DE69819166T2

DE69819166T2 - 8-substituierte-9h-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin derivate als ampa/kainate-rezeptor-hemmer

Info

Publication number: DE69819166T2
Application number: DE69819166T
Authority: DE
Inventors: Zoltán RAtkai; J Zsef Barkoczy; Geza Schneider; Judit Cselenyák; Gyula Simig; Lásl Balázs; Imre Domán; Zoltán Greff; Peter Kotay Nagy; Peter Seres; Geza Szabo; István Gacsályi; Gábor Gigler; István Gyertyán; György LEVAY; Attila Kovács; Tamás Szabados; András Egyed; Károly TIHANYI
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1997-08-12
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2018-08-08
Also published as: NZ503300A; SK1772000A3; BR9812120A; AU735490B2; PL338680A1; NO20000655D0; UA67749C2; EP1003749A1; WO1999007707A1; JP2001512730A; KR20010022862A; DK1003749T3; US6562810B1; CA2300302A1; DE69819166D1; CN1109033C; CN1272846A; AU8818198A; NO20000655L; ATE252586T1

Description

Die Erfindung betrifft neue 8-substituierte 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/-benzodiazepin-Derivate, eine diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zur Herstellung des Wirkbestandteils.
Genauer gesagt betrifft die Erfindung 8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivate der Formel I
worin
X für eine Carbonylgruppe steht, und
R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoyloxygruppe, eine (C_1-4-Alkyl)sulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ steht, worin
R⁴ und R⁵ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoylgruppe oder eine C_1-6-Alkylgruppe stehen, wobei letztere wahlweise durch eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Bauteilen substituiert ist und ein oder zwei Stickstoffatom(e) oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom als Heteroatom umfasst, oder durch eine N-/Phenyl-(C_1-4-alkyl)/-N-(C_1-4-alkyl)aminogruppe, worin die Phenylgruppe wahlweise durch 1 bis 3 Substituent(en) substituiert ist, wobei der Substituent aus einer C_1-4-Alkoxygruppe besteht, oder
R⁴ und R⁵ mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise mit einem weiteren Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Bauteilen bilden, oder einen 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-enyl-Ring, oder
X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHNOH oder eine Gruppe der Formel -COR⁶ bildet, worin
R⁶ für eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Naphthyloxygruppe oder eine Aminogruppe steht, wobei letztere wahlweise durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
R² für eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine (C_1-4-Alkanoyl)aminogruppe steht,
R³ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁷ steht, worin
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, substituiert durch 1 bis 3 Halogenatome, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Pyridylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet. wobei die zwei letzten Gruppen wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, worin
R⁸ und R⁹ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, wahlweise substituiert durch eine Phenylgruppe oder eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Bauteilen und eine Stickstoffgruppe und eine Stickstoff- und eine Sauerstoffgruppe enthaltend, stehen, und wobei die Phenylgruppe wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei der Substituent aus einer C_1-4-Alkoxygruppe besteht,
R⁸ und R⁹ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Bauteilen bilden, und welche wahlweise durch eine Phenylgruppe substituiert ist, welche wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei der Substituent aus einem Halogenatom oder einer C_1-4-Alkoxygruppe besteht,
n einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzt,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, oder
Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet, oder
X für eine Methylengruppe steht,
R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, und
Y eine Methylgruppe ist, oder
Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet, oder
X für eine Methylengruppe steht,
R¹ für eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoyloxygruppe, eine (C_1-4-Alkyl)sulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ steht, wobei
R⁴ und R⁵ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoylgruppe oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten, wobei letztere wahlweise durch eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Bauteilen substituiert ist und 1 oder 2 Stickstoffatome) oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom als Heteroatom umfasst, oder durch eine N-/Phenyl-(C_1-4-alkyl)/-N-(C_1-4-alkyl)aminogruppe, wobei die Phenylgruppe wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei der Substituent aus einer C_1-4-Alkoxygruppe besteht, oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise mit einem weiteren Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Bauteilen oder einen 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-enyl-Ring bilden,
R² und R³ wie oben definiert sind und
Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, oder
Y bildet zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7,
mit der Maßgabe, dass

1) wenn Y zusammen R³ eine Valenzbindung bildet, und X für eine Methylengruppe steht, dann R¹ etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist, und
2) wenn Y für eine Methylgruppe steht und R³ für eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁷ steht, dann X etwas anderes als eine Methylengruppe ist, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze oder quaternäre Ammonium-Derivate davon.

Mehrere 2,3-Benzodiazepin-Derivate mit biologischer Aktivität sind bekannt.
Tofisopam, d. h. 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin, mit anxiolytischem Effekt ist aus der HU-P Nr. 155 572 bzw. der GB-P Nr. 1 202 579 bekannt. Die bekannte Verbindung schließt nicht das Ringsystem 1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin ein.
Aus der HU-P Nr. 186 760 sind 7,8-Dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivate mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem bekannt, neben anderen. Die bekannten Verbindungen werden hergestellt durch Reduzieren des entsprechenden 8-Methyl-9H-1,3-dioxolo-/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivates.
Verschiedene substituierte 8-Methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivate sind aus der HU-P Nr. 191 698 und der entsprechenden GB-P Nr. 2 162 184 bekannt. Die bekannten Verbindungen besitzen antiaggressive und anxiolytische Aktivitäten.
Ein neues Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen 8-Methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivaten mit antiaggressiver Aktivität ist aus der HU-P Nr. 191 702 bekannt. Gemäß dem neuen Verfahren wird das geeignet substituierte 2-Acetonyl-4,5-methylendioxybenzophenon mit einem Überschuss an Hydrazinhydrat umgesetzt.
Ferner werden 7,8-Dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivate mit gegen Depression gerichteten und gegen Parkinson gerichteten Aktivitäten aus der HU-P Nr. 206 719 bekannt.
Eine physikalische Form von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin, welche als ein AMPA-Antagonist brauchbar ist, ist in der EP Nr. 699 678 beschrieben.
7-Acyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivate mit gegen Krämpfe gerichteter und muskelrelaxierender Aktivität sind aus der EP Nr. 492 485 bekannt.
Enantiomere von 7,8-Dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin sind in der WO 95/01357 beschrieben. Die bekannten Enantiomere sind als Intermediate bei der Synthese von therapeutisch aktiven Verbindungen brauchbar.
In der EP Nr. 699 677 ist ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von bekannten Dihydro-2,3-benzodiazepin-Derivaten beschrieben.
5-(4-substituiertes Phenyl)-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivate sind in der FR 2 566 774 beschrieben. Die Verbindungen besitzen antiaggressive Aktivität.
In der J. Am. Chem. Soc., 117, 12358-9 (1995) ist eine enantioselektive Synthese für die Herstellung von 7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-7H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin beschrieben.
7-Acyl-5-(4-aminophenyl)-8-alkyl-7H-1,3-dioxolo/4,5-h//-2,3/benzodiazepin sind in der DE-P Nr. 44 28 835 beschrieben. Die bekannten Verbindungen inhibieren AMPA-Rezeptoren.
Eine enantioselektive Synthese für die Herstellung von 7-Acyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivaten ist aus der J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1995, 1423–1427, bekannt.
Einige der 2,3-Benzodiazepin-Derivate üben ihre Wirkung durch die nicht-kompetitive Inhibierung der AMPA/Kainat-Rezeptoren (Donevan, S. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25–29 (1994)), aus.
Aus der Literatur ist bekannt, dass AMPA/Kainat-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei den akuten und chronischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems spielen. Durch die Inhibierung dieser Rezeptoren können muskelrelaxierende, neuro-protektive und krampfinhibierende Wirkungen erreicht werden (Vizi, E. S. et al., CNS Drug Reviews, 2, 91–126 (1996); Lees, G. L., CNS Drugs, 5, 51–74 (1996)).
Das Ziel der Erfindung ist die Herstellung von neuen 2,3-Benzodiazepin-Derivaten, welche wirksamer sind als die bekannten 2,3-Benzodiazepin-Derivate.
Es wurde herausgefunden, dass das obige Ziel erreicht wird durch die neuen 8-substituierten 9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivaten, welche – aufgrund ihres nicht-kompetitiven AMPA/Kainat-Effektes – beträchtliche muskel-relaxierende, neuroprotektive und krampflösende Aktivitäten besitzen.
Somit können die neuen Verbindungen zur Behandlung von jedweder Erkrankung (wie Epilepsie, zu Muskelkrampf führenden Erkrankungen, verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen, Schlaganfall) angewendet werden, in denen die Inhibierung der AMPA/Kainat-Rezeptoren günstig ist.
In der Beschreibung und den Ansprüchen ist in der Definition der Substituenten unter einer C_1-4-Alkoxygruppe vornehmlich eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe, gemeint.
Eine C_1-4-Alkylgruppe ist eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Isobutylgruppe. Vorzugsweise ist eine C_1-4-Alkylgruppe eine Methyl- oder eine Ethylgruppe.
Eine C_1-4-Alkylgruppe kann zusätzlich zu den oben aufgelisteten Alkylgruppen z. B. eine n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder 2,3-Dimethylbutylgruppe etc. sein.
Eine C_1-4-Akanoylgruppe ist vornehmlich eine Formyl-, Acetyl- oder n-Propionylgruppe. Vorzugsweise ist eine C_1-4-Alkanoylgruppe eine Acetylgruppe.
In entsprechender Weise ist eine C_1-4-Alkanoylgruppe vornehmlich eine Formyloxy-, Acetyloxy- oder n-Propionyloxygruppe.
Unter einer gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Gruppe mit 5 oder 6 Baugliedern und um fassend ein oder zwei Stickstoffatome) oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff als Heteroatom, z. B. eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl- oder Morpholinogruppe, gemeint. Geeigneterweise ist das andere Stickstoffatom der Piperazinylgruppe substituiert.
Wenn die Substituenten R⁴ und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Baugliedern bilden, enthält die heterocyclische Gruppe ein oder zwei Stickstoffatome) oder ein Stickstoff und ein Sauerstoffatom als Heteroatom, und sie besteht aus einem Ring oder zwei kondensierten Ringen. Der heterocyclische Ring bzw. die heterocyclischen Ringe enthalten keine Doppelbindung oder ein oder mehrere Doppelbindungen. Die obige heterocyclische Gruppe ist z. B. eine Pyrrolidinyl-, Imidazolyl-, Piperidinyl-, Pyridyl-, Morpholino-, Piperazinyl- oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-enyl-Gruppe. Geeigneterweise ist eines der Stickstoffatome der Piperazinylgruppe substituier.
Unter einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz ist ein Säureadditionssalz, welches mit einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc., oder mit einer pharmazeutisch geeigneten organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure etc., gemeint.
Ein quaternäres Ammoniumderivat ist ein Derivat, in dem eines der Stickstoffatome einer Verbindung der Formel I in einer quaternisierten Form vorliegt.
Die Erfindung schließt jedwede Isomeren der Verbindungen der Formel I und die Mischungen davon ein.
Unter den Isomeren der Verbindungen der Formel I sind – aufgrund der Anwesenheit von mindestens einem chiralen Zentrum beide Enantiomere und – aufgrund von Isomerismus, welcher im Falle von bestimmten Substitutionen vorliegt – die Isomere E und Z, Diastereomere, tautomere Formen und Mischung davon wie das Racemat gemeint.
Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I besteht aus den 8-substituierten 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivaten und pharmazeutisch geeigneten Säure-Additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten davon, wobei in der Formel I,
X für eine Carbonylgruppe steht, und
R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Methylsulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ steht, worin
R⁴ und R⁵ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Acetylgruppe oder eine C_1-4-Alkylgruppe stehen, wobei letztere wahlweise durch eine Morpholino- oder eine Dimethoxyphenylethyl-N-(methyl)aminogruppe substituiert ist, oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise mit einem weiteren Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 9 Bauteilen bilden, oder
X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHNOH bildet,
R² für eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht,
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe steht,
Y für ein Wasserstoffatom steht oder
Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet, oder
X für eine Methylengruppe steht,
R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, und
Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet, oder
X für eine Methylengruppe steht,
R¹ für eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Methylsulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ steht, worin
R⁴ und R⁵ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Acetylgruppe oder eine
C_1-4-Alkylgruppe stehen, wobei letztere wahlweise durch eine Morpholino- oder eine N-(Dimethoxyphenylethyl)-N-(methyl)aminogruppe steht, oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise mit einem weiteren Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 9 Bauteilen bilden,
R² und R³ wie oben definiert sind und
Y ein Wasserstoffatom ist, oder
Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet,
mit der Maßgabe, dass
wenn Y zusammen R³ eine Valenzbindung bildet, und X für eine Methylengruppe steht, dann R¹ etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist.
Innerhalb der oben genannten Untergruppe bestehen besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung der folgenden 8-substituierten 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivaten und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten davon aus:
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäureamid,
5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin,
5-(4-Aminophenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Eine weitere bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Erfindung besteht aus den 8-substituierten 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivaten der Formel 1, worin
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -COR⁷ steht, worin
R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, oder eine Gruppe der Formel (CH₂)_n-NR⁸R⁹ steht, worin
R⁸ und R⁹ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, wahlweise substituiert durch eine Phenylgruppe oder eine Morpholinogruppe, stehen, und die Phenylgruppe ist wahlweise durch ein oder zwei Methoxygruppe(n) substituiert, oder
R⁸ und R⁹ bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Bauteilen, und welche wahlweise durch eine Phenylgruppe substituiert ist, welche wahlweise durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituiert ist,
n einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzt.
X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁶ bildet, worin
R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe steht,
Y für eine Methylgruppe steht,
R² eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine (C_1-4-Alkanoyl)aminogruppe ist,
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Innerhalb der oben genannten Untergruppe bestehen geeignete Verbindungen der Erfindung aus den 8-substituierten 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivaten der Formel I, worin
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -COR⁷ steht, worin
R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-2-Alkylgruppe, substituiert durch ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel – (CH₂)_n-NR⁸R⁹ steht, worin
R⁸ und R⁹ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C_1-2-Alkylgruppe, wahlweise substituiert durch eine Phenylgruppe oder eine Morpholinogruppe, stehen, und die Phenylgruppe ist wahlweise durch zwei Methoxygruppen substituiert, oder
R⁸ und R⁹ bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom eine Pyridinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder Piperazinylgruppe, wobei die Piperazinylgruppe durch eine Fluorphenyl- oder eine Methoxyphenylgruppe substituiert ist,
n einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzt,
X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe bildet,
R² eine Aminogruppe oder eine (C_1-4-Alkanoyl)aminogruppe bedeutet,
Y für eine Methylgruppe steht,
und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung bestehen aus den 8-substituierten 9H-1,3-Dioxolo-/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivaten der Formel I), worin
R² für eine Acetylamino- oder eine Propionylaminogruppe steht,
R¹, R³, X und Y wie in Anspruch 5 definiert sind,
und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon.
Die 8-substituierten 9H-1,3-Dioxolo-/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivate der Erfindung werden durch die folgenden Verfahren hergestellt:

a) zur Herstellung vom 8-Formyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin der Formel II
die innerhalb des Umfangs der Verbindungen der Formel I liegt, 8-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird; oder
b) zur Herstellung von 5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure der Formel III
welche innerhalb des Umfangs der Verbindungen der Formel I liegt, 8-Formyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin der Formel II mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird; oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine Imidazolylgruppe ist, R² für eine Nitrogruppe steht, X für eine Carbonylgruppe steht und Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure der Formel III mit 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt wird; oder
d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R¹ eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ ist, R² eine Nitrogruppe bedeutet, X für eine Carbonylgruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, R⁴ und R⁵ wie in Zusammenhang mit der Formel I definiert sind, 5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure der Formel III oder ein reaktives Derivat davon der Formel IV
worin Y¹ eine Abgangsgruppe ist, mit einem Amin der Formel V
umgesetzt wird, wobei R⁴ und R⁵ wie oben angegeben sind; oder
e) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R¹ eine C_1-4-Alkoxygruppe ist, R² für eine Nitrogruppe steht, X für eine Carbonylgruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure der Formel III mit einem C_1-4-Alkanol verestert wird; oder
f) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine (C_1-4-Alkyl)sulfonyloxygruppe ist, R² eine Nitrogruppe bedeutet, X für eine Methylengruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 8-Formyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin der Formel II mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird, und das erhaltene 8-(Hydroxymethyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin mit einem (C_1-4-Alkyl)sulfonylhalogenid umgesetzt wird; oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ bedeutet, R² für eine Nitrogruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, R⁴ und R⁵ wie in Zusammenhang mit der Formel I angegeben sind, 8-Formyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin der Formel II mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird, und das erhaltene 8-(Hydroxymethyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin oder ein reaktives Alkylierungs-Derivat davon der Formel VI
worin Q für eine Abgangsgruppe steht, mit einem C_1-4-Alkanol, einer C_1-4-Alkancarbonsäure oder einem reaktiven Acylierungs-Derivat davon oder einem Amin der Formel V umgesetzt wird, wobei R⁴ und R⁵ wie oben angegeben sind; oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X zusammen mit R¹ eine Gruppe der Formel -CHNOH bildet, R² für eine Nitrogruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 8-Formyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin der Formel II mit Hydroxylamin umgesetzt wird; oder
i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe bildet, R² eine Nitrogruppe bedeutet, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 8-(Hydroxyiminomethyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt wird; oder
j) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X zusammen mit R¹ eine Tetrazolylgruppe bildet, R² für eine Nitrogruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 8-Cyano-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin mit einem Alkalimetallazid umgesetzt wird; oder
k) zur Herstellung von 7,8-Dihydroverbindungen der Formel VI, welche eine engere Gruppe der Verbindungen der Formel I ist, worin X für eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe steht, und R¹ wie in Zusammenhang mit Formel I definiert ist, eine Verbindung der Formel VII
worin X und R wie oben angegeben sind, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird; oder
l) zur Herstellung von 7,8-Dihydro-7-acyl-Derivaten der Formel VIII
welche eine engere Gruppe der Verbindungen der Formel 1 ist, worin X für eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe steht, R¹ wie in Zusammenhang mit der Formel I angegeben ist, R³ für eine C_1-4-Alkanoylgruppe steht, ein 7,8-Dihydro-Derivat der Formel VI, worin X und R¹ wie oben definiert sind, mit einer C_1-4-Alkancarbonsäure oder einem reaktiven Acylierungs-Derivat davon umgesetzt wird; oder
m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R¹ eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ ist, R² für eine Nitrogruppe steht, X für eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe steht, eines von R⁴ und R⁵ eine C_1-4-Alkanoylgruppe bedeutet, wobei die andere wie in Zusammenhang mit der Formel I definiert ist, Y für ein Wasserstoffatom steht und in diesem Fall R³ für eine C_1-4-Alkanoylgruppe steht, oder Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, eine Verbindung der Formel I, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ ist, worin eines von R⁴ und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, während das andere wie oben definiert ist, X, R², Y und R³ wie oben angegeben sind, mit einer C_1-4-Alkancarbonsäure oder einem reaktiven Acylierungs-Derivat davon umgesetzt wird;
n) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen Y für eine Methylgruppe steht, -X-R¹ für eine Cyanogruppe steht, R³ ein Wasserstoffatom ist und R¹ eine Nitrogruppe bedeutet, die Verbindung der Formel IX
mit Wasserstoffcyanid umgesetzt wird; oder
o) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Y für eine Methylgruppe steht, R³ für ein Wasserstoffatom steht, R¹ für eine Nitrogruppe steht und -X-R¹ eine Gruppe der Formel -COR⁶ bedeutet, worin R⁶ wie in Zusammenhang mit der Formel I definiert ist, die Verbindung der Formel X
mit einer Mineralsäure hydrolysiert und die erhaltene Carbonsäure wahlweise zu einem Ester oder einem Carbonsäureamid umgewandelt wird; oder
p) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Y eine Methylgruppe bedeutet, -X-R¹ für eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁶ steht, R² eine Nitrogruppe bedeutet, R³ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet, und R⁶ wie in Zusammenhang mit der Formel I definiert ist, eine Verbindung der Formel I, in der Y, -X-R¹ und R² wie oben angegeben sind, R³ für ein Wasser stoffatom steht, mit einem (C_1-4-Alkyl)halogenid umgesetzt wird; oder
r) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Y für eine Methylgruppe steht, -XR¹ für eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁶ steht, R² eine Nitrogruppe bedeutet, R³ eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet, R⁷ für eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-NR⁸R⁹ steht, R⁶, R⁸, R⁹ und n wie in Zusammenhang mit der Formel I definiert sind, eine Verbindung der Formel XI
worin -X-R¹, R²- und n wie oben angegeben sind, X¹ eine Abgangsgruppe ist, vorzugsweise ein Chloratom, mit einem Amin der Formel HNR⁸R⁹ umgesetzt wird; und, sofern erwünscht, wird eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R² eine Nitrogruppe bedeutet, R¹, R³, X und Y wie in Zusammenhang mit der Formel I definiert sind, zu einer Verbindung der Formel I durch Reduktion umgewandelt wird, worin R² für eine Aminogruppe steht; und, sofern erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R² für eine Aminogruppe steht, R¹, R³, X und Y wie in Zusammenhang mit der Formel I angegeben sind, mit einer C_1-4-Alkancarbonsäure oder einem reaktiven Acylierungs-Derivat davon umgesetzt wird; und, sofern erwünscht, eine erhaltene Base der Formel I zu einem pharmazeutisch geeigneten Säure-Additionssalz umgewandelt oder aus dem Säure-Additionssalz freigesetzt wird; und, sofern erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säure-Additionssalz davon zu einem quaternären Ammonium-Derivat umgewandelt wird.

Bei dem Verfahren a) der Erfindung wird die Reaktion in einer sich bekannten Weise bei der Herstellung von Aldehyden (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Aldehyde, Band E3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1983) durchgeführt.
Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist Selenium(IV)-oxid.
Bei dem Verfahren b) der Erfindung wird die Reaktion in einer an sich bei der Herstellung von Car bonsäuren aus Aldehyden bekannten Weise (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsäure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985; Saul Patai: The chemistry of acid derivatives, John Wiley and Sons, New York) durchgeführt.
Bei den Verfahren c), d) und e) der Erfindung werden die Reaktion in einer bei den Transformationen von Carbonsäuren an sich bekannten Weise (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsäure und Carbonsäure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985) durchgeführt.
Bei den Verfahren f) und g) der Erfindung werden die Reaktionen in einer bei der Transformation von Oxoverbindungen zu Alkoholen an sich bekannten Weise (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Alkohole, Band VI, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1979) durchgeführt. Die gebildete Hydroxyverbindung wird ebenfalls in einer an sich bekannten Weise mit einem Alkylsulfonylhalogenid, vorzugsweise Methylsulfonylchlorid im Fall des Verfahrens f); umgesetzt; im Fall des Verfahrens g) wird der Alkylsulfonylester der Hydroxyverbindung mit einem Amin umgesetzt, oder die Hydroxyverbindung wird z. B. mit dem entsprechenden Alkancarbonsäureanhydrid acyliert.
Bei den Verfahren h), i) und j) der Erfindung werden die Reaktionen in einer bei Transformationen von Oxoverbindungen an sich bekannten Weise (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsäure und Carbonsäure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985; Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Heterane, Band III, Teil 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994) durchgeführt.
Bei dem Verfahren k) der Erfindung wird die Reduktion in einer an sich bekannten Weise durchgeführt (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band IV, Reduktion, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1989).
Bei den Verfahren f), g) und k) der Erfindung ist das Reduktionsmittel vorzugsweise Natriumtetrahydroborat.
Es ist anzumerken, dass im Fall der Reduktion einer Verbindung der Formel I, in der X für eine Carbonylgruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, R² für eine Nitrogruppe steht, unter Verwendung von einer äquimolaren Menge an Natriumtetrahydroborat nur die Carbonylgruppe reduziert wird. In der Gegenwart eines großen Überschusses an Natriumtetrahydroborat wird zusätzlich zu der Reduktion der Carbonylgruppe die Doppelbindung zwischen dem Ringstickstoff in Position 7 und dem Ringkohlenstoffatom in Position 8 ebenfalls gesättigt.
Bei den Verfahren l) und m) der Erfindung werden die Acylierungsreaktionen im Allgemeinen unter Verwendung eines reaktiven Acylierungsderivats der C_1-4-Alkancarbonsäure, wie Säurehalogenid, Säureanhydrid oder einem aktiven Ester, bei einer Temperatur von –20 bis +150°C, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindungsmittels und/oder Pyridins, in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsäure und Carbonsäure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985; S. Patai: The chemistry of amides, Interscience Publishers, 1970).
Bei dem Verfahren n) der Erfindung wird die Reaktion der Verbindung der Formel IX und von Wasserstoffcyanid in einer aus der Literatur bekannten Weise durchgeführt (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart).
Das 8-Methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat der Formel IX kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das analog zu dem in der HU-P Nr. 191 702 beschriebenen Verfahren ist.
Bei dem Verfahren o) der Erfindung kann die Cyanogruppe der Verbindung der Formel X in einer an sich bekannten Weise hydrolisiert werden, vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure (S. Patai: The chemistry of the cyano group).
Bei dem Verfahren p) der Erfindung kann das Stickstoffatom in Position 8 der Verbindung der Formel I in einer an sich bekannten Weise acyliert werden, im Allgemeinen mit einem Säurechlorid, einem Säureanhydrid oder einem Chlorcarbonatester, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, und zwar bei einer Temperatur von –20 bis +150°C.
Für die Herstellung von Carbamoylderivaten wird das acylierte Derivat, welches unter Verwendung eines aktiven Chlorcarbonatesters erhalten wurde, mit einer Aminoverbindung umgesetzt, oder eine Verbindung der Formel I, in der R für ein Wasserstoffatom steht, wird direkt mit dem entsprechenden Isocyanat umgesetzt.
Bei dem Verfahren r) der Erfindung können Verbindungen der Formel I, worin das Kohlenstoffatom in Position 8 durch eine Gruppe der Formel -CO-(CH₂)_n-NR⁴R⁵ substituiert ist, in geeigneter Weise unter Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel XI, in der R¹, R² und n wie in Verbindung mit Formel I angegeben sind, X für eine Abgangsgruppe steht, vorzugsweise für ein Chloratom, mit einem Amin der Formel HNR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie in Verbindung mit der Formel I definiert sind, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel XI kann hergestellt werden durch Acylieren einer Verbindung der Formel I, in der R für ein Wasserstoffatom steht. Die oben angegebenen Reaktionen werden in einer im Fachbereich bekannten Weise durchgeführt (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band XI, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1957; S. Patai: The chemistry of amino group, Interscience Publishers, 1968).
Die Nitrogruppe der Verbindungen der Formel I können zu einer Aminogruppe durch Reduktion in einer an sich bekannten Weise umgewandelt werden. Die Reduktion kann z. B. mit Zinn(II)-chlorid oder in Gegenwart eines Katalysators unter Verwendung einer Wasserstoffquelle durchgeführt werden. Zum Beispiel ist der Katalysator Raney-Nickel, Palladium oder Platinoxid, die Wasserstoffquelle besteht z. B. aus gasförmigem Wasserstoff, Hydrazin, Hydrazinhydrat, Ameisensäure, Trialkylammoniumformiat oder einem Alkalimetallformiat.
Im Fall von Verbindungen der Formel I, in dem R² für eine Aminogruppe steht, kann die letztere Gruppe mit einer C_1-4-Alkancarbonsäure in einer an sich bekannten Weise durchgeführ werden. Die Acylierungsreaktion kann mittels eines Verfahrens durchgeführ werden, was in Verbindung mit den Verfahren 1) und m) beschrieben ist.
Sofern erwünscht kann eine Base der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure umgesetzt werden, um sie zu einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz umzuwandeln, oder die Base der Formel I wird von dem Säureadditionssalz unter Verwendung einer stärkeren Base freigesetzt.
Die pharmakologische Wirkung der neuen Verbindungen der Formel I wurde durch in vitro- und in vivo-Verfahren untersucht. 8-Methyl-5-(4-aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin (Verbindung "A"), bekannt aus dem HUP Nr. 191 698 und dem GB-P Nr. 2 162 184, wurde als Referenzsubstanz verwendet.
In-vitro-Bestimmung der AMPA-Antagonisten-Wirkung
QNTI (Inhibierung der Quisqualat-Neurotoxizität)-Test
Das Verfahren basiert auf dem Phänomen, das der neurotoxische Effekt von Quisqualat (d. h. (S)-Alpha-amino-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-propansäure, einem AMPA/Kainat-Agonist) auf die primär-telencephalische Zell-Kultur der Ratte durch einen AMPA/Kainat-Antagonisten inhibiert werden konnte. Der Test wurde wie in der Literatur beschrieben durchgeführt (Kovács, A. D., Egyed, A.: Protection against non-NMDA receptor-mediated excitotoxicity by GYKI 52466 in mature telencephalic cultures of the rat, Neurobiology, 4, 59–72 (1996)). Die erhaltenen IC₅₀-Werte sind in Tabelle I gezeigt.
PSI (Inhibierung der Populationsspitze)-Test
Die Feldpotenziale (Populationsspitze), die durch elektrische Stimulation kollateralen kommissuralen Shaffer-Weges hervorgerufen wurde, wurde in den CA1-Neuronen des Rattenhippocampus gemessen. Die Populationsspitze kann durch AMPA/Kainat-Antagonisten inhibiert werden. Die nicht- kumulativen IC₅₀-Werte sind in Tabelle I gezeigt (Tarnawa, I., Molnár, P., Gaál, L., Andrási, F.: Inhibition of hippocampal field potentials by GYKI 52466 in vitro and in vivo, Acta Physiol. Hung., 79 (2), 163–9 (1992)).
SD (Ausbreitungsunterdrückungs)-Test
Das Verfahren basiert auf dem Phänomen der durch Kainat bei einer isolierten Retinalpräparation des Hühnchens hervorgerufenen Ausbreitungsdepression. Die Bildung der Ausbreitungsunterdrückung wird durch AMPA/Kainat-Antagonisten inhibiert (verzögert) (Sheardown, M. J.: The triggering of spreading depression in the chicken retina: a pharmacological study, Brain Res., 607 (1–2), 189–194 (1993)). Die erhaltenen IC₅₀-Werte sind in Tabelle I gezeigt.
Tabelle I IC₅₀-Werte von den in verschiedenen in vitro-AMPA-Antagonistentests untersuchten Verbindungen
Wie in Tabelle I gezeigt, sind die inhibitorischen Wirkungen der neuen Verbindungen signifikant höher als die der Referenzverbindung "A".
In-Vivo-Assays
Akute Toxizität
Die Untersuchung wurde bei NMRI-Mäusen von beiden Geschlechtern, die 20 bis 25 g wogen, durchgeführt, wobei 6 Tiere in jeder Dosisgruppe vorlagen. Die Testverbindungen wurden in einem Volumen von 20 mg/kg angewendet, und die maximalen Dosen per os und ip lagen bei 500 mg/kg bzw. 300 mg/kg. Die kumulative Sterblichkeitsrate wurde am Tag 7 aufgezeichnet. Die Tiere wurden unter standardmäßigen Laborbedingungen gehalten. Die erhaltenen LD₅₀-Werte sind in Tabelle II gezeigt.
Tabelle II Akute Toxizität
Muskelrelaxierende Wirkung
Das Assay wurde gemäß Hoppe bei männlichen NMRI-Mäusen, die 20 bis 25 g wogen, wobei 10 Tiere in jeder Gruppe vorlagen, durchgeführt (Hoppe, J. O., J. Pharmacol. Exp. Ther., 100, 333 (1950)).
Nach der ip-Behandlung von Tieren wurde die Anzahl von Mäusen, die Muskelschwäche zeigten, alle 10 Minuten in der ersten Stunde und danach in Halb-Stunden-Intervallen aufgezeichnet. Die Tiere, welche von der 60° geneigten Netzplatte bzw. Rost innerhalb von 30 Sekunden herunterfielen, wurden als positiv bewertet. Die ED₅₀-Werte der angegebenen Verbindungen wurden zu jedem Zeitpunkt bestimmt. Die Dauer der Wirkung ist als Zeitpunkt der letzten Lesung definiert, als die Wirkung mindestens 30% betrug. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III Muskelrelaxans-Wirkung
Obgleich die Toxizität und die Muskelrelaxans-Aktivität der neuen Verbindungen ähnlich zu denen der Referenzverbindung "A" sind, ist die Dauer der Muskelrelaxans-Wirkung für Beispiel 73 beträchtlich länger, wie es in Tabelle III gezeigt ist.
Maximaler Elektroschock-Test (MES)
Männliche NMRI-Mäuse, die 20 bis 30 g wogen, wurden für das Verfahren von Swinyard et al. verwendet (Swinyard, E. A., Brown, W. C. und Goodman, L. S.: Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats, J. Pharmacol., 106, 319 (1952)). Die Tiere – 10 in jeder Gruppe – wurden ip. entweder mit verschiedenen Dosen der Testsubstanz oder mit Vehikel behandelt. Nach 30 Minuten wurde ein 40 mA-Elektroschock mit 50 Hz 0,4 s lang durch corneale Elektroden angelegt. Die Anzahl an Tieren, welche eine tonische Streckkonvulsion der Hinterbeine zeigten, wurde registriert, die prozentuale Inhibierung wurde berechnet, und ED₅₀-Werte wurden mittels der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt (Litchfield, J. T., Wilcoxon. F. A.: A simplified method of evaluating doseeffect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)) und in Tabelle IV zusammengefasst.
Test bezüglich durch Schall hervorgerufenem Anfall (AS)
Die Experimente wurden durch die leicht modifizierte Methode von De Sarro et al. (De Sarro, G. B., Croucher, M. J. und Meldrum, B. S.: Anticonvulsant action of DS 103-282, Neuropharm., 23, 525 (1984)) durchgeführt. Gruppen von acht männlichen Mäusen des DBA/2j-Stammes, die 7 bis 14 g wogen, wurden ip. mit der Testsubstanz mit einem Volumen von 10 ml/kg behandelt. 15 Minuten später wurden die Tiere in einen bedeckten Glasbehälter (30 cm im Durchmesser) gestellt und einem 120 dB lauten Ton mit 14 kHz höchstens 60 s lang ausgesetzt. Das Anfallsverhalten wurde unter Verwendung der folgenden Skala bewertet: 0 = normales Verhalten, 1 = wildes Laufen, 2 = Klonus, 3 = tonischer Biege-Anfall, 4 = tonischer Streck-Anfall. Die maximale Response während des 60-sekündlichen Ausgesetztseins wurde für jedes Tier aufgezeichnet. Die Sterberate wurde ebenfalls vermerkt. Die ED₅₀-Werte wurden mittels der Methode von Litchfield und Wilcoxon betreffend der Inhibition von klonischen Anfällen und tonischen Streck-Konvulsionen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefasst.
Tabelle IV Antikonvulsive Wirkung nach der ip-Behandlung
Die Verbindung gemäß Beispiel 89 war signifikant stärker wirksam bei der Inhibition des maximalen Elektroschocks und der durch Schall induzierten tonischen Konvulsionen als die Referenzverbindung "A", wie in Tabelle IV, gezeigt.
Durch Magnesiumchlorid induzierte globale Ischämie
Die Experimente wurden wie von Berga et al. (Berga, P., Beckett, P. R., Roberts, D. J., Llenas, J., Massingham, R.: Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristin in some animal models of cerebral hypoxia and ischemia, Arzneim.-Forsch., 36, 1314–1320 (1986)) beschrieben, durchgeführt. Gruppen aus 10 männlichen NMRI-Mäusen, die 20 bis 25 g wogen, wurden ip mit der Testsubstanz in einem Volumen von 10 mg/kg behandelt. Nach 30 Minuten wurde gesättigte wässrige Magnesiumchloridlösung iv. gegeben (5 ml/kg), was zu einem plötzlichen Herzstillstand führe. Die verstrichene Zeit zwischen der iv-Injektion und dem letzten Keuchen wurde gemessen (Keuchzeit). Die Durchschnittswerte der behandelten Gruppen wurden als Prozentwert der Kontrolle ausgedrückt. Eine statistische Analyse wurde mittels ANOVA, gefolgt von einem DUNCAN-Test, durchgeführt. Die Dosis, welche zu einer 50%igen Abnahme in der Keuchzeit führte (ID₅₀), wurde durch lineare Regression berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V gezeigt.
Tabelle V Zunahme der Keuschzeit beim durch Magnesiumchlorid induzierten globalen Ischämie-Test bei Mäusen
Aus der Tabelle V ist ersichtlich, dass die ID₅₀-Werte der neuen Verbindungen der Formel I signifi- kant niedriger als die der Referenzverbindung sind. Es wird klar gezeigt, dass das gleiche Ausmaß des Neuroschutzes durch signifikant niedrigere Dosen der neuen Verbindungen als der Referenzverbindung erreicht werden kann.
Somit können die neuen 8-substituierten 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivate der Formel I als aktive Bestandteile von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
Auf der Basis der obigen Testergebnisse besitzen die neuen Verbindungen der Erfindung – aufgrund ihres kompetitiven AMPA/Kainat-Antagonisten-Verhaltens – beachtliche Muskelrelaxans-, neuroprotektive und krampflösende Wirkungen. Folglich können die neuen Verbindungen zur Behandlung von jedweder Erkrankung, wie Epilepsie, zu Muskelkrampf führenden Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Zuständen nach Schlaganfällen, Migräne und Erbrechen, bei denen die Inhibierung der AMPA/Kainat-Rezeptoren einen günstigen Effekt haben kann, verwendet werden.
Außerdem ist die akute Toxizität der Verbindungen der Formel I beträchtlich niedriger als die der meisten effizienten bekannten AMPA/Kainat-antagonistischen 2,3-Benzodiazepine. Das Verhalten führt zu einem signifikanten therapeutischen Vorteil, im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen, bei der Behandlung von den oben aufgelisteten klinischen Bildern.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes oder quaternären Ammoniumderivates davon und einen oder mehrere herkömmliche Träger.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen de Erfindung sind geeignet für die perorate, parenterale oder rektale Verabreichung oder für die lokale Behandlung und können fest oder flüssig sein.
Die festen pharmazeutischen Zusammensetzungen. welche. für die perorate Verabreichung geeignet sind. können Pulver, Kapseln, Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, Mikrokapseln etc. sein und können Bindemittel wie Gelatine, Sorbitol, Poly(vinylpyrrolidon) etc.; Füllmittel wie Laktose, Glukose, Stärke, Calciumphosphat etc.; Hilfssubstanzen zur Tablettierung wie Magnesiumstearat, Talkum. Poly(ethylenglykol), Silica etc.; Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat etc. als Träger enthalten.
Die flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche für die perorale Verabreichung geeignet sind, können Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein und können z. B. Suspendiermittel wie Gelatine. Carboxymethylcellulose etc.; Emulgiermittel wie Sorbitanmonooleat etc.; Lösungsmittel wie Wasser, Öle, Glycerol, Propylenglykol, Ethanol etc.; Konservierungsstoffe wie Methyl-p-hydroxybenzoat etc. als Träger umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche für die parenterale Verabreichung geeignet sind, bestehen im Allgemeinen aus sterilen Lösungen des Wirkbestandteils.
Die oben aufgelisteten Dosierungsformen sowie andere Dosierungsformen sind per se bekannt, siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten im Allgemeinen 0,1 bis 95,0 Massen-% einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes oder eines quaternären Ammoniumderivates davon. Eine typische Dosis für erwachsene Patienten beläuft sich täglich auf 0,1 bis 20 mg der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder eines quaternären Ammoniumderivats davon. Die obige Dosis kann in einer oder mehrere Portionen verabreicht werden. Die tatsächliche Dosis hängt von vielen Faktoren ab und wird durch den Doktor bestimmt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden hergestellt durch Vermischen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder quaternärem Ammoniumderivats davon mit einem oder mehreren Trägern und Umwandeln der erhaltenen Mischung zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung in einer per se bekannten Weise. Brauchbare Methoden sind aus der Literatur, z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, bekannt.
Eine bevorzugte Untergruppe der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthält ein 8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat davon, worin
X für eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe steht, und
R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Methylsulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ steht, worin
R⁴ und R⁵ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Acetylgruppe oder eine C_1-4-Alkylgruppe stehen, wobei letztere wahlweise durch eine Morpholino- oder eine N-(Dimethoxyphenylethyl)-N-(methyl)aminogruppe substituiert ist, oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise mit einem weiteren Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 9 Bauteilen bilden, oder
X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHNOH bildet,
R² für eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht,
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe steht,
Y für ein Wasserstoffatom steht oder
Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet,
als Wirkbestandteil.
Innerhalb der oben genannten Untergruppe der Erfindung enthalten die geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen eine der folgenden Verbindungen:
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäureamid,
5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin,
5-(4-Aminophenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz und ein quaternäres Ammoniumderivat davon als Wirkbestandteil.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung ent hält eine Verbindung der Formel I, worin
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -COR⁷ steht, worin
R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)_nNR⁸R⁹ steht, worin
R⁸ und R⁹ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, wahlweise substituiert durch eine Phenylgruppe oder eine Morpholinogruppe, stehen, und die Phenylgruppe ist wahlweise durch ein oder zwei Methoxygruppe(n) substituiert, oder
R⁸ und R⁹ bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Bauteilen, und welche wahlweise durch eine Phenylgruppe substituiert ist, welche wahlweise durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituiert ist,
n einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzt,
X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁶ bildet, worin
R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe steht,
Y für eine Methylgruppe steht,
R² eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine (C_1-4-Alkanoyl)aminogruppe ist,
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon als Wirkbestandteil.
Innerhalb der letzteren Untergruppe enthalten besonders bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung eine Verbindung der Formel I, worin
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -COR⁷ steht, worin
R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, substituiert durch ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe. eine Trichlormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel – (CH₂)_nNR⁸R⁹ steht, worin
R⁸ und R⁹ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C_1-2-Alkylgruppe, wahlweise substituier durch eine Phenylgruppe oder eine Morpholinogruppe, stehen, und die Phenylgruppe ist wahlweise durch zwei Methoxygruppen substituiert, oder
R⁸ und R⁹ bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom eine Pyridinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder Piperazinylgruppe, wobei die Piperazinylgruppe durch eine Fluorphenyl- oder eine Methoxyphenylgruppe substituiert ist,
n einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzt,
X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe bildet,
R² eine Aminogruppe oder eine (C_1-4-Alkanoyl)aminogruppe bedeutet,
Y für eine Methylgruppe steht,
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon als Wirkbestandteil.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der insbesondere an Epilepsie oder einer neurodegenerativen Erkrankung leidet oder in einem Zustand nach einem Schlaganfall ist, welche eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Menge eines 8-substituierten 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivats der Formel I, wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat davon enthält.
Die Erfindung schließt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung ein, welche geeignet ist zur Behandlung insbesondere von Epilepsie oder einer neurodegenerativen Erkrankung oder eines Zustandes nach Schlaganfall, indem ein 8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat davon zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung unter Verwendung von einem oder mehreren Trägern, die gängigerweise bei der Herstellung von Arzneistoffen zur Anwendung kommen, umgewandelt wird.
Die Erfindung wird weiter im Detail mithilfe der nachfolgenden Beispiele dargelegt.
Beispiel 1
8-Formyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h/2,3/benzodiazepin
Eine Mischung von 3,33 g (10,0 mMol) 8-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin, 1,66 g (10,5 mMol) Selen(IV)-oxid und 100 cm³ Dioxan wird über einem Ölbad von 80°C 3 Stunden lang gerührt. Die erhaltene heiße Lösung wird durch ein Kohlebett filtriert, welches mit 50 cm³ heißem Dioxan gewaschen wird. und die Lösung wird unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 100 cm³ Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise werden 2,50 g (74%) der Titelverbindung erhalten; Schmp.: 244–248°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 9,48 (1H, s), 8,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,09 (1H, s) 4,03 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,1 Hz).
Beispiel 2
5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h/2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure
Eine Lösung von 1,60 g (40,0 mMol) Natriumhydroxid in 25 cm³ Wasser wird einer gerührten Lösung von 3,40 g (20,0 mMol) Silber(I)-nitrat in 25 cm³ Wasser hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 10 Minuten lang gerührt, dann mit 50 cm³ Tetrahydrofuran verdünnt. Zu der erhaltenen Lösung werden 3,37 g (10,0 mMol) des Aldehyds, der in Beispiel 1 erhalten wurde, unter Eis-Wasser-Kühlung hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, dann durch ein Kohlebett filtriert, welches mit kaltem Wasser gewaschen wird. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird auf einen Wert 2 mit 6 n Chlorwasserstoffsäure-Lösung eingestellt. Nach dem Kühlen wird das Präzipitat filtriert und mit 10 cm³ kaltem Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 30 cm³ Dimethylformamid umkristallisiert.
Auf diese Weise wurden 2,30 g (65%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 198–203 °C.
¹H-NMR/(CD₃)₁SO/: δ 8,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,18 (1H, s), 6,12 (1H, s), 4,10 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,80 (1H, d, 12,8 Hz).
Beispiel 3
5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h/2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-imidazolid
3,53 g (10,0 mMol) der in Beispiel 2 beschriebenen Carbonsäure werden in 75 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur suspendiert, und der Suspension werden 1,95 g (12,0 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in einer Portion hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, dann wird nach Eis-Wasser-Kühlung das präzipitierte Produkt filtriert und mit 50 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,15 g (78%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 216–220°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,33 (2H, d, J = 3,8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,11 (2H, s), 7,04 (1H, s), 6,82 ( 1H, s), 6,16 (1H, s), 6,10 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,10 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,60 (1H, d, J = 12,6 Hz).
Beispiel 4
5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäureamid
4,03 g (10,0 mMol) des im Beispiel 3 beschriebenen Imidazolderivats werden in 75 cm³ Dimethylformamid suspendiert, zu der erhaltenen Suspension werden 25 cm³ 25%ige wässrige Ammoniaklösung bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die verschlossene Reaktionsmischung wird 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei einem Druck von 55 Pa abgedampft, der Rückstand wird in 100 cm³ Wasser suspendiert, eine Stunde gerührt. dann filtriert und mit 50 cm³ Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wird getrocknet, dann in 100 cm³ Acetonitril eine Stunde lang gekocht, gekühlt, filtriert und mit 50 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,96 g (84%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 287–290°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO + CDCl₃/: δ 8,33 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,70 (1H, breites s), 7,50 (1H, breites s), 6,98 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,16 (1H, s), 6,11 (1H, s), 4,30 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,67 (1H, d, J = 12,3 Hz).
Beispiel 5
5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N-methylamid)
4,03 g (10,0 mMol) des in Beispiel 3 beschriebenen Imidazolidderivats werden in 100 cm³ Dichlormethan suspendiert, zu der Suspension werden 20 cm³ 33%iges Methylamin in Ethanol bei Raumtemperatur hinzugesetzt, die Reaktionsmischung wird verschlossen und 8 Stunden gerührt. Dann wird nach Eis-Wasser-Kühlung das abgetrennte Produkt filtriert und mit 50 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,15 g (86%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 284–287°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,36 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,26 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,03 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,19 (1H, s), 6,13 (1H, s), 4,30 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,76 (1H, d, J = 12,5 Hz).
Beispiel 6
5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N-ethylamid)
Zu 100 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid werden 1,63 g (20,0 mMol) Ethylaminhydrochlorid und 2,76 g (20,0 mMol) Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur gegeben, und nach 10-minütigem Rühren werden 4,03 g (10,0 mMol) des in Beispiel 3 beschriebenen Imidazolidderivats hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei einem Druck von 55 Pa abgedampft. Der Rückstand wird in 100 cm³ Wasser suspendiert, eine halbe Stunde gerührt, filtriert, mit 50 cm³ Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wird in 75 cm³ Aceton gekocht, gekühlt, filtriert und mit 50 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,74 g (72%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 272–274°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,49 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,0 (1H, s), 1,22 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,17 (2H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,8 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz).
Beispiel 7
5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3,benzodiazepin-8-carbonsäure-(N-butylamid)
4,03 g (10,0 mMol) des in Beispiel 3 beschriebenen Imidazolidderivats werden in 100 cm³ Dichlormethan suspendiert. Zu der Suspension werden 1,47 g (1,99 cm³, 20,0 mMol) Butylamin bei Raumtemperatur hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt, dann zweimal jedes Mal mit 30 cm³ Wasser und einmal mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus 75 cm³ Acetonitril umkristallisiert, und die Kristalle mit 15 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,82 g (69%) der Titelverbindung erhalten. Schmp. 241–245°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,36 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,22 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,10 (2H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,4 Hz), 1,30 (4H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Beispiel 8
5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h/2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N,N-dimethylamid)
4,03 g (10,0 mMol) des in Beispiel 3 beschriebenen Imidazolidderivats werden in 100 cm³ Dichlormethan suspendiert. Zu der Suspension werden 20 cm³ 33%ige wässrige Dimethylaminlösung bei Raumtemperatur hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, dann zweimal mit je 30 cm³ Wasser, einmal mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus 85 cm³ Acetonitril kristallisiert, und die Kristalle werden mit 30 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,85 g (75%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 259–264°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,29 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,00 (1H, s), 3,96 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,39 (1H, d, J = 12,5 Hz).
Beispiel 9
5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3benzodiazepin-8-carbonsäure-/N-(4-morpholinoethyl)amid/
4,03 g (10,0 mMol) des in Beispiel 3 beschriebenen Imidazolidderivats werden in 75 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension werden 2,86 g (2,86 cm³, 22,0 mMol) 4-Morpholinoethylamin bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt, dann mit Eis-Wasser gekühlt, das präzipierte Produkt filtriert und mit 50 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,96 g (85%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 248–252°C.
Analyse: für C₂₃H₂₃N₅O₆ (465,47)
berechnet: C 59,35%, H 4,98%, N 15,05%:
gefunden: C 59,78%, H 5,05%, N 14,92%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,29 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,02 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,06 (1H, s), 4,23 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,55 (4H, m), 3,30 (2H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,43 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,38 (4H, m).
Beispiel 10
5-(4-Nitrophenyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h/2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-N-/N'-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-(N'-methyl)aminopropllamid
4,03 g (10,0 mMol) des in Beispiel 3 beschriebenen Imidazolidderivats werden in 100 cm³ Dichlormethan suspendiert. Zu der Suspension werden 2,76 g (11,0 mMol) N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-(N-methyl)aminopropylamin bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raum temperatur 24 Stunden gerührt, dann zweimal jeweils unter Verwendung von 30 cm³ Wasser und einmal mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus 50 cm³ Ethanol umkristallisiert, die Kristalle werden mit 10 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,58 g (61%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 140–145,5°C.
Analyse: für C₃₁H₃₃N₅O₇ (587,64)
berechnet: C 63,36%, H 5,66%, N 11,9%;
gefunden: C 62,85%, H 5,68%, N 12,17%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,58 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,07 (1H, s), 4,23 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,17 (2H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,55 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,34 (2H, m).
Beispiel 11
5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3benzodiazepin-8-carbonsäure-morpholid
4,03 g (10,0 mMol) des in Beispiel 3 beschriebenen Imidazolidderivats werden in 100 cm³ Dichlormethan suspendiert. Zu der Suspension werden 1,74 g (1,74 cm³, 20 mMol) Morpholin bei Raumtemperatur hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt, dann zweimal mit jeweils 30 cm³ Wasser und einmal mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus 80 cm³ Ethanol kristallisiert, und die Kristalle werden mit 30 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,96 g (70%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 239–244°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,11 (1H, s), 3,82 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3,50 (8H, m), 2,97 (1H, d, J = 12,8 Hz).
Beispiel 12
5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N-methoxyamid)
1,67 g (20,0 mMol) Methoxyaminhydrochlorid und 2,76 g (20,0 mMol) Kaliumcarbonat werden 100 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Mischung wird 10 Minuten lang gerührt. 4,03 g (10,0 mMol) des in Beispiel 3 beschriebenen Imidazolidderivats werden der obigen Mischung hinzugesetzt, und die erhaltene Reaktionsmischung wird 6 Stunden gerührt. Dann wird das Lösungsmittel bei einem Druck von 55 Pa abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 cm³ Wasser suspendiert, für eine halbe Stunde gerührt, filtriert, mit 50 cm³ Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wird aus 85 cm³ Acetonitril umkristallisiert und mit 20 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,30 g (60%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 247–252°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 11,89 (1H, s), 8,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,17 (1H, s), 6,12 (1H, s), 4,16 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,63 (3H, s), 2,77 (1H, d, J = 12,6 Hz).
Beispiel 13
(±)-7,8-Dihydro-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäureamid
1,76 g (5,0 mMol) des in Beispiel 4 beschriebenen Carbonsäureamidderivats werden in einer Mischung von 75 cm³ Ethanol und 75 cm³ Dichlormethan suspendiert, und zu der mit Eis-Wasser gekühlten Suspension werden 0,19 g (5,0 mMol) Natriumtetrahydroborat in einem Mal hinzugesetzt, und 0,55 g (5,0 mMol) Calciumchlorid in cm³ Ethanol werden Tropfen für Tropfen hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, dann unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 100 cm³ Wasser eine halbe Stunde lang gekocht und filtriert, während er noch heiß ist. Das erhaltene rohe Produkt wird in 50 cm³ Acetonitril eine halbe Stunde lang gekocht, mit Eis-Wasser gekühlt, filtriert und mit 20 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,40 g (79%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 269–272°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,16 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,03 (1H, s), 6,02 (1H, s), 4,30 (1H, m), 3,00 (2H, m).
Beispiel 14
(±)-7,8-Dihydro-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N-methylamid)
1,83 g (5,0 mMol) des in Beispiel 5 beschriebenen Carbonsäureamidderivats werden in einer Mischung von 75 cm³ Ethanol und 75 cm³ Dichlormethan suspendiert, und zu der mit Eis-Wasser gekühlten Suspension werden 0,19 g (5,0 mMol) Natriumtetrahydroborat in einem Mal hinzugesetzt, und 0,55 g (5,0 mMol) Calciumchlorid in 25 cm³ Ethanol werden Tropfen für Tropfen hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, dann unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 100 cm³ Wasser eine halbe Stunde lang gekocht und filtriert, während er noch heiß ist. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 75 cm³ Ethanol kristallisiert, und die Kristalle werden mit 15 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,25 g (68%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 201–202°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (1H, s), 6,62 (1H, m), 6,45 (1H, s), 6,12 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,00 (2H, s), 4,66 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 14,0 und 4,7 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 14,0 und 3,9 Hz), 2,68 (3H, d, J = 5,0 Hz).
Beispiel 15
(±)-7,8-Dihydro-5-(4-nitrophenyl)-9H-1-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-/N-(4-morpholinoethyl)amid/
3,64 g (7,8 mMol) des in Beispiel 9 beschriebenen Carbonsäureamidderivats werden in einer Mischung von 75 cm³ Ethanol und 125 cm³ Dichlormethan suspendiert, und zu der mit Eis-Wasser gekühlten Suspension werden 0,30 g (7,8 mMol) Natriumtetrahydroborat in einem Schuss hinzugesetzt und 0,87 g (7,8 mMol) Calciumchlorid in 50 cm³ Ethanol werden Tropfen für Tropfen hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, dann unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 100 cm³ Wasser eine halbe Stunde gekocht und filtriert, während er noch heiß ist. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 150 cm³ Acetonitril kristallisiert, und die Kristalle werden mit 30 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,56 g (70%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 192–19 °C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,46 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,74 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,00 (2H, s), 4,41 (1H, m), 3,50 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,94 (2H, m), 2,22 (4H, m), 2,07 (1H, m), 1,94 (1H, m).
Beispiel 16
(±)-7-Acetyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäureamid
3,54 g (10,0 mMol) des in Beispiel 13 beschriebenen Dihydrocarbonsäureamidderivats werden in 50 cm³ Essigsäureanhydrid suspendiert, und die Suspension wird bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis-Wasser gekühlt, das präzipierte Produkt wird filtriert, aus 100 cm³ Acetonitril umkristallisiert und 20 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,13 g (79%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 164–165°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,10 (1H, s), 5,53 (1H, dd), J = 7,7 und 2,7 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 14,5 und 7,7 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 14,5 und 2,7 Hz), 3,39 (3H, s).
Beispiel 17
(±)-7-Acetyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure(N-methylamid)
3,68 g (10,0 mMol) des in Beispiel 14 beschriebenen Dihydrocarbonsäureamidderivats werden in 25 cm³ Essigsäureanhydrid suspendiert und bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf eine Mischung von 200 cm³ Wasser und 100 cm³ Dichlormethan gegossen. Die erhaltene Mischung wird eine Stunde lang gerührt, dann wird der pH-Wert auf einen Wert von 8 durch Zugabe von Natriumcarbonat in Portionen eingestellt. Die Phasen werden abgetrennt, die wässrige Phase wird zweimal unter Verwendung von jeweils 100 cm³ Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 150 cm³ Ethanol umkristallisiert, die Kristalle werden mit 25 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,08 g (75%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 148–151°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,27 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,83 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,07 (1H, m), 6,03 (2H, s), 5,64 (1H, dd, J = 9,2 und 3,9 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 14,4 und 9,2 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 14,5 und 3,9 Hz), 2,68 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,35 (3H, s).
Beispiel 18
(±)-7-Acetyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure/(N-morpholinoethyl)amid/
2,60 g (5,6 mMol) des in Beispiel 15 beschriebenen Dihydrocarbonsäureamidderivats werden in 1 cm³ Essigsäureanhydrid suspendiert und bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf eine Mischung von 150 cm³ Wasser und 75 cm³ Dichlormethan gegossen, die erhaltene Mischung wird eine Stunde lang gerührt, dann wird der pH-Wert auf einen Wert von 8 durch Zugabe von Natriumcarbonat in mehreren Portionen eingestellt. Die Phasen werden separiert, die wässrige Phase wird zweimal unter Verwendung von jeweils 75 cm³ Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 25 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 100 cm³ Acetonitril umkristallisiert, die Kristalle werden mit 30 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,73 g (68%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 212–217°C.
¹H-NMR/CDCl₃ + (CD₃)₂SO/: δδ 8,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,39 (1H, s), 5,97 (1H, s), 5,95 (1H, s), 5,45 (1H, dd, J = 7,9 und 3,1 Hz), 3,55 (4H, in), 3,23 (1H, dd, J = 14,6 und 7,9 Hz), 3,06 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,17 (1H, m), 2,12 (1H, m).
Beispiel 19
8-Hydroxyiminomethyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
3,37 g (10,0 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen Aldehyds, 0,83 g (12,0 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 1,09 g (13,0 mMol) wasserfreies Natriumacetat werden in 100 cm³ Ethanol 10 Stunden lang gekocht. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in 150 cm³ Wasser suspendiert, bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang gerührt, filtriert und mit 25 cm³ Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird getrocknet, dann in 30 cm³ Aceton gekocht, mit Eis-Wasser gekühlt, filtriert und mit 30 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,85 g (81%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 262–265°C.
Beispiel 20
8-Cyano-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
2,00 g (5,7 mMol) des in Beispiel 19 erhaltenen Oxims werden in 100 cm³ Dichlormethan suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension werden 1,37 g (1,90 cm³, 13,6 mMol) Triethylamin hinzugesetzt, dann werden 0,78 g (0,53 cm³, 6,8 mMol) Methansulfonylchlorid in 10 cm³ Dichlormethan Tropfen für Tropfen unter Kühlung mit Eis-Wasser hinzusegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur Stunden lang gerührt, dann zweimal mit jeweils 30 cm³ Wasser, einmal mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 75 cm³ Acetonitril umkristallisiert, die Kristalle werden mit 20 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,27 g (67%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 230–234°C.
¹H-NMR/CDCl₃ + (CD₃)₂SO/: δ 8,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,13 (1H, s), 3,67 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,17 (1H, d, J = 13,8 Hz).
Beispiel 21
8-(5-Tetrazolyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
4,06 g (12,2 mMol) des in Beispiel 20 erhaltenen Nitrils, 0,65 g (12,2 mMol) Ammoniumchlorid und 7,90 g (121,5 mMol) Natriumazid werden in 100 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid über einem Ölbad von 80°C 6 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird bei einem Druck von 50 Pa abgedampft, der Rückstand wird in 75 cm³ Wasser aufgenommen, und der pH-Wert der Lösung wird auf einen Wert von 3 mit 6 n Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das präzipierte Produkt wird mit Eis-Wasser gekühlt, filtriert und mit 15 cm³ kaltem Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird in 100 cm³ Aceton eine halbe Stunde lang gekocht, mit Eis-Wasser gekühlt, filtriert und mit 20 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,25 g (71%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 228–232°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,02 (1H, s), 4,52 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,06 (1H, d, J = 12,4 Hz).
Beispiel 22
8-Methansulfonyloxymethyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
3,37 g (10,0 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen Aldehyds werden in einer Mischung von 100 cm³ Dichlormethan und 10 cm³ Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 0,10 g (2,5 mMol) Natriumtetrahydroborat in einem Mal unter Kühlung mit Eis-Wasser hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird eine halbe Stunde lang gerührt, filtriert, zweimal mit jeweils 30 cm³ Wasser, einmal mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 75 cm³ wasserfreiem Dichlormethan aufgenommen, und zu der erhaltenen Lösung werden 1,11 g (11,0 mMol) Triethylamin, dann 1,26 g (0,85 cm³, 11,0 mMol) Methansulfonylchlorid in 5 cm³ wasserfreiem Dichlormethan hinzugesetzt, und zwar Tropfen für Tropfen unter Kühlung mit Eis-Wasser. Die Reaktionsmischung wird bei 0 °C 1.5 Stunden lang gerührt, das präzipierte Produkt wird filtriert, mit 25 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,67 g (64%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 190–192°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 3,8 Hz), 7,07 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,98 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,23 (3H, s), 2,88 (1H, d, J = 13,1 Hz).
Beispiel 23
8-(4-Morpholinomethyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
2,08 g (5,0 mMol) des in Beispiel 22 erhaltenen Mesylats werden in 75 cm³ Dichlormethan suspendiert, zu der erhaltenen Suspension werden 2,18 g (2,18 cm³, 25,0 mMol) Morpholin hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird zweimal mit jeweils 30 cm³ Wasser gewaschen, einmal mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird in 35 cm³ Aceton eine halbe Stunde lang gerührt, mit Eis-Wasser gekühlt, filtriert und mit 20 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,61 g (79%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 235–237°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,27 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,02 (1H, s), 3,72 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,67 (4H, m), 3,23 (2H, m), 2,86 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,45 (2H, m), 2,32 (2H, m).
Beispiel 24
8-Methylaminomethyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
2,08 g (5,0 mMol) des in Beispiel 22 erhaltenen Mesylats werden in 75 cm³ Dichlormethan suspendiert. 25 cm³ 25%ige wässrige Ammoniaklösung werden hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt. Die Phasen der Reaktionsmischung werden abgetrennt, die organische Phase wird zweimal mit jeweils 30 cm³ Wasser, dann mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird in 20 cm³ Aceton eine halbe Stunde lang gerührt, mit Eis-Wasser gekühlt, filtriert und mit 15 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,32 g (75%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 214–215°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,27 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,79 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,09 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,03 (1H, d, J = 1,3 Hz), 3,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,48 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,47 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,87 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,39 (3H, s), 1,25 (1H, breites s).
Beispiel 25
8-Dimethylaminomethyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
2,08 g (5,0 mMol) des in Beispiel 22 erhaltenen Mesylats werden in 75 cm³ Dichlormethan suspendiert, 25 cm³ 40%ige wässrige Dimethylaminlösung werden hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt. Die Phasen werden abgetrennt, die organische Phase wird zweimal mit jeweils 30 cm³ Wasser, dann mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird in 25 cm³ Aceton eine halbe Stunde lang gerührt, dann mit Eis-Wasser gekühlt, filtriert und mit 15 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,17 g (64%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 182–185°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,84 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,04 (1H, d, J = 1,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,21 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,07 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,80 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,25 (6H, s).
Beispiel 26
8-(N-Acetyl-N-methylaminomethyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
3,52 g (10,0 mMol) des in Beispiel 24 erhaltenen Benzodiazepinderivats werden in 25 cm³ Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf eine Mischung von 150 cm³ Wasser und 75 cm³ Dichlormethan gegossen, die erhaltene Mischung wird eine Stunde lang gerührt, und der pH-Wert und auf einen Wert von 8 durch Zugabe von mehreren Portionen an Natriumcarbonat eingestellt. Die Phasen werden abgetrennt, die wässrige Phase wird zweimal mit jeweils 75 cm³ Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 25 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 75 cm³ Acetonitril umkristallisiert, die Kristalle werden mit 20 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,11 g (79%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 224–228°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,26 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,80 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,07 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,04 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,42 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,23 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,52 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,86 (3H, s), 2,79 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,18 (3H, s).
Beispiel 27
Methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carboxylat
3,53 (10,0 mMol) der in Beispiel 2 beschriebenen Carbonsäure wird in 150 cm3 Methanol suspendiert, 0,2 cm³ konzentrierte Schwefelsäure werden hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 10 Stunden lang gekocht. Nach dem Kühlen wird der pH-Wert auf einen Wert von 8 mit Hilfe von Triethylamin eingestellt, die Mischung wird mit Eis-Wasser gekühlt, und das Produkt wird filtriert. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 100 cm³ Acetonitril umkristallisiert, die Kristalle werden mit 25 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,2 g (85%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 237–240°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,29 (2H, d, J = 9,0), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,09 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,19 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,90 (3H, s), 2,83 (1H, d, J = 12,8 Hz).
Beispiel 28
(±)-7-Acetyl-8-(acetyl-N-methylaminomethyl)-7,8-dihydro-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
1,76 g (5,0 mMol) des in Beispiel 24 beschriebenen Aminoderivats werden in einer Mischung von 100 cm³ Ethanol und 100 cm³ Ethylacetat aufgelöst, zu der erhaltenen Lösung werden 7,3 cm³ konzentrierte Chiorwasserstoffsäure und dann 2,20 (58,2 mMol) Natriumtetrahydroborat in kleinen Portionen bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird eine halbe Stunde lang gerührt, dann abgedampft, der Rückstand wird in einer Mischung von 100 cm3 Dichlormethan und 100 cm³ Wasser aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wird auf einen Wert von 8 durch die Gabe von 10 n Natriumhydroxid-Lösung eingestellt. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird zweimal unter Verwendung von jeweils 50 cm³ Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 15 cm³ Essigsäureanhydrid 10 Stunden lang gerührt, dann mit einer Mischung aus 100 cm3 Wasser und 100 cm³ Dichlormethan verdünnt. Die Mischung wird eine Stunde lang gerührt, und der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf einen Wert von 8 durch Zugabe von Natriumcarbonat eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird zweimal unter Verwendung von jeweils 50 cm³ Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 50 cm³ Diethylether umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 1,49 g (68%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 115–117°C.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO, 140°C/: δ 8,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,17 (2H, s), 5,61 (1H, m), 3,39 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,01 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,04 (3H, s).
Beispiel 29
8-Acetoxymethyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
3,37 g (10,0 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen Aldehyds werden in einer Mischung von 100 cm³ Dichlormethan und 10 cm³ Methanol gelöst, und zu der erhaltenen Lösung werden 0,10 g (2,5 mMol) Natriumtetrahydroborat in einem Schuss unter Kühlung mit Eis-Wasser hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird eine halbe Stunde lang gerührt, filtriert, zweimal mit jeweils 30 cm³ Wasser gewaschen, dann mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 25 cm³ Essigsäureanhydrid 10 Stunden lang gerührt, dann mit einer Mischung von 100 cm³ Wasser und 100 cm³ Dichlormethan verdünnt, die erhaltene Mischung wird eine Stunde lang gerührt, und der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf einen Wert von 8 durch Zugabe von Natriumcarbonat eingestellt.
Die Phasen werden abgetrennt, die wässrige Phase wird zweimal unter Verwendung von jeweils 50 cm³ Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 50 cm³ Acetonitril umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 2,74 g (72%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 189–193°C.
¹H-NMR/CDCl₃ + (CD₃)₂SO/: δ 8,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,81 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,02 (1H, s), 5,98 (1H, s), 4,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,69 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,47 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,81 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,07 (3H, s).
Beispiel 30
(±)-7-Acetyl-8-acetoxymethyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
3,37 g (10,0 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen Aldehyds werden in einer Mischung von 100 cm³ Dichlormethan und 10 cm³ Methanol gelöst. und zu der erhaltenen Lösung werden 0,38 g (10,0 mMol) Natriumtetrahydroborat in einem Schuss unter Kühlung mit Eis-Wasser hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird eine halbe Stunde gerührt, filtriert, zweimal mit jeweils 30 cm³ Wasser, dann mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 25 cm³ Essigsäureanhydrid 24 Stunden lang gerührt, dann mit einer Mischung von 100 cm³ Wasser und 100 cm³ Dichlormethan verdünnt. Die erhaltene Mischung wird eine Stunde lang gerührt, dann wird der pH-Wert der wässrigen Phase auf einen Wert von 8 durch Zugabe von Natriumcarbonat eingestellt. Die Phasen werden abgetrennt, die wässrige Phase wird zweimal unter Verwendung von jeweils 50 cm³ Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird in 50 cm³ Diethylether eine Stunde lang gekocht, dann mit Eis-Wasser gekühlt und filtriert.
Auf diese Weise werden 3,19 g (75%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 114–115°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,28 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,75 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,03 (2H, s), 5,60 (1H, m), 3,88 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,03 (3H, s).
Beispiel 31
8-(1,5-Diazabicyclo-(4.3.0)-non-5-enium-5-yl-methyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepinmethansulfonat
2,08 g (5,0 mMol) des in Beispiel 22 erhaltenen Mesylats und 0,68 g (0,66 cm³, 5,5 mMol) 1,5-Diazabicyclo-(4.3.0)-non-5-en werden in 50 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran 4 Stunden lang ge kocht, dann mit Eis-Wasser gekühlt, das präzipitierte Produkt wird filtriert und mit 25 cm³ Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,33 g (86%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp: 205–207°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,27 (2H, d, J = 8,6 Hz). 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,09 (1H, s), 4,84 (1H, d, J = 19,2 Hz), 4,53 (1H, d, J = 19,2 Hz), 3,81 (2H, m), 3,57 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,53 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,1 (2H, m), 2,94 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,85 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,18 (4H, m).
Beispiele 32 bis 56
Ein allgemeines Verfahren zur Reduktion der Nitrogruppe der in den Beispielen 1 bis 31 beschriebenen Verbindungen durch katalytische Hydrierung.
5,0 mMol der Nitroverbindung werden in einer Mischung von 100 cm³ Dichlormethan und 100 cm³ Methanol gelöst, und die Lösung wird in Anwesenheit von 0,10 g an 10% Palladium/Kuhlenstoff-Katalysator bei Raumtemperatur und einem Druck von 5,065 × 10⁵ Pa hydriert. Nach der Hydrierung wird der Katalysator filtriert, das Lösunsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, und das rohe Produkt wird umkristallisiert.
Beispiel 32
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäureamid
Lösungsmittel zur Kristallisation: Dimethylformamid und Ethanol.
Schmp: 276–280°C
Ausbeute: 68%
Analyse: für C₁₇H₁₄N₄O₃ (322,33)
berechnet: C 63,35%, H 4,38%, N 17,38%;
gefunden: C 63,93%, H 4,31%, N 17,24%,
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,80 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,17 (1H, s), 6,11 (1H, s), 5,73 (2H, s), 4,18 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,65 (1H, d, J = 12,3 Hz).
Beispiel 33
5-(4-Aminophenyl)-9N-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N-methylamid)
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp: 149–152°C.
Ausbeute: 72%.
Analyse: für C₁₈H₁₆H₄O₃ (336,35)
berechnet: C 64,28%, H 4,79%, N 16,66%;
gefunden: C 64,88%, H 4,85%, N 16,33%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,95 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,66 (2H, d, J 8,7 Hz), 6,04 (1H, d, J = 1,0 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1,0 Hz), 5,05 (2H, s), 4,22 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,78 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,67 (1H, d, J = 12,4 Hz).
Beispiel 34
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N-ethylamid)
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp: 137–140°C.
Ausbeute: 76%.
Analyse: für C₁₉H₁₈N₄O₃ (350,38)
berechnet: C 65,13%, H 5,18%, N 15,99%:
gefunden: C 64,92%, H 5,18%, N 15,44%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 3,40 (1H, t, 3 = 5,9 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,12 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,07 (1H, d, J = 0,7 Hz), 5,65 (2H. breites s ), 4,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,16 (2H, m), 2,63 (1H, d, J = 12,5 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Beispiel 35
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N-butylamid)
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril.
Schmp.: 215–216°C.
Ausbeute: 70%.
Analyse: für C₂₁H₂₂N₄O₃ (378,43)
berechnet: C 66,65%, H 5,86%, N 14,80%:
gefunden: C 66,44%, H 5,97%, N 14,45%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 8,37 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (1H, s), 6,07 (1H, s), 5,67 (2H, breites s), 4,13 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,09 (2H, m), 2,63 (1H, d, J = 12,4 Hz), 1,40 (2H, m), 1,25 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Beispiel 36
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N,N-dimethylamid)
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp.: 257–262°C.
Ausbeute: 69%.
Analyse: für C₁₉H₁₈N₄O₃ (350,38)
berechnet: C 65,13%, H 5,18%, N 15,99%:
gefunden: C 65,54%, H 5,22%, N 15,53%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,60 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,12 (1H, s), 6,09 (1H, s), 5,63 (2H, breites s), 3,68 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,90 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,87 (1H, d, J = 12,8 Hz).
Beispiel 37
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/berizodiazepin-8-carbonsäure-/N-(4-morpholinethyl)amid/
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp.: 254–255°C.
Ausbeute: 70%.
Analyse: für C₂₁H₂₀N₄O₃ (392,42)
berechnet: C 63,44%, H 5,79%, N 16,08%;
gefunden: C 63,85%, H 5,76%, N 15,91%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz) 6,87 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,95 (1H, s), 4,58 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,02 (2H, breites s) 3,69 (4H, m), 3,43 (1H, m), 3,36 (1H, m), 2,75 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,48 (2H, m), 2,42 (4H, m).
Beispiel 38
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h/2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-[N-/(N'-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-(N'-methyl)aminopropyl/amid]
Lösungsmittel zur Kristallisation: Toluol.
Schmp.: 123–126°C.
Ausbeute: 63%.
Analyse: für C₃₁H₃₅N₅O₅ (557,66)
berechnet: C 66,77%, H 6,33%, N 12,56%:
gefunden: C 65,61%, H 6,31%, N 12,25%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,67 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (1H, s), 6,75 (3H, m), 6,70 (1H, s), 5,99 (1H, d, J = 0,3 Hz), 5,91 (1H, d, J = 1,0 Hz), 4,28 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,83 (6H, s), 3,35 (2H, m), 2,65 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,60 (6H, m), 2,29 (3H, s), 1,74 (2H, t, 6,6 Hz).
Beispiel 39
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-morpholid
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp.: 254–255°C.
Ausbeute: 83%.
Analyse: für C₂₁H₂₀N₄O₄ (392,42)
berechnet: C 64,28%, H 5,14%, N 14,28%:
gefunden: C 63,48%, H 5,18%, N 14,08%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,90 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,95 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,95 (2H, m), 3,85 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,66 (8H, m), 2,95 (1H, d, J = 12,4 Hz).
Beispiel 40
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N-methoxyamid)
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril.
Schmp.: 159–162°C.
Ausbeute: 74%
Analyse für C₁₈H₁₆H₄O₄ (352,35)
berechnet: C 61,36%, H 4,58%, N 1,90%:
gefunden: C 59,26%, H 4,51%, N 15,0%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 11,76 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 3,6 Hz), 6,95 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,13 (1H, s), 6,08 ( 1H, s), 5,68 (2H, breites s), 4,05 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,60 (3H, s), 2,69 (1H, d, J = 12,6 Hz).
Beispiel 41
(±)-5-(4-Aminophenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäureamid
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril
Schmp.: 256–258°C.
Ausbeute: 69%
Analyse: für C₁₇H₁₆N₄O₃ (324,34)
berechnet: C 62,95%, H 4,97%, N 17,27%:
gefunden: C 62,74%, H 4,87%, N 17,38%
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,20 (1H, breites s), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (1H, breites s), 6,81 (1H, s), 6,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (1H, breites s), 6,48 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,03 (1H, s), 5,37 (2H, breites s), 4,15 (1H, q, J = 10,5 und 5,9 Hz), 2,78 (2H, m).
Beispiel 42
(±)-5-(4-Aminophenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-(N-methylamid)
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril.
Schmp.: 231–234°C.
Ausbeute: 71%.
Analyse: für C₁₈H₁₈N₄O₃ (338,37)
berechnet: C 63,89%, H 5,36%, N 16,6%:
gefunden: C 63,90%, H 5,48%, N 16,30%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,47 (1H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,49 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,02 (1H, s), 5,37 (2H, breites s), 4,22 (1H, m), 2,79 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,54 (3H, d, J = 4,6 Hz).
Beispiel 43
(±)-5-(4-Aminophenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-/N-(4-morpholinoethyl)amid/
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp.: 184–186°C.
Ausbeute: 50%.
Analyse: für C₂₃H₂₇N₅O₄ (437,50)
berechnet: C 63,14%, H 6,22%, N 16,01%:
gefunden: C 62,44%, H 6,18%, N 15,81%.
¹H-NMR/CDCl₃ + (CD₃)₂SO/: δ 7,31 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 (1H, breites s), 6,70 (1H, s), 6,62 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,58 (1H, s), 5,97 (2H, s), 5,83 (1H, breites s), 4,50 (2H, breites s), 4,45 (1H, m), 3,55 (4H, m), 3,32 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,96 1H, dd, J = 13,3 und 6,0 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 13,8 und 3,87 Hz), 2,25 (6H, m).
Beispiel 44
(±)-7-Acetyl-5-(4-Aminophenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäureamid
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp.: 214–242°C.
Ausbeute: 74%.
Analyse: für C₁₉H₁₈N₄O₄ (366,38)
berechnet: C 62,29%, H 4,95%, N 15,9%;
gefunden: C 61,78%, H 4,88%, N 15,38%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, breites s), 6,99 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,10 (1H, s), 6,07 (1H, s), 5,76 (2H, breites s), 5,23 (1H, dd, J = 12,2 und 4,8 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 13,6 und 4,8 Hz), 2,75 (1H, t. J = 12,6 Hz), 2,00 (3H, s).
Beispiel 45
(±)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure(N-methylamid)
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril.
Schmp.: 164–167°C.
Ausbeute: 63%.
Analyse: für C₂₀H₂₀N₄O; (380,41)
berechnet: C 63,15%, H 5,30%, N 14,73%:
gefunden: C 63,04%, H 5,30%, N 14,46%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,61 (1H, m), 6,60 (1H, s), 6,03 (1H, s), 6,02 (1H, s), 5,56 (1H, dd, J = 11,8 und 7,0 Hz), 4,16 (2H, breites s), 3,05 (2H, m), 2,79 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,05 (3H, s).
Beispiel 46
(±)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo-/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure-/N-(4-morpholinoethyl)amid/
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril.
Schmp.: 200–202°C.
Ausbeute: 75%.
Analyse: für C₂₅H₂₉N₅O₅ (479,54)
berechnet: 62,62%, H 6,10%, N 14,60%:
gefunden: 61,27%, H 6,22%, N 14,32%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,50 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,09 (1H, s), 6,06 (1H, s), 5,76 (2H, breites s), 5,24 ( 1H, dd, J = 12,0 und 4,8 Hz), 3,56 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,02 (1H, dd, J = 8,8 und 6,4 Hz), 2,75 (1H, t, J = 12,8 Hz), 2,35 (4H, m), 2,01 (3H, s).
Beispiel 47
5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril.
Schmp.: 245–248°C.
Ausbeute: 59%.
Analyse: für C₁₇H₁₂N₄O₂ (304,31)
berechnet: C 67,10%, H 3,97%, N 18,41%:
gefunden: C 65,65%, H 4,07%, N 18,06%. ¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,17 (1H, s), 6,12 ( 1H, s), 5,82 (2H, breites s), 3,75 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,12 (1H, d, J = 13,9 Hz).
Beispiel 48
5-(4-Aminophenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-1,3-dioxo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril.
Schmp.: 244–246°C.
Ausbeute: 67%.
Analyse: für C₁₇H₁₃N₇O₂ (347,34)
berechnet: C 58,79%, H 3,77%, N 28,23%:
gefunden: C 58,62%, H 3,79%, N 28,28%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,00 (3H, breites s), 7,39 2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,14 (1H, s), 6,05 (1H, s), 4,30 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,22 (1H, d, J = 13,2 Hz).
Beispiel 49
5-(4-Aminophenyl)-8-(4-morpholinomethyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp.: 208–212°C.
Ausbeute: 63%.
Analyse: für C₂₁H₂₂N₄O₃ (378,43)
berechnet: C 66,65%, H 5,86%, N 14,80%:
gefunden: C 65,06%, H 5,83%, N 14,35%
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,98 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,09 (1H, d, J = 0,4 Hz), 6,04 (1H, d, J = 0,8 Hz), 5,51 (2H, breites s), 3,55 (1H, d, J = 1 2,0 Hz), 3,52 (4H, m), 3,15 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,02 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,68 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,30 (2H, m), 2,10 (2H, m).
Beispiel 50
5-(4-Aminophenyl)-8-dimethylaminomethyl)-9H-1,3-dioxo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp.: 185–189°C.
Ausbeute: 61%.
Analyse: für C₁₉H₂₀N₄O₂ (336,40)
berechnet: C 65,13%, H 5,18%, N 15,99%:
gefunden: C 65,54%, H 5,22%, N 15,53%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,00 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,96 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,93 (2H, breites s), 3,60 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,18 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,00 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,85 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,22 (6H, s).
Beispiel 51
8-(N-Acetyl-N-methylaminomethyl)-5-(4-aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril.
Schmp.: 129–133°C.
Ausbeute: 69%.
Analyse: für C₂₀H₂₀N₄O₃ (364,41)
berechnet: C 65,92%, H 5,53%, N 15,37%;
gefunden: C 65,81%, H 5,45%, N 15,04%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/ (das Produkt ist eine Mischung von zwei Konformeren): δ 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,10 (2H, m), 5,54 (2H, breites s), 4,30 (1H, d, J = 18 Hz), 4,14 ( 1H, d, J = 18 Hz), 3,30 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,75 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,65 (3H, s), 1,75 (3H, s).
δ 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,83 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,10 (2H, m), 5,54 (2H, breites s), 4,16 (2H, m), 3,30 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,66 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,71 (3H, s), 2,04 (3H, s).
Beispiel 52
Methyl 5-(4-aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carboxylat
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp.: 206–209°C.
Ausbeute. 56%.
Analyse: für C₁₉H₁₇N₃O₄ (351,37)
berechnet: C 64,09%, H 4,48%, N 12,16%:
gefunden: C 64,32%, H 4,48%, N 12,51%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,10 (1H, s), 6,04 (1H, s), 5,67 (2H, breites s), 3,93 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,74 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 13,0 Hz).
Beispiel 53
(±)-7-Acetyl-8-(acetyl-N-methylaminomethyl)-5-(4-aminophenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril.
Schmp.: 184–188°C.
Ausbeute: 73%.
Analyse: für C₂₂H₁₄N₄O₄ (408,46)
berechnet: C 64,69%, H 5,92%, N 13,72%;
gefunden: C 64,42%, H 5,99%, N 13,43%.
¹H-NMR (CDCl₃) (das Produkt ist eine Mischung von zwei Konformeren): δ 7,53 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,68 (2H, m), 6,60 (1H, s), 5,98 (2H, m), 5,38 (1H, m), 4,11 (2H, breites s), 3,96 (1H, dd, J = 13,2 und 5,6 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 14,4 und 6,8 Hz), 3,02 (3H, s), 2,74 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,95 (3H, s). δ 7,53 (2H, m), 6,75 (1H, s), 6,68 (2H, m), 6,57 (1H, s), 5,98 (2H, m), 5,35 (1H, m), 4,11 (2H, breites s), 3,31 (1H, dd, J = 13,6 und 6,0 Hz), 3,13 (3H, s), 2,74 (3H, m), 2,07 (3H, s), 1,97 (3H, s).
Beispiel 54
8-Acetoxymethyl-5-(4-aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Lösungssmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp.: 206–209°C.
Ausbeute: 64%.
Analyse: für C₁₉H₁₇N₃O₄ (351,37)
berechnet: C 64,95%, H 4,88%, N 11,96%;
gefunden: C 64,59%, H 4,98%, N 11,70%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,10 (1H, s), 6,08 (1H, s), 5,54 (2H, breites s), 4,76 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,64 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,44 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,74 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,07 (3H, s).
Beispiel 55
(±)-7-Acetyl-8-acetoxymethyl-5-(4-aminophenyl)-7,8-dihydre-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Lösungsmittel zur Kristallisation: Ethanol.
Schmp.: 199–205°C.
Ausbeute: 66%.
Analyse: für C₂₁H₂₁N₃O₅ (395,42)
berechnet: C 63,79%, H 5,35%, N 10,6%:
gefunden: C 63,34%, N 5,34%, N 10,36%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, s), 6,01 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,42 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J = 11,2 und 6,4 Hz), 4,12 (3H, m), 2,74 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,01 (3H, s).
Beispiel 56
5-(4-Aminophenyl)-8-(I,5-diazabicyclo/4.3.0/non-5-enium-5-ylmethyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepinmethansulfonat
Lösungsmittel zur Kristallisation: Acetonitril.
Schmp.: 178–182°C.
Ausbeute: 66%.
Analyse: für C₂₅H₂₉N₅O₅S (511,60)
berechnet: C 58,69%, H 5,71%, N 13,69%, S 6,27%;
gefunden: C 56,90%, H 5,94%, N 13,7%, S 6,01%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,28 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7,13 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,13 (1H, s), 6,11 (1H, s), 5,65 (2H, breites s), 4,59 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,36 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,42 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,35 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,60 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,98 (4H, m).
Beispiel 57
5-(4-Aminophenyl)-8-hydroxymethyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
2,63 g (7,5 mMol) der in Beispiel 54 erhaltenen Acetoxyverbindung werden in 50 cm³ Tetrahydrofuran gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden zuerst 50 cm³ Wasser, dann unter Kühlen mit Eis-Wasser 9 cm³ (9,0 mMol) 1 n Natriumhydroxidlösung Tropfen für Tropfen hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt, dann dreimal unter Verwendung von jeweils 50 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 30 cm³ Acetonitril umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 1,79 g (77%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 250 °C (zersetzt).
Analyse: für C₁₇H₁₅N₃O₃ (309,33)
berechnet: C 66,01%, H 4,89%, N 13,58%:
gefunden: C 65,52%, H 4,95%, N 13,18%.
¹H-NMR/(CD₃)₂SO/: δ 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,10 (1H, s), 6,05 (1H, s), 5,51 (2H, breites s), 5,20 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,07 (2H, m), 3,56 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,64 (1H, d, J = 12,3 Hz).
Beispiel 58
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
36,0 g (111,4 mMol) 8-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin und 180 cm³ Eisessig werden in ein säurebeständiges Stahlbombenrohr mit 400 cm³ Kapazität eingeführt. Zu der Suspension werden 21,75 g (334,1 mMol) Kaliumcyanid bei einer Temperatur von 20 bis 26°C unter Kühlung mit Eis-Wasser in 20 Minuten hinzugesetzt. Das Bombenrohr wird verschlossen und bei 70°C 22 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit 600 cm³ Dichlormethan und 600 cm³ Wasser gerührt, die Phasen werden abgetrennt, die wässrige Schicht wird weiter zweimal unter Verwendung von jeweils 300 cm³ Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit jeweils 300 cm³ Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus 250 cm³ Ether kristallisiert, die Kristalle werden filtriert und dreimal jeweils unter Verwendung von 60 cm³ Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 33,6 g (86,0%) der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 162–164°C.
Analyse: für C₁₈H₁₄N₄O₄ (350,34)
berechnet: N 15,99%;
gefunden: N 15,62%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,23 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,84 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,03 (1H, d, J = 1,3 Hz), 5,58 (1H, s), 3,12 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,83 (1H, d, J = 14,1 Hz), 1,68 (3H, s).
Beispiel 59
(±)-7,8-Dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carboxamid
10,0 g (28,5 mMol) der gemäß Beispiel 8 hergestellten Verbindung wurden zu 90 cm³ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von –10 bis –20°C in 15 Minuten gegeben, dann wurde die Lösung sich auf 25°C erwärmen gelassen. Die selbe Lösung wurde bei 25°C 18 Stunden lang gerührt. Während dieser Zeit präzipitierten Kristalle. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck abgedampft, zum Rückstand wurden 50 cm³ Ethanol gegeben, die erhaltene Mischung wurde abgedampft, und dieser Prozess wurde noch einmal wiederholt. Der Abdampfungsrückstand wurde in 55 cm³ Ethanol gelöst, zu der erhaltenen Lösung wurden 80 cm³ Ether gegeben. Die präzipitierten gelben Kristalle wurden filtriert und dreimal unter Verwendung von jeweils 10 cm³ Ether gewaschen.
Auf diese Weise wurden 10,0 g (86,3%) des Hydrochlorids der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 182–184°C.
Das Hydrochlorid wurde in 80 cm³ Wasser suspendiert, und der pH-Wert wurde mit 10%igem Natriumhydroxid auf einen Wert von 10 bei bis 10°C eingestellt. Nach 10-minütigem Rühren wurden die Kristalle filtriert. mit Ether gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise wurden 6,6 g (62,7%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 209–210°C.
Analyse: für C₁₈H₁₆N₄O₅ (368,35)
berechnet: C 58,69%, H 4,38%, N 15,21%;
gefunden: C 58,75%, H 4,32%, N 15,11%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,22 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,77 (1H, s), 6,67 (1H, bs), 6,45 (1H, s), 6,00 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,72 (1H, bs), 5,24 (1H, bs), 3,12 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,83 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,65 (3H, s).
Beispiel 60
(±)-7,8-Dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure
30,0 g (85,6 mMol) der gemäß Beispiel 58 hergestellten Verbindung werden zu 450 cm³ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei –10°C in 10 Minuten hinzugesetzt, und die Lösung wird bei 25°C 18 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck abgedampft. Zum Verdampfungsrückstand werden 200 cm³ Ethanol hinzugesetzt, und der Verdampfungsprozess wird wiederholt. Der Verdampfungsrückstand wird in 180 cm³ Ethanol 5 Minuten lang gekocht, dann werden 200 cm³ Ether unter Kühlung mit Eis-Wasser hinzugesetzt. Die Mischung wird bei 10°C 60 Minuten lang gerührt, die präzipitierten Kristalle werden filtriert und dreimal unter Verwendung von jeweils 30 cm³ Ether gewaschen. 17,6 g des erhaltenen Hydrochlorids werden zu 70 cm³ Wasser überführt, und die Suspension wird durch Zugabe von 5 cm³ einer 10%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die erhaltene Lösung wird mit 50 cm³ Dichlormethan extrahiert, der pH-Wert der wässrigen Lösung wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 5 eingestellt, und die Lösung wird zweimal mit jeweils 200 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, unter reduziertem Druck abgedampft, der Verdampfungsrückstand wird mit 30 cm³ Ether kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, zweimal unter Verwendung von jeweils 5 cm³ Ether gewaschen.
Auf diese Weise wurden 6,7 g (21,1%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 230–232°C.
Analyse: für C₁₈H₁₅N₃O₆ (369,32)
berechnet: C 58,53%, H 4,09%, N 11,38%:
gefunden: C 57,78%, H 4,12%, N 11,13%.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,72 (1H, bs), 8,21 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,50 (1H, bs), 6,96 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,05 (2H, s), 3,02 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,85 (1H, d, J = 13,8 Hz), 1,39 (3H, s).
Beispiel 61
(±)-7-Acetyl-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
10,51 g (30 mMol) der gemäß Beispiel 58 hersestellten Verbindung werden zu 44 cm³ Acetylchlorid hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wird bei 10°C eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei 25°C weitere 3 Tage gerührt, dann unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Verdampfungsrückstand werden 250 cm³ Wasser hinzugesetzt, und die Mischung wird eine halbe Stunde lang unter Kühlung mit Eis-Wasser gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, dreimal unter Verwendung von jeweils 20 cm³ kaltem Wasser gewaschen und unter einer Infrarotstrahlung emittierenden Lampe getrocknet. 11,2 g (95,1%) des erhaltenen rohen Produktes werden in 20 cm³ Ethanol suspendiert, eine halbe Stunde lang gerührt, dann filtriert. Die Kristalle werden zweimal mit jeweils 10 cm³ Ethanol und einmal mit 25 cm³ Ether gewaschen. Nach dem Trocknen werden 9,5 g (80,7%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 289–292°C.
Analyse: für C₂₀H₁₆N₄O₅ (392,37)
berechnet: C 61,22%, H 4,11%, N 14,28%:
gefunden: C 60,85%, H 4,18%, N 13,98%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,29 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,07 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,11 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,84 (3H, s).
Beispiel 62
(±)-7-Acetyl-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carboxamid
9,8 g (24,98 mMol) der gemäß Beispiel 61 hergestellten Verbindung werden zu 130 cm³ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 5 bis 10°C 2 Stunden lang gerührt, dann bei 25°C während einer Stunde, und unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Verdampfungsrückstand werden 120 cm³ Ethanol hinzugesetzt, und die Lösung wird erneut abgedampft. Zu dem Verdampfungsrückstand werden 150 cm³ Wasser hinzugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren werden die Kristalle filtriert, dreimal mit jeweils 10 cm³ Wasser, zweimal mit Diisopropylether gewaschen, und unter einer Infrarotstrahlung aussendenden Lampe getrocknet. 9,4 g (91,7%) des erhaltenen rohen Produktes werden einer Silicagelsäule überführt, weiche mit Ethylacetat eluiert wurde. Die entsprechende Fraktion wird abgedampft, der Abdampfungsrückstand wird mit Ether gerieben, die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 4,5 g (43,9%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 183–184,5°C.
Analyse: für C₂₀H₁₈N₄O₆ (410,39)
berechnet: C 58,53%, H 4,42%, N 13,6%;
gefunden: C 58,70%, H 1,52%, N 13,21%.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, s), 6,89 (2H, bs), 6,56 (1H, s), 6,11 (1H, s), 3,09 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,83 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,27 (3H, s), 1,43 (3H, s).
Beispiel 63
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7-trichloracetyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
3,5 g (10 mMol) der gemäß Beispiel 58 hergestellten Verbindung werden 20 cm³ Chloroform überführt. Zu der mit Eis-Wasser gekühlten Suspension werden 2,46 cm³ (22 mMol) Trichloracetylchlorid Tropfen für Tropfen in 5 Minuten hinzugesetzt, dann werden 1,53 cm³ (11 mMol) Triethylamin Tropfen für Tropfen in 10 Minuten hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 5 bis 10°C 2 Stunden lang gerührt, dann bei 25°C 19 Stunden, dann in 150 cm³ Eis-Wasser gegossen. Nach 60-minütigem Rühren werden die Schichten abgetrennt, das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Abdampfungsrückstand wird aus Ether kristallisiert, die Kristalle werden eine halbe Stunde lang gerührt und filtriert. 3,0 g (60,6%) des erhaltenen rohen Produktes werden aus 25 cm³ Ethanol umkristallisiert, filtriert, mit Ethanol und Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,6 g (52,5%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 254–255,4°C.
Analyse: für C₂₀H₁₃Cl₃N₄O₅ (495,70)
berechnet: C 48,46%, H 2,64%, N 11,30%;
gefunden: C 48,57%, H 2,65%, N 11,10%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,09 (1H, s), 3,13 (2H, m), 1,93 (3H, s).
Beispiel 64
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7-trifluoracetyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
8,76 g (25 mMol) der gemäß Beispiel 58 hergestellten Verbindung werden in 60 cm³ Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 6,5 cm³ (46 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid Tropfen für Tropfen unter Kühlung mit Eis-Wasser bei 5 bis 10°C in 10 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird bei 10°C 2 Stunden lang, bei 25°C 25 Stunden lang gerührt, dann in 300 cm³ Eis-Wasser gegossen. Die Schichten werden abgetrennt, die wässrige Phase wird zweimal jeweils unter Verwendung von 100 cm³ Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, dann abgedampft. Der Abdampfungsrückstand wird in 70 cm³ Ether kristallisiert. Nach 60-minütigem Rühren werden die Kristalle filtriert und dreimal jeweils mit 100 cm³ Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 8,6 g (77,1%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 231–234°C.
Analyse: für C₂₀H₁₃F₃N₄O₅ (446,33)
berechnet: C 53,82%, H 2,94%, N 12,55%;
gefunden: C 54,09%, H 2,94%, N 12,32%.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (2H, d, 7 = 8,6 Hz), 7,28 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,19 (2H), 3,44 (2H, m), 1,89 (3H, s).
Beispiel 65
(±)-7,8-Dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7-trifluoracetyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure
5,6 g (15,2 mMol) der gemäß Beispiel 60 hergestellten Verbindung werden in Chloroform suspendiert. Zu der Suspension werden 4,0 cm³ (28,3 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid Tropfen für Tropfen unter Kühlung mit Eis-Wasser bei 10°C in 10 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wird bei 10°C 2 Stunden lang, bei 25°C 20 Stunden lang gerührt, dann in 130 g zerbrochenem Eis gegossen. Nach 60-minütigem Rühren werden die Kristalle filtriert. dreimal mit jeweils 30 cm³ Chloroform und einmal mit 50 cm³ Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,76 g (53,3%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 160–162°C.
Analyse: für C₂₀H₁₄F₃N₃O₇ (465,33)
berechnet: C 51,62%, H 3,03%, N 9,03%;
gefunden: C 51,69%, H 3,05%, N 8,91%.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (2H, bs), 7,25 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,17 (2H), 3,64 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,50 (1H, d, J = 17,4 Hz), 1,67 (3H, s).
Beispiel 66
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-7-formyl-5-(4-nitrophenvl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
5,0 g (14,27 mMol) der gemäß Beispiel 58 hergestellten Verbindung werden zu 40,0 cm³ (539,6 mMol) eines gemischten Anhzdrids aus Ameisensäure und Essigsäure bei 5°C in 5 Minuten hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 5 bis 10°C eine Stunde lang, bei 25°C 17 Stunden lang gerührt, dann auf 100 g Eis gegossen. Mach einstündigem Rühren werden die Kristalle filtriert, dreimal mit jeweils 20 cm³ Wasser, einmal mit 20 cm³ Ether gewaschen und unter einer Infrarotstrahlung aussendenden Lampe getrocknet.
Auf diese Weise werden 4,0 g (74,1%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 230,7–232,5°C.
Analyse: für C₁₉H₁₄N₄O₅ (378,35)
berechnet: C 60,32%, H 3,73%, N 14,31;
gefunden: C 59,85%, H 3,80%, N 14,88%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,65 (1H, s), 8,28 (H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 3,26 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,16 (1H, d, J = 14,4 Hz), 1,87 (3H, s).
Beispiel 67
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7-propionyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
5,0 g (14,27 mMol) der gemäß Beispiel 58 hergestellten Verbindung werden zu 15 cm³ Propionylchlorid bei 5 bis 10°C in 10 Minuten gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 5 bis 10°C eine halbe Stunde lang, bei 25°C 23 Stunden lang gerührt, dann abgedampft. Zu dem Abdampfungsrückstand werden 30 cm³ Ether hinzugesetzt, und die Suspension wird 30 Minuten lang gerührt. Die Kristalle werden filtriert, dreimal jeweils unter Verwendung von 10 cm³ Ether gewaschen und unter einer Infrarotstrahlung aussendenden Lampe getrocknet.
Auf diese Weise werden 5,1 g (88,0%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 216–218°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,06 (1H, d, J = 1,3 Hz), 3,12 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,08 (1H, d, J = 14,4 Hz), 2,75–2,43 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Beispiel 68
(±)-7-Butyryl-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
5,0 g (14,27 mMol) der gemäß Beispiel 58 hergestellten Verbindung werden zu 15 cm³ Buttersäurechlorid bei 5 bis 10°C in 20 Minuten gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 5 bis 100°C 2 Stunden lang, dann bei 25°C 2 Wochen lang gerührt. Die Suspension wird filtriert, die Kristalle werden dreimal jeweils unter Verwendung von 20 cm³ Ether gewaschen und unter einer Infrarotlicht aussendenden Lampe getrocknet.
Auf diese Weise werden 4,6 g (76,8%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 248–250°C.
¹H-NMR: δ 8,30 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,83 (H, d, J = 8,9 Hz); 6,99 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,09 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,06 (1H, d, J = 1,3 Hz), 3,13 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,07 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,56–1,69 (4H, m), 1,84 (3H, s), 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Beispiel 69
(±)-B-Cyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7-(pyridin-3-carbonyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
5,0 g (14,27 mMol) der gemäß Beispiel 53 hergestellten Verbindung werden in einer Mischung von 50 cm³ Pyridin und 25,2 cm³ (181,8 mMol) Triethylamin gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 12,7 g (71,3 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid bei 0 bis 2°C in 20 Minuten hinzugesetzt, und die Mischung wird bei 25°C 2 Tage lang gerührt. Dann werden 15 cm³ Pyridin der Lösung hinzugesetzt, welche auf 5°C gekühlt ist, und weitere 10,2 g (57,3 mMol) Nikotinsäurechlorid werden hinzugesetzt, und die Mischung wird bei 25 °C weitere Tage gerührt. Dann werden 200 cm³ Wasser der Mischung Tropfen für Tropfen bei 5 bis 10°C hinzugesetzt, die Kristalle werden filtriert, dreimal mit jeweils 50 cm³ Wasser gewaschen und unter einer Infrarotstrahlung aussendenden Lampe getrocknet. Die 6,4 g (98,5%) des erhaltenen rohen Produktes werden zu einer Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat im Verhältnis von 1 : 1 eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird abgedampft, der Abdampfungsrückstand wird aus Ether kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert und mit Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,7 g (26,2%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 246–248°C.
Analyse: für C₂₄H₁₇N₅O₅ (455,43)
berechnet: C 63,30%, H 3,76%, N 15,38%;
gefunden: C 63,32%, H 3,74%, N 14,96%.
¹H-NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆): δ 8,68 (1H, dd, J = 4,9 und 1,7 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,12 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,75 (1H, dt, J = 7,9 und 1,9 Hz), 7,46–7,38 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,11 (1H, s), 3,27 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,20 (1H, d, J = 14,4 Hz), 1,91 (3H, s).
Beispiel 70
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-7-carbonsäure-(dimethylamid)
10,5 g (30 mMol) der gemäß Beispiel 58 hergestellten Verbindung werden in 100 cm³ absolutiertem Pyridin gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 15,6 g (100 mMol) Phenylchlorformiat Tropfen für Tropfen bei 0°C in 20 Minuten hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 0°C 120 Minuten, bei 10°C 90 Minuten lang, bei 25°C 20 Stunden lang gerührt und unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Abdampfungsrückstand werden 100 cm³ Benzol hinzugesetzt, die präzipitierten Kristalle werden filtriert und dreimal mit jeweils 40 cm³ Benzol gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man 13,0 g Rückstand erhielt.
7,8 g des wie oben beschrieben erhaltenen Verdampfungsrückstandes, 80 cm³ Ethanol, 8,11 g (99,5 mMol) Dimethylaminhydrochlorid und 10,06 g (99,5 mMol) Triethylamin werden in ein Bombenrohr überführt, welches verschlossen wird. und der Inhalt wird bei 90°C 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird gekühlt und auf die Hälfte ihres Volumens unter reduziertem Druck konzentriert. Die Suspension wird bei 5 bis 10°C 30 Minuten lang gerührt, die Kristalle werden filtriert, dreimal mit jeweils 20 cm³ Ether, dreimal mit jeweils 10 cm³ Wasser und erneut dreimal mit jeweils 20 cm³ Ether gewaschen und unter einer Infrarotstrahlung aussendenden Lampe getrocknet.
Auf diese Weise wurden 3,3 g (39,0%) des Titelproduktes erhalten. Schmp.: 214–217°C.
Beispiel 71
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-8-methy 1-7-(morpholin-4-carbonyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
10,5 g (30 mMol) der gemäß Beispiel 58 hergestellten Verbindung werden in 100 cm³ absolutiertem Pyridin gelöst, und zu der erhaltenen Lösung werden 15,6 g (100 mMol) Phenylchlorformiat Tropfen für Tropfen bei 1°C in 20 Minuten hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 0°C 120 Minuten lang, bei 10°C 90 Minuten lang, bei 25°C 20 Stunden lang gerührt und unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Abdampfungsrückstand werden 100 cm³ Benzol hinzugesetzt, die präzipitierten Kristalle werden filtriert und dreimal mit jeweils 40 cm³ Benzol gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich der Abdampfungsrückstand auf 13,0 g beläuft.
Der wie oben erhaltene Abdampfungsrückstand wird in 100 cm³ Ethanol gelöst, und 7,2 cm³ (83 mMol) Morpholin werden der Lösung hinzugesetzt. Die Mischung wird 23 Stunden lang gekocht, dann mit Eis-Wasser gekühlt und bei 5 bis 10°C eine halbe Stunde lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und dreimal unter Verwendung von jeweils 40 cm³ Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 6,3 g (45,4%) der Titelverbindung erhalten. Schmp: 234–236°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,10 (2H, s), 3,60 (4H, m), 3,31 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,17 (1H, d, J = 14,4 Hz), 2,85 (1H, d, J = 14,4 Hz), 1,79 (3H, s).
Beispiel 72
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7-(pyrrolidin-1-carbonyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
10,5 g (30 mMol) der gemäß Beispiel 58 her hergestellten Verbindung werden in 100 cm³ absolutiertem Pyridin gelöst, und zu der erhaltenen Lösung werden 15,6 g (100 mMol) Phenylchlorformiat Tropfen für Tropfen bei 1°C in 20 Minuten hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 0°C 120 Minuten lang, bei 10°C 90 Minuten lang, bei 25°C 20 Stunden lang gerührt, und sie wird unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Abdampfungsrückstand werden 100 cm³ Benzol hinzugesetzt, die präzipitierten Kristalle werden filtriert und dreimal jeweils unter Verwendung von 40 cm³ Benzol gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgdampft, wobei der Abdampfungsrückstand sich auf 13,0 g beläuft.
13,0 g des wie oben beschrieben erhaltenen Abdampfungsrückstandes werden in ein Bombenrohr überführt, dann werden 55 cm³ Ethanol und 13,8 cm³ (166,9 mMol) Pyrrolidin hinzugesetzt. Das Bombenrohr wird verschlossen, und der Inhalt wird bei 110°C 8,5 Stunden lang, dann bei 25 °C 16 Stunden lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und dreimal unter Verwendung von jeweils 100 cm³ Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 8,4 g (62,6%) der Titelverbindung erhalten. Schmp: 270–272°C.
Analyse: für C₂₃H₂₁N₅O₅ (447,45)
berechnet: C 61,74%, H 4,73%, N 15,65%:
gefunden: C 63,01%, H 4,81%, N 15,23%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,28 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,57 (1H, s), 6,10 (2H, s), 3,20 (4H, m), 3,13 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,82 (1H, d, J = 13,8 Hz), 1,84 (7H, m).
Beispiel 73
(±)-B-Cyano-7,3-dihydro-7-chloracetyl-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
15,6 g (44,5 mMol) der gemäß Beispiel 58 hergestellten Verbindung werden zu 60 cm³ (752,8 mMol) Chloracetylchlorid unter Rühren bei 5 bis 10°C in 10 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wird bei 5 bis 10°C eine Stunde, bei 25°C 47 Stunden, gerührt und dann in 500 cm³ Eis-Wasser gegossen. Die erhaltene Mischung wird dreimal jeweils unter Verwendung von 100 cm³ Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Ab dampfungsrückstand wird aus Ether kristallisiert, nach halbstündigem Rühren werden die Kristalle filtriert, dann in 380 cm³ heißem Aceton gelöst, mit heißem Petroleumether präzipitiert und filtriert.
Auf diese Weise werden 6,1 g (32,1%) der Titelverbindung erhalten. Schmp: 231–233°C.
Analyse: für C₂₀H₁₅ClN₄O₅ (426,82)
berechnet: C 56,28%, H 3,54%, Cl 8,31%, N 1,13%;
gefunden: C 55,54%, H 3,67%, Cl 8,10%, N 12,73%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,30 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,18 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 14,5 Hz), 1,87 (3H, s).
Beispiel 74
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-morpholinacetyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Zu 5,0 g (11,7 mMol) der gemäß Beispiel 73 hergestellten Verbindung werden 70 cm³ Acetonitril und 2.18 g (25 mMol) Morpholin gegeben. Die Reaktionsmischung wird vier Stunden lang gekocht, gekühlt, die Kristalle werden filtriert, mit Ether gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, zu dem Abdampfungsrückstand werden 50 cm³ Wasser gegeben. Nach einer Stunde des Rührens werden die Kristalle filtriert und dreimal mit jeweils 15 cm³ Wasser gewaschen.
Auf diese Weise werden 5,2 g (93,0%) der Titelverbindung erhalten. Schmp: 121–123°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,08 (1H, d, J = 1,1 Hz), 4,00–3,25 (2H, m), 3,73 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,62 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,35 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,64 (4H, m), 1,87 (3H, m).
Beispiel 75
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-7-[2-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methylethy(amino/acetyl]-8-methyl-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Zu 11,35 g (26,6 mMol) der gemäß Beispiel 73 hergestellten Verbindung werden 130 cm³ Acetonitril und 10,4 g (53,3 mMol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methylethylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 5,5 Stunden lang gekocht, dann abgedampft. Der Rückstand wird in 100 cm³ Wasser bei 25°C 3 Stunden lang gerührt, dann werden die Kristalle filtriert und mit Wasser gewaschen.
Auf diese Weise werden 15,2 g (97,6%) der Titelverbindung erhalten. Schmp: 138–140°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,28 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (1H, s), 6,74 (3H, m), 6,48 (1H, s), 6,09 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,05 (1H, d, J = 1,1 Hz), 3,36 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,55 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,09 (2H, s), 2,8 (4H, m), 2,54 (3H, s), 1,86 (3H, s).
Beispiel 76
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7-(3-chlorpropionyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
15,6 g (44,5 mMol) der gemäß Beispiel 58 hergestellten Verbindung werden zu 60 cm³ (616 mMol) 3-Chlorpropionylchlorid unter Rühren bei 5 bis 10°C in 15 Minuten hinzugesetzt. Die Mischung wird bei 5 bis 10°C eine Stunde, bei 25°C 6 Tage gerührt, dann auf 300 cm³ zerstoßenem Eis gegossen. Die Mischung wird 100 Minuten lang gerührt, dann dreimal unter Verwendung von jeweils 300 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 100 cm³ 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 100 cm³ Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Abdampfungsrückstand wird mit 150 cm³ Ethanol gekocht, gekühlt, und die gebildeten Kristalle werden filtriert.
Auf diese Weise werden 10,7 g (54,6%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 216–218°C.
Analyse: für C₂₁H₁₇ClN₄O₅ (440,85)
berechnet: C 57,22%, H 3,89%, Cl 8,04%, N 12,71%;
gefunden: C 57,10%, H 4,10%, Cl 3,02%, 12,41%.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 3,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,16 (1H, s), 6,15 (1H, s), 3,83 (2H, m), 3,50–2,90 (4H, m), 1,75 (3H, s).
Beispiel 77
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-[3-/4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl/propionyl]-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Zu 5,95 (13,5 mMol} der gemäß Beispiel 76 hergestellten Verbindung werden 100 cm³ Acetonitril und 5,1 g (26,5 mMol) (2-Methoxyphenyl)piperazin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang gekocht, gekühlt, filtriert, die Feststoffe werden mit Wasser und Ether gewaschen. Das rohe Produkt wird in 80 cm³ Ethanol gekocht, gekühlt und filtriert.
Auf diese Weise werden 4,8 g (59,6%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 222–223,5°C.
Analyse: für C₃₂H₃₂N₆O₆ (596,65)
berechnet: C 64,42%, H 5,41%, N 14,09%:
gefunden: C 64,78%, H 5,45%, N 14,08%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,29 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10–6,80 (5H, m), 6,51 (1H, s), 6,09 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,05 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,86 (3H, s), 3,30–2,60 (14H, m), 1,85 (3H, s).
Beispiel 78
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-7-[3-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methylethylamino/propionyl]-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Zu 6,17 g (14 mMol) der gemäß Beispiel 76 hergestellten Verbindung werden 70 cm³ Acetonitril und 5,48 g (28 mMol) 2-(3,4-Dimethoxypheml)-N-methylethylamin dazu gegeben. Die Reaktionsmischung wird 5,5 Stunden lang gekocht, dann abgedampft. Der Rückstand wird in 50 cm³ Wasser bei 25°C 60 Minuten lang gerührt, die Kristalle werden filtriert. Das filtrierte rohe Produkt wird in 100 cm³ Wasser bis zum Sieden erhitzt, dann gekühlt, dann werden die Kristalle filtriert, mit Wasser und Petroleumether gewaschen.
Auf diese Weise werden 7,1 g (81,6%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 96–98°C.
Analyse: für C₃₂H₃₃N₅O₇ (599,65)
berechnet: N 11,68%.
gefunden: N 11,22%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,85–7,65 (3H, m), 6,50 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,05 (1H, s), 3,86 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,20–3,60 (10H, m), 2,41 (3H, s), 1,83 (3H, s).
Beispiel 79
(±)-7-/3-(N-Benzyl-2-morpholinethylamino)propionyl/-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Zu 20 g (45,3 mMol) der gemäß Beispiel 76 hergestellten Verbindung werden 500 cm³ Acetonitril und 25,66 g (113 mMol) N-Benzyl-2-morpholinethylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden lang gekocht, dann bei 25°C 12 Stunden lang stehen gelassen. Das präzipitierte N-Benzyl-2-morpholinethylaminhydrochlorid wird filtriert, und das Filtrat wird abgedampft. Der Abdampfungsrückstand wird in 300 cm³ Wasser bei 25°C 18 Stunden lang gerührt, die Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wird zu einer Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Hexan, Aceton und Methanol in einem Verhältnis von 1 : 3 : 0,1 eluiert wird. Die entsprechene Fraktion wird abgedampft, der Rückstand wird in Wasser suspendiert und filtriert.
Auf diese Weise werden 15,5 g (54,8%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 78–79°C.
Analyse: für C₃₄H₃₆N₆O₆ (624,70)
berechnet: N 13,45%;
gefunden: N 12,93%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,26 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,35-7,15 (5H, m), 6,99 (1H, s), 6,40 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,06 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,70–3,59 (6H, m), 3,08 (2H, m), 2,95–2,60 (6H, m), 2,55–2,30 (6H, m), 1,33 (3H, s).
Beispiel 80
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-7-[3-14-(2-fluorphenyl)piperazinyl/propionyl]-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Zu 5,5 g (12,48 mMol) der gemäß Beispiel 76 hergestellten Verbindung werden 75 cm³ Acetonitril und 4,0 g (22,19 mMol) 2-Fluorphenyl-piperazin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 7,5 Stunden lang gekocht, dann 12 Stunden lang stehen gelassen. Die präzipitienen Kristalle werden filtriert, mit Wasser und Ether gewaschen. Das rohe Produkt wird in 250 cm³ Toluol gelöst und mit 150 cm³ Petroleumether präzipitiert, die Kristalle werden filtriert.
Auf diese Weise werden 3,96 g (54,3%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 191–192°C.
Analyse: für C₃₁H₂₉FN₆O₅ (584,61)
berechnet: N 14,38%;
gefunden: N 14,11%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20–6,80 (5H, m), 6,51 (1H, s), 6,09 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,05 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,30–3,05 (6H, m), 3,05–2,60 (8H, m), 1,85 (3H, s).
Beispiel 81
(±)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
18,3 g (46,6 mMol) der gemäß Beispiel 61 hergestellten Verbindung werden in einer Mischung von 370 cm³ Ethanol und 90 cm³ Wasser suspendien. Zu dieser Suspension werden 3,7 g 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator gegeben, dann werden 46,7 cm³ (941,7 mMol) 98%iges Hydrazinhydrat in 20 Minuten hinzugesetzt, während die Temperatur der Reaktionsmischung 40°C erreichte und sich die Ausgangsverbindung auflöste. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit kühlt sich die Reaktionsmischung auf 25°C ab, und das Produkt präzipitiert. Der Katalysator wird filtriert, zweimal mit jeweils 200 cm³ Ethanol, dann dreimal mit jeweils 500 cm³ Chloroform gewaschen. Das Filtrat befand sich unter reduziertem Druck, und 300 cm³ Wasser werden dem kristallinen Rückstand hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren werden die Kristalle filtriert, dreimal jeweils unter Verwendung von 70 cm³ Wasser und zweimal jeweils unter Verwendung von 50 cm³ Wasser gewaschen. Die 14,0 g (82,8%) des rohen Produktes werden aus 420 cm³ Ethylacetat umkristallisiert, die Kristalle werden filtrien, dreimal mit jeweils 30 cm³ Ether gewaschen und unter einer Infrarotstrahlung aussendenden Lampe getrocknet.
Auf diese Weise werden 10,5 g (62,1%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 162–164°C.
Analyse: für C₂₀H₁₈N₄O₃ (362,39)
berechnet: C 66,28%, H 5,01%, N 15,46%;
gefunden: C 66,88%, H 5,12%, N 14,78%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, s), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,65 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,15 (2H, bs), 3,05 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,92 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,16 (3H, s), 1,81 (3H, s).
Beispiel 82
(±)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8-cyano-1,3-dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepinhydrochloridhydrat
Zu 0,45 g (2,6 mMol) der gemäß Beispiel 81 hergestellten Verbindung werden 15 cm³ Diethylether und 3,0 cm³ 17,3%iges Chlorwasserstoff in Ether gegeben. Die Suspension wird bei 25°C 90 Minuten lang gerührt, die gelben Kristalle werden filtriert und mit Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 0,75 g der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 241–243°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,10 (3H, bs), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,17 (1H, s), 6,16 (1H, s), 3,0 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,11 (1H, d, J = 14,3 Hz), 2,17 (3H, s), 1,72 (3H, s).
Beispiel 83
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-(pyrrolidin-1-carbonyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
5,5 g (12,3 mMol) der gemäß Beispiel 72 hergestellten Verbindung werden zu einer Mischung von 330 cm³ Methanol und 55 cm³ Wasser überführt. Zu der Mischung werden 3,3 10-%-Palladium/Kohlenstoff-Katalysator gegeben, dann werden 11,0 cm³ (226 mMol) 98%iges Hydrazinhydrat in 15 Minuten hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wird filtriert und dreimal jeweils unter Verwendung von 100 cm³ Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, und zu dem Rückstand werden 100 cm³ Wasser gegeben. Nach einstündigem Rühren werden die Kristalle filtriert und dreimal mit jeweils 15 cm Wasser gewaschen. Die 4,0 g (78,0%) des erhaltenen rohen Produktes werden zu einer Silicagelsäule überführt, welche mit Chloroform eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Diisopropylether gerührt, die Kristalle werden filtriert, dreimal mit jeweils 10 cm³ Diisopropylether gewaschen und unter einer Infrarotstrahlung aussendenden Lampe getrocknet.
Auf diese Weise werden 2,8 g (54,6%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 188–190°C.
Analyse: für C₂₃H₂₃N₄O₃ (417,47)
berechnet: C 66,17%, H 5,55%, N 16,78%:
gefunden: C 65,96%, N 5,58%, N 16,54%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (1H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,66 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,04 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,21 (2H, bs), 3,2 (4H, b), 3,04 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,79 (1H, d, J = 13,8 Hz), 1,81 (3H, s), 1,74 (4H, b).
Beispiel 84
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,3-dihydro-8-methyl-7-(morpholin-4-carbonyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
2,5 g (5,4 mMol) der gemäß Beispiel 71 hergestellten Verbindung werden zu einer Mischung von 80 cm³ Ethanol und 20 cm³ Wasser überführt. Zu der Mischung werden 0,5 g 10-%-Palladium/-Kohlenstoff-Katalysator gegeben, dann werden 5,0 cm³ (100,8 mMol) Hydrazinhydrat in 15 Minuten hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, der Katalysator wird filtriert und dreimal jeweils unter Verwendung von 50 cm³ Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft. und 100 cm³ Wasser werden dem Rückstand hinzugesetzt. Nach einstündigem Rühren werden die Kristalle filtriert und dreimal mit jeweils 30 cm³ Wasser gewaschen. Die 1,1 g (47,0%) des erhaltenen rohen Produktes werden zu einer Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung von Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 zu 1 eluiert wird. Die angemessene Fraktion wird unter reduziertem Druck abgedampft. dann in 20 cm³ Diisopropylether gerührt, die erhaltenen Kristalle werden filtriert, dreimal mit jeweils 10 cm³ Diisopropylether gewaschen und unter einer Infrarotstrahlung emittierenden Lampe getrocknet.
Auf diese Weise werden 0,4 g (17,1%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 236–238°C.
Analyse: für C₂₃H₂₃N₅O₄ (433,47)
berechnet: C 63,73%, H 5,35%, N 16,16%;
gefunden: C 63,03%, H 5,48%, N 15,84%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,89 (1H, s), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,63 (1H, s), 6,07 (2H, s), 4,16 (2H, bs), 3,60 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,34 (4H, m), 3,13 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,79 (1H, d, J = 13,9 Hz), 1,77 (3H, s).
Beispiel 85
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-(pyridin-3-carbonyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepindihydrat
7,5 g (16,46 mMol) der gemäß Beispiel 69 hergestellten Verbindung werden unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 84 reduziert. 2,0 g (26,3%) der Titelverbindung werden erhalten. Schmp.: 344–245°C.
Analyse: für C₂₄H₁₉N₅O₃ (461,46)
berechnet: C 62,47%, H 5,02%, N 15,18%;
gefunden: C 63,36%, H 4,73%, N 14,80%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,65 (1H, dd, J = 4,9 und 1,7 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,75 (1H, dt, J = 7,9 und 1,9 Hz), 7,36–7,28 (1H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,10 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,06 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,15 (2H, bs), 3,08 (2H, bs), 1,95 (3H, s).
Beispiel 86
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-propionyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
4,5 g (11,1 mMol) der gemäß Beispiel 67 hergestellten Verbindung werden in einer Mischung aus 360 cm³ Ethanol und 90 cm³ Wasser überführt. Zu der Mischung werden 2,7 g 10-%-Palladium/-Kohlenstoff-Katalysator hinzugesetzt, dann werden in 25 Minuten 18,0 cm³ (363 mMol) 98%iges Hydrazinhydrat bei 15 bis 20°C hinzugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt. Der Katalysator wird filtriert, dreimal mit jeweils 100 cm³ Ethanol, dreimal mit jeweils 300 cm³ Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, und zu dem kistallinen Rückstand werden 150 cm³ Wasser werden. Nach einstündigem Rühren werden die Kristalle filtriert und dreimal mit jeweils 30 cm³ Nasser gewaschen. Die 3,2 g (76,8%) des rohen Produktes werden zu einer Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird abgedampft und der Rückstand wird aus 30 cm³ Ether kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit einer großen Menge an Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,28 g (30,7%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 212–214°C.
Analyse: für C₂₁H₂₀N₄O₃ (376,42)
berechnet: N 14,88%;
gefunden: N 14,69%.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,12 (1H, s), 5,8 (2H, bs), 3,08 (1H, d, J = 14,4 Hz), 2,95 (1H, d; J = 14,4 Hz), 2,6–2,2 (2H, m), 1,68 (3H, s), 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Beispiel 87
(±)-5-(4-Aminophenyl)-7-butyryl-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
4,1 g (9,75 mMol) der gemäß Beispiel 68 hergestellten Verbindung werden in einer Mischung aus 330 cm³ Ethanol und 80 cm³ Wasser gegeben. Zu der Mischung werden 2,5 g an 10%-Palladium/Kohlenstoff-Katalysator gegeben, dann werden in 15 Minuten 16,4 cm³ (330 mMol) 98%iges Hydrazinhydrat bei 20 bis 30°C hinzugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wird der Katalysator filtriert und dreimal mit jeweils 80 cm³ Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, und zu dem kristallinen Rückstand werden 200 cm³ Wasser hinzugesetzt. Nach einstündigem Rühren werden die Kristalle filtriert und dreimal mit jeweils 30 cm³ Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wird in eine Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Chlorcform und Methanol in einem Verhältnis von 15 : 1 eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird abgedampft, und der Rückstand wird aus 25 cm³ Diisopropylether kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Diisopropylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,3 g (60,5% dir Titelverbindung erhalten. Schmp.: 152–154°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, s), 6,06 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,18 (2H, bs), 3,04 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,90 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,43 (2H, m), 1,81 (3H, s), 1,61 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Beispiel 88
(±)-5-(4-Aminophenyl}-8-cyano-7,8-dihydro-7-[2-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methylethylaminolacetyl]-8-methyl-9H-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
2,14 g (3,65 mMol) der gemäß Beispiel 75 hergestellten Verbindung werden in 60 cm³ Ethanol gegeben, 3,31 g (14,7 mMol) kristallines Zinn(II)-chlorid (SnCl₂·2H₂O) werden hinzugesetzt, und die Mischung wird 1,5 Stunden lang gekocht. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung abgedampft. Zu dem Rückstand werden 50 cm³ Wasser und 100 cm³ Dichlormethan hinzugesetzt. Die Phasen werden abgetrennt, die wässrige Phase wird durch Zugabe von 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (der pH-Wert wird auf 11 eingestellt), und die Mischung wird dreimal mit jeweils 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Abdampfungsrückstand werden 30 cm³ Diisopropylether hinzugesetzt, und nach 30-minütigem Rühren werden die Kristalle filtriert und mit Diisopropylether gewaschen. Das rohe Produkt wird in eine Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird abgedampft, und der Rückstand wird in 30 cm³ Diisopropylether eine halbe Stunde lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert.
Auf diese Weise werden 0,35 g (17,3%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 112–114°C.
Analyse: für C₃₁H₃₃N₅O₅ (555,64)
berechnet. N 12,60%;
gefunden: N 12,41%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,45 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (1H, s), 6,80–6,68 (3H, m), 6,66 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,59 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 5,99 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,08 (2H, bs), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,75-3,60 (1H, m), 3,25–3,45 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,95–2,60 (5H, m), 2,45 (3H, s), 1,82 (3H, s).
Beispiel 89
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,3-dihydro-8-methyl-7-/3-(2-morpholinethylamino)propionyl/-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
8,5 g (13,6 mMol) der gemäß Beispiel 79 hergestellten Verbindung werden in einer Mischung aus 300 cm³ Ethanol und 60 cm³ Wasser gegeben. Zu der Mischung werden 3,0 g 10-%-Palladium/-Kohlenstoff-Katalysator hinzugesetzt. dann werden innerhalb von 15 Minuten 10,0 cm³ (190 mMol) 98%iges Hydrazinhydrat hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wird filtriert und dreimal mit jeweils 50 cm³ Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, und zu dem Rückstand werden 200 cm³ Wasser gegeben. Nach zweistündigem Rühren werden die Kristalle Filtriert. Das erhaltene rohe Produkt wird in eine Silicagelsäule überführt, welche mit Methanol eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, durch ein Filterpapier filtriert, und das Filtrat wird abgedampft. Die erhaltenen Kristalle werden in 25 cm³ Ether suspendiert, eine kurze Zeit gerührt und dreimal unter Verwendung von je 10 cm³ Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,45 g (21,1%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 141–143°C.
Analyse: für C₂₇H₃₂N₆O₄ (504,59)
berechnet: N 16,66%;
gefunden: N 16,44%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,63 (1H, s), 6,06 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,25 (2H, bs), 3,71–3,65 (2H, m), 3,10–2,00 (17H, m), 1,81 (3H, s).
Beispiel 90
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihydro-7-[3-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methylethylamino/propionyl)-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
10,0 g (16,6 mMol) der gemäß Beispiel 78 hergestellten Verbindung werden in eine Mischung aus 350 cm³ Methanol und 60 cm³ Wasser überführt. Zu der Mischung werden 5,0 g 10-%-Palladium/-Kohlenstoff-Katalysator gegeben, dann werden innerhalb von 20 Minuten 30,0 cm³ (605 mMol) 98%iges Hydrazinhydrat bei 15 bis 30°C hinzugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 6,5 Stunden lang gerührt, der Katalysator wird filtriert und dreimal unter Verwendung von jeweils 100 cm³ Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, und zu dem Rückstand werden 100 cm³ Wasser gegeben. Nach einstündigem Rühren werden die Kristalle filtriert und dreimal mit jeweils 30 cm³ Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wird in eine Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 4 : 1 eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird abgedampft, und der Rückstand wird in 30 cm³ Ether eine halbe Stunde lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,5 g (33,7%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 148–150°C.
Analyse: für C₃₂H₃₅N₅O₅ (569,64)
berechnet: N 12,29%;
gefunden: N 11,89%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,96 (1H, s), 6,92–6,64 (3H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,62 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,15 (2H, bs), 3,85 (6H, s), 3,04 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,92 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,88–2,54 (8H, m), 2,32 (3H, s), 1,80 (3H, s).
Beispiel 91
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihzdro-7-[3-/4-(2-fluorphenyl)piperaziny(/propionyl]-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
16,4 g (27,5 mMol) der gemäß Beispiel 80 hergestellten Verbindung werden in 180 cm3 Ethanol überführt. Zu der Mischung werden 7,26 g (32,2 mMol) kristallines Zinn(II)-chlorid (SnCl₂·2H₂O) gegeben, und die Reaktionsmischung wird 3,5 Stunden lang gekocht. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 180 cm³ Wasser gegeben. Die Mischung wird durch Zugabe von 135 cm³ 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dreimal unter Verwendung von jeweils –100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Abdampfungsrückstand werden 50 cm³ Ether gegeben. die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt, die Kristalle werden filtriert und mit Ether gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird in eine Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird abgedampft, und der Rückstand wird aus 10 cm³ Ether kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert und mit Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,85 g (34,9%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 159–161°C.
Analyse: für C₃₁H₃₁FN₆O₃ (554,63)
berechnet: C 67,13%, H 5,63%, N 15,15%;
gefunden: C 66,50%, H 5,50%, N 15,11%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15–6,8 (4H, m), 6,96 (1H, s), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,65 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,19 (2H, bs), 3,09 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,05–2,68 (6H, m), 2,65 (4H, t, J = 4,3 Hz), 1,81 (3H, s).
Beispiel 92
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-morpholinacetyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
2,0 g (4,19 mMol) der gemäß Beispiel 74 hergestellten Verbindung werden in 10 cm³ Ethanol überführt. Zu der Mischung werden 3,8 (16,8 mMol) kristallines Zinn(II)-chlorid (SnCl₂·2H₂O) gegeben, und die Reaktionsmischung wird 3 Stunden gekocht. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand werden 50 cm³ Wasser und 100 cm³ Dichlormethan hinzugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren werden die Phasen abgetrennt, der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 11 durch Zugabe von 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die Mischung wird dreimal unter Verwendung von jeweils 150 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Abdampfungsrückstand werden 30 cm³ Ether hinzugesetzt und nach 30-minütigem Rühren werden die Kristalle filtriert und mit Ether gewaschen. Die 0,6 g (32%) des erhaltenen rohen Produktes werden einer Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 15 : 1 eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird abgedampft, und der Rückstand wird aus 20 cm³ Ether kristallisiert. die Kristalle werden filtriert und mit Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 0,53 g (28,6%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 171–172°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz, 7,00 (1H, s), 6,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, s), 6,07 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,03 (1H, d, J = 1,3 Hz ), 4,10 (2H, bs), 3,71 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,54 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,19 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,04 (1H, d, m J = 14,0 Hz), 2,92 (1H, d, J = 14,3 Hz), 2,65–2,50 (4H, m), 1,83 (3H, s).
Beispiel 93
(±)-5-(4-Aminophenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-7-trifluoracetyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure
2,0 g (4,3 mMol) der gemäß Beispiel 65 erhaltenen Verbindung werden in 40 cm³ Methanol gelöst. Zu der Lösung werden 1,0 g 10-%-Palladium/Kohlenstoff-Katalysator, suspendiert in 10 cm³ Methanol, gegeben, und die Mischung wird kräftig bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reduktion ist nach 7 Stunden abgeschlossen. Dann wird der Katalysator filtriert, dreimal mit jeweils 50 cm³ Methanol gewaschen, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand werden 20 cm³ Ether gegeben, und die Mischung wird eine Stunde gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, dreimal mit jeweils 10 cm³ Ether gewaschen, und unter einer Infrarotstrahlung aussendenden Lampe getrocknet.
Auf diese Weise wurden 1,25 g (53,8%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 151–153°C.
Analyse: für C₂₀H₁₆F₃N₃O₅ (435,36)
berechnet: C 55,18%, H 3,70%, N 9,65%;
gefunden: C 54,85%, H 3,89%, N 9,35%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18 (2H, bs), 6,88 (1H, s), 6,67 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,55 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,04 (1H, s), 4,15 (2H, bs), 3,70 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,35 (1H, d, J = 16,7 Hz), 1,78 (3H, s).
Beispiel 94
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzod iazepin-7-carbonsäure-(dimethylamid)
2,5 g (5,93 mMol) der gemäß Beispiel 70 hergestellten Verbindung werden in 90 cm³ Methanol gelöst. Zu der Lösung werden 0,5 g 10-%-Palladium/Kohlenstoff-Katalysator, suspendiert in 10 cm³ Methanol, gegeben, und die Mischung wird kräftig bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reduktion ist in 25 Stunden beendet. Der Katalysator wird filtriert, dreimal unter Verwendung von 40 cm³ Methanol gewaschen, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand werden 30 cm³ Ether gegeben, und die Mischung wird eine Stunde gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, dreimal mit jeweils 10 cm³ Ether gewaschen und unter einer Infrarotstrahlung emittierenden Lampe getrocknet. Die 1,6 g (68,9%) des rohen Produktes werden einer Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wird aus 20 cm³ Ether kristallisiert, die Kristalle werden filtriert, mit Ether gewaschen und in einer Trocknunspistole bei 120°C getrocknet.
Auf diese Weise werden 1,17 g (50,4%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 248–250°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,12 (2H, s), 5,84 (2H, s), 2,94 (2H, bs), 2,65 (6H, bs), 1,59 (3H, s).
Beispiel 95
(±)-5-(4-Aminophenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carboxamid
3,2 g (8,69 mMol) der gemäß Beispiel 59 hergestellten Verbindung werden in 80 cm³ Ethanol überführt, 7,84 g (34,75 mMol) kristallines Zinn(II)-chlorid (SnCh₂·2H₂O) werden hinzugesetzt, und, die Mischung wird 90 Minuten lang gekocht. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand werden 150 cm³ Wasser gegeben, und die Mischung wird dreimal unter Verwendung von jeweils 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase enthält nur Nebenprodukte. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 120 cm³ einer 10%igen Natriumhydroxidlösung (pH = 11) alkalisch gemacht und dreimal unter Verwendung von je 200 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Abdampfungsrückstand werden 40 cm³ Diisopropylether hinzugesetzt, die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt, die Kristalle werden filtriert und dreimal mit jeweils 10 cm³ Diisopropylether gewaschen. Die 1,1 g (37,4%) des erhaltenen rohen Produktes werden in 25 cm³ Ethanol gekocht, gekühlt, filtriert und mit einer großen Menge an Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 0,6 g (20,4%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 248–249°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,49 (1H, s), 6,06 (1H, s), 6,03 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,01 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5,28 (2H, bs), 2,77 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,56 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,39 (3H, s).
Beispiel 96
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-trifluoracetyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
4,0 g (8,96 mMol) der gemäß Beispiel 64 hergestellten Verbindung werden in 160 cm³ Ethanol überführt, 9,0 g (40,0 mMol) kristallines Zinn(II)-chlorid (SnCl₂·2H₂O) werden hinzugegeben, und die Mischung wird 90 Minuten gekocht. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand werden 120 cm³ Wasser hinzugegeben, und die Mischung wird zweimal unter Verwendung von jeweils 150 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit jeweils 30 cm³ 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung, dann einmal mit 100 cm³ Wasser gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen Wert von 10 eingestellt und dreimal jeweils unter Verwendung von 70 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vor und nach der Alkalisierung erhaltenen Dichlormethanschichten werden vereinigt, getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Abdampfungsrückstand werden 50 cm³ Diisopropylether hinzugesetzt, nach 60-minütigem Rühren werden die Kristalle filtriert und dreimal unter Verwendung von 10 cm³ Diisoproplether gewaschen. Die erhaltenen 1,7 g (45,6%) rohen Produktes werden einer Silicagelsäule überführt, welche mit reinem Chloroform eluiert wird. Der R_f-Wert des Produktes beläuft sich auf 0,53 in einer Mischung aus Toluol und Methanol im Verhältnis von 7 : 3. Die das Produkt enthaltene Fraktion wird unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wird aus 10 cm³ n-Hexan kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert und mit 10 cm³ n-Hexan gewaschen. Auf diese Weise werden 0,7 g (18,7%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 129–130°C.
Analyse: für C₂₀H₁₅F₃N₄O₃ (416,36)
berechnet: N 13,46%;
gefunden: N 13,12%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,49 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (1H, s), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,66 (1H, s), 6,09 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,14 (2H, bs), 3,15 (1H, d, J = 14,4 Hz), 2,98 (1H, bs), 1,89 (3H, s).
Beispiel 97
(±)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carboxamid
1,5 g (3,66 mMol) der gemäß Beispiel 62 hergestellten Verbindung werden in 50 cm³ Ethanol überführt, 3,31 g (14,67 mMol) kristallines Zinn(II)-chlorid (SnCl₂·2H₂O) werden hinzugesetzt, und die Mischung wird Stunden lang gekocht. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand werden 50 cm³ Wasser hinzugesetzt, und die Mischung wird dreimal unter Verwendung von jeweils 70 cm³ Dichlormethan extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 30%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen Wert von 11 eingestellt, und die Lösung wird dreimal mit jeweils 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und erneut dreimal mit jeweils 70 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphasen werden vereinigt, getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Die 1,25 g an Abdampfungsrest werden einer Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 eluiert wird. Die das Produkt enthaltende Fraktion wird unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird aus 10 cm³ Ether kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, dreimal mit jeweils 10 cm³ Ether gewaschen. Die 0,6 g (43,1%) an erhaltenem rohen Produkt werden in 4 cm³ Isorpropanol 5 Minuten lang gekocht, dann gekühlt, filtriert und dreimal mit jeweils 3 cm³ Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 0,4 g (28,8%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 182–184°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 140°C): δ 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (1H, s), 6,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,57 (1H, s), 6,11 (2H, bs), 6,03 (2H, s), 5,23 (2H, bs), 2,84 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,71 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,08 (3H, s), 1,52 (3H, s),
Beispiel 98
(±)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carboxamidmonohydrochlorid
15 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden auf –20°C gekühlt, und 1,0 g (2,76 mMol) der gemäß Beispiel 81 hergestellten Verbindung werden in 10 Minuten hinzugesetzt. Die Mischung wird auf 5 bis 10°C erwärmen gelassen, dann bei 10°C 2 Stunden lang gerührt. Die Suspension wird erneut auf –20°C gekühlt, und nach 15 Minuten rühren werden die Kristalle filtriert. Das rohe Produkt wird in 30 cm³ Diethylether 30 Minuten lang gerührt. dann filtriert und mit Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 0,8 g (69,5%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 240-244°C.
Analyse: für C₂₀H₂₁ClN₄O₄ (416,87)
berechnet: Cl 8,50%, N 13,44%;
gefunden: Cl 8,11%, N 13,80%.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, s), 6,95–6,70 (2H, br), 6,61 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,10 (1H, s), 3,1–2,88 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,20 (3H, s), 1,47 (3H, s).
Beispiel 99
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-chloracetyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
4,28 g (10,0 mMol) der gemäß Beispiel 73 hergestellten Verbindung werden in 120 cm³ Ethanol überführt, 11,26 g (50 mMol) kristallines Zinn(II)-Chlorid (SnCl₂·2H₂O) werden hinzugesetzt, und die Mischung wird 120 Minuten lang gekocht. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand werden 120 cm³ Wasser hinzugesetzt, der pH-Wert wird durch Zugabe von 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen Wert von 11 eingestellt, und die Mischung wird fünfmal unter Verwendung von jeweils 200 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird zweimal mit jeweils 100 cm³ Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Abdampfungsrückstand werden 70 cm³ Diisopropylether hinzugesetzt, die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt, die Kristalle werden filtriert und dreimal mit jeweils 10 cm³ Diisopropylether gewaschen. Das rohe Produkt wird in 20 cm³ Methanol gekocht, gekühlt und filtriert.
Auf diese Weise werden 0,6 g (15,2%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 238–242°C.
Analyse: für C₂₀H₁₇ClN₄O₃ (396,34)
berechnet: Cl 8,93%, N 14,12%;
gefunden: Cl 8,72%, N 13,54%.
¹H-NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆): δ 7,41 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,97 (1H, s), 6,68 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,66 (1H, s), 6,09 (1H, s), 6,07 (1H, s), 4,97 (2H, bs), 4,40 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,35–4,15 (1H, bs), 3,15– 2,85 (2H, m), 1,82 (3H, s).
Beispiel 100
(±)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8-cyano-8-dihydro-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
2,5 g (6,9 mMol) der gemäß Beispiel 81 hergestellten Verbindung werden zu 25 cm³ Essigsäureanhydrid überführt. Nach 20-minütigem Rühren wird eine Lösung erhalten. Die Lösung wird 18 Stunden lang gerührt, dann in 250 cm³ Wasser gegossen. Die Mischung wird bei 5 bis 10°C 30 Minuten lang gerührt, die präzipitierten Kristalle werden filtriert, dreimal mit jeweils 60 cm³ Wasser und zweimal mit jeweils 40 cm³ Ether gewaschen. Die 2,69 cm³ (96,4%) des rohen Produktes werden in 30 cm³ Ethylacetat eine Stunde lang gerührt, die Kristalle werden filtriert, mit Ethylacetat und Ether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,88 g (67,3%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 162–163°C.
Analyse: für C₂₂H₂₀N₄O₄ (404,43)
berechnet: 13,85%;
gefunden: N 13,32%.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,23 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,14 (1H, s), 3,17 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,05 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,14 (3 H, s), 2,09 (3H, s), 1,71 (3H, s).
Beispiel 101
(±)-8-Cyano-7,8-dihydro-7-[2λ4-(2-fluorphenyl/piperazinyl/acetyl]-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
Zu 5,33 g (12,5 mMol) der gemäß Beispiel 73 hergestellten Verbindung werden 75 cm³ Acetonitril und 4,05 g (22,5 mMol) 2-Fluorphenyl-piperazin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 7 Stunden lang gekocht, dann unter reduziertem Druck abgedampft. Der Abdampfungsrückstand wird in 20 cm³ Wasser 1,5 Stunden lang gerührt, die präzipitierten Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wird in eine Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wird aus 25 cm³ Ethanol kristallisiert, die Kristalle werden filtriert und mit Ethanol gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,70 g (37,9%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 148–150°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10–6,90 (4H, m), 7,00 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,10 (1H, s), 6,07 (1H, s), 3,67 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,41 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,20– 3,05 (6H, m), 2,95–2,80 (2H, m), 2,80–2,6 (2H, m), 1,88 (3H, s).
Beispiel 102
(±)-5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-7,8-dihzdro-7-[2-/4-(2-fluorphenyl)piperazinyl/acetyl]-8-methyl-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin
5 g (8,8 mMol) der gemäß Beispiel 101 hersestellten Verwindung werden in einer Mischung von 230 cm³ Methanol und 50 cm³ Wasser gelöst, und eine Suspension von 3 g 10-%-Palladium/-Kohlenstoff-Katalysator in 20 cm³ Methanol wird hinzugesetzt. Zu der Mischung werden 10 cm³ (200 mMol) Hydrazinhydrat Tropfen für Tropfen in 15 Minuten hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wird kräftig bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wird filtriert, dreimal unter Verwendung von jeweils 40 cm³ Methanol gewaschen, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand werden 200 cm³ Wasser hinzugesetzt, und die Mischung wird eine Stunde lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert. Das rohe Produkt wird in eine Silicagelsäule überführt, welche mit einer Mischung von Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 eluiert wird. Die entsprechende Fraktion wird unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wird aus 20 cm³ Diisopropylether kristallisiert, filtriert und mit Diisopropylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,9 g (40,2%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 124–126°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,1–6,8 (4H, m), 6,96 (1H, s), 6,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,67 (1H, s), 6,06 (1H, s), 6,02 (1H, s), 4,19 (2H, bs), 3,64 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,0 (1H, m), 3,3–2,6 (10H, m), 1,84 (3H, s).

Claims

8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat der Formel I
worin X für eine Carbonylgruppe steht, und R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoyloxygruppe, eine (C_1-4-Alkyl)sulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ steht, worin R⁴ und R⁵ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoylgruppe oder eine C_1-6-Alkylgruppe stehen, wobei letztere wahlweise durch eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Bauteilen substituiert ist und ein oder zwei Stickstoffatome) oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom als Heteroatom umfasst, oder durch eine N-/Phenyl-(C_1-4-alkyl)/-N-(C_1-4-alkyl)aminogruppe, worin die Phenylgruppe wahlweise durch 1 bis 3 Substituent(en) substituiert ist, wobei der Substituent aus einer C_1-4-Alkoxygruppe besteht, oder R⁴ und R⁵ mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise mit einem weiteren Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Bauteilen bilden, oder einen 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-enyl-Ring, oder X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHNOH oder eine Gruppe der Formel -COR⁶ bildet, worin R⁶ für eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Naphthyloxygruppe oder eine Aminogruppe steht, wobei letztere wahlweise durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist, R² für eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine (C_1-4-Alkanoyl)aminogruppe steht, R³ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁷ steht, worin R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, substituiert durch 1 bis 3 Halogenatome, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Pyridylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet, wobei die zwei letzten Gruppen wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4Alkylgruppe, wahlweise substituiert durch eine Phenylgruppe oder eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Bauteilen und eine Stickstoffgruppe und eine Stickstoff- und eine Sauerstoffgruppe enthaltend, stehen, und wobei die Phenylgruppe wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, wobei der Substituent aus einer C_1-4-Alkoxygruppe besteht, R⁸ und R⁹ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit oder 6 Bauteilen bilden, und welche wahlweise durch eine Phenylgruppe substituiert ist welche wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei der Substituent aus einem Halogenatom oder einer C_1-4-Alkoxygruppe besteht, n einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzt, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, oder Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet, oder X für eine Methylengruppe steht, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, und Y eine Methylgruppe ist, oder Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet, oder X für eine Methylengruppe steht, R¹ für eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoyloxygruppe, eine (C_1-4-Alkyl)sulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ steht, wobei R⁴ und R⁵ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoylgruppe oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeuten, wobei letztere wahlweise durch eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Bauteilen substituiert ist und 1 oder 2 Stickstoffatom(e) oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom als Heteroatom umfasst, oder durch eine N- /Phenyl-(C_1-4-alkyl)/-N-(C_1-4-alkyl)aminogruppe, wobei die Phenylgruppe wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei der Substituent aus einer C_1-4-Alkoxygruppe besteht, oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise mit einem weiteren Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Bauteilen oder einen 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-enyl-Ring bilden, R² und R³ wie oben definiert sind und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, oder Y bildet zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7, mit der Maßgabe, dass 1) wenn Y zusammen R³ eine Valenzbindung bildet, und X für eine Methylengruppe steht, dann R¹ etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist, und 2) wenn Y für eine Methylgruppe steht und R³ für eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁷ steht, dann X etwas anderes als eine Methylengruppe ist, und pharmazeutisch geeignete Säure-Additionssalze und quaternäre Ammonium-Derivate davon.
8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin X für eine Carbonylgruppe steht, und R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Methylsulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ steht, worin R⁴ und R⁵ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Acetylgruppe oder eine C_1-4-Alkylgruppe stehen, wobei letztere wahlweise durch eine Morpholino- oder eine N-(Dimethoxyphenylethyl)-N-(methyl)aminogruppe substituiert ist, oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise mit einem weiteren Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 9 Bauteilen bilden, oder X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHNOH bildet, R² für eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht, R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe steht, Y für ein Wasserstoffatom steht oder Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet, oder X für eine Methylengruppe steht, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, und Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet, oder X für eine Methylengruppe steht, R¹ für eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Methylsulfonyl- oxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ steht, worin R⁴ und R⁵ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Acetylgruppe oder eine C_1-4-Alkylgruppe stehen, wobei letztere wahlweise durch eine Morpholino- oder eine N-(Dimethoxyphenylethyl)-N-(methyl)aminogruppe steht, oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise mit einem weiteren Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 9 Bauteilen bilden, R² und R³ wie oben definiert sind und Y ein Wasserstoffatom ist, oder Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in Position 8 und dem Stickstoffatom in Position 7 bildet, mit der Maßgabe, dass wenn Y zusammen R³ eine Valenzbindung bildet, und X für eine Methylengruppe steht, dann R⁷ etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist, und pharmazeutisch geeignete Säure-Additionssalze und quaternäre Ammonium-Derivate davon.
5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäureamid, 5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin, 5-(4-Aminophenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin und pharmazeutisch geeignete Säure-Additionssalze und quaternäre Ammonium-Derivate davon.
8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat gemäß Anspruch 1, worin R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -COR⁷ steht, worin R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n NR⁸R⁹ steht, worin R⁸ und R⁹ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, wahlweise substituiert durch eine Phenylgruppe oder eine Morpholinogruppe, stehen, und die Phenylgruppe ist wahlweise durch ein oder zwei Methoxygruppe(n) substituiert, oder R³ und R⁹ bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Bauteilen, und welche wahlweise durch eine Phenylgruppe substituiert ist, welche wahlweise durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituiert ist, n einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzt, X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁶ bildet, worin R⁶ für eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe steht, Y für eine Methylgruppe steht, R² eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine (C_1-4-Alkanoyl)aminogruppe ist, und pharmazeutisch geeignete Säure-Additionssalze davon.
8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo-/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat gemäß Anspruch 4, worin R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -COR⁷ steht, worin R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-2-Alkylgruppe, substituiert durch ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel – (CH₂)_n-NR⁸R⁹ steht, worin R⁸ und R⁹ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, wahlweise substituiert durch eine Phenylgruppe oder eine Morpholinogruppe, stehen, und die Phenylgruppe ist wahlweise durch zwei Methoxygruppen substituiert, oder R⁸ und R⁹ bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und wahlweise einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom eine Pyridinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder Piperazinylgruppe, wobei die Piperazinylgruppe durch eine Fluorphenyl- oder eine Methoxyphenylgruppe substituiert ist, n einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzt, X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe bildet, R² eine Aminogruppe oder eine (C_1-4-Alkanoyl)aminogruppe bedeutet, Y für eine Methylgruppe steht, und pharmazeutisch geeignete Säure-Additionssalze davon.
8-substituieres 9H-1,3-Dioxolo-/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat gemäß Anspruch 5, worin R² für eine Acetylamino- oder eine Propionylaminogruppe steht, R¹, R³, X und Y wie in Anspruch 5 definiert sind, und pharmazeutisch geeignete Säure-Additionssalze davon.
Verfahren zur Herstellung von 8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo-/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivaten der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, und pharmazeutisch geeignete Säure-Additionssalze und quaternäre Ammonium-Derivate davon, dadurch gekennzeichnet, dass a) zur Herstellung vom 8-Formyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin der Formel II
die innerhalb des Umfangs der Verbindungen der Formel I liegt, 8-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird; oder b) zur Herstellung von 5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure der Formel III
welche innerhalb des Umfangs der Verbindungen der Formel I liegt, 8-Formyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin der Formel II mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine Imidazolylgruppe ist, R² für eine Nitrogruppe steht, X für eine Carbonylgruppe steht und Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure der Formel III mit 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt wird; oder d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R¹ eine Gruppe der Formel – NR⁴R⁵ ist, R² eine Nitrogruppe bedeutet, X für eine Carbonylgruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, R⁴ und R⁵ wie in Verbindung mit der Formel I definiert sind, 5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure der Formel III oder ein reaktives Derivat davon der Formel IV
worin Y¹ eine Abgangsgruppe ist, mit einem Amin der Formel V
umgesetzt wird, wobei R⁴ und R⁵ wie oben angegeben sind; oder e) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R¹ eine C_1-4-Alkoxygruppe ist, R² für eine Nitrogruppe steht, X für eine Carbonylgruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 5-(4-Nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h/2,3/benzodiazepin-8-carbonsäure der Formel III mit einem C_1-4-Alkanol verestert wird; oder f) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine (C_1-4-Alkyl)sulfonyloxygruppe ist, R² eine Nitrogruppe bedeutet, X für eine Methylengruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 8-Formyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin der Formel II mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird, und das erhaltene 8-(Hydroxymethyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin mit einem (C_1-4-Alkyl)sulfonylhalogenid umgesetzt wird; oder g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ bedeutet, R² für eine Nitrogruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, R⁴ und R⁵ wie in Verbindung mit der Formel I angegeben sind, 8-Formyl-5-{4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin der Formel II mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird, und das erhaltene 8-(Hydroxymethyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin oder ein reaktives Alkylierungs-Derivat davon der Formel VI
worin Q für eine Abgangsgruppe steht, mit einem C_1-4-Alkanol, einer C_1-4-Alkancarbonsäure oder einem reaktiven Acylierungs-Derivat davon oder einem Amin der Formel V umgesetzt wird, wobei R⁴ und R⁵ wie oben angegeben sind; oder h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X zusammen mit R¹ eine Gruppe der Formel -CHNOH bildet, R² für eine Nitrogruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 8-Formyl-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin der Formel II mit Hydroxylamin umgesetzt wird; oder i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X zusammen mit R¹ eine Cyanogruppe bildet, R² eine Nitrogruppe bedeutet, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 8-(Hydroxy iminomethyl)-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt wird; oder j) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X zusammen mit R¹ eine Tetrazolylgruppe bildet, R² für eine Nitrogruppe steht, Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, 8-Cyano-5-(4-nitrophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin mit einem Alkalimetallazid umgesetzt wird; oder k) zur Herstellung von 7,8-Dihydroverbindungen der Formel VI, welche eine engere Gruppe der Verbindungen der Formel I ist, worin X für eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe steht, und R¹ wie in Verbindung mit Formel I definiert ist, eine Verbindung der Formel VII
worin X und R wie oben angegeben sind, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird; oder l) zur Herstellung von 7,8-Dihydro-7-acyl-Derivaten der Formel VIII
welche eine engere Gruppe der Verbindungen der Formel I ist, worin X für eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe steht, R³ wie in Verbindung mit der Formel I angegeben ist, R¹ für eine C_1-4-Alkanoylgruppe steht, ein 7,8-Dihydro-Derivat der Formel VI, worin X und R¹ wie oben definiert sind, mit einer C_1-4-Alkancarbonsäure oder einem reaktiven Acylierungs-Derivat davon umgesetzt wird; oder m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R¹ eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ ist, R² für eine Nitrogruppe steht, X für eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe steht, eines von R⁴ und R⁵ eine C_1-4-Alkanoylgruppe bedeutet, wobei die andere wie in Verbindung mit der Formel I definiert ist, Y für ein Wasserstoffatom steht und in diesem Fall R³ für eine C_1-4-Alkanoylgruppe steht, oder Y zusammen mit R³ eine Valenzbindung bildet, eine Verbindung der Formel I, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ ist, worin eines von R⁴ und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, während das andere wie oben definiert ist, X, R², Y und R³ wie oben angegeben sind, mit einer C_1-4-Alkancarbonsäure oder einem reaktiven Acylierungs-Derivat davon umgesetzt wird; n) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen Y für eine Methylgruppe steht, -X-R¹ für eine Cyanogruppe steht, R³ ein Wasserstoffatom ist und R² eine Nitrogruppe bedeutet, die Verbindung der Formel IX
mit Wasserstoffcyanid umgesetzt wird; oder o) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Y für eine Methylgruppe steht, R³ für ein Wasserstoffatom steht, R² für eine Nitrogruppe steht und -X-R¹ eine Gruppe der Formel -COR⁶ bedeutet, worin R⁶ wie in Verbindung mit der Formel I definiert ist, die Verbindung der Formel X
mit einer Mineralsäure hydrolysiert und die erhaltene Carbonsäure wahlweise zu einem Ester oder einem Carbonsäureamid umgewandelt wird; oder p) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Y eine Methylgruppe bedeutet, -X-R¹ für eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁶ steht, R² eine Nitrogruppe bedeutet, R³ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet, und R⁶ wie in Verbindung mit der Formel I definiert ist, eine Verbindung der Formel I, in der Y, -X-R¹ und R² wie oben angegeben sind, R³ für ein Wasserstoffatom steht, mit einem (C_1-4-Alkyl)halogenid umgesetzt wird; oder r) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Y für eine Methylgruppe steht, -X-R¹ für eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -COR⁶ steht, R² eine Nitrogruppe bedeutet, R³ eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet, R⁷ für eine Gruppe der Formel -(CH₂)_nNR⁸R⁹ steht, R⁶, R⁸, R⁹ und n wie in Verbindung mit der Formel I definiert sind, eine Verbindung der Formel XI
worin -X-R¹, R² und n wie oben angegeben sind, X¹ eine Abgangsgruppe ist, vorzugsweise ein Chloratom, mit einem Amin der Formel HNR⁸R⁹ umgesetzt wird; und, sofern erwünscht, wird eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R² eine Nitrogruppe bedeutet, R¹, R³, X und Y wie in Verbindung mit der Formel I definiert sind, zu einer Verbindung der Formel I durch Reduktion umgewandelt wird, worin R² für eine Aminogruppe steht; und, sofern erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R² für eine Aminogruppe steht, R¹, R³, X und Y wie in Verbindung mit der Formel I angegeben sind, mit einer C_1-4-Alkancarbonsäure oder einem reaktiven Acylierungs-Derivat davon umgesetzt wird; und, sofern erwünscht, eine erhaltene Base der Formel I zu einem pharmazeutisch geeigneten Säure-Additionssalz umgewandelt und aus dem Säure-Additionssalz freigesetzt wird; und, sofern erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säure-Additionssalz davon zu einem quaternären Ammonium-Derivat umgewandelt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat der Formel I
worin X, Y, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säure-Additionssalz oder ein quaternäres Ammonium-Derivat davon als Wirkbestandteil und einen oder mehrere herkömmliche Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, umfassend 8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat der Formel I, worin X, R¹, R², R³ und Y wie in Anspruch 2 definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säure-Additionssalz oder ein quaternäres Ammonium-Derivat davon als Wirkbestandteil.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 oder 9, umfassend eine der folgenden Verbindungen: 5-(4-Aminophenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8-carbonsäureamid; 5-(4-Aminophenyl)-8-cyano-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin; 5-(4-Aminophenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin; oder ein pharmazeutisch geeignetes Säure-Additionssalz oder ein quaternäres Ammonium-Derivat davon als Wirkbestandteil.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, umfassend ein 8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat der Formel I, worin X, Y, R¹, R² und R³ in Anspruch 4 definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säure-Additionssalz davon als Wirkbestandteil.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, umfassend ein 8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat der Formel I, worin X, Y, R¹, R² und R³ in Anspruch 5 definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säure-Additionssalz davon als Wirkbestandteil.
Verfahren zur Herstellung von Medikamenten speziell zur Behandlung der Epilepsie oder einer neurodegenerativen Erkrankung oder Zuständen nach einem Schlaganfall, enthaltend eine nicht-toxische Dosis eines 8-substituierten 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h/2,3/benzodiazepin-Derivats der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säure-Additionssalz oder ein quaternäres Ammonium-Derivat davon.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche zur Behandlung insbesondere von Epilepsie oder einer neurodegenerativen Erkrankung oder einem Zustand nach einem Schlaganfall geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein 8-substituiertes 9H-1,3-Dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-Derivat der Formel I, wie es in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säure-Additionssalz oder ein quaternäres Ammonium-Derivat davon, zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung unter Verwendung von einem oder mehreren bei der Herstellung von Arzneimitteln gängigerweise angewendeten Trägern umgewandelt wird.