RO121853B1

RO121853B1 - Derivaţi de 2,3-benzodiazepină

Info

Publication number: RO121853B1
Application number: ROA200200003A
Authority: RO
Inventors: Zoltan Greff; Geza Szabo; Jozsef Barkoczy; Zoltan Ratkai; Gabor Blasko; Gyula Simig; Gabor Gigler; Marko Bernadett Martonne; Gyorgy Levay; Karoly Tihanyi; Andras Egyed; Annamaria Simo
Original assignee: Egis Gyogyszergyar Rt.
Priority date: 1999-07-07
Filing date: 2000-07-04
Publication date: 2008-06-30
Also published as: CN1370174A; AU5836300A; EP1200442B1; RU2243228C2; PL351839A1; BG65405B1; EP1200442B8; DK1200442T3; CZ20014698A3; UA72261C2; WO2001004122A3; EP1200442A1; HUP9902291A2; YU402A; BG106281A; WO2001004122A2; US7053082B1; SK286680B6; CA2378305A1; HU9902291D0

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de 2,3-benzodiazepină cu formula generală I: ?i la sărurile acestora, cu proprietăţi neuroprotectoare.

Description

Prezenta invenție se referă la noi derivați de 2,3-benzodiazepină, la un procedeu pentru prepararea acestora și la compoziții farmaceutice care îi conțin. în special, invenția se referă la 1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepine care conțin un substituent 4-amino- sau -nitro-3-metilfenil în poziția 5, la un procedeu pentru prepararea acestora și la compoziții farmaceutice care îi conțin.

în stadiul tehnicii sunt descriși diferiți derivați biologic activi de 2,3-benzodiazepină (de exemplu, HU 155 572, HU 179018, HU 191698, HU 191 702, HU 195 788 și HU 206719). Astfel de compuși cunoscuți posedă proprietăți anxiolitice, antidepresive, spasmolitice, de relaxare musculară și neuroprotectoare.

Acidul glutamic este cel mai important neurotransmițător de stimulare a sistemului nervos central (aminoacid de stimulare). Receptorii neurotransmițătorului acid glutamic pot fi divizați în două grupe, și anume receptori ionotropici (atașați la un canal ionic) și receptori metabotropici. Receptorii ionotropici joacă un rol în aproape fiecare proces al funcționării sistemului nervos central, de exemplu, funcția de a învăța, toate tipurile de memorie, procese conectate cu neurodegenerarea acută și cronică și deteriorarea celulară. Receptorii susmenționați joacă, de asemenea, un rol în senzația de durere, funcțiunile motrice, reflexul de urinare și homeostaza cardiovasculară.

Există două tipuri de receptori de stimulare ionotropici, și anume, receptorii de tipul NMDA și AMPA/cainat. Receptorii de tip AMPA/cainat sunt responsabili în primul rând de așa-numitele funcțiuni sinaptice rapide, în timp de receptorii NMDA reglează procesările sinaptice lente, dispuse prin procedee sinaptice rapide. Astfel de receptori de tipul AMPA/cainat pot influența, de asemenea, indirect, funcțiunea receptorilor NMDA. Urmează din cele spuse mai sus că numeroase procesări ale sistemului nervos central și întregului organism pot fi reglate cu ajutorul antagoniștilor receptorilor AMPA/cainat.

Există două tipuri de antagoniști ai receptorilor de AMPA/cainat, și anume antagoniști competitivi și necompetitivi. Datorită caracterului diferit al inhibării, antagoniștii necompetitivi sunt mai favorabili decât antagoniștii competitivi. Primul reprezentativ dintre antagoniștii necompetitivi este 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioxi-5H-2,3-benzodiazepină care a fost sintetizat acum circa 15 ani. Odată cu descoperirea acestui compus, diferite 2,3benzodiazepine antagoniști necompetitivi de AMPA/cainat au fost preparate [S.D. Donevan ș.a., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271,25-29 (1994); E.S. Vizi ș.a., CNSDrug Reviews, 2, 91126 (1996)].

Utilizarea terapeutică a 2,3-benzodiazepinelor care prezintă un efect antagonist necompetitiv asupra receptorului AMPA/cainat este multiplă. 2,3-benzodiazepinele sintetizate prin cercetările chimiștilor companiei noastre pot fi utilizate ca agenți neuroprotectori în cazul simptomelor care însoțesc toate tipurile de neurodegenerare acută și cronică (de exemplu, boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza laterală amiotropică, congestie cerebrală, tulburări cerebrale acute etc). în afară de aplicațiile de mai sus, 2,3-benzodiazepinele având efect antagonist AMPA/cainat pot fi, de asemenea, utilizate pentru tratamentul unor alte simptome cum ar fi epilepsia, ca spasmolitice, analgezice, agenți antiemetici, împotriva schizofreniei, migrenei, problemelor de urinare, ca anxiolitici, împotriva consumului de droguri, pentru a ameliora simptomele Parkinsonismului etc. [I. Tarnawa și E.S. Vizi, Restorative Neurol. Neurosci. 13, 41-57 (1998)].

RO 121853 Β1

Se dau în continuare următoarele referințe de compuși A la F din stadiul tehnicii:

Compus A

(Vizi, E.S., Mike, A., Tarnawa, I: 2,3-Benzodiazepines (GYKI-52466 și analogi): modulatori alosterici negativi ai receptorilor AMPA. CNS Drug Reviews, 1996, 2, 91-126. Taenawa I., Vizi, E.S.: 2,3-BenzodiazepineAMPAantagonists. Restorative neurology and Neuroscience, 1998, 13,41-57.

Compus B X=H

Compus C

PCT WO 99/07708, 08/07/1998 45

Levay, G., Simo, A., Barkoczy, J., Tihanyi, K., Vegh, M., Gigler, G.: EGIS-9637, un nou medicament antiischemic exercită proprietăți neuroprotectoare complexe. Soc. Neurosci. 47 Abstr. 234,13, 1999

RO 121853 Β1

Compus D

X=H

Vizi, E.S., Mike, A., Tarnawa, I.: 2,3-Benzodiazepines (GYKI-52466 și analogi): modulatorialosterici negativi ai receptorilor AM PA. CNS Drug Reviews, 1996,2,91-126.Tarnawa I., Vizi, E.S.: Antagoniști AMPA de 2,3-benzodiazepină. Restorative Neurologyand Neuroscience, 1998, 13, 41-57.

Compus E X= H

PCT WO 9604283A1, 07/28/1995

Compus F X= H

PCT WO 9604283A1, 07/28/1995.

Obiectul prezentei invenții constă în noi derivați de 2,3-benzodiazepină care prezintă proprietăți biologice favorabile.

Obiectul de mai sus este prezentat în invenția de față.

RO 121853 Β1

Conform prezentei invenții, sunt dezvăluiți noi compuși cu formula generală:

în care

R¹ reprezintă metil, formil, carboxi, ciano, -CH=NOH, -CH=NNHCONH₂ sau -NR⁵R⁶în care

R⁵ și R⁶, în mod independent unul față de celălalt, reprezintă hidrogen sau alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot, la care sunt atașați, formează un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, saturat sau nesaturat, opțional conținând unul sau mai mulți alți atomi de azot, sulf și/sau oxigen; R² este nitro sau amino; R³ reprezintă hidrogen, alcanoil inferior sau CO-NR⁷R⁸, în care

R⁷ și R⁸ în mod independent unul față de celălalt, reprezintă hidrogen, alcoxi inferior, alchil inferior sau cicloalchil inferior sau, împreună cu atomul de azot, la care sunt atașați, formează un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, saturat sau nesaturat, opțional conținând unul sau mai mulți alți atomi de azot, sulf și/sau oxigen;

R⁴ este hidrogen sau alchil inferior, liniile întrerupte au următoarele semnificații:

dacă R³ și R⁴ nu sunt prezenți, legătura dintre pozițiile C8 și C9 este o legătură simplă și legătura dintre pozițiile C8 și N7 este o legătură dublă;

dacă R³ și R⁴ sunt prezenți, legăturile între pozițiile C8 și C9 și între pozițiile C8 și N7 sunt legături simple; și dacă R³ este prezent și R⁴ lipsește, legătura dintre pozițiile 08 și C9 este o legătură dublă și legătura dintre pozițiile C8 și N7 este o legătură simplă) și sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic ale acestora.

Compușii cu formula generală I pot fi divizați în 3 grupe, depinzând de legăturile duble dintre pozițiile 7,8 și 8,9.

Compușii conținând o legătură simplă dintre pozițiile C8-C9 și o dublă legătură între pozițiile C8-N7, și în care R³ și R⁴ nu sunt prezenți, corespund formulei generale IA:

(IA) (în care R¹ și R² au semnificațiile prezentate mai sus).

RO 121853 Β1

Compușii conținând legături simple în pozițiile C8-C9 și C8-N7, și în care sunt prezenți R³ și R⁴, corespund formulei generale IB:

(în care R¹ și R² au semnificațiile prezentate mai sus).

Compușii conținând o legătură dublă între pozițiile C8 și C9 și o legătură simplă în pozițiile C8-N7, și în care R³ este prezent și R⁴ lipsește, corespund formulei generale IC:

(în care R¹ și R² au semnificațiile prezentate mai sus).

Termenii utilizați în descrierea prezentei invenții au următoarele definiții.

Termenul “aichil inferior” se referă la grupări hidrocarbonate saturate, lineare sau ramificate, conținând 1-6, preferabil 1-4 atomi de carbon (de exemplu, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil etc).

Termenul “alcoxi inferior” se referă la grupări aichil inferior definite mai sus, atașate printr-un atom de oxigen (de exemplu, metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi etc).

Termenii “grupare cicloalchil inferior” se referă la grupări hidrocarbonate ciclice conținând 3-6 atomi de carbon (de exemplu, ciclopropil, ciciobutil, ciclopentil sau ciclohexil).

Termenul “inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, saturat sau nesaturat, opțional conținând unul sau mai mulți alți atomi de azot, sulf și/sau oxigen” poate fi, de exemplu, un ciclu de imidazol, pirazol, piridazină, pirazină, pirolidină, tiazol, tiazină, piperidină, piperazinăsau morfolină etc. Asemenea inel heterociclic poate opțional avea unul sau mai mulți substituenți identici sau diferiți (de exemplu, aichil inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, hidroxi și/sau halogen).

Termenul sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic” se referă la săruri formate cu acizi anorganici sau organici acceptabili farmaceutic. Pentru formarea de sare, de exemplu, pot fi utilizați următorii acizi: acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid formic, acid acetic, acid fumărie, acid maleic, acid lactic, acid malic, acid tartric, acid succinic, acid citric, acid metansulfonic, acid benzensulfonic etc.

Compușii cu formula generală I conțin un atom de carbon chiralic. Invenția de față cuprinde toți stereoizomerii compușilor cu formula generală I și amestecurile acestora, incluzând racemații.

în cazul prezenței unor anumiți substituenți, compușii cu formula generală I pot fi prezenți sub formă de izomeri E și Z (tautomerie). Invenția de față cuprinde toți izomerii E și Z și formele tautomerice ale compușilor cu formula generală I și amestecurile acestora.

RO 121853 Β1

O grupă preferată de compuși ai invenției cuprinde derivații cu formula generală I, în care R² reprezintă amino.

Compușii cu formula generală IB în care R² reprezintă amino, posedă în special proprietăți preferabile.

O subgrupă în special preferată de compuși cu formula generală IB ai invenției cuprinde derivații în care R¹ reprezintă metil sau ciano; R² reprezintă amino; R³ reprezintă alcanoil inferior sau -CONR⁷R⁸; R⁷ este hidrogen; R^B este alchil inferior, alcoxi inferior sau cicloalchil inferior și R⁴ reprezintă hidrogen sau metil.

Un compus reprezentativ, în special preferat, dintre compușii de mai sus, este 7acetil-5-(4-amino-3-metilfenil)-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina.

Următorii compuși cu formula generală IB posedă, de asemenea, proprietăți valoroase:

5-(3-metil-4-aminofenil)-7-propionil-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3-dioxolo[4,5-

h][2,3]benzodiazepină;

5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(N-ciclopropil-carbamoil)-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3dioxolo[4,5- h] [2,3] benzod iazepin ă;

5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(N-metoxi-carbamoil)-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3dioxolo[4,5- h] [2,3] benzod iazepi n ă;

5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(N-metil-carbamoil)-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepină;

5-(4-amino-3-metilfenil)-7-acetil-8-ciano-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepină;

5-(4-amino-3-metilfenil)-8-ciano-7-propionil-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepină.

Un alt grup preferat de compuși ai prezentei invenții sunt derivații cu formula generală IC în care R¹ este metil; R² este amino; R³ este alcanoil inferior sau -CO-NR⁷R⁸; R⁷ este hidrogen și R⁸ reprezintă alchil inferior, alcoxi inferior sau cicloalchil inferior.

Compuși reprezentativi, preferați ,cu formula generală IC, sunt următorii derivați: 7-acetil-5-(4-amino-3-metilfenil)-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină; 7-(N-metil-carbamoil)-5-(4-amino-3-metilfenil)-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepină;

7-(N-ciclopropil-carbamoil-5-(4-amino-3-metilfenil)-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepină.

Conform unui alt aspect al prezentei invenții, este prevăzut un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I și sărurilor acestora de adiție acidă, acceptabile farmaceutic care cuprinde:

a) pentru prepararea 8-formil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepinei cu formula III:

RO 121853 Β1 oxidarea 8-metil-5-(4-nitro-3-metilfenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinei cu formula II:

sau

b) pentru prepararea acidului 5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepin-8-carboxilic cu formula IV:

oxidarea 8-formil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinei cu formula III sau

c) pentru prepararea compușilor cu formula generală V:

(V) (în care Y este o grupă scindabilă), reacționarea compusului cu formula IV cu un compus capabil să introducă gruparea Y; sau

RO 121853 Β1

d) pentru prepararea compusului cu formula generală VI:

(în care R⁷ și R⁸ au semnificațiile definite mai sus), reacționarea acidului carboxilic cu formula 15

IV sau a unui derivat reactiv al acestuia cu formula V cu o amină cu formula generală HNR⁷R⁸ sau 17

e) pentru prepararea compușilor cu formula generală VII:

(VII) (în care R¹' este ciano, -CH=NOH sau -CH=NNHCONH₂), transformarea în compusul cu formula III a grupei formil în grupă R¹' sau 33

f) pentru prepararea compușilor cu formula generală VIII:

(VIII) (în care R¹ și R⁴ au semnificațiile definite mai sus), saturarea dublei legături C8-N7 prin adiție 47 sau reducere sau

RO 121853 Β1

g) pentru prepararea compușilor cu formula generală IX:

(IX) (în care R³ este alcanoil inferior), reacționarea unui compus cu formula generală VIII cu un compus capabil să introducă o grupare alcanoil inferior sau

h) pentru prepararea compușilor cu formula generală X:

(X) (în care Y este o grupă scindabilă și R¹ și R⁴ au semnificațiile definite mai sus), reacționarea unui compus cu formula generală VIII cu un compus capabil de a introduce gruparea -COY sau

i) pentru prepararea compușilor cu formula generală XI:

(XI) (în care R¹, R⁴, R⁷ și R⁸ au semnificațiile definite mai sus), reacționarea unui compus cu formula generală X sau acidul carboxilic liber, corespunzător, cu o amină cu formula generală HNR⁷R⁸; sau

RO 121853 Β1 (XII)

j) pentru prepararea compușilor cu formula generală XII:

(în care Z este o grupă scindabilă), reacționarea compusului cu formula II cu un compus capabil să introducă gruparea -COZ sau

k) pentru prepararea compușilor cu formula generală XIII:

(XIII) (în care R⁷ și R® au semnificațiile definite mai sus), reacționarea unui compus cu formula generală XII cu o amină cu formula generală HNR⁷R® sau 31

I) pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care R² este nitro, reducerea compusului corespunzător cu formula generală I, în care R² este nitro; și dacă se do- 33 rește, transformarea unui compus cu formula generală I într-o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic, a acestuia, sau obținerea unui compus liber cu formula generală I dintr-o 35 sare.

Conform procedeului a), în compusul cu formula II gruparea metil este oxidată la o 37 grupare formil pentru a se obține compusul cu formula III. Oxidarea poate fi realizată prin metode cunoscute [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Aldehyde, Bând E3, 39

Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1983)]. Ca agent de oxidare, poate fi utilizat, preferabil, oxidul de seleniu (IV). Compusul cu formula II poate fi preparat în mod analog cu cel din 41 HU 191 702.

Conform procedeului b), compusul formil cu formula generală III este oxidat la acidul 43 carboxilic cu formula IV. Oxidarea poate fi realizată prin metode cunoscute [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsăure-Derivate, Bând E5, 45

Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Saul Patai: The chemistry of acid derivatives, John Wiley and Sons, New York], Reacția poate fi efectuată, preferabil, cu ajutorul azotatului de 47 argint(l) în mediu alcalin.

RO 121853 Β1

Conform procedeului c), compușii cu formula generală V sunt preparați prin reacționarea acidului carboxilic cu formula IV cu un agent capabil să introducă gruparea Y. Această grupare Y este o grupare scindabilă adecvată, de exemplu, halogen (de exemplu, clor sau brom), sulfoniloxi (de exemplu, alchil- sau arilsulfoniloxi, cum sunt metilsulfoniloxi, p-bromobenzensulfoniloxi, p-tolilsulfoniloxi sau benzensulfoniloxi etc.) sau o grupare imidazolil. Y reprezintă în mod special preferabil o grupare imidazolil. Procedeul poate fi efectuat prin metode cunoscute [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsăure und Carbonsăure-Derivate, Bând E5, Georg Thieme Verlag, Stutțgart, (1985)]. Gruparea imidazolil poate fi introdusă prin reacționarea compusului cu formula IV cu 1,T-carbonildiimidazol în mediu de solvent.

Conform procedeului d), compușii amino cu formula generală VI sunt preparați prin reacționarea acidului carboxilic cu formula IV sau a unui derivat reactiv cu formula generală V, al acestuia, cu o amină cu formula generală HNR⁷R⁸. Reacția poate fi efectuată prin metode cunoscute [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsăure und Carbonsăure-Derivate, Bând E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Saul Patai: The chemistry of amide group, Interscience Publishers, 1970)]. Este de preferat să se utilizeze compușii cu formula generală V în care Y este imidazolil.

Conform procedeului e), compușii cu formula generală VII sunt preparați prin transformarea în compusul cu formula III a grupării formil în gruparea R¹'. Procedeul poate fi realizat prin metode cunoscute [Houben-Weyl: Methoden derorganischen Chemie, Carbonsăure und Carbonsăure-Derivate, Bând E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Organische Stickstoff-Verbindungen mit einer C,NDoppelbindung, Teii 14, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1990)]. Compușii cu formula generală VII, în care R¹' reprezintă o grupare -CH=NOH, pot fi preparați prin reacționarea compusului cu formula III cu hidroxilamină sau o sare a acesteia (de exemplu, clorhidrat). Prin tratarea compusului astfel obținut cu un agent de dehidratare este format un compus cu formula generală VII, în care R^r reprezintă ciano. Ca agent de deshidratare preferat poate fi utilizată clorură de metansulfonil. Compușii cu formula generală VII, în care R¹ este o grupare -CH=NNHCONH₂ pot fi preparați prin reacționarea compusului cu formula III cu semicarbazidă sau o sare (de exemplu, clorhidrat) a acesteia.

Conform procedeului f). compușii cu formula generală VIII sunt preparați prin saturarea dublei legături C8-N7 prin adiție sau reducere. Potrivit unei forme de realizare a acestui procedeu este adiționat acid cianhidric la dubla legătură a compusului cu formula II. Sunt obținuți astfel de compuși cu formula generală VIII în care R¹ reprezintă ciano și R⁴ este metil. Conform cu o altă formă de realizare a acestui procedeu dubla legătură C8-N7 a compusului cu formula II sau VI este saturată pentru a se obține compușii cu formula generală VIII, în care R¹ este metil sau o grupă cu formula -CO-NR⁷R⁸ Reacțiile de mai sus pot fi realizate prin metode cunoscute [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Bând IV, Reduktion, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1989)sau HU 186760].

Conform procedeului g), compușii cu formula generală IX sunt preparați prin reacționarea unui compus cu formula generală VIII cu un agent capabil de a introduce o grupare alcanoil inferior. Procedeul poate fi realizat prin metode cunoscute. Ca agenți de acilare pot fi utilizați clorurile acide corespunzătoare și anhidride sau cloroformiați. Reacția de acilare poate fi realizată în prezența unui agent acceptor acid (de exemplu piridina). Reacția poate fi efectuată la o temperatură între -20°C și 150°C. Reacția poate fi realizată în mediu de solvent organic, în care un exces de agent de acilare poate, de asemenea, acționa ca solvent.

RO 121853 Β1

Conform procedeului h), compușii cu formula generală X sunt preparați prin reacțio- 1 narea unui compus cu formula generală VIII cu un agent capabil de a introduce o grupare -COY. Y este preferabil halogen, alcoxi, ariloxi, imidazolil, pirolidinil, piperidinil sau 1,2,4- 3 triazolil, în special preferabil imidazolil. Reacția poate fi realizată prin utilizarea unei hidrogenhalogenuri, halogenoformiatsau 1 ,T-carbonildiimidazol,depinzânddedefinițialui Y. Reacția 5 poate fi efectuată la o temperatură între -20°C și 150°C. Reacția poate fi realizată în prezența sau absența unui agent acceptor de acid (de exemplu, un derivat de piridină). Potrivit unei 7 forme de realizare preferate a procedeului, gruparea imidazolil este introdusă în compusul cu formula VIII cu ajutorul 1 ,Γ-carbonildiimidazolului. 9

Conform procedeului i), un compus cu formula generală XI este preparat prin reacționarea unui compus cu formula generală X cu o amină cu formula generală HNR⁷R⁸. 11 Aminarea poate fi efectuată prin metode cunoscute [Houben-Weyl: Amine, BondXI, Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: The chemistry of amine group, Interscience Publishers, 13 1968)].

Conform procedeului j), compușii cu formula generală XII sunt preparați prin 15 reacționarea unui compus cu formula generală II cu un agent capabil de a introduce o grupare -COZ. Simbolul Z este o grupă scindabilă, preferabil, halogen, alcoxi sau ariloxi. 17 Acilarea poate fi efectuată preferabil, prin utilizarea unei halogenuri acide corespunzătoare, anhidridă, 1 ,T-carbonildiimidazol, acid halogenhidric sau halogenoformiat. Reacția poate fi 19 efectuată în prezența sau absența unui agent acceptor de acid. Temperatura de reacție este între -20°C și 150°C. în cursul reacției dubla legătură C8-N7, prezentă în materialul inițial cu 21 formula II, este trecută în poziția C8-C9.

Conform procedeului k), compușii cu formula generală XIII sunt preparați prin 23 reacționarea unui compus cu formula generală XII cu o amină cu formula generală HNR⁷R⁸. Reacția poate fi realizată prin metode cunoscute [Houben-Weyl: Amine, Bond XI, Georg 25 Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: The chemistry of amine group, Interscience Publishers, 1968)]. 27

Conform procedeului I) compușii cu formula generală I, în care R² este amino, sunt preparați prin reducerea unui compus corespunzător cu formula generală I, în care R² este 29 nitro. Reducerea este preferabil efectuată prin utilizarea unui compus nitro cu formula II, VII, IX, XI, XII sau XIII. Reacția poate fi efectuată prin metode cunoscute. Astfel se pot utiliza 31 clorură stanoasă(ll), ditionitul de sodiu sau reducerea catalitică. în ultimul caz, drept catalizator nichel Raney , pot fi aplicate paladiul sau platina și, ca sursă de hidrogen, pot servi 33 hidrogenul, hidrazina, hidratul de hidrazină, acidul formic, formiatul de trialchil amoniu sau un formiat alcalin. 35

Compușii cu formula generală I pot fi transformați în săruri de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, sau pot fi trecuți în compuși liberi, din sărurile lor cu o bază mai puternică. 37 Aceste procedee pot fi realizate prin metode cunoscute.

Datorită activității lor AMPA antagoniste, necompetitive, compușii cu formula 39 generală I și sărurile lor de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, prezintă, printre altele, un efect semnificativ, spasmolitic, relaxant muscular și neuroprotectorși pot fi potențial utilizate 41 în cazul oricărei boli sau simptom în care inhibarea receptorilor aminoacizi de stimulare este preferată. 2,3-benzodiazepinele cu formula generală I pot fi utilizate în toate cazurile în care 43 antagoniștii de tip AMPA/cainat necompetitivi de 2,3-benzodiazepină sunt eficienți. Astfel, compușii cu formula generală I pot fi utilizați, de exemplu, în următoarele situații: ca agent 45 neuroprotector în tratamentul simptomelor care însoțesc tot felul de neurodegenerări acute sau cronice, de exemplu, boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza amiotropică laterală, 47 congestia cerebrală, tulburări de cap acute. în plus, compușii cu formula generală I pot fi, de

RO 121853 Β1 asemenea, utilizați pentru a ameliora diverse simptome, de exemplu, epilepsia, ca spasmolitice, analgezice, ca agenți antiemetici, împotriva schizofreniei, migrenei, problemelor de urinare, ca agenți anxiolitici, împotriva consumului de droguri și pentru a ameliora simptomele Parkinsonismului.

Ciclul de 2,3-benzodiazepină al compușilor cu formula generală I prezintă o grupare metil în poziția orto față de gruparea p-amino a inelului fenilic. Prezența acestei grupări metil determină o mărire a efectului care se manifestă el însuși în întărirea efectului și/sau o prelungire a duratei efectului. în mod surprinzător s-a descoperit că în compușii conform invenției având o grupare metil în poziția orto acetilarea grupării p-amino este inhibată. Deoarece N-acetilarea este o etapă metabolică importantă și, în plus, N-acetil-2,3-benzodiazepinele prezintă numai un efect biologic slab sau sunt chiar inactive, datorită inactivării acetilării inhibate a compușilor, aceasta are loc mai lent și, în consecință, este mărit efectul biologic.

Compușii cu formula generală I și sărurile acestora posedă efect spasmolitic, relaxant muscular și neuroprotector, și pot fi potențial utilizați în cazul oricărei boli sau simptom în care este preferată inhibarea receptorilor aminoacizi de stimulare. 2,3-benzodiazepinele cu formula generală I pot fi utilizate în toate cazurile în care antagoniștii de tip AMPA/cainat necompetitivi de 2,3-benzodiazepină sunt eficienți. Astfel, compușii cu formula generală I pot fi utilizați, de exemplu, în următoarele situații: ca agent neuroprotector în tratamentul simptomelor care însoțesc tot felul de neurodegenerări acute sau cronice, de exemplu, boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza amiotropică laterală, congestia cerebrală, tulburări de cap acute. în plus, compușii cu formula generală I pot fi, de asemenea, utilizați pentru a ameliora diverse simptome, de exemplu, epilepsia, ca spasmolitice, analgezice, ca agenți antiemetici, împotriva schizofreniei, migrenei, problemelor de urinare, ca agenți anxiolitici, împotriva consumului de medicamente și pentru a ameliora simptomele Parkinsonismului.

Conform cu un alt aspect al prezentei invenții sunt prevăzute compoziții farmaceutice care conțin ca ingredient activ un compus cu formula generală I sau o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic, a acestora.

Compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții pot fi administrate oral (de exemplu, tablete, tablete glazurate, capsule, drajeuri, soluții, suspensii sau emulsii), parenteral (de exemplu, compoziții injectabile intravenos, intramuscular sau intraperitoneal), rectal (de exemplu, supozitoare) sau topic (de exemplu, unguente). Compozițiile farmaceutice solide sau lichide conform invenției, pot fi preparate prin metode cunoscute în industria farmaceutică.

Compozițiile farmaceutice, orale, solide, pot conține agenți de liere(de exemplu, gelatină, sorbitol, polivinilpirolidonă etc), purtători (de exemplu, lactoză, glucoza, amidon, fosfat de calciu), agenți auxiliari de tabletare (de exemplu, stearat de magneziu, talc, polietilenglicol, acid silicic etc.) și agenți de umectare (de exemplu, laurilsulfat de sodiu). Compozițiile farmaceutice, orale, lichide, pot fi de exemplu, soluții, suspensii sau emulsii și pot conține un agent de suspendare (gelatină, carboximetilceluloză etc), emulsifianți (de exemplu, monooleat de sorbitan etc.), solvenți (de exemplu, apă, uleiuri, glicerol, propilenglicol, etanol) și agenți de stabilizare (de exemplu, p-hidroxibenzoat de metil).

Compozițiile farmaceutice parenterale pot fi, în general, soluții sterile de ingredient activ, formate cu apă sau ser fiziologic.

Compozițiile rectale (de exemplu, supozitoare) conțin ingredientul activ dispersat într-o bază de supozitor (de exemplu, butircacao).

Compozițiile farmaceutice conform invenției pot fi preparate prin metode cunoscute în industria farmaceutică. Compusul cu formula generală I sau o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic a acestora este amestecat cu purtători farmaceutici solizi sau lichizi

RO 121853 Β1 și/sau agenți auxiliari și trecuți în formă galenică. Formele de compoziție farmaceutică și 1 prepararea lor sunt descrise, de exemplu, în Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, (1990). 3

Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții conțin, în general, 0,1 ...95% în greutate de compus cu formula generală I sau o sare de adiție acidă a acestuia. Doza zilnică 5 de compus cu formula generală I depinde de diferiți factori (de exemplu, eficiența ingredientului activ, vârsta, greutatea corporală și starea de sănătate generală a pacientului, 7 modul de administrare, severitatea bolii ce trebuie tratată etc). Doza zilnică medie este între 0,5 mg și 1000 mg pentru adulți, preferabil 20...200 mg de compus cu formula generală I. 9 Această cantitate poate fi administrată în una sau mai multe prize. în caz de urgență, poate fi administrată o singură doză de 10...1000 mg. 11

Conform cu un alt aspect al invenției, este prevăzută utilizarea compușilor cu formula generală I și a sărurilor de adiție acidă a acestora pentru prepararea compozițiilor farmaceu- 13 tice având efect neuroprotector, utilizabile pentru tratamentul simptomelor care însoțesc tot felul de neurodegenerări acute sau cronice (de exemplu, boala Parkinson, boala Alzheimer, 15 scleroza amiotropică laterală, congestia cerebrală, tulburările de cap acute, epilepsia), compoziții având efect spasmolitic, analgezic și antiemetic; compoziții pentru tratamentul 17 schizofreniei, migrenei, problemelor de urinare, împotriva anxietății, împotriva consumului de medicamente și pentru a ameliora simptomele consumului de droguri și Parkinsonismului. 19 Conform cu un alt aspect al invenției este prevăzută o metodă pentru tratamentul bolilor prezentate mai sus care cuprinde administrarea, la un pacient care necesită un astfel 21 de tratament, a unei cantități eficiente de compus cu formula generală I sau a unei săruri de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic. 23

Un aspect surprinzător al acestei invenții este că o substituție metil în poziția orto față se gruparea p-amino la radicalul anilină al 2,3-benzodiazepinelor a avut ca rezultat o 25 profundă descreștere a N-acetilării. Datorită acetilării inhibate, unele efecte ale compușilor invenției sunt mai puternice și de o durată mai lungă decât cele ale compușilor înrudiți, în 27 experimentele pe animale. Rata descrescătoare a N-acetilării poate fi avantajoasă în terapia umană, deoarece ființele umane potfi acetilatori mai rapizi sau mai lenți. Nivelul plasmei unui 29 compus supus N-acetilării ca o cale metabolică principală poate fi diferit în mod marcant în fenotipurile de acetilator rapid sau lent ,care fac dificilă determinarea dozei corecte de trata- 31 ment a unui astfel de compus. Acest aspect neașteptat micșorează probabilitatea de a avea astfel de dificultăți la fenotipurile de acetilare rapidă sau lentă în terapia umană.33

Se folosește aici denumirea de compus înrudit pentru 2,3-benzodiazepinele cunoscute, fără substituție orto-metil.35

Efectul substituției orto asupra vitezei de N-acetilare

Metodă37

Bucăți de ficat de șoareci (Wl) BR au fost incubate în soluție Krebs-Ringer oxigenată la 37°C, în prezență de 50 μΜ 2,3-benzodiazepine (Compus A-F). Alicoți de 0,5 ml s-au 39 obținut din amestecul de incubare după 0,30 și 60 min.

2,3-benzodiazepinele au fost alese ca standarde interne pentru experimente conform 41 cu perioadele de retenție măsurate, ale compușilor. Proteine plasmatice s-au precipitat cu acid percloric și 2,3-benzodiazepinele s-au extras cu clororform după alcalizare. După 43 evaporare la sec reziduul a fost dizolvat în eluent.

S-a folosit HPLC sistem Beckman Gold cu o coloană de fază reversă C-18 și un 45 detector de UV la 240 nm. S-au utilizat diferiți eluenți pentru separarea optimă a compușilor: Eluent A: 50% acid heptafluorobutiric 2 mM, 35% metanol, 15% acetonitril. Eluent B: 55% 47 acid heptafluorobutiric 2 mM, 25% metanol, 20% acetonitril. Eluent C: 50% acid heptafluorobutiric 2 mM, 40% metanol, 10% acetonitril. 49

RO 121853 Β1

Conținutul de N-acetil metabolit în procente al probelor, la un anumit timp, s-a calculat, după cum urmează: suprafața de vârf a metabolitului s-a divizat cu suma suprafețelor de vârf ale compusului și metabolitului.

Ecuație:

N-ac. Met. (%)_f = 100

N-ac.met. Pa_t

N-ac.met.PA_t + Compus Pa_t _t = timp (30 sau 60 min)

N-ac.met. = metabolit N-acetil

PA = suprafață de vârf

Rezultate

Următoarele figuri arată că N-acetilarea este totdeauna mai lentă în cazul compușilor o-metilați decât în cazul compușilor înrudiți, adică o-metilarea inhibă N-acetilarea.

(Exemplul 27)

Compus B

RO 121853 Β1

Compus C

X = Η X = CH₃

Compus D

Compus E

RO 121853 Β1

(Exemplul 36)

Efectul neuroprotector în ischemia cerebrală globală indusă cu MgCI₂ la șoareci Metodă

Șoareci adulți NMRI cântărind 20...25 g s-au împărțit la întâmplare în grupuri de tratament de câte 10 animale/grup. Compușii s-au dizolvat în soluție 5M de acid clorhidric și apă distilată (5%/95% vol/vol), apoi pH-ul soluției s-a corectat la 3 utilizând soluție 1M de hidroxid de sodiu. Compușii s-au administrat intraperitoneal într-un volum de 10 ml/kg. Fiecare compus a fost testat la patru niveluri de doză crescătoare și un grup separat de animale a fost tratat cu purtătorul. La 30 min după tratament, toți șoarecii au primit o injecție intravenoasă, în bol, de soluție saturată de MgCI₂ (5 ml/kg) care a determinat un stop cardiac imediat și ischemie cerebrală completă. S-au luat în considerare măriri în timpul de supraviețuire (intervalul între injecția de MgCI₂ și ultima răsuflare observabilă) ca o măsură de efect neuroprotector așa cum s-a descris de către Berga ș.a.[1J. Schimbări procentuale în timpul de supraviețuire au fost calculate în comparație cu cele măsurate în grupul tratat cu purtătorul. PD^ (doza care a prelungit supraviețuirea cu 50%) s-a calculat prin analiză de regresie lineară operând cu schimbări procentuale în timpul de supraviețuire.

Rezultate

Tabelul prezintă efectele compușilor asupra timpului de supraviețuire la șoareci în comparație cu compușii înrudiți.

Compus de testare	X = H	x = ch₃
exemplul nr.	PDgo, mg/kg i.p.	PDjq, mg/kg i.p.
Compus A Exemplul 27	8,3	5,4
Compus B Exemplul 38	18,7	11,2
Compus D Exemplul 30	27,4	14,9

PD₅₀ pentru toți trei derivații o-substituiți din tabel a fost mai mic decât pentru compușii lor înrudiți. Aceasta înseamnă că o-metilarea a mărit efectul neuroprotector al compușilor.

RO 121853 Β1

Referințe bibliografice1

1. Berga, P., Beckett, P.R., Roberts, D.J., Llenas, J., Massingham, R.: Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia3 and ischaemia, Arzneim.-Forsch. 36, 1314-1320 (1986).

Durata acțiunii la șobolani evaluată din scăderea temperaturii inimii în corp5

Metodă

Cel puțin cu o săptămână înainte de tratamente, șase șobolani masculi au fost 7 anesteziați cu pentobarbital-Na (60 mg/kg, i.p.; Nembutal, Phylaxia-Sanofi, Budapest). Utilizând procedee chirurgicale sterile, s-au implantat în cavitatea peritoneală a animalelor 9 transmițători de radio telemetrie tip TL11M2-C50-PXT sau TA10TA-F40 (Data Sciences Internațional, St. Paul, Minnesota, USA), care permit monitorizarea continuă a temperaturii 11 inimii în corp. După chirurgie, animalele s-au tratat cu un antibiotic (1 ml/kg b.w. i.m. Tardomyocel, Bayer AG, Leverkusen, Germany). Animalele au fost adăpostite individual în 13 cuști de plastic tip 2, cu acces liber la hrană și apă. Compușii au fost dizolvați în soluție 5M de acid clorhidric și apă distilată (5%/95% vol/vol) apoi pH-ul soluției s-a corectat la 3, 15 utilizând soluție 1M de hidroxid de sodiu. Compușii au fost administrați intra peritoneal într-un volum de 10 ml/kg. 17

Semnalele radio emise prin transmițători s-au detectat prin receptori tip RLA 1000 plasați sub fiecare cușcă de animal. Datele s-au colectat și s-au salvat printr-un sistem 19 computerizat Dataquest IV. Computerul a fost la temperatura corpului timp de 10 secunde la fiecare al doilea minut. Valorile medii pentru perioade de 30 min pe întreaga zi s-au 21 calculat prin sistemul “Sort Utility” al Dataquest IV. Limitele superioare și inferioare ale evaluării de rutină au fost stabilite pentru a exclude valorile biologic improbabile. Curbele de 23 temperatură individuală a corpului au fost determinate pentru 6 animale.

Efectul de vârf (PE) a fost măsurat ca descreșterea maximă în temperatura corpului 25 în comparație cu ultima valoare înainte de tratament. Utilizând valori medii, durata acțiunii (D) s-a măsurat ca intervalul de timp pentru a reveni temperatura corpului la nivelul de 27 control.

Rezultate 29

Tabelul de mai jos prezintă efectul de vârf (PE) al diferiților derivați o-substituiți asupra temperaturii corpului șobolanilor în comparație cu compușii înrudiți,_______________ 31

Compus de testare exemplul nr.	X = H PE, A°C	X = CH₃PE, A’C
Compus A Exemplul 27	-1,26	-1,45
Compus B Exemplul 38	-0,93	-1,34
Compus G Exemplul 31	-1,12	-1,46

Compus G

RO 121853 Β1

Tabelul prezintă durata acțiunii (D)a diferițilorderivați o-substituiți asupra temperaturii corpului șobolanilor în comparație cu compușii înrudiți.

Compus de testare exemplul nr.	X=H D, ore	x = ch₃D, ore
Compus A Exemplul 27	5	>20
Compus B Exemplul 38	6	9
Compus G Exemplul 31	5	20

Descreșterea maximă în temperatura corpului a fost mai mare și durata acțiunii a fost mai lungă pentru diferiții derivați o-substituiți asupra temperaturii corpului șobolani lor în comparație cu compușii înrudiți. Aceasta înseamnă că o-metilarea duce la un efect permanent mai puternic și mai lung decât la compusul înrudit.

Alte detalii ale prezentei invenții se regăsesc în următoarele exemple fără a limita scopul protecției numitelor exemple.

Exemplul 1. (±)-3-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-1,3-dioxolo[4,5-g]izocroman

La o soluție de 3,30 g (20,0 milimoli) de 3-metil-4-nitrobenzaldehidă și 3,60 (20,0 milimoli) de (+)-5-(2-hidroxi-1-propil)-1,3-dioxolo[4,5-a]benzen în 40 ml de toluen s-au adăugat 3,0 ml de soluție concentrată de acid clorhidric. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 zi, după care, amestecul este diluat cu 60 ml toluen, este spălat cu 40 ml de apă, 20 ml de soluție concentrată de carbonat de sodiu și 20 ml de soluție saturată de clorură de sodiu, s-a uscat pe sulfat de magneziu și s-a evaporat în vacuum. Produsul brut obținut este recristalizat din 80 ml etanol. Astfel s-au obținut 4,59 g din compusul dorit, randament 76%, punct topire: 122-123°C.

C₁₈H₁₇NO₅ (327, 34) ¹H RMN (CDCI₃) δ 7,96 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,07 (1H, s), 5,87 (1H, J=1,2 Hz), 5,85 (1H, d, J=1,2 Hz), 5,66 (1H, s), 4,95 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,38 (3H,d, J=6,0 Hz).

Exemplul 2. 5-(3-metil-4-nitrobenzoil)-6-(2-oxo-1-propil)-1,3-dioxolo[4,5-a]benzen

Se dizolvă 3,28 g (10,0 milimoli) de (+)-3-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-1,3-dioxolo [4,5-g]izocroman în 60 ml acetonă, după care se adaugă, prin picurare, 10 ml de reactiv Jones conținând 2,60 g (26,0 milimoli) de CrO₃ și 2,15 ml de soluție concentrată de acid sulfuric, sub răcire cu apă răcită cu gheață. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 zi, după care acetona este decantată și reziduul este evaporat. Reziduul după evaporare și partea insolubilă a amestecului de reacție sunt preluate într-un amestec de 75 ml de diclormetan și 75 ml apă. Fazele sunt separate și stratul apos este extras de două ori cu 50 ml diclormetan fiecare. Fazele organice unite sunt spălate cu 50 ml apă, 50 ml de soluție saturată de clorură de sodiu, s-au uscat pe sulfat de magneziu și s-au evaporat în vacuum. Produsul brut obținut este cristalizat din 50 ml de etanol. Astfel 2,15 g din compusul dorit se obțin, randament 62%; punct topire: 146-148°C.

C₁₈H₁₅NO_e (341,32) ’ ¹H RMN (CDCI3) δ 7,97 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,70 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,82 (1H, s), 6,74 (1H, s), 6,04 (2H, s), 3,97 (2H, s), 2,61 (3H, s), 2,22 (3H, s).

RO 121853 Β1

Exemplul 3. 3-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-1_:3-dioxolo[4,5-g]benzpirilium-perclorat 1 Se dizolvă 1,73 g (5,07 milimoli) de4-(3-metil-4-nitrobenzoil)-5-(2-oxo-1-propil)-1,3dioxolo[4,5-a]benzen în 50 ml de acetat de etil, după care se adaugă 0,85 g (0,51 ml, 5,93 3 mililmoli) de soluție 70% acid percloric și amestecul de reacție este agitat sub fierbere timp de 1 h și apoi este răcit la 4°C prin răcire cu apă răcită cu gheață. Produsul precipitat este 5 filtrat și spălat cu 10 ml de acetat de etil rece. Se obțin astfel 2,08 g din compusul dorit, randament 97%, punct topire: 262-266’C. 7

C₁₈H₁₄CINO₉ (423,77).

Exemplul 4.8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină 9

Se suspendă 1,90 g (4,48 milimoli) de 3-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-1,3-dioxolo[4,5g]benzpirilium-perclorat în 35 ml metanol, după care se adaugă 1,31 g (1,30 ml, 26,23 11 milimoli) de hidrat de hidrazină 100% și amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 zi. Amestecul este evaporat în vacuum și reziduul este preluat în 50 ml 13 de diclormetan. Soluția organică este spălată de trei ori cu 20 ml de apă, este condusă peste sulfat de magneziu și evaporată în vacuum. Produsul brut obținut este recristalizat din 15 ml 15 etanol. Se obțin astfel 1,20 g din compusul dorit, randament 79%, punct topire: 189-194°C. C₁₈H₁₅N₃O₄ (337,34) 17

Ή RMN (CDCI₃) δ 7,98 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=8,5 și J=1,5 Hz), 6,78 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,01 (1H, s), 3,30 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,91 (1H, d, J=12,3 Hz), 19 2,63 (3H, s), 2,16 (3H,s).

Exemplul 5. (±)-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metîl-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] 21 benzodiazepină

Se dizolvă 1,69 g (10,0 milimoli) de 8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo 23 [4,5-h][2,3]benzodiazepină într-un amestec de 75 ml diclormetan, 5 ml de metanol și 3 ml acid acetic glacial. La amestecul de reacție sunt adăugați 0,38 g (10,0 milimoli) de 25 borohidrură de sodiu cu răcire cu apă răcită cu gheață, în porțiuni mici. Amestecul de reacție este agitat la această temperatură timp de 1 oră, apoi este spălat de două ori cu 20 ml apă 27 și cu 20 ml soluție saturată de clorură de sodiu fiecare, este trecut peste sulfat de magneziu și evaporat în vacuum. Produsul brut obținut este recristalizat din 50 ml acetonitril fiecare. 29 Astfel se obțin 1,20 g de compus dorit, randament 71%; punct topire: 124-127’C.

C₁₈H₁₇N₃O₄ (339,35)31 ¹H RMN (CDCI₃) δ 7,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,52 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J=8,4 și J=1,5 Hz), 6,74 (1H, s), 6,50 (1H, s), 5,98 (2H, s), 5,58 (1H, s larg), 4,09 (1H, m), 2,87 (1H, dd,33

J=13,9 și J=4,0 Hz), 2,62 (1H, dd, J=13,6 și J=6,6 Hz), 2,61 (3H, s), 1,27 (3H, d, J=6,2 Hz).

Exemplul 6. (±)-7-acetil-7,8-dihidrQ-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolor 35 [4,5-h][2,3] benzodiazepină

Se agită 1,70 g (5,0 milimoli) de (±)-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-37 dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină în 10 ml de anhidridă acetică, la temperatura camerei, timp de 1 zi. Amestecul de reacție este turnat într-un amestec de 100 ml apă și 75 ml de 39 diclormetan, este agitat timp de 1 oră și pH-ul este corectat la 8 prin adăugare de carbonat de sodiu, în porțiuni. Straturile sunt separate, faza apoasă este extrasă de două ori cu 25 ml 41 de diclormetan. Fazele organice unite sunt spălate cu 50 ml soluție saturată de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de magneziu și evaporate. Produsul brut obținut este recristalizat din 43 15 ml etanol. Astfel se obțin 1,65 g din produsul dorit, randament 87%; punct topire: 178181“C. 45

C₂₀H₁₉N₃O₅ (381,39) ¹H RMN (CDCI₃) δ 8,04 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,50 (2H, m), 6,76 (1H, s), 6,49 (1H, s), 47

6,02 (2H, s), 5,38 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J=13,6 și J=3,3 Hz), 2,76 (1H, dd, J=13,6 și J=8,4Hz), 2,64 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,08 (3H, d, J=6,6 Hz). 49

RO 121853 Β1

Exemplul 7. (+)-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenin-7-propionil-9H-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepină

Se agită 1,70 g (5,0 milimoli) de (±)-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină în 10 ml anhidridă propionică, la temperatura camerei, timp de 1 zi. Amestecul de reacție este turnat într-un amestec de 100 ml apă și 75 ml diclormetan, este agitat timp de 1 oră și pH-ul este corectat la 8 prin adăugare de carbonat de sodiu, în porțiuni. Fazele sunt separate, stratul apos este extras de două ori cu 25 ml de diclormetan. Straturile organice unite sunt spălate cu 50 ml soluție saturată de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de magneziu și evaporate. Produsul brut obținut este recristalizat din 35 ml dietileter. Astfel se obțin 1,40 g din produsul dorit, randament 71 %; punct topire: 172175°C.

C₂₁H₂₁N₃O₅ (395,42) ¹H RMN (CDCI₃) δ 8,00 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,54 (2H, m), 6,77 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,01 (2H, s), 5,37 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J=14,5 și J=3,4 Hz), 2,76 (1H, dd, J=14,6 și J=8,7Hz), 2,66 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1,14 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,09 (3H, d, J=6,5 Hz).

Exemplul 8. Acid (+)-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo [4,5h][2,3]benzodiazepin- 7-carboxilic-imidazolidă

Un amestec de 3,37 g (10,0 milimoli de (±)-7,8^ίΙ^Γθ-8-ΗΐβίΐΙ-5-(3-ΠΊβΰΙ-4-ηΐίΓθίβηίΙ)9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină, 1,95g (12,0 milimoli)de 1,T-carbonildiimidazol și 75 ml de tetrahidrofuran anhidru este agitat sub fierbere, timp de 20 ore. Amestecul de reacție este răcit cu apă răcită cu gheață. Produsul precipitat este filtrat și spălat cu 50 ml dietileter se obțin astfel 3,55 g din produsul dorit, randament 82%, punct topire 223-226’C. C₂₂H₁₉N₅0₅ (433,43) ¹H RMN ((CD₃)₂SO) δ 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,96 (1H, s),7,57 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J=8,5 Hz și J=1,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,13 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,13 (1H, d, J=0,8 Hz), 6,10 (1H, d, J=0,9 Hz), 5,08 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,05 (1H, dd, J=14,3 și J=5,0Hz), 2,73 (1H, dd, J=14,2 și 10,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).

Exemplul 9. (±)-7-(N-ciclopropil-carbamoil)-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină

Se încălzesc 4,33 g (10,0 milimoli) de acid (±)-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepin-7-carboxilic-imidazolidă la fierbere, în 30 ml de ciclopropilamină, timp de 6 h, după care amina este distilată în vacuum. Reziduul este preluat în 75 ml de diclormetan, spălat de trei ori cu 30 ml apă, uscat pe sulfat de magneziu și evaporat în vacuum. Produsul brut obținut este recristalizat din 40 ml etanol și spălat cu 10 ml de dietileter. Se obțin astfel 3,00 g de compus dorit, randament 71%, punct topire: 171175’C.

C^H^N.Og (422,44) ¹H RMN (CDCI₃) δ 8,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, m), 6,71 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,00 (1H, s), 5,99 (1H, s), 5,48 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,85 (1H, dd, J=14,5 și J=7,2 Hz), 2,68 (1H, m), 2,63 (3H, s), 0,95 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,77 (2H, m), 0,54 (2H, m).

Exemplul 10.(±)-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-7-(N-metoxi-carbamoin9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină

Se agită 2,03 g (25,0 milimoli) de clorhidrat de metoxiamină și 3,45 g (25,0 milimoli) carbonat de potasiu în 75 ml de dimetilformamidă anhidră timp de % oră după care se adaugă 2,17 g (5,0 milimoli) de acid (±)-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepin-7-carboxilic-imidazolidă. Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h, după care solventul este evaporat la o presiune de 55 Pa. Reziduul este suspendat în 100 ml apă, agitat timp de % oră, este spălat cu 50 ml apă și uscat. Produsul brut este recristalizat din 30 ml acetonitril și spălat cu 10 ml dietileter. Se obțin astfel 1,59 g din compusul dorit, randament 77%, punct topire: 192-195’0.

C₂₀H₂₀N₄O₆ (412,41)

RO 121853 Β1 ¹H RMN (CDCI₃) δ 8,90 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,41 (2H, m), 6,73 (1H, s),1

6.45 (1H, s), 6,01 (1H, m), 5,35 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,12 (1H, dd, J=14,7 și J=2,2 Hz), 2,85 (1H, dd, J=14,7 și J=6,6 Hz), 2,64 (3H, s), 1,00 (3H, d, J=6,6 Hz).3

Exemplul 11. (±)-7,8-dihidro-8-metil-7-(N-metil-carbamoil)-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-

1,3-dioxolor[4,5-h][2,3]benzodiazepină5

Un amestec de 2,17 g (5,0 milimoli) de acid (±)-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepin-imidazolidă, 75 ml de diclormetan și 157 ml de soluție etanolică 33% de metilamină este agitat timp de 3 h. Amestecul de reacție este evaporat în vacuum și reziduul este suspendat în 75 ml de apă. Produsul brut este filtrat și 9 separat, spălat cu 25 ml de apă, uscat și recristalizat din 25 ml etanol. Se obțin astfel 1,68 g din produsul dorit, randament 85%, punct topire: 221-229°C. CajHaMOg (396,41) 11 ¹H RMN (CDCI₃) δ 8,00 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,40 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,53 (1H, m),

6.46 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,00 (1H, s), 5,463 (1H, m), 3,11 (1H, m), 2,89 (4H, m), 2,64 (3H, 13

s), 0,95 (3H, d, J=6,6 Hz).

Exemplul 12. 8-formil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzo- 15 diazepină

Un amestec de 3,37 g (10,0 milimoli) de 8-metil-5-(4-nitro-3-metilfenil)-9H-1,3- 17 dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină, 1,66 g (10,5 milimoli) de oxid de seleniu(IV) și 100 ml de dioxan este agitat pe o baie de ulei, la 80°C, timp de 3 h. Soluția este filtrată pe un strat de 19 cărbune fierbinte, spălată cu 50 ml dioxan fierbinte și evaporată în vacuum. Produsul brut obținut este tratat cu 20 ml acetonitril. Se obțin astfel 2,42 g din compusul dorit, randament 21 69%, punct topire: 188-19ΓΟ.

C₁₈H₁₃N₃O₅ (337,29) 23 ¹H RMN (CDCIg) δ 9,54 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,79 (1H, s), 7,65 (1H, dd,

J=8,4 Hz și J=1,8 Hz), 6,82 (1H, s), 6,61 (1H, m), 6,15 (1H, d, J=0,7 Hz), 6,03 (1H, d, J=1,1 25

Hz), 4,11 (1H, d, J=12,8 Hz), 2,62 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,66 (3H, s).

Exemplul 13. Acid 5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8- 27 carboxilic

La o soluție de 3,40 g (20,0 milimoli) de azotat de argint (I) și 25 ml apă este adugată 29 o soluție de 1,60 g (4,0 milimoli) de hidroxid de sodiu și 25 ml apă. Amestecul este agitat timp de 10 min, diluat cu 50 ml tetrahidrofuran și se adaugă 3,51 g (10,0 milimoli) de 8-formil- 31 5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină, sub răcire cu apă răcită cu gheață. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 5 h, filtrat pe un 33 strat de cărbune și spălat cu apă rece.Se corectează pH-ul soluției la 2 cu soluție 6N de acid clorhidric. După răcire, produsul precipitat este filtrat și spălat cu 10 ml apă rece. Se obțin 35 astfel 2,61 g din compusul dorit, randament 71%, punct topire: 185-186°C.

C₁₈H₁₃N₃O₆ (367,32) 37 ¹H RMN ((CD₃)₂SO) δ 13,40 (1H, s larg), 8,08 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J=8,3 Hz și J=1,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,17 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,08 (1H, 39 d, J=12,7 Hz), 2,75 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,57 (3H, s).

Exemplul 14. Acid5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8- 41 carboxilic-imidazolidă

Se suspendă 3,67 g (10,0 milimoli) de acid 5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo [4,5- 43

h][2,3] benzodiazepin-8-carboxilic în 75 ml de dimetilformamidă anhidră și se adaugă într-o singură porțiune 1,95 g (12,0 milimoli) de 1 ,Γ-carbonildiimidazol. Amestecul de reacție este 45 agitat la temperatura camerei timp de 5 h și răcit cu apă răcită cu gheață. Produsul precipitat este filtrat și spălat cu 50 ml de dietileter. Se obțin astfel 3,21 g din compusul dorit, 47 randament 77%, punct topire: 132-136”C.

RO 121853 Β1

C₂₁H₁₅N₅O₅ (417,38)

Ή RMN ((CD₃)₂SO) δ 8,53 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,81 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,66 (1H,d, J=8,3Hz), 7,16(1H, s), 7,10(1H,s), 6,84(1H,s), 6,18(1H,s), 6,11 (1H,s), 4,17 (1H, d, J=13,6 Hz), 2,83 (1H, d, J=13,4 Hz), 2,58 (3H, s).

Exemplul 15. 5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8carboxilic-amidă

Se suspendă 4,17 g (10,0 milimoli) de acid 5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3] benzodiazepin-8-carboxilic-imidazolidă într-un amestec de 85 ml diclormetan și 15 ml de soluție apoasă metanolică 15% de amoniac. Amestecul de reacție este etanșat și agitat la temperatura camerei timp de 6 h. Amestecul este răcit cu apă răcită cu gheață. Produsul precipitat este filtrat și spălat cu 20 ml dietileter. Se obțin astfel 3,11 g din compusul dorit, randament 85%, punct topire: 266-268°C.

C₁₈H₁₄N₄O₅ (366,34) ¹H RMN ((CD₃)₂SO) δ 8,08 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,82 (1H, s larg), 7,73 (1H, s larg), 7,61 (2H, m), 7,01 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,16 (1H, s), 6,09 (1H, s), 4,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 3,37 (3H, s), 2,64 (1H,d, J=12,5Hz).

Exem pl u \ 16. Acid (+)-7,8-dihidro-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolor[4,5-h] [2,3] benzodiazepin-8-carboxiiic-amidă

Se suspendă 1,76 g (5,0 milimoli) de acid 5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo [4,5h][2,3]benzodiazepin-8-carboxilic-amidă într-un amestec de 75 ml etanol și 75 ml diclormetan, după care se adaugă, într-o porțiune, 0,19 g (5,0 milimoli) de tetrahidroborat(IV) de sodiu și se adaugă, prin picurare, o soluție de 0,55 g (5,0 milimoli) clorură de calciu în 25 ml etanol. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 25 h și evaporat în vacuum. Reziduul este încălzit la fierbere în 100 ml apă timp de ¹Λ oră și este filtrat cald. Produsul brut obținut este încălzit la fierbere în 50 ml acetonitril timp de ¹Z oră, răcit cu apă răcită cu gheață, filtrat și spălat cu 20 ml de dietileter. Se obțin astfel 1,27g din compusul dorit, randament 69%, punct topire: 246-249°C.

C₁₈H₁₆N₄O₅ (368,35)

Ή RMN ((CD₃)₂SO) δ 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,49 (1H, s larg), 7,41 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,21 (2H, s larg), 6,82 (1H, s), 6,47 (1H, s), 6,03 (2H, s), 4,30 (1H, m), 3,35 (3H, s), 2,99 (2H, m).

Exemplul 17. Acid (+)-7-acetil-7,8-dihidro-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-carboxilic-amidă

Se suspendă 3,68 g (10,0 milimoli) de acid (±)-7,8-dihidro 5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-

1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-carboxilic-amidă în 30 ml anhidridă acetică și se agită la temperatura camerei timp de 48 ore. Amestecul de reacție este răcit cu apă răcită cu gheață, produsul precipitat este filtrat și spălat cu 20 ml de dietileter. Se obțin astfel 3,32 g din compusul dorit, randament 81%, punct topire: 157-16°C.

C₂₀H₁₈N₄O_B (410,39) ¹H RMN ((CD₃)₂SO) δ 8,05 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,56 (2H, m), 7,27 (1H, s larg), 6,97 (1H, s larg), 6,87 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,07 (2H, s), 5,45 (1H, m), 3,18 (2H,m), 2,32 (3H, s), 2,22 (3H, s).

RO 121853 Β1

Exemplul 18. 8-ciano-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1_:3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzo- 1 diazepină

Un amestec de 3,51 g (10,0 milimoli) de 8-formil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3- 3 dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină, 0,83 g (12,0 milimoli)de clorhidrat de hidroxilamină și

1,09 g (13,0 milimoli) de acetat de sodiu anhidru și 100 ml de etanol este agitat sub fierbere 5 timp de10h, după care amestecul de reacție este evaporat în vacuum. Reziduul este suspendat în 150 ml de apă, agitat la temperatura camerei timp de ¹/? oră, filtrat și spălat cu 7 25 ml apă. Oxima astfel obținută este este uscată, suspendată în 100 ml de diclormetan, se adaugă 2,42 g (3,34 ml, 24,0 milimoli) de trietilamină și se adaugă și o soluție de 1,32 g 9 (0,93 ml, 12,0 milimoli) de clorură de metansulfonil în 10 ml diclorometan, prin picurare, sub răcire cu apă răcită cu gheață. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp 11 de 4 h, spălat de două ori cu 30 ml apă și 30 ml de soluție saturată de clorură de sodiu fiecare, trecut peste sulfat de magneziu și evaporat în vacuum. Produsul brut astfel obținut 13 este recristalizat din 55 ml acetonitril și spălat cu 20 ml de dietileter. Se obțin astfel 2,12 g din compusul dorit, randament 61%, punct topire: 211-214°C. 15

C₁₈H₁₂N₄O₄ (348,32) ¹H RMN ((CD₃)₂SO) δ 8,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,60 (1H, dd, 17 J=8,4 Hz și J=1,8 Hz), 7,28 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,20 (1H, s), 6,15 (1H, s), 3,91 (1H, d, J=13,9 Hz), 3,18 (1H, d, J=13,8 Hz), 2,56 (3H, s). 19

Exemplul 19.5-(3-metil-4-nitrofenil)-8-(semicarbazono-metil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepină 21

Un amestec de 3,51 g (10,0 milimoli) de 8-formil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină, 1,34g (12,0 milimoli) de clorhidrat de semicarbazidă, 1,01 23 g (12,0 milimoli) de acetat de sodiu anhidru și 100 ml de etanol anhidru este agitat sub fierbere, timp de 6 h. Amestecul de reacție este evaporat în vacuum, reziduul este suspendat 25 în 100 ml de apă, este agitat la temperatura camerei timp de % oră, este filtrat și spălat cu 25 ml apă. Produsul brut astfel obținut este încălzit la fierbere în 75 ml acetonă, timp de % 27 oră, răcit cu apă răcită cu gheață, produsul precipitat este filtrat și spălat cu 10 ml de acetonă rece. Se obțin astfel 3,34 g din compusul dorit, randament 81 %, punct topire: 260-264°C.29

C₁₉H₁₆N₆O₅ (408,38) ¹H RMN ((CD₃)₂SO) δ 10,63 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J=1,4 Hz),31

7,64 (1H, dd, J=8,4 Hz și J=1,7 Hz), 7,49 (1H, s ), 7,26 (1H, s), 6,85 (2H, s larg), 6,77 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,08 (1H, s), 4,55 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,63 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,57 (3H, s).33

Exemplul 20. 7-acetil-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină35

Un amestec de 3,37 g (10,0 milimoli) de 8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină și 25 ml clorură de acetil este agitat sub fierbere, timp de 37 3 h, după care clorură acidă este îndepărtată prin distilare în vacuum. Reziduul este preluat în 100 ml de diclormetan, s-a spălat cu 50 ml soluție saturată de carbonat de sodiu și 50 ml 39 apă. Faza organică este uscată pe sulfat de magneziu și s-a evaporat în vacuum. Produsul brut obținut este recristalizat din 50 ml de acetonitril. Astfel, se obțin 2,62 g din produsul dorit, 41 randament 69%, punct topire:115-116’C.

C₂₀H₁₇N₃O₅ (379,38) 43 ¹H RMN (CDCI₃) δ 7,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,4

Hz și J=1,8 Hz), 6,76 (1H, s ), 6,52 (1H, s), 6,08 (1H, s larg), 6,03 (2H, s larg), 2,63 (3H, s), 45

2,28 (3H, S), 2,63 (3H, s).

RO 121853 Β1

Exemplul 21. 7-(N-metil-carbamoil)-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-7H-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepină

Se dizolvă 3,37 g (10,0 milimoli) de 8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepină în 75 ml de dioxan anhidru, după care se adaugă 2,35 g (1,89 ml, 15,0 milimoli) de fenilcloroformiat și amestecul de reacție este agitat pe o baie de ulei având o temperatură de 80°C, timp de 3 h. Solventul este îndepărtat prin distilare în vacuum și la reziduu se adaugă soluție etanolică 33% de metilamină. Recipientul etanșat este agitat la temperatura camerei timp de 1 h și este supus evaporării. Reziduul este preluat în 100 ml diclormetan, spălat de două ori 50 ml apă fiecare, uscat pe sulfat de magneziu și evaporat în vacuum. Produsul brut obținut este cristalizat din 75 ml etanol. Astfel, se obțin 2,44 g din compusul dorit, randament 62%, punct topire: 246-248°C.

C₂₀H₁₈N₄O₅ (394,39)

Ή RMN (CDCIg) δ 7,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,43 (2H, m), 6,69 (1H, s ), 6,42 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,09 (1H, m), 6,01 (2H, s), 2,96 (3H, d, J=4,4 Hz), 2,62 (3H, s), 2,21 (3H, s).

Exemplul 22. 7-(N-cic!opropil-carbamoin-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-7H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină

Se dizolvă 3,37 g (10,0 milimoli) de 8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepină în 75 ml de dioxan anhidru, după care se adaugă 2,35 g (1,89 milimoli) de fenilcloroformiat și amestecul de reacție este agitat pe o baie de ulei având o temperatură de 80°C, timp de 7z oră. Solventul este îndepărtat prin distilare în vacuum și la reziduu se adaugă 15 ml cicloropilamină și amestecul este încălzit la fierbere timp de 2 zile. Excesul de amină este îndepărtat prin distilare în vacuum. Reziduul este preluat în 100 ml diclormetan, spălat de două ori 50 ml apă fiecare, uscat pe sulfat de magneziu și evaporat în vacuum. Produsul brut obținut este recristalizat din 45 ml acetonitril. Astfel, se obțin 2,98 g din compusul dorit, randament 71%, punct topire: 198-202°C.

C₂₂H₂₀N₄O₅ (420,43) ¹H RMN (CDCI₃) δ 7,99 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,42 (2H, m), 6,69 (1H, s ), 6,41 (1H, s), 6,22 (1H, m ), 6,15 (1H, s), 6,07 (2H, s), 2,77 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,21 (3H, s), 0,82 (2H, m), 0,62 (2H, m).

Exemplul 23. (+)-8-ciano-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină într-un tub bombă de 100 ml volum din oțel inoxidabil se cântăresc 10,12 g (30,0 milimoli) de 8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină și 50 ml acid acetic glacial. La suspensia la 15-20°C se adaugă 5,90 g (90,6 milimoli) de cianură de potasiu în timp de 5 min, sub răcire cu apă răcită cu gheață. Tubul bombă este etanșat. Amestecul de reacție este agitat la 70°C timp de 24 h, este răcit, agitat cu 350 ml diclormetan și 350 ml apă și straturile sunt separate. Faza apoasă este extrasă cu 150 ml diclormetan, faza organică este spălată cu 50 ml apă, uscată pe sulfat de magneziu și evaporată. Reziduul este cristalizat din 100 ml eter, filtrat și spălat cu eter. Se obțin astfel 10,40 g din compusul dorit, randament 95%, punct topire: 148-15ΓΟ.

C₁₉H₁₆N₄O₄ (364,35)

Exemp\u\24.(±)-7-acetil-8-ciano-7,8-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină

La 60 ml de clorură de acetil se adaugă 9,11 g (25,0 milimoli) de (±)-8-ciano-7,8dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină, la 15°C, sub agitare. Suspensia formată trece într-o soluție, în timp de 5 min, dar după o altă perioadă de timp de 5 min se reformează suspensia. Amestecul de reacție este agitat la 25°C timp de 6 zile, după care este evaporat în vacuum. La reziduu se adaugă 90 ml apă și amestecul este

RO 121853 Β1 agitat sub răcire, cu apă răcită cu gheață timp de /2 oră. Cristalele precipitate se filtrează și 1 se spală cu apă răcită cu gheață. Produsul brut este cristalizat din 150 ml de acetonitril. Cristalele sunt filtrate, spălate cu acetonitril și eter și se usucă. Se obțin astfel 6,84 g din 3 compusul dorit, randament 67%, punct topire: 253-255^<’C.

C₂₁H₁₈N₄O₅ (406,40)5 ¹H RMN (CDCI₃) δ 8,01 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,59 (2H, m), 6,99 (1H, s ), 6,52 (1H, s),

6,10 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,06 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,06 (1H, d, J=1,3 Hz), 3,08 (2H, s), 2,64 (3H,7

s), 2,28 (3H,S), 1,84 (3H,s).

Exemplul 25. (±)-8-ciano-7,d-dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-7-propionil-9H- 9

1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină

La 55 ml de clorură de propionil se adaugă 7,06 g (19,4 milimoli) de (±)-8-ciano-7,8-11 dihidro-8-metil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină, la 15°C. Amestecul de reacție este agitat la 25°C timp de 8 zile și se evaporă în vacuum. La reziduu 13 se adaugă 200 ml apă. Amestecul este agitat sub răcire cu apă răcită cu gheață timp de 1 h. Cristalele precipitate sunt filtrate și spălate cu apă răcită cu gheață. Produsul brut obținut 15 este recristalizat din 100 ml acetonitril. Cristalele sunt filtrate, spălate cu acetonitril și eter și uscate. Se obțin astfel 6,30 g din compusul dorit, randament 77%, punct topire: 191-193C. 17

C₂₂H₂₀N₄O₅ (420,41)

Exemplele 26-39. Metode generale pentru reducerea grupării nitro a compușilor pre- 19 parați conform exemplelor 1-25

Metoda A 21

Se dizolvă 5,0 milimoli din compusul nitro într-un amestec de 100 ml diclormetan și ml metanol. Soluția este hidrogenată în prezența a 0,10 g de catalizator paladiu pe 23 cărbune 10%, la o presiune de 5,065-10⁵ Pa. După hidrogenare, catalizatorul este îndepărtat prin filtrare, filtratul este evaporat în vacuum și produsul brut obținut este recristalizat. 25

Metoda B

Se dizolvă 3,45 g (25,0 milimoli) de carbonat de potasiu, 3,92 g (22,5 milimoli) de 27 ditionit de sodiu și 0,14 g (0,25 milimoli) de N,N'-b/s-octadecil-4,4'-bipiridinium-dibromură în 100 ml apă, după care soluția sau suspensia de 5,0 milimoli de compus nitro utilizat ca 29 material de plecare, format cu 100 ml acetat de etil este adăugat sub azot. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2-3 zile și straturile sunt separate. Faza 31 apoasă este extrasă de patru ori cu 50 ml acetat de etil fiecare. Straturile organice unite sunt spălate cu 50 ml soluție saturată de clorură de sodiu, filtrate prin strat de cărbune și 33 evaporate în vacuum. Produsul brut obținut este recristalizat.

Metoda C 35

Se suspendă 6,8 milimoli din compusul nitro într-un amestec de 130 ml de etanol și ml apă. La suspensie se adaugă 1,5 g din catalizatorul paladiu pe cărbune 10%, după 37 care, pe o perioadă de 10 min se adaugă 19,0 g (383,0 milimoli) hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție se încălzește la 36°C și materialul inițial intră în soluție. Amestecul de 39 reacție este agitat la temperatura camerei timp de de 2 h și Vz, în care timp amestecul de reacție se răcește la 25°C și produsul precipită. Catalizatorul este filtrat și spălat de două ori 41 cu 100 ml etanol și de două ori cu 200 ml de cloroform fiecare. Filtratul este evaporat în vacuum. La reziduul cristalin se adaugă 300 ml apă și amestecul este agitat timp de 1 h. 43 Cristalele sunt filtrate și spălate cu apă. Produsul brut astfel obținut este recristalizat.

Datele caracteristice ale compușilor astfel obținuți sunt prezentate în următorul tabel. 45

Exemplul nr.	Denumirea compusului	Formula brută	Solvent de cristalizare punct topire °C	Rând. (%)
26 Metoda A	5-(4-amino-3-metil)-9H-7,8-dihidro- 8-metil-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3] benzodiazepină	c₁₃h₁₇n₃o₂ (307,36)	dimetilformamidă 262-264	64
Analiză elementară C Η N calculat 70,34(%) 5,58(%) 13,67(%) găsit: 69,99(%) 5,38(%) 13,25(%)
¹H RMN ((CD₃)₂SO) δ 7,20 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J=8,2 Hz și J=2,0 Hz), 7,03 (1H,s), 6,69 (1H,s), 6,11 (1H, d, J), 0,7 Hz), 6,05 (1H, s), 5,24 (2H, s larg), 3,34 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,69 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,07 (3H,s), 2,01 (3H,s).
27 Metoda A	(±)-7-acetil-5-(4-amino-3-metilfenil)- 7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină	C₂₀H₂iN₃O₃ (351,41)	acetonitril 121-123	75
Analiză elementară C Η N calculat: 68,36(%) 6,02(%) 11,96(%) găsit: 67,51(%) 5,81(%) 12,16(%)
¹H RMN (CDCIg) δ 7,47(1 H,s), 7,31 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,76 (1H,s), 6,66 (1H, dd, J=8,4 Hz), 6,58 (1H, s), 5,99 (2H, m), 4,08 (2H, s larg), 2,66 (2H, m), 2,19 (3H,s), 2,01 (3H, s), 1,31 (3H, d, J=6,2 Hz).
28 Metoda A	(±)-5-(3-metil-4-amino-fenil)-7,8dihidro-8-metil-7-propionil-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină	C₂₁H₂₃N₃O₃ (365,44)	acetonitril 170-172	78
Analiză elementară C Η N calculat: 69,02(%) 6,34(%) 11,50(%) găsit: 69,00(%) 6,28(%) 11,23(%)
Ή RMN (CDCI₃) δ 7,46(1H, s larg),7,33 (1H, dd, J=8,2 Hz și J=1,8 Hz), 6,76 (1 H,s), 6,66 (1H, dd, J=8,3 Hz), 6,57 (1 H,s), 6,00 (1H, d, J=1,3 Hz), 5,95 (1H, d, J=1,3 Hz), 5,21 (2H, m), 4,05 (2H, s larg), 2,65 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,18 (3H, s), 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,03 (3H, t, J=7,5 Hz).

RO 121853 Β1

Exemplul nr.	Denumirea compusului	Formula brută	Solvent de cristalizare punct topire °C	Rând. (%)
29	(±)5-(4-amino-3-metilfenil-7-(N-	C22H24N4O3	dietileter	60
	ciclopropil-carbamoil)-7,8-dihidro-8metil-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină	(392,46)	179-181
Metoda B	Analiză elementară C	H	N
	calculat: 67,33(%) 6,16(%)	14,28(%)
	găsit: 67,29(%) 6,13(%)	14,10(%)
	¹H RMN (CDCI₃) δ 7,29 (1 H, dd, J=8,2 Hz și J=1,6 Hz), 6,72 (1H, s), 6,66 (1H, D, J=8,2 Hz), 6,08 (1H, s larg), 5,98 (1H,s), 5,95 (1H, d, J=0,8 Hz), 5,16 (1H, m), 3,95 (2H, slarg), 2,81 (1H, dd, J=14,1 Hz și J=4,5 Hz), 2,64 (2H, m), 2,18 (3H, s),1,15 (3H, d, J=6,3 Hz),0,71 (2H, m), 0,51 (2H, m)
30	(±)5-(4-amino-3-metilfenil-7,8-	C20H22N4O4	etanol	78
	dihidro-8-metil-7-(N-metoxicarbamoil)-9H-1,3-dioxolo[4,5h][2,3]-benzodiazepină	(382,42)	150-152
Metoda A	Analiză elementară C	H	N
calculat: 62,82(%) 5,80(%)	14,65(%)
	găsit: 62,49(%) 5,83(%)	14,35(%)
	¹H RMN (CDCI3) δ 8,30 (1H,s), 7,26 (1H, s larg), 7,25 (1H, dd, J=8,2 Hz și
	J=2,2 Hz), 6,75 (1H, s), 6,67 (1H, D, J	=8,4 Hz), 6,59 (1H, s), 6,01 (1H, d,
	J=1,58 Hz), 5,98 (1H, d, J=1,5 Hz),5,18 (1H, m), 3,77 (3H, s), 2,70 (2H,
	m), 2,20 (3H, s), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz)
31	(±)5-(4-amino-3-metilfenil-7,8-	C2QH22N4O3	acetonitril	72
	dihidro-8-metil-7-(N-metilcarbamoil)-9H-1,3-dioxolo[4,5h][2,3]-benzodiazepină	(366,42)	177-180
Metoda A	Analiză elementară C	H	N
calculat: 65,56(%) 6,05(%)	15,29(%)
	găsit: 64,91 (%) 6,03(%)	14,98(%)
	¹H RMN (CDCI3) δ 7,34 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J=8,2 Hz și J=2,4 Hz), 6,73
	(1 H,s), 6,66 (1H, D, J=8,2 Hz), 6,58 (1 H,s), 5,97 (1H	,d, J=1,1 Hz), 5,95
	(1H, d, J=1,1 Hz), 5,87 (1H, m), 5,17 (1H, m), 3,98 (2H, s larg), 2,84 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,81(1H, dd, J=14,2 Hz și J=4,7Hz), 2,64 (1H, dd, J=14,0 Hz
	și J=10,2 Hz), 2,18 (3H,s), 1,15 (3H, d, J=6,3 Hz)

RO 121853 Β1

Exemplul nr.	Denumirea compusului	Formula brută	Solvent de cristalizare punct topire °C	Rând. (%)
32	acid (±)-7-acetil-5-(4-amino-3-	C20H20N4O4	acetonitril	72
	metilfenil)-7,8-dihidro-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin-8carboxilic-amidă	(380,41)	177-180
Metoda A	Analiză elementară C	H	N
calculat: 63,15(%) 5,30(%)	14,73(%)
	găsit: 62,30(%) 5,05(%)	14,29(%)
	¹H RMN ((CD₃))SO δ 7,30 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,3 Hz și
	J=1,9 Hz), 7,07 (1H, s larg), 6,98 (1H,	s), 6,64 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,10 (1H,
	d, J=0,6 Hz), 6,06 (1H, s), 5,51 (2H, s larg), 5,24 (1H, dd, J=12,3 Hz și
	J=5,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J=13,7 Hz și J=5,0 Hz),2,74	(1H,t, J=13,0 Hz),
	2,08 (3H, s), 2,00 (3H, s)
33	5-(4-amino-3-metilfenil)-8-ciano-9H-	C₁₈H₁₄N₄O₂	acetonitril	54
	1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină	(318,34)	252-255
Metoda B	Analiză elementară C	H	N
	calculat: 67,92(%) 4,43(%)	17,60(%)
	găsit: 67,66(%) 4,30(%)	17,02(%)
	Ή RMN ((CD₃))SO δ 7,27 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,19 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=8, Hz și J=1,8 Hz), 6,82 (1H, s), 6,65 (1H, d, J=8,4Hz), 6,18 (1H, d,
	J=0,7 Hz), 6,12 (1H, d, J=0,7 Hz), 5,58 (2H, s larg), 3,75 (1H, d, J=	13,6
	Hz), 3,10 (1H, d, J=13,6 Hz), 2,08 (3H, s)
34	5-(4-amino-3-metilfenil)-8-	CigHi₈N₆O₃	acetonitril	68
	(semicarbazono-metil)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepină	(378,39)	287-291
Metoda A	Analiză elementară C	H	N
	calculat: 60,31 (%) 4,79(%)	22,21 (%)
	găsit: 59,82(%) 4,67(%)	21,45(%)
	¹H RMN (CDCI₃) δ 10,54 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,20 (2H, m), 6,82 (2H, s larg), 6,72 (1H, s), 6,64 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,13 (1H, s), 6,03 (1H, s), 5,38 (2H, s larg), 4,42 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,56 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,09 (3H, s)

RO 121853 Β1

Exemplul nr.	Denumirea compusului	Formula brută	Solvent de cristalizare punct topire °C	Rând. (%)
35	7- acetil-5-(4-amino-3-metilfenil)- 8- metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină	θ20^19^3θ3 (349,39)	acetonitril 222-223	63
Metoda B	Analiză elementară C H calculat: 68,75(%) 5,48(%) găsit: 68,43(%) 5,42(%)	N 12,03(%) 11,80(%)
	Ή RMN (CDCI₃) δ 7,28 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,2 Hz și J=2,0 Hz), 6,73 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,63 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,32 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,03 (1H, d, J=1,1 Hz), 5,96 (1H, d, J=1,2 Hz), 3,90 (2H, s larg), 2,27 (3H, d, J=1,2 Hz), 2,23 (3H, s), 2,17 (3H, s)
36	5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(N-metilcarbamoil)-8-metil-7H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepină	θ2θΗ2θΝ₄0₃ (364,41)	terț-butilmetileter 208-209	69
Metoda B	Analiză elementară C H calculat: 65,92(%) 5,53(%) găsit: 65,07(%) 5,48(%)	N 15,37(%) 14,81 (%)
	¹H RMN (CDCI3) δ 7,20 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J=8,2 Hz și J=1,9 Hz), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,63 (1H, d, J=8,2Hz), 6,13 (1H, s), 6,03 (1H, q, J=4,8 Hz), 6,00 (1H, s larg), 5,94 (1H, s, larg), 3,90 (1H, d, J=1,1 Hz), 5,96 (1H, d, J=1,2 Hz), 3,90 (2H, s larg), 2,93 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,21 (3H, s), 2,16 (3H, s)
37	5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(Nciclopropil-carbamoil)-8-metil-7H1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină	C22H22N4O3 (390,45)	etanol 208-209	65
Metoda B	Analiză elementară C H calculat: 67,68(%) 5,68(%) găsit: 67,39(%) 5,68(%)	N 13,35(%) 13,97(%)
	¹H RMN (CDCI3) δ 7,15 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,4 Hz și J=2,2 Hz), 6,67 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 6,22 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,01 (1H, s larg), 5,95 (1H, s larg), 3,85 (2H, s larg), 2,72 (1H, m), 2,22 (3H, d, J=1,1 Hz), 2,17 (3H, s), 0,76 (2H, m), 0,60 (2H, m)

RO 121853 Β1

Exemplul nr.	Denumirea compusului	Formula brută	Solvent de cristalizare punct topire “C	Rând. (%)
38 Metoda C	(±)-7-acetil-5-(4-amino-3-metilfenil)- 8-ciano-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3- dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepină	^21^20^4θ3 (376,42)	acetat de etil 156-158	62
Analiză elementară C Η N calculat: 67,01 (%) 5,36(%) 14,88(%) găsit: 64,39(%) 5,55(%) 14,42(%)
¹H RMN (CDCI₃) δ 7,39 (1H, d, J=1,4 Hz),7,30 (1H, dd, J=2,0 Hz și J=8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,07 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,01 (1H, d, J=1,3 Hz), 4,06 (2H, s larg), 3,03 (1H, d, J=14,0 Hz), 2,93 (1H, d, J=14,0 Hz), 2,18 (3H, s), 2,17 (3H, s), 1,81 (3H, s)
39 Metoda C	(±)-5-(4-amino-3-metilfenil)-8-ciano - 7,8-dihidro-8-metil-7-propionil-9H1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină	C22H22H4O3 H₂O (408,46)	dietileter 162-163	69
Analiză elementară C Η N calculat 64,69(%) 5,92(%) 13,72(%) găsit: 62,63(%) 5,62(%) 13,26(%)
¹H RMN (CDCI₃) δ 7,39 (1H, s),7,31 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,97 (1H, s), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,63 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,01 (1H, s), 4,06 (2H, s larg), 3,03 (1H, d,J=13,9 Hz), 2,92 (1H, d, J=13,6 Hz), 2,60 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,81 (3H, s), 1,10(3H, t, J=7,4 Hz)

Revendicări

Claims

1. Compuși cu formula generală

RO 121853 Β1

R⁵ și R⁶ în mod independent unul față de celălalt, reprezintă hidrogen sau alchil inferior sau împreună cu atomul de azot, la care sunt atașați, formează un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, saturat sau nesaturat, opțional conținând unul sau mai mulți alți atomi de azot, sulf și/sau oxigen;

R² este nitro sau amino;

R³ reprezintă hidrogen, alcanoil inferior sau CO-NR⁷R^a, în care

R⁷ și R⁸, în mod independent unul față de celălalt, reprezintă hidrogen, alcoxi inferior, alchil inferior sau cicloalchil inferior sau împreună cu atomul de azot, la care sunt atașați, formează un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, saturat sau nesaturat, opțional conținând unul sau mai mulți alți atomi de azot, sulf și/sau oxigen;

dacă R³ și R⁴ sunt prezenți, legăturile între pozițiile C8 și C9 și între pozițiile C8 și N7 sunt legături simple; și dacă R³ este prezent și R⁴ lipsește, legătura dintre pozițiile C8 și C9 este o legătură dublă și legătura dintre pozițiile C8 și N7 este o legătură simplă, și sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic ale acestora.

2. Compuși conform revendicării 1, cu formula generală IA:

(IA) caracterizați prin aceea că R¹ și R² au semnificațiile prezentate în revendicarea 1 și sărurile acestora de adiție acidă, farmaceutic acceptabile.

3. Compuși conform revendicării 1, cu formula generală IB:

(IB) caracterizați prin aceea că R¹, R², R³ și R⁴ au semnificațiile prezentate în revendicarea 1 și sărurile acestora de adiție acidă, farmaceutic acceptabile.

RO 121853 Β1

4. Compuși conform revendicării 1, cu formula generală IC:

o (IC)

R^! caracterizați prin aceea că R¹ , R² și R³ au semnificațiile prezentate în revendicarea 1 și sărurile acestora de adiție acidă, farmaceutic acceptabile.

5. Compuși conform oricăreia dintre revendicările 1-4, caracterizați prin aceea că R² este amino.

6. Compuși cu formula generală IB conform revendicării 5.

7. Compuși conform revendicării 6, caracterizați prin aceea că R¹ reprezintă metil sau ciano; R²este amino; R³ reprezintă alcanoil inferior sau -CONR⁷R⁸; R⁷ este hidrogen; R⁸este alchil inferior, alcoxi inferior sau cicloalchil inferior și R⁴ reprezintă hidrogen sau metil.

8. Compus conform revendicării 7 caracterizat prin aceea că este 7-acetil-5-(4amino-3-metilfenil)-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină.

9. Compuși conform revendicării 7 selectați dintre:

5-(3-metil-4-amino-fenil)-7-propionil-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3-dioxolo[4,5-

h][2,3]benzodiazepină;

5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(N-ciclopropil-carbamoil)-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină;

5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(N-metoxi-carbamoil)-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3d ioxolo [4,5- h] [2,3] benzod iazepi n ă;

5-(4-amino-3-metilfenil)-8-ciano-7-propionil-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3-dioxolo[4,5h] [2,3] benzod iaze pin ă.

10. Compuși conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că R¹ este metil; R²reprezintă amino; R³ este alcanoil inferior sau -CONR⁷R⁸; R⁷ este hidrogen și R⁸ reprezintă alchil inferior, alcoxi inferior sau cicloalchil inferior.

11. Compuși conform revendicării 10 selectați dintre:

7-acetil-5-(4-amino-3-metilfenil)-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepină;

7-(N-metil-carbamoil)-5-(4-amino-3-metilfenil)-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină;

7-(N-ciclopropil-carbamoil)-5-(4-amino-3-metilfenil)-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepină.

RO 121853 Β1

12. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care

R⁵ și R⁶, în mod independent unul față de celălalt, reprezintă hidrogen sau alchil inferior sau împreună cu atomul de azot, la care sunt atașați, formează un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, saturat sau nesaturat, opțional conținând unul sau mai mulți alți atomi de azot, sulf și/sau oxigen;

R² este nitro sau amino;

R³ reprezintă hidrogen, alcanoil inferior sau CO-NR⁷R⁸, în care

dacă R³ și R⁴ sunt prezenți, legăturile între pozițiile C8 și C9 și între pozițiile C8 și N7 sunt legături simple; și dacă R³ este prezent și R⁴ lipsește, legătura dintre pozițiile C8 și C9 este o legătură dublă și legătura dintre pozițiile C8 și N7 este o legătură simplă) și sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic ale acestora, caracterizat prin aceea că cuprinde

oxidarea 8-ιτ)βίϊΙ-5-(4-ηΚΓθ-3-πιβΙΐΙίβηΐΙ)-9Η-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinei cu formula II:

RO 121853 Β1 sau

(iv) oxidarea 8-formil-5-(3-metil-4-nitrofenil)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepinei cu formula III sau

c) pentru prepararea compușilor cu formula generală V:

d) pentru prepararea compusului cu formula generală VI:

RO 121853 Β1 (în care R⁷ și R⁸au semnificațiile definite mai sus), reacționarea acidului carboxilic cu formula 1 IV sau a unui derivat reactiv al acestuia cu formula V cu o amină cu formula generală HNR⁷R⁸ sau 3

e) pentru prepararea compușilor cu formula generală VII:

(VII) (în care R¹' este ciano, -CH=NOH sau -CH=NNHCONH₂), transformarea în compusul cu formula lila grupei formil în grupă R¹' sau

f) pentru prepararea compușilor cu formula generală VIII:

(VIII) (în care R¹ și R⁴ au semnificațiile definite mai sus), saturarea dublei legături C8-N7 prin adiție sau reducere sau

g) pentru prepararea compușilor cu formula generală IX:

RO 121853 Β1 (în care R³ este alcanoil inferior), reacționarea unui compus cu formula generală VIII cu un compus capabil să introducă o grupare alcanoil inferior sau

h) pentru prepararea compușilor cu formula generală X:

i) pentru prepararea compușilor cu formula generală XI:

j) pentru prepararea compușilor cu formula generală XII:

(XII)

RO 121853 Β1 (în care Z este o grupă scindabilă), reacționarea compusului cu formula II cu un compus 1 capabil să introducă gruparea -COZ sau

k) pentru prepararea compușilor cu formula generală XIII: 3 (în care R⁷ și R⁸ au semnificațiile definite mai sus), reacționarea unui compus cu formula generală XII cu o amină cu formula generală HNR⁷R⁸ sau

I) pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care R² este amino, reducerea compusului corespunzător cu formula generală I, în care R² este nitro; și dacă se dorește, transformarea unui compus cu formula generală I într-o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau obținerea unui compus liber cu formula generală I dintr-o sare.

13. Procedeu conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că cuprinde reducerea unui compus cu formula generală II, VII, IX, XI, XII sau XIII.

14. Procedeu conform revendicării 13, caracterizat prin aceea că cuprinde efectuarea reducerii prin utilizarea clorurii stanoase (II), ditionitului de sodiu sau cu ajutorul hidrogenării catalitice.

15. Procedeu conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că cuprinde utilizarea de nichel Raney, catalizator paladiu sau platină și ca sursă de hidriogen: hidrogen, hidrazină, hidrat de hidrazină, acid formic, formiat de trialchilamoniu sau un formiat alcalin.

16. Compoziție farmaceutică, care cuprinde ca ingredient activ un compus cu formula generală I, în care

R¹ reprezintă metil, formil, carboxi, ciano, -CH=NOH, -CH=NNHCONH₂ sau -NR⁵R⁶în care R⁵ și R⁶ în mod independent unul față de celălalt, reprezintă hidrogen sau alchil inferior sau împreună cu atomul de azot, la care sunt atașați, formează un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, saturat sau nesaturat, opțional conținând unul sau mai mulți alți atomi de azot, sulf și/sau oxigen; R² este nitro sau amino; R³ reprezintă hidrogen, alcanoil inferior sau CO-NR⁷R⁸, în care R⁷ și R⁸ în mod independent unul față de celălalt, reprezintă hidrogen, alcoxi inferior, alchil inferior sau cicloalchil inferior sau împreună cu atomul de azot, la care sunt atașați, formează un inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi, saturat sau nesaturat, opțional conținând unul sau mai mulți alți atomi de azot, sulf și/sau oxigen; R⁴ este hidrogen sau alchil inferior, liniile întrerupte au următoarele semnificații:

dacă R³ și R⁴ sunt prezenți, legăturile între pozițiile 08 și C9 și între pozițiile C8 și N7 sunt legături simple; și dacă R³ este prezent și R⁴ lipsește, legătura dintre pozițiile C8 și C9 este o legătură dublă și legătura dintre pozițiile C8 și N7 este o legătură simplă) și sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic ale acestora.

RO 121853 Β1

17. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că, cuprinde ca ingredient activ un compus cu formula generală I în care R² este amino.

18. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că, cuprinde ca ingredient activ un compus cu formula generală IB.

19. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 18, caracterizată prin aceea că, cuprinde ca ingredient activ un compus cu formula generală IB, în care R¹ este metil sau ciano; R² reprezintă amino; R³ este alcanoil inferior sau -CONR⁷R⁸; R⁷ este hidrogen; R⁸reprezintă alchil inferior, alcoxi inferior sau cicloalchil inferior și R⁴ reprezintă hidrogen sau metil.

20. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 19, caracterizată prin aceea că, cuprinde ca ingredient activ 7-acetil-5-(4-amino-3-metilfenil)-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină.

21. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 19, caracterizată prin aceea că, cuprinde ca ingredient activ, un compus selectat dintre:

5-(3-metil-4-aminofenil)-7-propionil-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină;

5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(N-ciclopropil-carbamoil)-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină;

5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(N-metoxi-carbamoil)-7,8-dihidro-8-metil-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină;

22. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că, cuprinde ca ingredient activ un compus cu formula generală IC, în care R¹ este metil; R²reprezintă amino; R³ este alcanoil inferior sau -CONR⁷R⁸; R⁷ este hidrogen și R⁸ reprezintă alchil inferior, alcoxi inferior sau cicloalchil inferior.

23. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 22, caracterizată prin aceea că, cuprinde ca ingredient activ, un compus selectat dintre:

7-acetil-5-(4-amino-3-metilfenil)-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină;

7-(N-ciclopropil-carbamoil)-5-(4-amino-3-metilfenil)-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepină.

24. Compoziții farmaceutice, conform revendicării 16, caracterizate prin aceea că, cuprind ca ingredient activ un compus cu formula generală I, așa cum este definit în revendicarea 1 sau o sarede adiție acidă, farmaceutic acceptabilă a acestuia, având efect neuroprotector, utilizabil în tratamentul simptomelor care însoțesc toate tipurile de neurodegenerare, în special boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroză amiotropică laterală, congestie cerebrală, dereglări acute de cap, epilepsie, împotriva spasmurilor, ameliorarea durerii, pentru a influența vomitarea, schizofrenia, migrena, problemele de urinare, ca anxiolitic, împotriva dependenței de droguri și pentru a ameliora simptomele Parkinsonismului.

RO 121853 Β1

25. Procedeu pentru prepararea compozițiilor farmaceutice, conform revendicărilor 1 16-23, care cuprinde amestecarea unui compus cu formula generală I sau a unei sări de adiție acidă, farmaceutic acceptabilă, a acestuia, cu un purtător farmaceutic, inert, solid sau 3 lichid și aducerea amestecului într-o formă galenică.

26. Utilizarea compușilor cu formula generală I și a sărurilor acestora de adiție acidă, 5 farmaceutic acceptabile, pentru prepararea compozițiilor farmaceutice având efect neuroprotector, utilizabil în tratamentul simptomelor care însoțesc toate tipurile de neuro- 7 degenerare, în special boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroză amiotropică laterală, congestie cerebrală, dereglări acute de cap, epilepsie, împotriva spasmurilor, ameliorarea 9 durerii, pentru a influența vomitarea, schizofrenia, migrena, problemele de urinare, ca anxiolitice, împotriva dependenței de droguri și pentru a ameliora simptomele Parkinsonismului. 11