижчий алкокси" відноситься до нижчих алкільних груп, описаних вище, приєднаних через атом кисню (наприклад, метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси- і т.д.).

Термін "нижча циклоалкільна група" відноситься до циклічних вуглеводневих груп, які містять 3-6 атомів вуглецю (наприклад, циклопропіл-, циклобутил-, циклопентил- або циклогексил-).

Термін "5- або 6-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додатковий атоми) азоту, сірки і/або кисню" може означати, наприклад, імідазольне, піразольне, піридазинове, піразинове, піролідинове, тіазольне, тіазинове, піперидинове, піперазинове або морфолінове кільце і т.д. Вказане гетероциклічне кільце може необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників (наприклад, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нітро-, аміно-, гідрокси- і/або галоген).

Термін "фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі" відноситься до солей, утворених з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними кислотами. Для утворення солей можуть бути використані, наприклад, такі кислоти: соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, винна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота і т.д.

Сполуки загальної формули І містять хіральний атом вуглецю. Винахід охоплює всі стереоізомери сполук загальної формули | та їхні суміші, включаючи рацемати.

При наявності деяких замісників сполуки загальної формули І можуть бути представлені у формі Е- та 2- ізомерів (таутомерія). Винахід охоплює усі Е- та 2-ізомери і таутомерні форми сполук загальної формули і та їхні суміші.

Переважною групою сполук винаходу є похідні загальної формули І, у яких В? являє собою аміногрупу.

Сполуки загальної формули ІВ, у яких В: є аміногрупою, мають найбільш переважні властивості.

Найбільш переважна підгрупа сполук загальної формули І-похідні, у яких В! означає метил- або ціано-; В? є аміногрупою; ВЗ являє собою нижчий алканоїл або-СОМВ'В8; В'"-водень; РЗ-нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий циклоалкіл і Р" являє собою водень або метил-.

Найбільш переважним представником вказаних вище сполук є 7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7,8- дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін.

Наступні сполуки загальної формули ІВ також виявляють цінні властивості: 5-(3-метил-4-амінофеніл)-7-пропіоніл-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксолої|4,5-п1-(2,3|бензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-циклопропілкарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксолої|4,5-

пІ(2,ЗІбензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-метоксикарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксолої|4,5- пІ(2,ЗІбензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-метилкарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло|4,5- пІ(2,ЗІбензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-ацетил-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло(4,5-пІ(2,3|бензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-ціано-7-пропіоніл-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін.

Ще однією переважною групою сполук даного винаходу є похідні загальної формули ІС, у яких В! являє собою метил; Е2 є аміногрупою; ЕЗ означає нижчий алканоїл або -СО-МВ'В8; В"-водень і РЗ-нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий циклоалкіл.

Переважними представниками сполук загальної формули ІС є наступні похідні: 7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7 Н-1,3-діоксоло|4,5-п1(2,3|бензодіазепін; 7-(М-метилкарбамот)-5-(4-аміно-3-метилфент)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін; 7-(М-циклопропілкарбамоїл)-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло (4,5-пІ(2,3|бензодіазепін.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до способу одержання сполук загальної формули І та їх фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, який містить у собі: а) для одержання 8-форміл-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну формули о н ооо

Ге, шу

ГУ ПІ

6, от окислювання 8-метил-5-(4-нітро-З3-метилфеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну формули ся, су (г) ші ї ас я або р) для одержання 5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксолої|4,5-п1-(2,3|бензодіазепін-8-карбонової кислоти формули о он

Фа о -

Кв с, оту окислювання 8-форміл-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло(4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну формули ПІ; або с) для одержання сполук загальної формули . ст К

З и ще У гу

Б де У являє собою відщеплювану групу, взаємодію сполуки формули ІМ зі сполукою, здатною вводити групу ХУ; або а) для одержання сполуки загальної формули

М век "го - я че - г я, ск І де В" і В8-як вказано вище, взаємодія карбонової кислоти формули ІМ або її реакційноздатного похідного формули М з аміном загальної формули НМВ'ВУ; або е) для одержання сполук загальної формули де о

СО ке) ш-і

МІ се. -- ' о Зо де В! означає ціано--СНУМОН або-СН-ММНСОМН», перетворення в сполуці формули І формільної групи в групу В; або

У) для одержання сполук загальної формули

С

ІЗ в 0.

Фа, о ші

УПІ

Кк сн. --М о З де К! ії К"-як вказано вище, насичення подвійного зв'язку С8-М" за реакцією приєднання або відновлення; або 9) для одержання сполук загальної формули й з

Дей Й они Шк ех

Як шу о де Р" нижчий алканоїл, взаємодія сполуки загальної формули МІЇ! зі сполукою, здатною вводити нижчу алканоїльну групу; або п) для одержання сполук загальної формули 1

В в

СК о -і о

І

. ся. оту, де У відщеплювана група, а В! і Б"-як вказано вище, взаємодія сполуки загальної формули МІЇ! зі сполукою, здатною вводити групу-СОУ; або ї) для одержання сполук загальної формули в! КЕ с Ф й М о ді о

С і сн. о й Й де В", ВУ, В" і 28З-як вказано вище, взаємодія сполуки загальної формули Х або відповідної вільної карбонової кислоти з аміном загальної формули НМВ"ВЗ або )) для одержання сполук загальної формули сн,

СО

А и

Х

; сн. у де 7 означає відщеплюванну групу, взаємодія сполуки формули ІІ зі сполукою, здатною вводити групу-

СО7; або

К) для одержання сполук загальної формули с, В о есе Її. ж о г ХПІ паз

Ге, я де В" і В8-як вказано вище, взаємодія сполуки загальної формули ХІЇ з аміном загальної формули НМ "ВВ; або

І) для одержання сполук загальної формули І, де Б? означає аміногрупу, відновлення відповідної сполуки загальної формули І, де В: є нітрогрупою; і, якщо це потрібно, перетворення сполуки загальної формули | у її фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль, або вивільнення сполуки загальної формули | із солі.

Відповідно до способу а) у сполуці формули ІІ метильна група окислюється до формільної групи, даючи сполуку формули Ії. Окислювання може проводитися відомими рег зе методами (Нопреп-М/еу!: Мем подеп дег огдапізспеп Спетіе, Аідепуде, Вапа ЕЗ, Сеогд Тпіете Мегіад, Зішндапі, (1983))|. Як окислювач переважно може бути використаний оксид селену (ІМ). Сполука формули ЇЇ може бути отримана за аналогією з НО 191,702.

Відповідно до способу б) формільна похідна загальної формули Ії окислюється до карбонової кислоти формули ІМ. Окислювання може проводитися відомими рег зе методами (Нопиреп-У/еу!: Меїшоадеп аег огдапізспеп Спетіє, Сагропзацге па Сагропзацге-Оеєгїмаїє, Вапа Е5, Сеогд Тнієте Мепад, Зішноаїї, (1985);

Зац! Раїаї: Тпе спетівігу ої асіа дегімаїїме5, дхопп УмМіеу апа 5опз5, Мем/ ХогКк). Реакція може бути здійснена переважно за допомогою нітрату срібла у лужному середовищі.

Відповідно до способу с) сполука загальної формули М одержується взаємодією карбонової кислоти формули ІМ з реагентом, здатним вводити групу У. Вказана група У-відповідна віддеплювана група, приміром, галоген- (наприклад, хлор- або бром-), сульфонілокси- (наприклад, алкіл- або арилсульфонілокси, такі як метилсульфонілокси-, п-бромбензол-сульфонілокси-, п-толілсульфонілокси- або бензолсульфонілокси- і т.д.) або імідазолільна група. Найбільш переважно У являє собою імідазолільну групу. Процес може бути здійснений відомими рег зе методами (Нопреп-М/єу!: Меїйтодеп адег огдапізснеп Спетіє, Сагопзацйге па

Сагропзацге-Оегімаге, Вапа Е5, Сеогд Тпіете Мепіад, Бішнодані, (1985)). Імідазолільна група може бути введена взаємодією сполуки формули ІМ з 1,1"-карбонілдіїімідазолом у середовищі розчинника.

Відповідно до способу 4) амінопохідні загальної формули МІ одержуються взаємодією карбонової кислоти формули ІМ або її реакційноздатного похідного загальної формули М з аміном загальної формули НМ "ВВ.

Реакція може бути проведена відомими рег зе методами |(Ношреп-М/еу!: Меїодеп дег огдапізспеп Спетіє,

Сагропзацге ипа Сагропзацге-Оегімайе, Вапа Е5, Сеогу Тпіете Мепад, зішНоаїї, (1985); Зац! Раїаї: Тне спетівігу ої атіде дгоир, Іпіег5сіепсе Рибіїзпегв5, (1970)). Переважним є використання сполук загальної формули У, у яких У являє собою імідазоліл.

Відповідно до способу е) сполуки загальної формули МІІ одержуються перетворенням у сполуці формули

ПІ формільної групи в групу В". Процес може бути здійснений відомими рег зе методами (Ноиреп-М/еуі:

Мешодетп аег огдапізспеп Спетіє, Сагопзацге ипсі Сагропзацйге-Оегімаїе, Вапа Е5, Сеогд Тпіеєте Мепад,

Зішдагі, (1985); Нопреп-МУєу!: Мешодеп дег огдапізспеп Спетіє, Огдапізспе Бійскеіой-Мегріпаипдеп тії єіпег

С,М-Оорреїбріпашцпо, Теї! 14, Сеогуд Тпіеєте Мепад, Бшнидаїй, (1990)). Сполуки загальної формули МІЇ, де В" означає групу-СНАМОН можуть бути отримані взаємодією сполуки формули ІІІ з гідроксиламіном або його сіллю (наприклад, гідрохлоридом). При обробці отриманого в такий спосіб продукту дегідратуючим агентом утворюється сполука загальної формули МІЇ, у якій В" означає ціано. У якості дегідратуючого агента переважно може бути використаний метансульфонілхлорид. Сполуки загальної формули МІЇ, у яких Е" являє собою групу -«СН-ММНСОМН», можуть бути отримані взаємодією сполуки формули ПІ із семикарбазидом або його сіллю (наприклад, гідрохлоридом).

Відповідно до способу ї) сполуки загальної формули МІЇ одержуються насиченням подвійного зв'язку С8-

М" по реакції приєднання або відновлення. Відповідно до здійснення вказаного вище способу, по подвійному зв'язку сполуки формули ІІ приєднується ціаністий водень. У такий спосіб одержується сполука загальної формули МІП, у якій В! означає ціано, а Е"-метил. Згідно ще одному здійсненню даного способу, насичується подвійний зв'язок С8-М" сполуки формули ІІ або Мі, даючи сполуки загальної формули МІ, де Е!-метил або група формули-СО-МА"В8. Вказані вище реакції можуть бути здійснені відомими методами (Ноиреп-Муеуї!:

Мешодаетп аег огдапізспеп Спетіє, Вапа ІМ, Недиккоп, Сеогд Тпієте Мепад, Бішнадагі, (1989) або НИ 186760).

Відповідно до способу д) сполуки загальної формули ІХ одержуються взаємодією сполуки загальної формули МІ! з реагентом, здатним вводити нижчу алканоїльну групу. Процес може бути здійснений відомими рег зе методами. У якості адилюючого агента можуть бути використані хлориди кислот, ангідриди або хлорформіати. Реакція ацилювання може проводитися в присутності реагенту, який зв'язує кислоту (наприклад, піридину). Реакція може бути здійснена в інтервалі температур від-207С до 150"С. Реакція може проводитися в середовищі органічного розчинника, причому надлишок ацдилюючого агента може також відігравати роль розчинника.

Відповідно до способу п) сполуки загальної формули Х одержуються взаємодією сполуки загальної формули МІ! з реагентом, здатним вводити групу-СОУ. М переважно означає галоген, алкокси, арилокси, імідазоліл, піролідиніл, піперидиніл або 1,2,4-триазоліл, найбільш переважно-імідазоліл. Реакція може бути проведена з використанням галогеноводню, галогеноформіату або 1,1"-карбонілдіімідазолу, у залежності від визначення У. Реакція може проводитися при температурі від-20"С до 150"С. Реакція може бути здійснена в присутності або відсутності реагенту, який зв'язує кислоту (наприклад, похідного піридину). Відповідно до переважного здійснення способу, імідазолільна група вводиться у сполуку загальної формули МІ! за допомогою 1,1'-карбонілдііїмідазолу.

Відповідно до способу ї) сполука загальної формули ХІ одержується взаємодією сполуки загальної формули Х з аміном загальної формули НМ "ВВ. Амінування може здійснюватися відомими рег зе методами

ІНоиреп-М/єу!: Атіпе, Вопа ХІ, Ссеогу Мепад, зішнодагі, (1957); 5. Раїаї: Тне спетівігу ої атіпе дгоир, Іпіегзсіепсе

РибіївНегз, 19681.

Відповідно до способу |) сполуки загальної формули ХІЇ одержуються взаємодією сполуки загальної формули ІЇ з реагентом, здатним вводити групу-СО27. Символ 7 означає відщеплюванну групу, переважно, галоген, алкокси або арилокси. Ацилювання може проводитися переважно за допомогою відповідного галогеніду кислоти, ангідриду, 1,1"-карбонілдіїмідазолу, галогеноводню або галогеноформіату. Реакція може проводитися у присутності або відсутності реагенту, який зв'язує кислоту. Температура реакції - від -202С до 1502С. У ході реакції подвійний зв'язок С8-М", котрий є присутнім у вихідній сполуці формули ІЇ, зміщається у положення С8-С3,

Відповідно до способу К) сполуки загальної формули ХІЇЇ одержуються взаємодією сполуки загальної формули ХІЇ з аміном загальної формули НМ "ВЗ. Реакція може бути проведена відомими рег зе методами

ІНоиреп-М/єу!: Атіпе, Вопа ХІ, Ссеогу Мепад, зішнодагі, (1957); 5. Раїаї: Тне спетівігу ої атіпе дгоир, Іпіегзсіепсе

РибіївНегз, 19681.

Відповідно до способу І) сполуки загальної формули І, де Б? означає аміногрупу, одержуються відновленням відповідної сполуки загальної формули І, де Е2 означає нітрогрупу. Відновлення переважно проводиться з використанням нітросполуки формули ІЇ, МІ, ІХ, ХІ, ХІ! або ХІІ. Реакція може бути проведена відомими рег зе методами. Відповідно до цього можуть бути використані хлорид олова (Ії), дитіоніт натрію або каталітичне відновлення. В останньому випадку у якості каталізатора можуть застосовуватися нікель Ренея, паладій або платина, а джерелом водню можуть служити водень, гідразин, гідразин-гідрат, мурашина кислота, форміат триалкіламонію або форміат лужного металу.

Сполуки загальної формули І можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, або можуть бути вивільнені з їхніх солей більш сильною основою. Ці процеси можуть здійснюватися відомими рег зе методами.

Завдяки своїй неконкурентно антагоністичній активності стосовно АМРА сполуки загальної формули І та їх фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі виявляють поряд з іншими значну спазмолітичну, міорелаксантну та нейрозахисну дію і потенційно можуть бути використані у випадку якого-небудь захворювання або симптому, при якому переважне інгібування рецепторів стимулюючої амінокислоти. 2,3- бензодіазепіни загальної формули І можуть бути використані в усіх випадках, де ефективні неконкурентні антагоністи АМРА/каїнатних рецепторів 2,3-бензодіазепінового ряду. Таким чином, сполуки загальної формули І можуть бути використані, наприклад, при наступних симптомах: у якості нейрозахистного засобу при лікуванні симптомів, супроводжуваних усіма видами гострої або хронічної нейродегенерації, наприклад, при хворобі Паркінсона, хвороби Альцгеймера, аміотрофічному латеральному склерозі, паралічі, гострих пораненнях голови. Крім того, сполуки загальної формули І також можуть бути використані для полегшення різних симптомів, наприклад, при епілепсії-у якості спазмолітичного, анапьгетичного, протиблювотного засобу; при шізофренії, мігрені, утрудненнях сечовипускання-як транквілізатори, проти наркоманії і для зменшення виразності симптомів паркінсонізму. 2,3-бензодіазепінове кільце сполуки загальної формули І містить метильну групу в орто-положенні стосовно п-аміногрупи фенільного кільця. Присутність вказаної метильної групи викликає збільшення впливу, яке виявляється в посиленні впливу і/або збільшенні тривалості впливу. Зненацька виявлено, що в сполуках винаходу, які містять метильну групу в орто-положенні, інгібується ацетилювання М-аміногрупи. Оскільки М- ацетилювання є важливою ступінню метаболізму, і, крім того, п-ацетил-2,3-бензодіазепіни виявляють лише слабку біологічну дію або навіть є неактивними, інактивація сполук завдяки інгібуванню ацетилювання протікає повільніше і, отже, підсилюється біологічний вплив.

Сполуки загальної формули І та їхні солі виявляють спазмолітичну, міорелаксантну та нейрозахисну дію і потенційно можуть бути використані у випадку якого-небудь захворювання або симптому, при якому переважне інгібування рецепторів стимулюючої амінокислоти. 2,3-бензодіазепіни загальної формули | можуть бути використані в усіх випадках, де ефективні неконкурентні антагоністи АМРА/каїнатних рецепторів 2,3- бензодіазепінового ряду. Таким чином, сполуки загальної формули І можуть бути використані, наприклад, при наступних симптомах: у якості нейрозахисного засобу при лікуванні симптомів, супроводжуваних усіма видами гострої або хронічної нейродегенерації, наприклад, при хворобі Паркінсона, хвороби Альцгеймера, аміотрофічному латеральному склерозі, паралічі, гострих пораненнях голови. Крім того, сполуки загальної формули І також можуть бути використані для полегшення різних симптомів, наприклад, при епілепсії-у якості спазмолітичного, анальгетичного, протиблювотного засобу; при шизофренії, мігрені, утрудненнях сечовипускання-як транквілізатори, проти наркоманії і для зменшення виразності симптомів паркінсонізму.

Згідно ще одному аспекту даного винаходу представлені фармацевтичні композиції, які містять у якості активного компоненту сполуку загальної формули І або його фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль.

Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути введені перорально (наприклад, таблетки, таблетки в оболонці, капсули, драже, розчини, суспензії або емульсії), парентерально (наприклад, сполуки для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньочеревинного упорскування), ректально (наприклад, супозиторії) або місцево (наприклад, мазі). Тверді або рідкі фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть бути приготовлені відомими рег зе методами фармацевтичної промисловості.

Тверді фармацевтичні композиції для перорального введення можуть містити зв'язувальні речовини (наприклад, желатин, сорбіт, полівінілпіролідон і т.д.), носії (наприклад, лактозу, глюкозу, крохмаль, фосфат кальцію), допоміжні таблетуючі засоби (наприклад, стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь, кремнієву кислоту і т.д.) і зволожуючі агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію).

Рідкі композиції для перорального введення можуть бути, наприклад, розчинами, суспензіями або емульсіями і можуть містити суспендуючу речовину (наприклад, желатин, карбоксиметилцелюлозу і т.д.),

емульгатори (наприклад, моноолеат сорбіту і т.д.), розчинники (наприклад, воду, масла, гліцерин, пропіленгліколь, етанол) і стабілізатори (наприклад, метил-п-гідроксибензоат).

Фармацевтичні композиції для парентерального введення можуть являти собою у більшості випадків стерильні розчини активного компонента у воді або ізотонічному фізіологічному розчині.

Композиції для ректального введення (наприклад, супозиторії) містять активний компонент, диспергуємий в основі супозитрія (наприклад, маслі какаб).

Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути приготовлені відомими рег зе методами фармацевтичної промисловості. Сполуку загальної формули І або її фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль змішують із твердими або рідкими фармацевтичними носіями і/або допоміжними речовинами і за офіційно затвердженими прописами приготовлюють ліки. Форми фармацевтичних композицій та їхнє приготування описані, наприклад, у Кеміпдіоп'5 Рпагтасешіса! зсіепсез, Еайіоп 18, Маск Рибріїєпіпд Со., Еавіоп, ОА, (1990).

Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом містять звичайно 0,1-9595 вагових сполук загальної формули І або її фармацевтично прийнятної кислотної адитивної солі. Денна доза сполуки загальної формули

І залежить від різних факторів (наприклад, від ефективності активного компонента, віку, маси тіла і загального стану здоров'я пацієнта, способу введення препарату, серйозності захворювання і т.д.). Середня денна доза для дорослих складає 0,5-1000мг, переважно, 20-200мг сполуки загальної формули І. Вказана кількість може бути введена за один або більше прийомів. У разі потреби може бути призначена одинична доза 10-1000мг.

Згідно ще одній відмінній ознаці винаходу, передбачається використання сполук загальної формули І та їх фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей для приготування фармацевтичних композицій, які мають нейрозахисну дію, придатних для лікування симптомів, супроводжуваних усіма типами гострої та хронічної нейродегенерації (наприклад, при хворобі Паркінсона, хворобі Альцгеймера, аміотрофічному латеральному склерозі, паралічі, гострих пораненнях голови, епілепсії); композицій, які мають спазмолітичну, анальгетичну та протиблювотну дію; композицій для лікування шизофренії, мігрені, утруднень сечовипускання, проти стану безпричинного страху, наркоманії і для зменшення виразності симптомів наркоманії та паркінсонізму.

Згідно ще одному аспекту винахода передбачається спосіб лікування вказаних вище захворювань, який включає призначення пацієнту при необхідності такого курсу лікування фармацевтично ефективною кількістю сполуки загальної формули І або його фармацевтично прийнятної кислотної адитивної солі.

Несподівано було виявлено, що метильне заміщення в орто-положенні стосовно п-аміногрупи анілінової складової 2,3-бензодіазепінів приводило до значного зниження М-ацетилювання. У дослідах на тваринах деякі впливи наших сполук завдяки ацетилюванню, яке інгібоване, є більш сильними і тривалими, ніж ті ж впливи родоначальних сполук. Знижена швидкість М-ацетилювання може бути корисною при лікуванні людини, оскільки люди можуть бути швидкими або повільними ацетиляторами. Рівень плазми сполуки, підданої М- ацетилюванню, як основному шляху метаболізму, може помітно розрізнятися у швидких і повільних ацетиляторних фенотипах, що ускладнює визначення правильної лікувальної дози такої сполуки. Наша несподівана знахідка знижує імовірність прояву таких труднощів у швидких і повільних адетилюючих фенотипах при лікуванні людини.

Ми використовуємо найменування родоначальної сполуки для відомих 2,3-бензодіазепінів без орто- метильного заміщення.

Вплив орто-заміщення на швидкість М-ацетилювання

Методика

Зрізи печінки пацюків лінії (М) ВЕ. інкубували у насиченому киснем розчині Кребса-Рингера при 37"С у присутності 50мкмоль 2,3-бензодіазепінів (сполуки А-Р). З інкубаційної суміші через 0,30 та бОохв. відбирали аліквоти по 0,5мл.

Як внутрішні стандарти для експериментів були обрані 2,3-бензодіазепіни відповідно до термінів утримання порівнюваних сполук. За допомогою перхлорної кислоти осаджували білки плазми і після підлуговування екстрагували хлороформом 2,3-бензодіазепіни. Після випарювання до одержання сухого залишку, залишок розчиняли в елюенті.

Була використана ВЕРХ на апараті ВесКктап Зубвіет соїд з колонкою з поворотом фаз С-18 та УФ детектором при довжині хвилі 240нм. Для оптимального поділу сполук використовувалися різні елюенти: елюент А: 5095 2 мМ гептафтормасляної кислоти, 3590 метанолу, 1595 ацетонітрилу. Елюент В: 5595 2М гептафтормасляної кислоти, 2595 метанолу, 2095 ацетонітрилу. Елюент С: 50906 2мММ гептафтормасляної кислоти, 4095 метанолу, 1095 ацетонітрилу.

Процентний вміст М-ацетильного метаболіту у пробах за визначений час обчислювали в такий спосіб: площа піка метаболіту була розділена на суму площ піків сполуки та метаболіту.

Рівняння:

М-ацмет(з)р-100-- З а МетлАЄ

М-ац.мет.Рар--Сполу каРА, к час (30 або бохв)

М-ац.мет.: М-ацетильний метаболіт

РА: площа піка

Наступні малюнки показують, що М-ацетилювання у випадку о-метилованих сполук завжди протікає повільніше, ніж у випадку родоначальних сполук, тобто о-метилювання інгібує М-ацетилювання.

Спопуха А Ххен Х«СсН

Е

В, юн, ие а на пд г | а -м В,

Ж яв и Хасн ;

Е 205 З о нотою З й -х х пп од 15 ря

Години нм (Приквзад 27)

Сполука В хан Хе СТВ

Ж: х 5 803 Ж св

М ср й г Е Хан о -і сн ї 0 ай: баня 00 05 10 Х

Години Н М (Приклад 38)

Сполука С хе»Н Хесв,

Е 80 Н, г - с 4 сх в о дя Хан й с р с

Е й - 2. нет мя сюда хесну 2 ту і ре кх 00 55 10 сх

Години нм (Приклад 29

Сполука В хен ХесВ;

Е

5 80 о юю

Е в хан о ; сн ія СКК

Е 20 Хебну 9 Мт 5 о бле г сн; х й ее 00 05 1.0 ;

Години НМ х (Приклад. 30)

Оповука Е Хе Хе се

Е я яз з

КЕ ка 3 о сени щи

ЕЕ СТ

З ж 3 Хек У шт т ї г Еш ра 2 п беннВснох СНЬ ші

Ж вв оо 15 ік г х,

Тодини кА (Приклад 35)

Сполука Е хен Хесн,

Е

580 се "бо і Хан о А

У Ш Сн т З в) сі, ШИ

Е20 3 Хе СН ще

Тон Го - 00 05 10 х

Години нм іПриклад 38)

Нейрозахистна дія на індуковану МоСі» загальну церебральну ішемію у мишей

Методика

Миші-самці лінії ММЕІ вагою 20-25г були довільно розподілені в групи по 10 тварин у групі. Сполуки розчиняли у 5М розчині соляної кислоти в дистильованій воді (5965/9595 об/об), потім рН розчин за допомогою 1М розчину гідроксиду натрію доводили до 3. Сполуки вводили внутрішньочеревинно у обсязі 1Омл/кг. Кожна сполука була протестована при чотирьох кількостях, які збільшувалися, і окремій групі тварин вводили розчинник. Через 30 хвилин після обробки усі миші одержували швидку внутрішньовенну ін'єкцію насиченого розчину МодСіг (мл/кг), що викликала миттєву зупинку серця і повну церебральну ішемію. У якості критерію нейрозахисної дії використовували збільшення часу виживання (інтервалу між ін'єкцією МОдсі» і останнім помітним подихом), як описано Берга із співр. (1). Процентні зміни часу виживання обчислювалися у порівнянні із часом виживання, обмірюваним для групи, обробленої розчинником. Величина РОзо (доза, яка збільшувала час виживання на 5095) була обчислена шляхом лінійного регресійного аналізу з використанням процентних змін часу виживання.

Результати

Таблиця показує вплив сполук на час виживання мишей у порівнянні з їхніми родоначальними сполуками.

Тестуєма хен ХесСнз сполука приклад РОзо, мг/кг РОзо,мг/кг

Ме /Івнутрішньочеревинноівнутрішньочеревинно

Сполука

А

Приклад 8.3 5.4 27

Сполука в

Приклад 18.7 11.2 38

Сполука р

Приклад 27.4 14.9

КО)

Величина РОзо усіх трьох о-заміщених похідних з таблиці була нижчою, ніж РОзо їхніх родоначальних сполук. Це означає, що о-метилювання призвело до підвищення нейрозахистної дії сполук.

Посилання 1. Вегода, Р., Вескеїйї, Р.В., Нобегів, 0.9., Пепав, у., Маззіпдапат, В.: Зупегадівійс іпФЇегасіопз беїмеєп рігасеїат апа аіпуагоегодостгізііпе іп зоте апітаї! тоае!5 ої сегебга! пурохіа апа ізспаєтіа., Агпеїт.-Еогесп. 36,1314-1320 (1986).

Тривалість дії на пацюках, визначена за зниженням внутрішньої температури тіла

Щонайменше за тиждень до обробки шість пацюків-самців лінії Умїаг були піддані анестезії дією пентобарбіталу Ма (бомг/кг, внутрішньочеревинно; Метршаї, Рпуїахіа-хапоїї, Видаре5). У черевну порожнину тварин за допомогою стерильних хірургічних процедур були імплантовані радіотелеметричні датчики типу

ТІл11мМ2-С50-РХТ або ТА-10-ТА-Е40 (бага 5сієпсез Іпіегпайопаї, 5ї. Раці, Міппезоїа, О5А), які дозволяють здійснювати безупинний контроль внутрішньої температури тіла. Після хірургічної операції пацюки піддавалися лікуванню антибіотиком (1мл/кг ваги тіла, внутрішньом'язово; Тагдотуосеї, Вауег АС, І емегкизеп,

Сегптапу). Тварини розміщалися поодинці у пластикові щурячі клітки типу 2 з вільним доступом до їжі та джерела води. Сполуки розчиняли у 5М розчині соляної кислоти у дистильованій воді (5950/9595 об/об), потім рН розчину доводили до З за допомогою 1М розчину гідроксиду натрію. Сполуки вводили внутрішньочеревинно в обсязі 10мл/кг.

Радіосигнали, випромінювані датчиками, реєструвалися за допомогою приймачів типу КГ А, поміщених під кліткою кожної тварини. Дані збиралися і записувалися за допомогою автоматизованої системи збору даних

Рагаднезі ІМ. Комп'ютер був підключений до вимірюваної температури тіла протягом 10 секунд на кожній другій хвилині. Середні величини для 30 хвилинних періодів протягом цілого дня обчислювалися з використанням "Зогі ШНІйу" системи Оаїадневі ІМ. Для того щоб виключити біологічно неправдоподібні величини, були встановлені верхня і нижня межі обчислення програми. Індивідуальні криві температури тіла усереднювалися для шести тварин.

Максимальний вплив (РЕ) був обмірюваний як максимальне зниження температури тіла у порівнянні з останньою величиною до обробки. Використовуючи середні величини, тривалість дії (0) була обмірювана як інтервал часу між обробкою і поверненням температури тіла до контрольного значення.

Результати

Таблиця показує максимальний вплив (РЕ) різних о-заміщених похідних на температуру тіла пацюків у порівнянні з їхніми родоначальними сполуками.

Приклад Ме РЕ, "С РЕ, АС св,

СО

А о І їн, х

Сполука 0: (Приклад 31)

Таблиця показує тривалість дії (0) різних о-заміщених похідних відносно їхніх родоначальних сполук на температуру тіла пацюків.

Приклад Ме О, години | О, години

СполукаВПриклад38 | 6 | 9

У порівнянні з родоначальними сполуками для різних о-заміщених похідних максимальне зниження температури тіла було більше і тривалість дії довшою. Це означає, що о-метилювання призводить до більш сильного та більш тривалого впливу, ніж у випадку родоначальних сполук.

Додаткові деталі даного винаходу розкриті у наступних прикладах необмежувального характеру.

Приклад 1 (5)-3-метил-1-(З-метил-4-нітрофеніл)-1.3-діоксоло|4.5-д|ізохроман

До розчину 3.30г (20.Оммоль) 3-метил-4-нітробензальдегіду і 3.60г (20.О0ммоль) (ж)-5-(2-гідрокси-1-пропіл)- 1,3-діоксоло|4,5-а|бензолу у 40мл толуолу додають 3.О0мл концентрованої соляної кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом дня, після чого суміш розбавляють бомл толуолу, промивають 40мл води, 20мл концентрованого розчину карбонату натрію і 20мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і випарюють у вакуумі. Отриманий неочищений (технічний) продукт перекристалізовують з 80мл етанолу. У такий спосіб одержують 4.59г необхідної сполуки, вихід 76905, т. пл.122- 12376.

СівНі7МО» (327.34)

ЯМР'Н (СОСІз) 6 7.96 (1Н, д, уУ-8.8Гц), 7.32 (2Н, с), 6.60 (1Н, с), 6.07 (1Н, с), 5.87 (1Н, д, 9-1.2Гц), 5.85 (1Н,

Д, 9-1.2Гу), 5.66 (1Н, с), 4.95 (1Н, м), 2.75 (2Н, м), 2.60 (ЗН. с), 1.38(ЗН, д, 9У-6.0Гц).

Приклад 2 5-(3-Метил-4-нітробензоїл)-6-(2-оксо-1-пропіл)-1,3-діоксоло-(4.5-а|бензол 3.28г (10.Оммоль) (5)-3-метил-1-(3-метил-4-нітрофеніл)-1,3-діоксоло(4,5-д|ізохроману розчиняють у бОмл ацетону, після чого по краплях при охолодженні крижаною водою додають 10мл реактиву Джонса, який містить 2.60г (26.Оммоль) СгОз і 2.15мл концентрованої сірчаної кислоти. Реакційну масу перемішують при кімнатній температурі протягом дня, після чого ацетон декантують і залишок випарюють. Залишок після випарювання і нерозчинну частину реакційної маси приєднують до суміші 75мл дихлорметану і 75мл води.

Фази розділяють, водяний шар двічі екстрагують дихлорметаном порціями по 5Омл. Об'єднані органічні фази промивають 50мл води, 50мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і випарюють у вакуумі. Отриманий технічний продукт кристалізують з 50мл етанолу. У такий спосіб одержують 2.15г необхідної сполуки, вихід 6295, т. пл.146-14876.

СівНіз МО (341.32)

ЯМР'Н (СОСІз) 6 7.97 (1Н, д, 9У-8.3Гц), 7.70 (1Н, с), 7.66 (1Н, д, 9-8.4Гцу), 6.82 (1Н, с), 6.74 (1Н, с), 6.04 (ІН, с), 3.94 (2Н, с), 2.61 (ЗН, с), 2.22 (ЗН, с).

Приклад з

Перхлорат З-метил-1-(З-метил-4-нітрофеніл)-1.3-діоксоло-(4.5-у|бензпірилію 1.73г (5.07ммоль) 4-(3З-метил-4-нітробензоїл)-5-(2-оксо-1-пропіл)-1,3-діоксоло (4,5-а|бензолу розчиняють у 5Омл етилацетату, після чого додають 0.85г (0.51мл, 5.93ммоль) 7095 перхлорної кислоти і реакційну масу перемішують при кипінні протягом години, а потім охолоджують крижаною водою до 4"С. Продукт, який випав, відфільтрують і промивають 10мл холодного етилацетату. У такий спосіб одержують 2.08г необхідної сполуки, вихід 97905, т. пл.262-26670.

СівНі«СІМО» (423.77)

Приклад 4 8-метил-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1.3-діоксоло-І4.5-пІ(2.3|бензодіазепін 1.90г (4.48ммоль) перхлорату З3-метил-1-(3З-метил-4-нітрофеніл)-1,3-діоксоло|4,5-у|Ібензпірилію розчиняють у З5мл метанолу, після чого додають 1.31г (1.30мл, 26.23ммоль) 10095 гідразингідрату і реакційну масу перемішують при кімнатній температурі протягом дня. Суміш випарюють у вакуумі і залишок приєднують до 5Омл дихлорметану. Органічний розчин промивають трьома порціями по 20мл води, сушать над сульфатом магнію і випарюють у вакуумі. Отриманий технічний продукт перекристалізовують з 15мл етанолу. У такий спосіб одержують 1.20г необхідної сполуки, вихід 79905, т. пл.189-19476.

СівНівМзОя (337.34)

ЯМР'Н (СОСІ»з) 5 7.98 (1Н, д, 9У-8.5Гц), 7.74 (1Н, с), 7.58 (1Н, дд, У-8.5Гц і У-1.5Гц), 6.78 (1Н, с), 6.67 (ІН, с), 6.07 (1Н, с), 6.01 (1Н, с), 3.30 (1Н, д, 9-12.3Гц), 2.91 (1Н, д, 9У-12.3ГЦ), 2.63 (ЗН, с), 2.16 (ЗН, с).

Приклад 5 (5)-7.8-дигідро-8-метил-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1.3-діоксоло--(4.5-Н1-1-(2.3|бензодіазепін 1.69г (1/0ммоль) 8-метил-5-(3З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло(4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну розчиняють у суміші 75мл дихлорметану, 5мл метанолу і Змл крижаної оцтової кислоти. До реакційної суміші невеликими порціями при охолодженні крижаною водою додають 0.38г боргідриду натрію. Реакційну масу перемішують при цій температурі протягом години, потім двічі промивають 20мл води і двічі - 20мл насиченого розчину хлориду натрію, промивають через сульфат магнію вірніше - "сушать над сульфатом магнію") і випарюють у вакуумі. Отриманий технічний продукт перекристалізовують з 50мл ацетонітрилу. У такий спосіб одержують 1.20г необхідної сполуки, вихід 71905, т. пл.124-12726.

СівНі?МзОа (339.35)

ЯМР'Н (СОСІ»з) 6 7.96 (1Н, д, 9У-8.АГцЦ), 7.52 (1Н, с), 7.46 (1Н, дд, У-8.4Гц і 9У-1.5Гц), 6.74 (1Н, с), 6.50 (ІН, с), 5.98 (2Н, с), 5.58 (1Н, шир. с), 4.09 (1Н, м), 2.87 (1Н, дд, У-13.9Гц і У-4.0Гу), 2.62 (1Н, дд, 9У-13.6Гці у-6.6Гц), 2.61 (ЗН, с), 1.27 (ЗН, д, 9У-6.2Гц).

Приклад 6 (5)-7-ацетил-7.8-дигідро-8-метил-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1.3-діоксоло-(4.5-пІ(2.3|бензодіазепін 1.70г (5.О0ммоль) (х)-7,8-дигідро-8-метил-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну перемішують при кімнатній температурі протягом дня з 10мл оцтового ангідриду. Реакційну масу виливають у суміш 100мл води і 75мл дихлорметану, перемішують протягом години і доводять рН до 8, додаючи порціями карбонат натрію. Шари розділяють, водяну фазу екстрагують двічі порціями по 25мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази промивають 50мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і випарюють. Отриманий технічний продукт перекристалізовують з 15мл етанолу. У такий спосіб одержують 1.65г необхідного продукту, вихід 8795, т. пл.178-18176.

СгоНівМзО5 (381.39)

ЯМР'Н (СОСІз) 6 8.04 (1Н, д, уУ-29.2Гц), 7.50 (2Н, м), 6.76 (1Н, с), 6.49 (1Н, с), 6.02 (2Н, с), 5.38 (1Н, м), 3.01 (ІН, дд, 9-13.6Гц і 9У-3.3Гц), 2.76 (1Н, дд, У-13.6Гц і У-8.4Гц), 2.64 (ЗН с), 2.29 (ЗН, с), 1.08 (ЗН, д, У-6.6Гц).

Приклад 7 (5)-7,8-дигідро-8-метил-5-(З-метил-4-нітрофеніл')-7-пропіоніл-9-Н-1.3-діоксоло-|4.5-пІ(2.3|бензодіазепін 1.70г (5.О0ммоль) (5)-7,8-дигідро-8-метил-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну перемішують при кімнатній температурі протягом дня з 10мл пропіонового ангідриду. Реакційну масу виливають у суміш 100мл води і 75мл дихлорметану, перемішують протягом години і доводять рН до 8, додаючи порціями карбонат натрію. Фази розділяють, водяний шар екстрагують двічі порціями по 25мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари промивають 50мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і випарюють. Отриманий технічний продукт перекристалізовують з З5мл діетилового ефіру.

У такий спосіб одержують 140г необхідного продукту, вихід 71905, т. пл.172-17576.

С2іНаї МзО5 (395.42)

ЯМР'Н (СОСІ»з) 6 8.00 (1Н, д, 9У-9.6Гц), 7.54 (2Н, м), 6.77 (1Н, с), 6.49 (1Н, с), 6.01 (2Н, с), 5.37 (1Н, м), 2.98 (ІН, дд, 9-14.5Гц і 9У-3.4Гц), 2.76 (1Н, дд, У-14.6Гц і У-8.7 Гц), 2.66 (2Н м), 2.64 (ЗН, с), 1.14 (ЗН, т, 9-7.АГу), 1.09 (ЗН, д, 9У-6.5ГЦ).

Приклад 8

Імідазолід (ж5)-7.8-дигідро-8-метил-5-(3-метил-4-нітрофФеніл)-9Н-1,3-діоксоло-І4.5-пІ(2.3|бензодіазепін-7- карбонової кислоти

Суміш 3.37г (10.Оммоль) (х)-7,8-дигідро-8-метил-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5- пІ(2,ЗІбензодіазепіну, 1.95г (12.О0ммоль) 1,1"-карбонілдіїмідазолу і 75мл безводного тетрагідрофурану перемішують при кипінні протягом 20 годин. Реакційну масу охолоджують крижаною водою, продукт, який випав, відфільтровують і промивають 5О0мл діетилового ефіру. У такий спосіб одержують 3.55г необхідного продукту, вихід 8295, т. пл.223-22670.

Сг22НівМ5О5 (433.43)

ЯМР'Н ((С03)250) 5 8.06 (1Н, д, 9-8.5Гц), 7.96 (1Н, с), 7.57 (1Н, с), 7.54 (1Н, дд, У9-8.5Гц і 9У-1.5Гц), 7.38 (ІН, с), 7.04 (1Н, с), 7.13 (1Н, с), 6.87 (1Н, с), 6.13 (1Н, д, 9У-0.8Гц), 6.10 (1Н, д, У-0.9Гу), 5.08 (1Н, м), 3.30 (ЗН, с), 3.05 (1Н, дд, 9У-14.3Гц і 9У-5.0ГЦ), 2.73 (1Н, дд, У-14.2Гц і 9У-10.2Гц), 1.30 (ЗН, д, 9У-6.2Гц).

Приклад 9 (5)-7-(М-циклопропілкарбамоїл)-7.8-дигідро-8-метил-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1.3-діоксоло-І(4.5- пІ(2.ЗІбензодіазепін 4.33г (10.О0ммоль) імідазоліду (х)-7,8-дигідро-8-метил-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5- пІ(2,ЗІбензодіазепін-7-карбонової кислоти нагрівають при кипінні протягом 6 годин з ЗОмл циклопропіламіну, після чого амін відганяють у вакуумі. Залишок додають до 75мл дихлорметану, промивають водою тричі порціями по ЗОмл, сушать над сульфатом магнію і випарюють у вакуумі. Отриманий технічний продукт перекристалізовують з 40мл етанолу і промивають 1Омл дієтилового ефіру. У такий спосіб одержують Зг необхідної сполуки, вихід 7195, т. пл.171-17576.

Сг2НггіМаО5 (422.44)

ЯМР'Н (СОСІ»з) 5 8.01 (1Н, д, 9У-8.АГц), 7.41 (2Н, м), 6.71 (2Н, с), 6.45 (1Н, с), 6.00 (1Н, с), 5.99 (1Н, с), 5.48 (ІН, м), 3.10 (1Н, м), 2.85 (1Н, дд, 9У-14.5Гці9У-7.2Гу), 2.68 (1Н, м), 2.63 (ЗН, с), 0.95 (ЗН, д, 9У-6.6Гц), 0.77 (2Н, м), 0.54 (2Н, м).

Приклад 10 (5)-7.8-дигідро-8-метил-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-7-(М-метоксикарбамоїл)-9Н-1.3-діоксоло-|4.5- пІ(2.ЗІбензодіазепін 2.03г (25.0ммоль) гідрохлориду метоксиаміну і 3.45г (25ммоль) карбонату калію перемішують у 75мМл безводного диметилформаміду протягом півгодини, потім додають 2.17г (ммоль) імідазоліду (ж)-7,8-дигідро- 8-метил-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-7-карбонової кислоти. Реакційну масу перемішують протягом 16 годин, після чого розчинник випарюють при тиску 55Па. Залишок суспендують у 100мл води, перемішують протягом півгодини, промивають 5Омл води і сушать. Технічний продукт перекристалізовують з ЗОмл ацетонітрилу і промивають 10мл діетилового ефіру. У такий спосіб одержують 1.59г необхідної сполуки, вихід 77905, т. пл.192-1952760.

СгоНгоМаОв (412.41)

ЯМР'Н (СОСІз) 6 8.90 (1Н, с), 8.00 (1Н, д, 9У-9.2Гц), 7.41 (2Н, м), 6.73 (1Н, с), 6.45 (1Н, с), 6.01 (1Н, м), 5.35 (ІН, м), 3.81 (ЗН, с), 3.12 (1Н, дд, 9У-14.7Гц і 9У-2.2Гц), 2.85 (1Н, дд. У-14.7Гц і У-6.6Гц), 2.64 (ЗН, с), 1.00 (ЗН, д, 3-6.6Гц).

Приклад 11 (5)-7.8-дигідро-8-метил-7-(М-метилкарбамоїл)-5-(3-метил-4-ніттрофеніл)-9Н-1.3-діоксоло-І(4.5- пІ(2.ЗІбензодіазепін

Суміш 2.17г (5.Оммоль) імідазоліду (ж)-7,8-дигідро-8-метил-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5- пІ(2,ЗІбензодіазепін-7-карбонової кислоти, 75мл дихлорметану і 15мл 3395 етанольного розчину метиламіну перемішують протягом З годин. Реакційну масу випарюють у вакуумі і залишок суспендують у 75мл води.

Технічний продукт відфільтровують, промивають 25мл води, сушать і перекристалізовують з 25мл етанолу. У такий спосіб одержують 1.68г необхідної сполуки, вихід 8595, т. пл.221-22926.

СгоНгоїмаО5 (396.41)

ЯМР'Н (СОСІЗз) 6 8.00 (1Н, д, 9У-9.2Гц), 7.40 (2Н, м), 6.72 (1Н, с), 6.53 (1Н, м), 6.46 (1Н, с), 6.01 (1Н, с), 6.00 (ТН, с), 5.463 (1Н, м), 3.11 (1Н, м), 2.89 (4Н, м), 2.64 (ЗН, с), 0.95 (ЗН, д, 9У-6.6Гц).

Приклад 12 8-форміл-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1.3-діоксоло-І4.5-пІ(2.3|бензодіазепін

Суміш 3.37г (10.Оммоль) 8-метил-5-(4-нітро-3-метилфеніл)-9Н-1,3-діоксоло(4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну, 1.66г (10.5ммоль) оксиду селену (ІМ) і 100мл діоксану перемішують на масляній бані при 80"С протягом З годин.

Розчин фільтрують через гарячий вугільний шар, промивають 50мл гарячого діоксану і випарюють у вакуумі.

Отриманий технічний продукт обробляють 20мл ацетонітрилу, у такий спосіб одержують 2.42г необхідної сполуки, вихід 69905, т. пл.188-191276.

СівНізімчзОв (337.29)

ЯМР'Н (СОСІ»з) 5 9.54 (1Н, с), 8.02 (1Н, д, 9-8.4Гц), 7.79 (1Н, с),7.65 (1Н, дц, 9У-8.АГц і 9У-1.8Гц), 6.82 (1Н, с), 6.61 (1Н, с), 6.15 (1Н, д, 9-20.7Гц), 6.03 (1Н, д, 921.1Гц), 4.11 (1Н, д, 9-12.8Гц), 2.62 (1Н, д, 9-12.1Гцу), 2.66 (ЗН, с).

Приклад 13 5-(3-Метил-4-нітрофеніл)-9Н-1.3-діоксоло-(4.5-пІ(2.3|бензодіазепін-8-карбонова кислота

До розчину 3.40г (20.Оммоль) нітрату срібла(ї) у 25мл води додають розчин 1.60г (4Аммоль) гідроксиду натрію у 25мл води. Суміш перемішують протягом 10 хвилин, розчиняють 50мл тетрагідрофурану і при охолодженні крижаною водою додають 3.51г (10.0ммоль) 8-форміл-5-(3З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло-

І4.5-пІ(2.3|бензодіазепіну. Реакційну масу перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин, фільтрують через вугільний шар і промивають холодною водою. рН розчину доводять до 2 за допомогою бМ соляної кислоти. Після охолодження продукт, який випав, відфільтровують і промивають 1О0мл холодної води.

У такий спосіб одержують 2.61г необхідної сполуки, вихід 7195, т.пл.185-186260.

СівНізіМзОв (367.32)

ЯМР'Н ((С03)250) 5 13.4 (1Н, шир. с), 8.08 (1Н, д, уУ-8.8Гц), 7.74 (1Н, с),7.63 (1Н, дд, 9У-8.3Гц і 9У-1.5Гц), 7.05 (1Н, с), 6.83 (1Н, с), 6.17 (ІН, с), 6.10 (1Н, с), 4.08 (1Н, д, 9У-12.7 Гу), 2.75 (1Н, д, У-12.7ГцЦ), 2.57 (ЗН, с).

Приклад 14

Імідазолід 5-(3-метил-4-нітроФеніл)-9Н-1.3-діоксоло-(4.5-пІ(2.3|-бензодіазепін-8-карбонової кислоти 3.67г (10.О0ммоль) 5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-8-карбонової кислоти суспендують у 75мл безводного диметилформаміду й в один прийом додають 1.95г (12ммоль) 1,1"- карбонілдіїмідазолу. Реакційну масу перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин і охолоджують крижаною водою. Продукт, який випав, відфільтровують і промивають 50мл дієтилового ефіру. У такий спосіб одержують 3.21г необхідної сполуки, вихід 7790, т. пл.132-13676.

С2іНівіМ5О5 (417.38)

ЯМР'Н ((СО3)250) 5 8.53 (1Н, с), 8.08 (1Н, д, 9У-9.2Гц), 7.81 (1Н, с), 7.80 (1Н, с), 7.66 (1Н, д, 9У-8.3Гц), 7.16 (ІН, с), 7.10 (1Н, с), 6.84 (1Н, с), 6.18 (1Н, с), 6.11 (1Н, с), 4.17 (1Н, д, 9-13.6Гц), 2.83 (1Н, д, 9У-13.4Гу), 2.58 (ЗН, с).

Приклад 15

Амід 5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло-(4.5-пІ(2.3|-бензодіазепін-8-карбонової кислоти 4.17г (10.О0ммоль) імідазоліду 5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-8- карбонової кислоти суспендують у суміші 85мл дихлорметану і 15мл 1595 водяного розчину метанольного аміаку. Реакційну масу герметизують і перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. Масу охолоджують крижаною водою. Продукт, який випав, відфільтровують і промивають 20мл діетилового ефіру. У такий спосіб одержують 3.11г необхідної сполуки, вихід 8595, т. пл.266-26820.

СівНіаМаО»5 (366.34)

ЯМР'Н ((С03)250) 5 8.08 (1Н, д, 9У-8.4Гц), 7.82 (1Н, шир. с), 7.73 (1Н, шир. с), 7.61 (2Н, м), 7.01 (1Н, с), 6.80 (1Н, с), 6.16 (1Н, с). 6.09 (1Н, с), 4.23 (1Н, д, 9-12.5ГЦ), 3.37 (ЗН, с), 2.64(1 Н, д, 9У-12.5Гц).

Приклад 16

Амід (5)-7,8-дигідро-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1.3-діоксоло-|4.5-пІ(2.3|бензодіазепін-8-карбонової кислоти 1.76г (5.Оммоль) імідазоліду 5-(3З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло-|4.5-пІ(2.3|бензодіазепін-7- карбонової кислоти суспендують у суміші 75мл етанолу і 75мл дихлорметану, після чого додають в один прийом 0.19г (5.О0ммоль) тетрагідроборату (ІМ) натрію і по краплях-розчин 0.55г (5.0ммоль) хлориду кальцію у 25мл етанолу. Реакційну масу перемішують при кімнатній температурі протягом 25 годин і випарюють у вакуумі. Залишок нагрівають при кипінні з 100мл води протягом півгодини і фільтрують гарячим. Отриманий технічний продукт нагрівають при кипінні з ХОмл ацетонітрилу протягом півгодини, охолоджують крижаною водою, фільтрують і промивають 20мл діетилового ефіру. У такий спосіб одержують 1.27г необхідної сполуки, вихід 69905, т. пл.246-24926.

СівНієМаО5 (368.35)

ЯМР'Н ((СО03)250) 5 7.98 (1Н, д, 9У-8.8Гц), 7.72 (1Н, д, 925.1Гц), 7.49 (1Н, шир. с), 7.41 (1Н, д, 9-8.1Гц), 7.21 (2Н, шир. с), 6.82 (1Н, с), 6.47 (1Н, с), 6.03 (2Н, с), 4.30 (1Н, м), 3.35 (ЗН, с), 2.99 (2Н, м).

Приклад 17

Амід (5)-7-ацетил-7,8-дигідро-8-метил-5-(3З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1.3-діоксоло-І|4.5-пІ(2.3|бензодіазепін-8- карбонової кислоти 3.68г (10.Оммоль) аміду (ж5)-7,8-дигідро-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло-І(4.5-п1(2.3|бензодіазепін- 8-карбонової кислоти суспендують у ЗОмл оцтового ангідриду і перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну масу охолоджують крижаною водою, продукт, який випав, відфільтровують і промивають 20мл діетилового ефіру. У такий спосіб одержують 3.32г необхідної сполуки, вихід 8195, т. пл.157- 16176.

СгоНівіМаОв (410.39)

ЯМР'Н ((С03)250) 5 8.05 (1Н, д, 9-8.1Гц), 7.56 (2Н, м), 7.27 (1Н, шир. с), 6.97 (2Н, шир. с), 6.87 (1Н, с), 6.49 (1Н, с), 6.07 (2Н, с), 5.45 (1Н, м), 3.18 (2Н, м), 2.32 (ЗН, с), 2.22 (ЗН, с).

Приклад 18 8-ціано-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло-І4.5-пІ(2.3|бензодіазепін

Суміш 3.51г (10.Оммоль) 8-форміл-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло(4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну, 0.83г (12ммоль) гідрохлориду гідроксиламіну, 1.09г (1Зммоль) безводного ацетату натрію і 100мл етанолу перемішують при кипінні протягом 10 годин, після чого реакційну масу випарюють у вакуумі. Залишок суспендують у 150мл води, перемішують протягом півгодини при кімнатній температурі, фільтрують і промивають 25мл води. Отриманий у такий спосіб оксим сушать, суспендують у 100мл дихлорметану, додають 2.42г (3.34 мл, 24.0ммоль) триетиламіну і по краплях при охолодженні крижаною водою додають розчин 1.32г (0.93мл, 12.0ммоль) метансульфонілхлориду в 10мл дихлорметану. Реакційну масу перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, промивають двічі ЗОмл води і ЗОмл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і випарюють у вакуумі. Отриманий у такий спосіб технічний продукт перекристалізовують з 55мл ацетонітрилу і промивають 20мл діетилового ефіру. У такий спосіб одержують 2.12г необхідної сполуки, вихід 6195, т.пл.211-21426.

СівНігмаОх (348.32)

ЯМР'Н ((СО3)250) 5 8.07 (1Н, д, 9У-8.4Гц), 7.75 (1Н, д, 9У-1.8Гц), 7.60 (1Н, дд, 9У-8.4Гц і У-1.8Гцу), 7.28 (ІН, с), 6.88 (1Н, с), 6.20 (1Н, с), 6.15 (1Н, с), 3.91 (1Н, д, 9У-13.9Гц), 3.18 (1Н д, 9У-13.8 Гц), 2.56 (ЗН, с).

Приклад 19 5-(3-Метил-4-нітрофеніл)-8-(семикарбазонометил)-9Н-1,3-діоксоло-І4.5-пІ(2.3|бензодіазепін

Суміш 3.51г (10.Оммоль) 8-форміл-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло(4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну, 1.34г (12.0ммоль) хлоргидрату семикарбазиду, 1.01г (12ммоль) безводного ацетату натрію і 100мл безводного етанолу перемішують при кипінні протягом 6 годин. Реакційну масу випарюють у вакуумі, залишок суспендують у 100мл води, перемішують при кімнатній температурі протягом півгодини, фільтрують і промивають 25мл води. Отриманий у такий спосіб технічний продукт протягом півгодини нагрівають при кипінні з 75мл ацетону, охолоджують крижаною водою, продукт, який випав, відфільтровують і промивають 10мл холодного ацетону. У такий спосіб одержують 3.34г необхідної сполуки, вихід 8195, т.пл.260-26470.

СтіеНієМеО5 (408.38)

ЯМР'Н ((С03)250) 5 10.63 (1Н, с), 8.06 (1Н, д, 9У-8.АГц), 7.42 (1Н, д, 9-1.4ГЦ), 7.64 (1Н, дд, У-8.АГці 9У-1.7 ГЦ), 7.49 (1 Н, с), 7.26 (1 Н, с), 6.85 (2Н, шир. с), 6.77 (1Н, с), 6.15(1Н, с), 6.08 (1Н, с), 4.55 (ІН, д, у-12..5ГЦ), 2.63 (1Н, д, 9-12.4ГЦ), 2.57 (ЗН, с).

Приклад 20 7-ацетил-8-метил-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-7 Н-1.3-діоксоло-І4.5-пІ(2.3|бензодіазепін

Суміш 3.37г (10.Оммоль) 8-метил- 5-(3З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло-І4.5-пІ(2.3|бензодіазепіну і 25мл ацетилхлориду перемішують при кипінні протягом З годин, після чого у вакуумі відганяють хлорид кислоти. Залишок приєднують до 100мл дихлорметану, промивають 50мл насиченого розчину карбонату натрію і 5Омл води. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і випарюють у вакуумі. Отриманий технічний продукт перекристалізовують з 50мл ацетонітрилу. У такий спосіб одержують 2.62г необхідної сполуки, вихід 6995, т.пл.115-11670.

СгоНі?МзО5 (379.38)

ЯМР'Н (СОСІз) 6 7.98 (1Н, д, 9У-8.АГц), 7.52 (1Н, д, 9У-1.8Гц), 7.46 (1Н, дд, 9У-8.АГц і 9У-1.6Гц), 6.76 (1Н, с), 6.52 (1Н, с), 6.08 (1Н, шир. с), 6.03 (2Н, шир. с), 2.63 (ЗН, с), 2.28 (ЗН, с), 2.26 (ЗН, с).

Приклад 21 7-(М-Метилкарбамоїл)-8-метил-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-7Н-1,3-діоксоло-І4.5-пІ(2.3|бензодіазепін 3.37г (10.О0ммоль) 8-метил-5-(3З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло-(4.5-пІ(2.3|бензодіазепіну розчиняють у 75мл безводного діоксану, після чого додають 2.35г (1.89мл, 15.0ммоль) фенілхлорформіату і реакційну масу протягом З годин перемішують на масляній бані, яка має температуру 80"С. Розчинник відганяють у вакуумі і до залишку додають ЗОмл 3395 етанольного розчину метиламіну. Закупоренну колбу перемішують при кімнатній температурі протягом години і випарюють. Залишок приєднують до 100мл дихлорметану, промивають двічі порціями по 50мл води, сушать над сульфатом магнію і випарюють у вакуумі. Отриманий технічний продукт кристалізують з 75мл етанолу. У такий спосіб одержують 2.44г необхідної сполуки, вихід 6295, т. пл.246-24876.

СгоНівімаО5 (394.39)

ЯМР'Н (СОСІ»з) 5 7.98 (1Н, д, 9У-8.1Гц), 7.43 (2Н, м), 6.69 (1Н, с), 6.42 (1Н, с), 6.15 (1Н, с), 6.09 (1Н, м), 6.01 (2Н, с), 2.96 (ЗН, д, 9У-4.АГЦ), 2.62 (ЗН, с), 2.21 (ЗН, с).

Приклад 22 7-(М-циклопропілкарбамоїл)-8-метил-5-(3З-метил-4-нітрофеніл)-7 Н-1.3-діоксоло-І4.5-пІ(2.3|бензодіазепін 3.37г (10.О0ммоль) 8-метил-5-(3З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло(|4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну розчиняють у 75мл безводного діоксану, додають 2.35г (1.89ммоль) фенілхлорформіату і реакційну масу протягом півтори годин перемішують на масляній бані з температурою 80"С. Розчинник відганяють у вакуумі, до залишку додають 15мл циклопропіламіну і суміш гріють при кипінні протягом 2 днів. Надлишок аміну відганяють у вакуумі. Залишок приєднують до 100мл дихлорметану, промивають двічі 5ХОмл води, сушать над сульфатом магнію і випарюють у вакуумі. Отриманий технічний продукт перекристалізовують з 45мл ацетонітрилу. У такий спосіб одержують 2.98г необхідної сполуки, вихід 7195, т.пл.198-202260.

Сг2НгоїмаО5 (420.43)

ЯМР'Н (СОСІз) 6 7.99 (1Н, д, уУ-29.2Гц), 7.42 (2Н, м), 6.69 (1Н, с), 6.41 (1Н, с), 6.22 (1Н, м), 6.15 (1Н, м), 6.07 (2Н, с), 2.77 (1Н, м), 2.62 (ЗН, с), 2.21 (ЗН, с), 0.82 (2Н, м), 0.62 (2Н, м).

Приклад 23 (5)-8-ціано-7.8-дигідро-8-метил-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло-І4.5-пІ(2.3|бензодіазепін

У трубку високого тиску ємністю 100мл, виготовлену з нержавіючої сталі, завантажують 10.12г (30.Оммоль) 8-метил-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксолої(4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну і ЗХомл крижаної оцтової кислоти.

До суспензії при 15-207С протягом 5 хвилин при охолодженні крижаною водою додають 5.90г (90.бммоль) ціаніду калію. Трубку герметизують. Реакційну масу перемішують при 707С протягом 24 годин, охолоджують, змішують з 350мл дихлорметану і 350мл води і поділяють шари. Водяну фазу екстрагують 150мл дихлорметану, органічні фракції промивають 5Омл води, сушать над сульфатом магнію і випарюють. Залишок кристалізують з 100мл ефіру, фільтрують і промивають ефіром. У такий спосіб одержують 10.40г необхідної сполуки, вихід 9595, т.пл.148-15170.

СіеНівМаОх (364.35)

Приклад 24 (5)-7-ацетил-8-ціано-7.8-дигідро-8-метил-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1.3-діоксоло-|4.5-пІ(2.3|бензодіазепін

До бомл ацетилхлориду при 15"С і перемішуванні додають 9.11г (25.0ммоль) (5)-8-ціано-7,8-дигідро-8- метил-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло-|4.5-пІ(2.3|бензодіазепіну. Суспензія, яка утворилася, протягом 5 хвилин перетворюється в розчин, але ще через 5 хвилин відбувається повторне утворення суспензії. Реакційну масу перемішують при 25"С протягом 6 днів, після чого упарюють у вакуумі. До залишку додають 9Омл води і масу перемішують при охолодженні крижаною водою протягом півгодини. Кристали, які випали, відфільтровують і промивають крижаною водою. Технічний продукт кристалізують з 150мл ацетонітрилу. Кристали відфільтровують, промивають ацетонітрилом і ефіром і сушать. У такий спосіб одержують 6.84г необхідної сполуки, вихід 67905, т.пл.253-25570.

С2іНівімаО5 (406.40)

ЯМР'Н (СОСІ»з) 5 8.01 (1Н, д, 9У-9.0Гц), 7.59 (2Н, м), 6.99 (1Н, с), 6.52 (1Н, с), 6.10 (1Н, д, 9У-1.3Гц), 6.06 (1Н, д, 9У-1.3ГЦ), 3.08 (2Н, с), 2.64 (ЗН, с), 2.28 (ЗН, с), 1.84 (ЗН, с).

Приклад 25 (5)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-7-пропіоніл-9Н-1.3-діоксоло-І(4.5- пІ(2.ЗІбензодіазепін

До 55мл пропіонілхлориду при 157С додають 7.06г (19.4ммоль) (х)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-5-(3-метил- 4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-НІ(2,3|бензодіазепіну. Реакційну масу перемішують при 257С протягом 8 днів і упарюють у вакуумі. До залишку додають 200мл води. Масу перемішують при охолодженні крижаною водою протягом години. Кристали, які випали, відфільтровують і промивають крижаною водою. Отриманий технічний продукт перекристалізовують з 100мл ацетонітрилу. Кристали відфільтровують, промивають ацетонітрилом і ефіром і сушать. У такий спосіб одержують 6.30г необхідної сполуки, вихід 7790, т. пл.191-19376.

СггНгоїмаО5 (420.41)

Приклади 26-39

Основні методики відновлення нітрогрупи в сполуках, отриманих відповідно до Прикладів 1-25

Метод А 5ммоль нітросполуки розчиняють у суміші 100мл дихлорметану і 5Омл метанолу. Продукт гідрують під тиском 5.065 105Па у присутності 0.10г каталізатора - 1095 паладію на вугіллі. Після гідрування каталізатор відфільтровують, фільтрат випарюють у вакуумі й отриманий технічний продукт перекристалізовують.

Метод В 3.45г (25.0ммоль) карбонату калію, 3.92г (22.5ммоль) дитіоніту натрію і 0.14г (0.25ммоль) М,М'-біс- октадецил-4,4"-біпіридинійдиброміду розчиняють у 100мл води, після чого під азотом додають розчин або суспензію 5.0ммоль нітросполуки, використаної у якості вихідного матеріалу, утворену з 100мл етилацетату.

Реакційну масу перемішують при кімнатній температурі, протягом 2-3 днів і поділяють шари. Водяну фазу екстрагують чотирма порціями по 50мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивають 50мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують через вугільний шар і випарюють у вакуумі. Отриманий технічний продукт перекристалізовують.

Метод С 6б.вммоль нітросполуки суспендують у суміші 13О0мл етанолу і ЗОмл води. До суспензії додають 1.5г каталізатора - 1095 паладія на вугіллі, після чого протягом 10 хвилин додають 19.0г (383.О0ммоль) 9890 гідразин-гідрату. Реакційна маса розігрівається до 36"С і вихідний матеріал розчиняється. Реакційну масу перемішують при кімнатній температурі протягом двох з половиною годин, при цьому реакційна суміш охолоджується до 25"7С й осаджується продукт. Каталізатор відфільтровують і промивають двічі порціями по 100мл етанолу і двічі порціями по 200мл хлороформу. Фільтрат випарюють у вакуумі. До кристалічного залишку додають З0Омл води, суміш перемішують протягом години. Кристали відфільтровують і промивають водою. Отриманий у такий спосіб технічний продукт перекристалізовують.

Характеристики отриманих у такий спосіб сполук наведені у наступній Таблиці 1.

Таблиця 1

Мо. Розчинник для вихі валое ихід лад Ше! ? діоксоло(4,5-пІ(2,3|-бензодіазепін 307.36 262-264 26 Елементний аналіз: (о: н М

Метод обчислено: 70.34 (95) 5.58 (Ов) 13.67 (о)

А знайдено: 69.99 (95 5.38 (90 13.25 (Фо

ЯМР'Н ((СО03)250) 6 7.20 (1Н, д, 921.АГц), 7.10 (1Н, дд, 9-8.2Гц і У-52.0Гц), 7.03 (1Н, с), 6.69 (1Н, с), 6.62 (1Н, с), 6.11 (1Н, д, 9У-0.7Гц), 6.05 (1Н. с), 5.24 (2Н, шир.с), 3.34 (1Н, д, 9-12.0Гу), 2.69 (1Н, д, у-12.0Гц), 2.07 (ЗН, с), 2.01 (ЗН, с (5)-7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7,8-Дигідро-8- СгоНгії МзОз : 27 |Елементний аналіз: (о: н М

Метод| обчислено 68.36 (95) 6.02 (бо) 11.96 (бо)

А |знайдено: 67.51 (95 5.81 (бо 12.16 (95

ЯМР'Н (СОСІз) 6 7.47 (1Н, с), 7.31 (1Н, д, У-8.4Гц), 6.76 (1Н, с), 6.66 (1Н, д, У-8.4Гц), 6.58 (1Н, с), 5.99 (2Н, м), 5.22 (1Н, м), 4.08 (2Н, шир. с), 2.66 (2Н, м), 2.19 (ЗН, с), 2.01 (ЗН.с),1.31 (ЗН д, У9-6.2 Гц). (5)-5-(3-метил-4-аміно-феніл)-7,8-дигідро-8-метил-7- СгіНгзіМзОз . 28 Елементний аналіз: (о: н М

Метод обчислено 69.02 (95) 6.34 (бо) 11.50 (бо)

А знайдено: 69.00 (95 6.28 (90 11.23 (90

ЯМР'Н (СОСІз) 6 7.46 (1Н, шир. с), 7.33 (1Н, дд, 9У-8.2Гц і 9-1.8Гц), 6.76 (1Н, с), 6.66 (1Н, д, 9-8.3ГЦ), 6.57 (1Н, с), 6.00 (1Н, д, 9У-1.3Гц). 5.95 (1Н. д. 9У-1.3Гц), 5.21 (1Н, м), 4.05 (2Н, шир. с), 2.65 (2Н, м), 2.47 (1Н, м), 2.19 (1Н, м), 2.18 (ЗН, с), 1.30 (ЗН, д, У-6.4Гц), 1.03 (ЗН т, 9У-7.5ГЦ). (5)-5-(4-аміно-3-метил-феніл)-7-(М-циклопропіл- Я - шини нт» |едлю (шин |в пІ2,3Ібензодіазепін (392.46) Й 29 |Елементний аналіз: (о: н М

Метод| обчислено 67.33 (95) 6.16 (бо) 14.28 (96)

А |знайдено: 67.29 (95 6.13 (90 14.10 (95

ЯМР'Н (СОСІз) 6 7.29 (1Н, с), 7.23 (1Н, дд, 9-8.2Гц і У 1.6Гц), 6.72 (1Н, с), 5.66 (1Н, д, 9У-8.2Гц), 6.57 (1Н, с), 6.08 (1Н, шир. с), 5.98 (1Н, с), 5.95 (1Н, д, уУ- 0.8Гц),3.95 (2Н, шир.с), 2.81 (1Н, дд, у-14.1Гціі9У- 4.5Гц), 2.64 (2Н, м), 2.18 (ЗН, с), 1.15 (ЗН, д, У-6.3Гц), 0.71 (2Н,м), 0.51 (2Н, м). (5)-5-(4-аміно-3-метил-феніл)-7,8-дипдро-8-метил-7-(М- СгонНг2 МО метокси-карбамоїл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,31- (382.42) етанол 150-152 78 бензодіазепін " |Елементний аналіз: (о: нн М

Метод| обчислено 62.82 (95) 5.80 (бо) 14.65 (96)

А |знайдено: 62.49 (95 5.83 (до 14.35 (90

ЯМР'Н (СОСІз) 6 8.30 (1Н, с),7.26 (1Н, шир. с), 7.25 (1Н, дд. У-8.2Гці 9у- 2.2Гц), 6.75 (1Н, с), 6.67 (ІН, д, 9У-8.4Гц), 6.59 (1Н, с). 6.01 (1Н, д, 9У- 1.5Гц), 5.98 (1Н, д, 9-1.5Гу), 5.18 (1Н, м), 3.77 (ЗН, с), 2.10 (2Н, м), 2.20 (ЗН, с), 1.23 (ЗН, д, 9У-6.2Гц). (5)-5-(4-аміно-3-метил-феніл)-7,8-дигідро-8-метил-7-(М- Сгонг2М4Оз 31 метил-карбамоїтил)-9Н-1,3-діоксоло-І|4.5-пІ(2.31|- (366.42) ацетонітрил 177-1801 72

Метод бензодіазепін І ! обчислено 65.56 (95) 6.05 (бо) 15.29 (бо) знайдено: 64.91 (95 6.03 (до 14.98 (95

ЯМР'Н (СОСІ»з) 6 7.34(1 Н, с), 7.25 (1Н, дд, У9-8.2Гц і 9У-22.АГЦ), 6.73 (1Н, с), 6.66 (1Н, д. У-8.2Гц), 6.58 (ІН, с), 5.97(1Н, д, 9У-1.1Гц), 5.95 (1Н, д, 9У-1.1Гц), 5.87 (1Н. м), 5.17 (1Н, м), 3.98 (2Н, шир. с), 2.84 (ЗН, д, У-4.8ГцЦ), 2.81 (1Н, дд, 9-14.2Гц і 954.7 Гц), 2.64 (1Н, дд, 9У-14.0Гц і 9У-10.2Гц), 2.18 (ЗН, с), 1.15 (ЗН, д, 9У-6.3Гц). (5)-7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7,8-дигідро-9Н- С»оНгомаО 1,3-діоксоло(4,5-пІ(2,3|Ібензодіазепін-8-карбонова голи | ацетонітрил 177-1801 72 (380.41) кислота 32 Елементний аналіз: с н М

Метод обчислено 63.15(О6) 5.30 (бо) 14.73 (Ос)

А знайдено: 62.30 (90 5.05 (бо 14.29 (96

ЯМР'Н ((С03)250) 5 7.30 (1Н, д, 9-1.3Гц), 7.18 (1Н, дц, 9-8.3Гц і 9-1.9Гц), 7.07 (2Н, шир. с), 6.98 (ІН, с), 6.64 (1Н, д, 9-8.АГц), 6.60 (1Н, с), 6.10 (1Н, д, У-0.6Гц), 6.06 (1Н, с), 5.51 (2Н, шир. с), 5.24 (ІН, дд, 9-12.3Гц і У-5.0ГЦ), 3.03 (1Н, дд, 9У-13.7Гц і 9У-5.0ГцЦ), 2.74 (1Н, д, 9У-13.0Гц), 2.08 (ЗН, с), 2.00 (ЗН, с). 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-ціано-9Н-1,3-діоксолої|4,5- СівНіаМаО» . повзе одія

Елементний аналіз: с н М

Метод обчислено 67.92 (96) 4.43 (96) 17.80 (95) в знайдено: 67.66 (90 4.30 (до 17.02 (бо

ЯМР'Н ((СО3)250) 5 7.27 (1Н, д, 921.АГЦ),7.19 (1Н, с), 7.15 (1Н, дд, 9-8.0Гц і 9У-1.8Гц), 6.82 (1Н, с), 6.65 (1Н, д, 9У-8.4Гц), 6.18 (1Н, д, 950.7 Гу), 6.12 (1Н, д, 9У-0.7Гц), 5.58 (2Н, шир. с), 3.75 (1Н, д, 9у13.6Гц), 3.10 (1Н, д, 9У-13.6Гц), 2.08 (ЗН, с). 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-(семикарбазонометил)-9Н- Сті9НівМвОз . о доколом п ібензодазелн 00 |УВЯВІ 0 |енетонтриловтовт | вв 4 Елементний аналіз: с н М

Метод обчислено 60.31 (95) 4.79 (96) 22.21 (бо)

А знайдено: 59.82 (90 4.67 (95 21.45 (до

ЯМР'Н (СОСІз) 6 10.54 (1Н, с), 7.45 (1Н, с), 7.20 (2Н, м), 6.82 (2Н, шир. с), 6.72 (1Н, с), 6.64 (ІН, д, 9уЕ8.7Гу), 6.13 (1Н, с), 6.03 (1Н, с), 5.38 (2Н, шир. с), 4.42 (1Н, д, 9-12.5Гцу), 2.56 (1Н, д, 9-12.5ГЦ), 2.09 (ЗН, с). 7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7Н-1,3- СгоНіоМзОз :

Елементний аналіз: с н М

Метод обчислено 68.75 (96) 5.48 (96) 12.03 (95) в знайдено: 68.43 (90 5.42 (бо 11.80 (до

ЯМР'Н (СОСІ»з) 6 7.28 (1Н, д, 9У-1.5ГЦ),7.13 (1Н, дд, 9У-8.2Гц і 9-2.0Гц), 6.73 1(1 Н, с), 6.72 (1Н, с), 6.63 (1Н, д 9У-8.2Гц), 6.32 (1Н, д, 9-1.2Гц), 6.03 (1Н, д, 9-1.1Гц), 5.96 (1Н, д, 9У-1.2Гц), 3.90 (2Н, шир. с), 2.27 (ЗН, д, 9-1.2Гц), 2.23 (ЗН, с), 12.17 (ЗН, с). й й . трет-бутил 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-метилкарбамоїл)-8-метил- СгоНгоМаОз метиловий ефір 208- 7Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін (364.41) 209 36 |Елементний аналіз: с н М

Методі| обчислено 65.92 (95) 5.53 (бо) 15.37 (бо)

В |знайдено: 65.07 (90 5.48 (96 14.81 (96

ЯМР'Н (СОСІ»з) 6 7.20 (1Н, д, 9У-1.1Гц). 7.10 (1Н, дд, У-8.2Гц и У-1.9Гц), 6.66 (1Н, с), 6.64 (1Н, с), 6.63 (1Н, д, 9У-8.2Гц), 6.13 (1Н, с), 6.03 (1Н, кв., У-4.8Гц), 6.00 (1Н, шир. с), 5.94 (1Н, шир. с), 3.90 (2Н, шир. с), 2.93 (ЗН, д, уУ-4.9ГцЦ), 2.21 (ЗН, с), 2.16 (ЗН, с). 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-циклопропіл-карбамоїл)- Сг2НггМаОз метил Ти Зудіоксолом 5 ПІ Зібенодіазе ін і 7 Елементний аналіз: с н М

Метод обчислено 67.68 (95) 5.68 (бо) 14.35 (бо) в знайдено: 67.39 (90 5.69 (до 13.97 (до

ЯМР'Н (СОСІз) 6 7.15 (1 Н, с), 7.08 (1Н, дд, У-8.4Гц і 9-2.2Гу), 6.67 (1Н, с), 6.66 (1Н, д, 9У-8.4Гц), 6.64 (1Н, с), 6.22 (1Н, с), 6.13 (1Н, с), 6.01 (1Н, шир. с), 5.95 (1Н, шир. с), 3.85 (2Н, шир. с), 2.72 (1Н, м), 2.22 (ЗН, д, 9-1.1Гц), 2.17 (ЗН, с), 0.76 (2Н, м), 0.60 (2Н, м). (5)-7-ацетил-5-(4-аміно-З3-метилфеніл)-8-ціано-7,8- СгіНгомМаОз

Елементний аналіз: с н М

Метод обчислено 67.01 (96) 5.36 (95) 14.88 (90)

С знайдено: 64.39 (90 5.55 (до 14.42 (95

ЯМР'Н (СОСІз) 6 7.39 (1Н, д, 9У-1.А4Гц), 7.30 (1Н, дд, У-2.0Гц і 8.3Гц), 6.96 (1Н, с), 6.66 (1Н, д, 9уЕ8.ЗГЦ), 6.64 (1Н, с), 6.07 (1Н, д, 9У-1.3Гц), 6.01 (1Н, д, 9-1.3Гц), 4.06 (2Н, шир. с), 3.03 (1Н, д, 9у14.0Гц), 2.93 (1Н, д, 9У-14.0Гц), 2.18 (ЗН, с), 2.17 (ЗН, с), 1.81 (ЗН, с). моногідрат (х)-5-(4-аміно-3-метил-феніл)-8-ціано-7,8- Я - й 39 Ідигідро-8-метил-7-пропіоніл-9Н-1,3-діоксоло|4,5-Н|(2,31- оселю» ем ро,

Методі бензодіазепіна "

Сб о |Елементний аналіз: (о: Н М обчислено 64.69 (965) 5.92 (в) 13.72 (Ос)

знайдено: 62.63 (90 5.62 (95 13.26 (бо

ЯМР'Н (СОСІа) 6 7.39 (1Н, с), 7.31 (1Н, д, 9У-8.2Гц), 6.97 (1Н, с), 6.67 (1Н, д, У-8.3Гц), 6.63 (1Н, с), 6.07 (1Н, с), 6.01 (1Н, с), 4.06 (2Н, шир. с), 3.03 (1Н, д, 9У-13.9Гц), 2.92 (1Н, д, 9-13.6Гц), 2.60 (1Н, м), 2.56 (1Н. м), 2.19 (ЗН, с), 1.81 (ЗН, с), 1.10 (ЗН, т, 9-7.4 Гц).

Claims (26)

1. Сполуки загальної формули в! о --В КУ « "б М.--.в! о Ф ші сн, ві н де В! означає метил, форміл, карбокси, ціано, -СН-МОН, -«СН-ММНСОМН» або -МВЗВ2, де В? і ВУ незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або б-ч-ленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, котре необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню; В2 -нітро або аміно; ВЗ означає водень, нижчий алканоїл або -СО-МАВ8, де В' ї ВЗ незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкокси, нижчий алкіл або нижчий циклоалкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6б-ч-ленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню; В" являє собою водень або нижчий алкіл; пунктирні лінії мають наступне значення: якщо ВЗ і В" відсутні, зв'язок між положеннями С і СЗ є одинарним, а зв'язок між С і М" - подвійним зв'язком; якщо ВЗ і В" присутні, зв'язки між положеннями С і С: і між положеннями С і М" є одинарними; і якщо ВЗ є присутнім, а В" є відсутнім, зв'язок між положеннями С і С? є подвійний, а зв'язок між положеннями С и М" є одинарним зв'язком, та їхні фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполуки за п. 1 загальної формули кі С Фф ) о ш-і в: сн, «А де В! і В? - як вказано у п. 1, та їхні фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі.

3. Сполуки за п. 1 загальної формули ві ді о о щі в: сн, ІВ де В! В, ВЗ і ВД" - як вказано у п. 1, та їхні фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі.

4. Сполуки за п. 1 загальної формули ві о --х СС я о ш-уі сн, о с де В", В2 і ВЗ - як вказано у п. 1, та їхні фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі.

5. Сполуки за кожним з пп. 1-4, де В? є аміногрупою.

6. Сполуки загальної формули ІВ за п. 5.

7. Сполуки за п. 6, де В! означає метил або ціано; В? є аміногрупою; ВЗ являє собою нижчий алканоїл або -СО- МАВ; В" - водень; ВЗ - нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий циклоалкіл і В" являє собою водень або метил.

8. Сполука за п. 7: 7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло|4,5- НІ2,ЗІбензодіазепін.

9. Сполуки за п. 7: 5-(3-метил-4-амінофеніл)-7-пропіоніл-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло|4,5-НпІ(2,3|бензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-циклопропілкарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксолої|4,5- НІ2,ЗІбензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-метоксикарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксолої(4,5-НІ(2,3|бензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-метилкарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-ацетил-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло(|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-ціано-7-пропіоніл-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін.

10. Сполуки за п. 4, де В' являє собою метил; В? означає аміно; ВЗ - нижчий алканоїл або -СО-МВ"НУ, В" - водень і ВЗ являє собою нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий циклоалкіл.

11. Сполуки за п. 10: 7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7 Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін; 7-(М-метилкарбамоїл)-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7 Н-1,3-діоксолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін; 7-(М-циклопропілкарбамоїл)-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло(|4,5-НпІ(2,3|бензодіазепін.

12. Спосіб одержання сполук загальної формули І, де В! означає метил, форміл, карбокси, ціано, -«СН-МОН, -«СН-ММНСОМН» або -МА?В, де В і ВЗ незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6б-ч-ленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню; В? нітро або аміно; ВЗ означає водень, нижчий алканоїл або -СО-МВАВУ, де В' ї ВЗ незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкокси, нижчий алкіл або нижчий циклоалкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6б-ч-ленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню; В: являє собою водень або нижчий алкіл; пунктирні лінії мають наступне значення: якщо ВЗ та В" відсутні, зв'язок між положеннями С і СУ є одинарним, а зв'язок між С і М" - подвійним зв'язком; якщо ВЗ і В" присутні, зв'язки між положеннями С і С? і між положеннями С і М" є одинарними зв'язками; і якщо ВЗ є присутнім, а В" відсутнім, зв'язок між положеннями С і С? є подвійним, а зв'язок між положеннями С |і М" є одинарним зв'язком, та їх фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, що включає а) для одержання 8-форміл-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксолої|4,5-пІ(2,3| бензодіазепіну формули о Н С ге ш-і

-.- Снь ох о Т окислювання 8-метил-5-(4-нітро-З3-метилфеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну формули сн, С о --у ся з --М7 ох То І! або Б) для одержання 5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-З-карбонової кислоти формули о он С 0 -уі сн, --М7 . ох хо ІМ окислювання 8-форміл-5-(З-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло|4,5-НІ(2,3|бензодіазепіну формули ІІІ; або с) для одержання сполук загальної формули о ї еф ге) - ся, --М ах Хо М де ХУ являє собою відщеплювану групу, взаємодію сполуки формули ІМ зі сполукою, здатною вводити групу У; або 49) для одержання сполуки загальної формули о над" С Ге) шеці ся --К з в) Зо ; МІ де В" і ВЗ - як вказано вище, взаємодію карбонової кислоти формули ІМ або її реакційноздатного похідного формули М з аміном загальної формули НМВ'ВЗ ; або е) для одержання сполук загальної формули В СТ о шу сн оту " Хо ; МІ де В" означає ціано-, -СН-МОН або -«СН-ММНСОМН», перетворення в сполуці формули ІІ! формільної групи у групу В"; або І) для одержання сполук загальної формули в ві і Ф « о ді сн, -- сх хо ; МИ! де В' і В" - як вказано вище, насичення подвійного зв'язку С8-М" за реакцією приєднання або відновлення; або 9) для одержання сполук загальної формули ці В о СТ не о -і сн, --: о З Їх де ВЗ - нижчий алканоїл, взаємодію сполуки загальної формули МІ зі сполукою, здатною вводити нижчу алканоїльну групу; або І) для одержання сполук загальної формули ві в СТО о ші о си

Б.Я 3 --М ох хо Х де У - відщеплювана група, а В! і В" - як вказано вище, взаємодію сполуки загальної формули МІЇ! зі сполукою, здатною вводити групу -СОУ; або ї) для одержання сполук загальної формули ві д! шк ( Ф « т о ді о В сн; 07 Я ; ХІ де В", ВУ, В" і В? - як вказано вище, взаємодію сполуки загальної формули Х або відповідної вільної карбонової кислоти з аміном загальної формули НМВ'ВУ; або ) для одержання сполук загальної формули си, С Ф й ( о д- о Ще сн, ) я ; ХІ! де 7 означає відщеплювану групу, взаємодію сполуки формули ІІ зі сполукою, здатною вводити групу -СО07; або К) для одержання сполук загальної формули І: ЩА сн. о) я з ХІ! де В" і В? - як вказано вище, взаємодію сполуки загальної формули ХІЇ з аміном загальної формули НМВ'В8; або І для одержання сполук загальної формули І, де В? означає аміногрупу, відновлення відповідної сполуки загальної формули І, де В? є нітрогрупою; і, якщо це потрібно, перетворення сполуки загальної формули | у її фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль, або вивільнення сполуки загальної формули | із солі.

13. Спосіб відповідно до способу І) п. 12, який включає відновлення сполуки загальної формули Ії, МІЇ, ІХ, ХІ, ХІЇ або ХІПІ.

14. Спосіб за п. 13, який включає проведення відновлення за допомогою хлориду олова (ІІ), дитіоніту натрію або за допомогою каталітичного гідрування.

15. Спосіб за п. 14, який включає використання нікелю Ренея, паладієвого або платинового каталізатора, а у якості джерела водню - водню, гідразину, гідразин-гідрату, мурашиної кислоти, форміату триалкіламонію або форміату лужного металу.

16. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули І, (де В' означає метил, форміл, карбокси, ціано, -«СН-МОНІ -СН-ММНСОМН» або -МАВУ, де В? ії ВУ незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6б-ч-ленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню;

В2 -нітро або аміно; ВЗ означає водень, нижчий алканоїл або -СО-МВАВУ, де В" ї ВЗ незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкокси, нижчий алкіл або нижчий циклоалкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або б-ч-ленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню; В: являє собою водень або нижчий алкіл; пунктирні лінії мають наступне значення: якщо ВЗ і В" відсутні, зв'язок між положеннями С і СУ є одинарним зв'язком, а зв'язок між С і М" - подвійним; якщо ВЗ і В" присутні, зв'язки між положеннями СЗ і С? і між положеннями СЗ і М" є одинарними зв'язками; і якщо ВЗ є присутнім, а В" є відсутнім, зв'язок між положеннями ССЗ ії С? є подвійним зв'язком, а зв'язок між положеннями С і М" - одинарним), або його фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль.

17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули І, де В? є аміногрупою.

18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули ІВ.

19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули ІВ, де В! означає метил або ціано; В? є аміногрупою; ВЗ являє собою нижчий алканоїл або -«СО-МВ'В8; В" - водень; ВУ - нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий циклоалкіл і В" являє собою водень або метил.

20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка містить як активний інгредієнт 7 -ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7,8- дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло|4,5-НпІ(2,3|-бензодіазепін.

21. Фармацевтична композиція за п. 19, яка містить як активний інгредієнт 5-(З-метил-4-амінофеніл)-7-пропіоніл- 7,8-дипдро-8-метил-9Н-1,3-діоксолої|4,5-НПІ(2,31| бензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-циклопропілкарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксолої|4,5- НІ2,ЗІбензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-метоксикарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксолої(4,5-НІ(2,3|бензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(М-метилкарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-ацетил-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло(|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін; 5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-ціано-7-пропіоніл-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін.

22. Фармацевтична композиція за п. 16, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули ІС, де В! являє собою метил; В2 означає аміно; ВЗ - нижчий алканоїл або -СО-МВА"В8; В" - водень і В? являє собою нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий циклоалкіл.

23. Фармацевтична композиція за п. 22, яка включає як активний інгредієнт 7-ацетил-5-(4-аміно-З-метилфеніл)-8- метил-7Н-1,3-діоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін; 7-(М-метилкарбамоїл)-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7 Н-1,3-діоксолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін; 7-(М-циклопропілкарбамоїл)-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло-|4,5-НІ(2,3|бензодіазепін.

24. Фармацевтична композиція за п. 16, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули |, охарактеризовану у п. 1, або її фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль, котра має нейрозахисну дію, придатна для лікування симптомів, супроводжуваних усіма типами гострої і хронічної нейродегенерації, особливо хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, аміотрофічного латерального склерозу, паралічу, гострих поранень голови, епілепсії, проти спазмів, для полегшення болю, для запобігання блюванню, шизофренію, мігрень, утруднення сечовипускання, як транквілізатори, проти наркоманії і для зменшення виразності симптомів паркінсонізму.

25. Спосіб одержання фармацевтичних композицій, охарактеризованих у пп. 16-23, який включає змішування сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної кислотної адитивної солі з інертними твердими або рідкими фармацевтичними носіями і приготування з цієї суміші ліків за офіційно затвердженими прописами.

26. Спосіб лікування симптомів, супроводжуваних усіма типами гострої і хронічної нейродегенерації, особливо при хворобі Паркінсона, хворобі Альцгеймера, аміотрофічному латеральному склерозі, паралічі, гострих пораненнях голови, епілепсії, проти спазмів, для полегшення болю, для впливу на блювання, шизофренію, мігрень, утруднення сечовипускання, у якості транквілізаторів, проти наркоманії і для зменшення виразності симптомів паркінсонізму, який включає призначення пацієнту, який має потребу у такому лікуванні, фармацевтично ефективної кількості сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної кислотної адитивної солі.