SK1772000A3 - 8-substituted-9h-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepine derivatives, as ampa/kainate receptor inhibitors - Google Patents

Description

Predložený vynález sa vzťahuje na nové deriváty 8-substituovaného-9Hl,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu, na farmaceutické prípravky obsahujúce vyššie menované deriváty a spôsob prípravy aktívnej zložky.

Podrobnejšie sa predložený vynález vzťahuje na deriváty 8substituovaného-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu majúce všeobecný vzorec (I):

kde substituent X znamená karbonylovú skupinu alebo metylénovú skupinu a substituent R* znamená atóm vodíka, hydroxy skupinu, Ci-C₄alkoxy skupinu, Ci-C4alkanoyloxy skupinu, (Ci-C4alkyl)sulfonyloxy skupinu alebo skupinu vzorca -NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ znamenajú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₄alkoxy skupinu, Ci-C₄alkanoyl skupinu alebo Ci-Cealkyl skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nasýtenou alebo nenasýtenou heterocyklickou skupinou majúcou 5 alebo 6 členov a obsahujúcou 1 alebo 2 atómy dusíka alebo atóm dusíka a atóm kyslíka ako heteroatomy alebo je prípadne substituovaná N-[fenyl-(Ci-C₄alkyl)]2

N-(Ci-C₄alkyl)amino skupinou, pričom fenylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami, pričom substituent pozostáva z Ci-C₄alkoxy skupiny alebo substituenty R⁴ a R⁵ tvoria s priľahlým atómom dusíka a prípadne s ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 až 10 členov alebo substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu, tetrazoyl skupinu, skupinu vzorca CHNOH alebo skupinu vzorca -COR⁶, kde substituent R⁶ znamená hydroxy skupinu, Ci-C₄alkoxy skupinu, fenoxy skupinu, naftyloxy skupinu alebo amino skupinu, ktorá je prípadne substituovaná Ci-C₄alkylom, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu alebo (CiC₄alkanoyl)amino skupinu, substituent R³ znamená atóm vodíka, Ci-C₄alkyl alebo skupinu vzorca COR⁷, pričom substituent R⁷ znamená atóm vodíka, Ci-Cealkyl, Ci-Cealkyl substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, Ci-C₄alkoxy skupinu, fenoxy skupinu, pyridyl skupinu, fenyl alebo naftyl, pričom posledné dve menované skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentami alebo skupinou vzorca -(CH2)„-NR⁸R⁹, pričom substituenty R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₄alkyl prípadne substituovaný fenylom alebo nasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 alebo 6 členov a obsahujúcu skupinu dusíka alebo skupinu dusíka a kyslíka a uvedená fenylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami, pričom substituenty pozostávajú z Ci-C₄alkoxy skupiny alebo substituenty R⁸ a R⁹ -tvoria spoločne s priľahlým atómom dusíka a prípadne ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 alebo 6 členov, ktorá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami, pričom substituenty pozostávajú z atómu halogénu alebo C)-C₄alkoxy skupiny, index n má hodnotu 0, 1, alebo 2, substituent Y je atóm vodíka alebo metyl alebo substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú väzbu medzi atómom uhlíka na pozícii 8 a atómom dusíku na pozícii 7, s výhradou spočívajúcou v tom, že

1) ako substituent Y znamená atóm vodíka alebo tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru a substituent X znamená metylén, potom substituent R¹ je iný než atóm vodíka a

2) ako substituent Y znamená atóm vodíka alebo metyl a substituent R³ znamená Ci-C4alkyl alebo skupinu vzorca -COR⁷, potom substituent X je iný než metylén a farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli alebo ich kvartérne amóniové deriváty.

Doterajší stav techniky

Je známych niekoľko derivátov 2,3-benzodiazepínu, ktoré majú biologickú aktivitu.

Tofisopam, menovite l-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-7,8-dimetoxy-4-metyl5H-2,3-benzodiazepín, majúci anxiolytické účinky je uvedený v patentovej prihláške HU-P číslo 155 572 a v patentovej prihláške GB-P číslo 1 202 579. Menovaná zlúčenina nemá kruhový systém 1,3-dioxolo-(4,5H)(2,3)benzodiazepín.

Medzi ostatnými z patentovej prihlášky HU-P číslo 186 760 sú známe deriváty 7,8-dihydro-8-metyl-9H-1,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodizepínu majúce účinky na centrálnu nervovú sústavu. Menované zlúčeniny sú pripravené redukovaním korešpondujúceho derivátu 8-metyl-9H-1,3-dioxolo(4,5H)(2,3)benzodiazepinu

Z patentovej prihlášky HU-P číslo 191 698 a korešpondujúcej GB-P číslo

162 184 sú známe rôzne substituované deriváty 8-metyl-9H-1,3-dioxolo(4,54

H)(2,3)benzodiazepínu Menované zlúčeniny majú protiagresivne a anxiolytické účinky

Z patentovej prihlášky HU-P číslo 191 702 sú známe nové postupy prípravy čiastočne nových derivátov 8-metyl-9H-1,3-dioxolo(4,5H)(2,3)benzodiazepínu majúcich protiagresivne účinky. Podľa nového postupu sa vhodne substituovaný 2-acetonyl-4,5-metyléndioxybenzofenón nechá reagovať s prebytkom hydrátu hydrazínu.

Z patentovej prihlášky HU-P číslo 206 719 sú známe ďalšie deriváty 7,8dihydro-8-metyl-9H-1,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepínu majúce antidepresívne účinky a účinky proti Parkinsonovej chorobe.

Prírodná forma (R)-7-acetyI-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-metyl-7H1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu platná ako AMPA antagonista je opísaná v patentovej prihláške EP číslo 699 678.

Z patentovej prihlášky EP číslo 492 485 sú známe deriváty 7-acyI-5-(4aminofenyl)-8,9-dihydro-8-metyl-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu majúce antikonvulzívnu aktivitu a aktivitu ako svalový relaxans.

Enantioméry 7,8-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepínu uvedené v patentovej prihláške WO 95/01357 sú užitočné ako medziprodukty pri syntéze terapeuticky aktívnych zlúčenín.

V patentovej prihláške EP číslo 699 677 je opísaný stereoselektívny postup výroby známych derivátov dihydro-2,3-benzodiazepínu.

V patentovej prihláške FR 2 566 774 sú opísané deriváty 5-(4substituovaný fenyl)-8-metyl-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu, ktoré majú protiagresivne účinky

V J Am. Chem. Soc., 117, 12358-9 (1995) je opísaná enantioselektívna syntéza prípravy 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-8,9-dihydro-7H-1,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu.

V patentovej prihláške DE-P 44 28 835 sú opísané 7-acyl-5-(4aminofenyl)-8-metyl-8,9-dihydro-7H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepíny, ktoré inhibujú AMPA receptory.

V J Chem. Soc. Perkin Trans I, 1995, 1423-1427 je opísaná enantioselektivna syntéza prípravy derivátov 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl8,9-dihydro-7H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2, 3)benzodiazepínu.

Niektoré deriváty 2,3-benzodiazepínu účinkujú spôsobom nekompetitívnej inhibície receptorov AMPA/kainátu (Donevan, S.D^- et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994)).

Z literatúry je známe, že receptory AMPA/kainátu majú dôležitú úlohu pri akútnych a chronických ochoreniach centrálneho nervového systému. Inhibíciou týchto receptorov môžu byť dosiahnuté účinky svalového relaxans, neuroochranné a protikŕčové účinky (Vizi, E.S. et al., CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996) Lees, G.L., CNS Drugs, 5, 51-74 (1996)).

Predmetom vynálezu je pripraviť nové deriváty 2,3-benzodiazepínu, ktoré sú účinnejšie než známe deriváty 2,3-benzodiazepínu.

Podstata vynálezu

Bolo zistené, že vyššie uvedený predmet sa dosiahne pomocou nových derivátov 8-substituovaných-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu, ktoré majú vďaka ich nekompetitívnej inhibície receptorov AMPA/kainátu, značné neuroochranné a antikonvulzívne účinky a účinkujú ako svalové relaxans. Vďaka tomu môžu byť tieto nové zlúčeniny používané pri ošetrení akýchkoľvek ochorení (napr. epilepsie, ochorení majúcich za výsledok svalový kŕč, rôzne neurodegeneTatívne ochorenia, mŕtvice), v ktorých je priaznivá inhibícia receptorov AMPA/kainátu.

V opisnej časti a v patentových nárokoch sa termín „C|-C₄ alkoxy skupina,, primárne vzťahuje na metoxy skupinu, etoxy skupinu, n-propoxy, izopropoxy alebo n-butoxy skupinu Výhodne Ci-C₄ alkoxy skupina znamená metoxy skupinu.

Termin „C]-C₄alkyl„ sa vzťahuje na metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, sec-butyl, tert-butyl alebo izobutyl. Výhodne je Ci-C₄alkylová skupina metyl alebo etyl.

Termín „Ci-Côalkyl,, sa vzťahuje, okrem vyššie uvedených skupín, napr. npentyl, 2-metylbutyl, n-hexyl, 2,2-dimetylbutyl alebo 2,3-dimetylbutyl atď.

Termín „Ci-C₄alkanoyl„ sa vzťahuje primárne na formyl, acetyl alebo npropionyl Výhodne je C]-C₄alkanoyl acetyl.

Termín „Ci-C₄alkanoyloxy skupina,, sa vzťahuje na formyloxy, acetyloxy alebo n-propionyloxy skupinu.

Termín „nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina majúca 5 alebo 6 členov a obsahujúca jeden alebo dva atómy dusíka alebo atóm dusíka a atóm kyslíka ako heteroatómy, sa vzťahuje na napr. pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl alebo morfolino skupinu. Pritom ďalší atóm dusíka piperazinylovej skupiny je vhodne substituovaný.

Pokiaľ substituenty R⁴ a R⁵ tvoria s priľahlým atómom dusíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 až 10 členov, uvedená heterocyklická skupina obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka alebo atóm dusíka a atóm kyslíka ako heteroatómy a pozostáva z jedného alebo dvoch kondenzovaných kruhov. Heterocyklický kruh neobsahuje dvojnásobnú väzbu alebo obsahuje jednu alebo viac dvojitých väzieb. Vyššie uvedená heterocyklická skupina je napr. pyrolidinyl, imidazolyl, piperidinyl, pyridyl, morfolino skupina, piperazinyl alebo 1,5-diazabicyklo[4,3,0]nón-5-enylová skupina, apod Pritom jeden z atómov dusíka piperazinylovej skupiny je vhodne substituovaný

Termín „farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou,, znamená adičnú soľ kyseliny formovanú s farmaceutický vhodnou anorganickou kyselinou takou ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, apod alebo s farmaceutický vhodnou organickou kyselinou takou

Ί ako kyselina metánová, kyselina octová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina tartarová, kyselina jablčná, kyselina sukcínová, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, atď.

Kvartérny amóniový derivát je derivát, kde jeden z atómov dusíka zlúčeniny vzorca (I) je prítomný v kvaternizovanej forme.

Predložený vynález zahrnuje akékoľvek izoméry zlúčenín vzorca (1) a ich zmesi

Termín „izomér“ sa vzťahuje na izoméry zlúčenín vzorca (I), vďaka prítomnosti aspoň jedného chirálneho centra, obidva enantioméry, izoméry E a Z, pretože izomerizácia existuje v prípade určitých substitúcií, diastereoizoméry, tautomérne formy a ich zmesi také ako racemát.

Výhodná podskupina zlúčenín vzorca (I) sa skladá z derivátov 8substituovaného-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinou a kvartérnych amóniových derivátov, kde vo vzorci (I) substituent X znamená karbonylovú skupinu alebo metylénovú skupinu a substituent R¹ znamená atóm vodíka, hydroxy skupinu, metoxy skupinu, acetoxy skupinu, metylsulfonyloxy skupinu alebo skupinu vzorca -NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ znamenajú nezávisle atóm vodíka, metoxy skupinu, acetyl alebo Ci-Cíalkyl, ktorý je prípadne substituovaný morfolino skupinou alebo dimetoxyfenyIetyl-N-(metyl)amino skupinou alebo substituenty R⁴ a R⁵ tvoria s priľahlým atómom dusíka a prípadne s ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 až 9 členov alebo substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu, tetrazoyl alebo skupinu vzorca -CHNOH, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu, substituent R? znamená atóm vodíka alebo acetyl, substituent Y je atóm vodíka alebo substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru medzi atómom uhlíka na pozícii 8 a atómom dusíka na pozícii 7.s výhradou spočívajúcou v tom, že

1) ako substituent Y znamená atóm vodíka alebo tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru a substituent X znamená metylén, potom substituent R¹ je iný než atóm vodíku a

2) ako substituent Y znamená atóm vodíka alebo metyl a substituent R³ znamená Ci-C₄alkyl alebo skupinu vzorca -COR⁷, potom substituent X je iný než metylén.

V rozsahu vyššie uvedené podskupiny sú zvlášť výhodné zlúčeniny vynálezu obsahujúce deriváty 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepínu a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou a ich kvartérne amóniové deriváty nasledujúce:

amid 5-(4-aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny,

5-(4-aminofenyl)-8-kyano-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín,

5-(4-aminofenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín.

Ďalšia výhodná podskupina zlúčenín predloženého vynálezu pozostávajúca z derivátov 8-substituovaného-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (I), kde substituent R³ znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca -COR⁷, pričom substituent R⁷ znamená atóm vodíka, Ci-C₄alkyl, Ci-C₄alkyl substituovaný laž 3 atómami halogénu alebo skupinu vzorca -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, pričom substituenty R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₄alkyl prípadne substituovaný fenylom alebo morfolino skupinou a fenyl je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma metoxy skupinami alebo substituenty R⁸ a R⁹ tvoria spoločne s priľahlým atómom dusíka a pripadne ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 alebo 6 členov, a ktorá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu alebo metoxy skupinou, index n má hodnotu 0, 1, alebo 2, substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu alebo skupinu vzorca COR⁶, kde substituent R⁶ znamená hydroxy skupinu alebo amino skupinu, substituent Y znamená metyl, substituent R² je nitro skupina, amino skupina alebo (Ci-C4alkanoyl)amino skupina, a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou .

V rozsahu vyššie uvedené podskupiny sú vhodné zlúčeniny predloženého vynálezu, pozostávajú z derivátov 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (1), pričom substituent R^J znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca -COR⁷, pričom substituent R⁷ znamená atóm vodíka, Ci-C₄alkyl, Ci-C₂alkyl substituovaný atómom chlóru, trifluórmetylom, trichlórmetylom alebo skupinou vzorca (CH₂)„-NR⁸R⁹, pričom substituenty R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₂alkyl prípadne substituovaný fenylom alebo morfolino skupinou a fenyl je prípadne substituovaný dvoma metoxy skupinami alebo .substituenty R⁸ a R⁹ tvoria spoločne s priľahlým atómom dusíka a prípadne ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka pyridinyl, pyrolidinyl, morfolino skupinu alebo piperazinyl, pričom piperazinyl je substituovaný fluórfenylom alebo metoxyfenylom.

index n má hodnotu 0, 1, alebo 2, substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu, substituent R² je amino skupina alebo (Ci-C₄alkanoyl)amino skupina, substituent Y je metyl, a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinou .

Zvlášť výhodné zlúčeniny vynálezu pozostávajú z derivátov 8substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (I), kde substituent R² znamená acetylamino skupinu alebo propionylamino skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y sú definované v patentovom nároku 5, a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinou.

Deriváty 8-substituovaného-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu sú pripravené nasledujúcimi spôsobmi;

a) na prípravu 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (II),

(H), ktorý je v rozsahu zlúčenín vzorca (I), sa nechá reagovať 8-metyl-5-(4nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín s oxidačným činidlom;

alebo

b) na prípravu 5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin8-karboxylovej kyseliny vzorca (III),

ktorá je v rozsahu zlúčenín vzorca (I), sa nechá reagovať 8-formyl-5-(4nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín vzorca (II) s oxidačným činidlom; alebo

c) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ je imidazolyl, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl a substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, sa nechá reagovať 5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxoIo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxyIovej kyseliny vzorca (III) s 1, ľ-karbonyldiimidazolom; alebo

d) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ je skupina vzorca NR⁴R^S, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, substituenty R⁴ a R⁵ sú definované v spojitosti so vzorcom (1), sa nechá reagovať 5-(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylová kyselina vzorca (III) alebo jej reaktívny derivát vzorca (IV)

pričom substituent Y¹ je odstupujúca skupina, s aminom vzorca (V)

R⁴ /

HN kde substituenty R⁴ a R⁵ sú uvedené vyššie; alebo

e) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ je Ci-C₄alkoxy skupina, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, sa nechá 5(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylová kyselina vzorca (III) esterifikovať Ci-C4alkanolom; alebo

f) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ je (CiC4alkyl)sulfonyloxy skupina, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je metylén, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, sa nechá reagovať 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepín vzorca (II) s redukčným činidlom a získaný 8(hydroxymetyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín sa nechá reagovať s (Ci-C4alkyl)sulfonylhalogenidom; alebo

g) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ znamená CiC₄alkoxy skupinu, Ci-C₄alkanoyloxy skupinu alebo skupinu vzorca -NR⁴R⁵, substituent R² je nitro skupina, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, substituenty R^J a R⁵ sú uvedené vyššie v spojitosti so vzorcom (l), sa nechá reagovať 8-l'ormyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepín vzorca (II) s redukčným činidlom a získaný 8(hydroxymetyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín alebo jeho reaktívny alkylačný derivát všeobecného vzorca (VI)

kde substituent Q je odstupujúca skupina, sa nechá reagovať s Ci-C₄alkanolom, Ci-C4alkánkarboxylovou kyselinou alebo s jej reaktívnym acylačným derivátom alebo amínom vzorca (V), pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú uvedené vyššie; alebo

h) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ skupinu vzorca -CHNOH, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, sa nechá reagovať 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxoIo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín vzorca (II) s bydroxylamínom, alebo

i) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, sa nechá reagovať 8-(hydroxymetyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín s dehydratačným činidlom; alebo

j) na prípravu zlúčeniny vzorca (1), kde substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ tetrazolyl, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R/’ valenčnú štruktúru, sa nechá reagovať 814 kyano-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín s azidom alkalického kovu; alebo

k) na prípravu 7,8-dihydro zlúčenín vzorca (VI), ktoré sú obmedzenejšou skupinou zlúčenín vzorca (I), pričom substituent X znamená karbonyl alebo metylén a substituent R¹ je definovaný v spojitosti so vzorcom (I), sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (VII)

kde substituenty X a R sú uvedené vyššie, s redukčným činidlom; alebo

1) na prípravu derivátov 7,8-dihydro-7-acyIu vzorca (VIII)

(VIII), ktorá je obmedzenejšou skupinou zlúčenín vzorca (I), pričom substituent X znamená karbonyl alebo metylén, substituent R¹ je uvedený v spojitosti so vzorcom (1), substituent R³ je Ci-Cíalkanoyl, sa nechá reagovať 7,8-dihydro derivát vzorca (VI), kde substituenty X a R¹ sú uvedené vyššie, s alkánkarboxylovou kyselinou alebo jej reaktívnym acylačným derivátom; alebo

m) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ je skupina vzorca NR^JR’, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl alebo metvlén, jeden zo substituentov R⁴ a R⁵ znamená C|-C4alkanoyl, zatiaľ čo druhý je definovaný v spojitosti so vzorcom (I), substituent Y je atóm vodíka a v tomto prípade substituent R³ znamená Ci-C4alkanoyl alebo substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, sa zlúčenina vzorca (I) nechá reagovať, pričom substituent R¹ je skupina vzorca -NR⁴R⁵, pričom jeden zo substituentov R⁴ a R⁵ je atóm vodíka, zatiaľ čo druhý je definovaný vyššie, substltuenty X, R², Y a R³ sú uvedené vyššie, s Ci-C₄alkánkarboxylovou kyselinou alebo jej reaktívnym acylačným derivátom;

n) na prípravu zlúčenín vzorca (í), kde substituent Y znamená metyl, -XR¹ znamená kyano skupinu, substituent R³ je atóm vodíka a substituent R² je nitro skupina, sa zlúčenina vzorca (IX)

nechá reagovať s hydrogénkyanidom; alebo

o) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent Y znamená metyl, substituent R³ je atóm vodíka, substituent R² je nitro skupina a -X-R¹ znamená skupinu vzorca -COR⁶, pričom substituent R⁶ je definovaný v spojitosti so vzorcom (1), sa zlúčenina vzorca (X)

(X) nechá hydrolyzovať minerálnou kyselinou a získaná karboxylová kyselina sa prípadne konvertuje na ester alebo na amid karboxylovej kyseliny; alebo

p) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent Y znamená metyl, -XR¹ znamená kyano skupinu alebo skupinu vzorca -COR⁶, substituent R² je nitro skupina, substituent R³ je Ci-C4alkyl a substituent R⁶ je definovaný v spojitosti so vzorcom (1), sa zlúčenina vzorca (1), kde substituenty Y, -X-R¹ a R² sú uvedené vyššie, substituent R³ znamená atóm vodíka, nechá reagovať s (CiCíalkyljhalogenidom; alebo

r) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent Y znamená metyl, -XR¹ znamená kyano skupinu alebo skupinu vzorca -COR⁶, substituent R² je nitro skupina, substituent R³ je skupina vzorca -COR⁷, substituent R⁷ znamená skupinu vzorca -(CH₂)„-NR⁸R⁹, substituenty R⁶, R⁸, R⁹ a index n sú definované v spojitosti so vzorcom (1), sa zlúčenina vzorca (XI)

(XI), kde substituenty -X-R¹, R² a index n sú uvedené vyššie, substituent X¹ je odstupujúca skupina, výhodne atóm chlóru, nechá reagovať s amínom vzorca HNR^SR⁹;

a ako je požadované, potom sa získaná zlúčenina vzorca (1), kde substituent R² znamená nitro skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y sú definované v spojitosti so vzorcom (1), transformuje na zlúčeninu vzorca (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, redukciou;

a ako je požadované, potom sa získaná zlúčenina vzorca (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y sú definované v spojitosti so vzorcom (I), nechá reagovať s C|-C4alkánkarboxylovou kyselinou alebo jej reaktívnym acylačným derivátom;

a ako je požadované, potom sa získaná báza vzorca (I) konvertuje na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou alebo sa uvoľní z adičnej soli s kyselinou ;

a ako je požadované, potom sa získaná zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou konvertuje na kvartérny amóníový derivát.

V postupe po a) vynálezu reakcia prebieha vlastným spôsobom známym pri príprave aldehydov (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Aldehyde, Bánd E3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1983).

Výhodné oxidačné činidlo je oxid seleničitý.

V postupe po b) vynálezu reakcia prebieha vlastným spôsobom známym pri príprave karboxylových kyselín z aldehydov (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsaure-Derivate, Bánd E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985; John Wiley and Sons, New York)

V postupe po c), d) a e) vynálezu reakcia prebieha vlastným spôsobom známym pri transformáciách karboxylových kyselín (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsaure-Derivate, Bánd E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985).

V postupe po f) a g) vynálezu reakcie prebiehajú vlastným spôsobom známym pri transformácii oxo zlúčenín na alkoholy (Houben-Weyl. Methoden der Organischen Chemie, Alkohole, Bánd VI, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1979)

Vzniknutá hydroxy zlúčenina sa tiež nechá reagovať s alkylsulfonylhalogenidom, výhodne metylsulfonylchloridom v prípade postupu f); v prípade postupu g) sa alkylsulfonylester hydroxy zlúčeniny nechá reagovať s aminom alebo sa hydroxy zlúčenina acyluje napr. korešpondujúcim anhydridom kyseliny alkánkarboxyiovej

V postupe po h), i) a j) vynálezu reakcie prebiehajú vlastným spôsobom známym pri transformáciách oxo zlúčenín (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Bánd E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985; Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Heterane, Bánd III, part 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994).

V postupe po k) vynálezu redukcia prebieha vlastným spôsobom známym z (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie,Bánd IV, Reduction, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1989)

V postupe po f), g) a k) vynálezu je redukčné činidlo výhodne tetrahydroborát sodný.

V prípade redukujúcej zlúčeniny vzorca (I), kde substituent X znamená karbonyl, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, substituent R² znamená nitro skupinu, sa použitím ekvimolárneho množstva tetrahydroborátu sodného redukuje len karbonyl. Za prítomnosti veľkého prebytku tetrahydroborátu sodného sa okrem redukcie karbonylu tiež dvojitá vazba medzi kruhom dusíka na pozícii 7 a kruhom uhlíka na pozícii 8 stáva nasýtenou

V postupe po 1) a m) vynálezu reakcie všeobecne prebiehajú použitím reaktívneho acylačného derivátu Ci-C4alkánkarboxylovej kyseliny takého ako halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny alebo aktívny ester pri teplote od -20 °C do 150 C. výhodne za prítomnosti kyslého spojiva a/alebo pyridínu, za prítomnosti alebo absencie organického rozpúšťadla (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Bánd E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985; S. Patai. The chemistry of amides, lnterscience Publishers, 1970).

V postupe po n) vynálezu reakcia zlúčeniny vzorca (IX) a kyanovodíka prebieha spôsobom známym z literatúry (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Bánd VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart).

Derivát 8-metyl-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (IX) môže byť pripravený spôsobom, ktorý je analogický s postupom opísaným v patentovej prihláške HU-P číslo 191 702

V postupu po o) vynálezu kyano skupina vzorca (X) môže hydrolyzovať vlastným známym spôsobom, výhodne za prítomnosti minerálnej kyseliny (S. Patai The chemistry of the cyano group).

V postupe po p) vynálezu, atóm dusíka na pozícii 8 zlúčeniny vzorca (I) môže acylovať vlastným známym spôsobom, všeobecne chloridom kyseliny, anhydridom kyseliny alebo esterom chlórkarbonátu, prípadne za prítomnosti kyslého spojiva, za prítomnosti alebo absencie rozpúšťadla a pri teplote od -20 do 150 °C.

Na prípravu derivátov karbamoylu sa acylovaný derivát, získaný použitím aktívneho esteru chlórkarbonátu, nechá reagovať s amino zlúčeninou alebo zlúčeninou vzorca (I), pričom substituent R znamená atóm vodíka, ktorá sa potom priamo nechá reagovať s korešpondujúcim izokyanátom

V postupe po r) vynálezu sa zlúčeniny vzorca (I), kde atóm uhlíka na pozícii 8 sa substituuje skupinou vzorca -CO-(CH2)_n-NR⁴R⁵, môžu vhodne pripraviť reakciou korešpondujúcou zlúčeniny vzorca (XI), pričom substltuenty

R¹, R.² a index n sú uvedené v spojitosti so vzorcom (I), substituent X znamená odstupujúcu skupinu, výhodne atóm chlóru, s amínom všeobecného vzorca HNR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované v spojitosti so vzorcom (I). Zlúčenina vzorca (XI) môže byť pripravená acyláciou zlúčeniny vzorca (1), kde substituent R znamená atóm vodíka. Reakcie uvedené vyššie sú realizované vlastným známym spôsobom (Houben-Weyl. Methoden der Organischen Chemie, Bánd XI, G Thieme Verlag, Stuttgart, 1957; S. Patai; The Chemistry of amino group, lnterscience Publishers, 1968)

Nitro skupina zlúčenín vzorca (I) môže byť konvertovaná na amino skupinu redukciou vlastným známym spôsobom. Redukcia môže byť realizovaná napr. chloridom cínatým alebo za prítomnosti katalyzátoru použitím zdroja vodíka, napríklad Raneyov nikel, paládium alebo oxid platiny, zdroj vodíka pozostáva z napr. plynného vodíka, hydrazínu, hydrátu hydrazínu, kyseliny metánovej, trialkylamónium formiátu alebo formiátu alkalického kovu.

V prípade zlúčenín vzorca (1), kde substituent R² znamená amino skupinu, môže byť druhá skupina acylovaná Ci-C₄alkánkarboxylovou kyselinou vlastným známym spôsobom. Acylačná reakcia môže byť vykonaná spôsobom opísaným v spojitosti s postupom 1) a m).

Ako je požadované, potom sa báza vzorca (I) nechá reagovať s anorganickou alebo organickou kyselinou k jej transformácii na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou alebo sa báza vzorca (I) uvoľní z adičnej soli s kyselinou použitím silnej bázy.

Farmakologický účinok nových zlúčenín vzorca (I) bol študovaný spôsobmi in vitro a in vivo. 8-Metyl-5-(4-aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepín (zlúčenina ,,A„) známy z patentových prihlášok HUP číslo 191 698 a GB-P číslo 2 162 184 bola použitá ako referenčná látka.

Stanovenie antagonistických účinkov AMPA in vitro

QNTI (inhibícia neurotoxicity chischalátu)

Princíp metódy spočíva v tom, že neurotoxický efekt chischalátu (menovite (S)-a-amino-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidín-2-propanová kyselina, AMPA(agonista kainátu)) na priméry kultúry telencefalických buniek krýs môže byť inhibovaný antagonistou AMPA/kainátu Test sa vykonával podľa spôsobu opísaného v literatúre (Kovács, A D , Egyed, A.: Protection against non-NMDA receptor-mediated excitotoxicity by GYKÍ 52466 in mature telencephalic cultures of the rat, Neurobiology, 4, 59-72 (1996)). Získané hodnoty IC50 sú uvedené v tabuľke (I).

PSI (inhibícia populačného bodu)

Oblasť potenciálov (populačného bodu) evokovaná elektrickou stimuláciou Shafferovej kolaterálnej, komisurálnej cesty bola meraná v CA1 neurónoch krysieho hippocampu. Populačný bod môže byť inhibovaný AMPA/kainátovými antagonistami. Nekumulatívne hodnoty IC50 sú uvedené v tabuľke I. (Tarnawa, I., Molnár, P., Gaál, L., Andrási, F.: Inhibition of hippocampal field potentials by GYKI 52466 in vitro and in vivo, Acta Physiol. Hung , 79(2), 163-9 (1992)).

Test SP (šíriacej sa depresie)

Princíp metódy spočíva v šíriacej sa depresii evokovanej kainátom v izolovanej retinálnej príprave kurčaťa Formovanie šíriacej sa depresie je inhibo_vané (oneskorované) antagonistami AMPA/kainátu. (Sheardown M.J.: The triggering of spreading depression in the chicken retina a pharmacological study, Brain Res., 607(1-2), 189-194 (1993)). Získané hodnoty IC50 sú uvedené v tabuľke I.

Tabuľka l

Hodnoty ICsn zlúčenín skúmaných v rôznych testoch na antagonistické účinky AMPA in vitro.

Zlúčenina (č. príkladu)	QNTI3 ICjo v mikromóloch	PSIb IC50 v mikromóloch	SDC IC50 v mikromóloch
48	bez údajov	bez údajov	6,4
73	7,4	6,3	6,7
89	5,4	3,0	3,7
A,	12,0	9,1	9,5

^a inhibicia neurotoxicity chischalátu u priméru kortikálnej kultúry. ^b inhibicia populačného bodu ^c test šíriacej sa depresie

Podľa uvedených údajov v tabuľke 1 sú inhibičné účinky nových zlúčenín podstatne vyššie, než referenčná zlúčenina „A„.

Stanovenie in vivo

Akútna toxicita

Štúdia bola vykonávaná na NMR1 myšiach obidvoch pohlaví vážiacich od 20 do 25 g s 6 zvieratami v každej skupine dávky. Testované zlúčeniny boli aplikované v objeme 20 mg/kg a maximálna dávka ústami bola 500 mg/kg a intraperitoneálne 300 mg/kg. Kumulatívna letalita bola zaznamenaná 7 deň. Zvieratá sa udržiavali pri štandardných laboratórnych podmienkach. Získané hodnoty LD50 sú uvedené v tabuľke II.

Tabuľka II

Akútna toxicita

Zlúčenina (č. príkladu)	Hodnota LD5(i v mg/kg intraperitoneálne	Hodnota LD50 v mg/kg perorálne
73	okolo 300	vyššia než 500
89	okolo 300	vyššia než 500
Δ	392	500

Účinky ako svalový relaxans

Stanovenie bolo realizované podľa Hoppeho na samčích NMRI myšiach vážiacich od 20 do 25 g, s 10 zvieratami v každej skupine (Hoppe, J.O., J. Pharmacol. Exp. Ther., 100, 333 (1950)). Zvieratá boli intraperitoneálne ošetrené. Myši, u ktorých sa prejavila svalová ochablosť, boli v prvej hodine skúmané každých 10 minút a potom v 30 minútových intervaloch. Zvieratá, ktoré odpadli na 60° sklonenej doske počas 30 sekúnd, boli považované za pozitívne. Hodnoty ED_So poskytnuté zlúčeninami boli stanovované v každom intervaly. DÍžka účinku je definovaná ako čas posledného odpočtu, kedy účinok bol aspoň 30 %. Získané výsledky sú sumarizované v tabuľke III.

Tabuľka 111

Účinok ako muskulárny relaxans

Zlúčenina (č.príkladu)	Účinok ako muskulárny relaxans ED50 x ip. v mg/kg	<1 .. Účinok ako muskulárny relaxans dĺžka v hodinách
83	22,6	vyššia než 4
89	3 1,3	1
»A„	24,5	1

* stanovenie v čase maximálneho účinku

Aj keď je toxicita a aktivita nových zlúčenín ako muskulárneho relaxans skoro rovnaká ako referenčná zlúčeniny „A„, je dĺžka pôsobenia napr. zlúčeniny 73 ako muskulárneho relaxans podstatne dlhšia, ako je uvedené v tabuľke III.

Test na maximálny elektrošok (MES)

Pre metódu Swinyardovu a ost. (Swinyard, E.A., Brown, W.C. and Goodman, L S : Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats, J. Pharmacol., 106, 319 (1952)) boli používané samčie NMRI myši vážiace od 20 do 30 g. Zvieratá (10 v každej skupine) boli ošetrené intraperitoneálne buď s rôznymi dávkami testovaných látok a alebo s nosičom. Po 30 minútach bol vykonaný 40 mA elektrošok (50 Hz) po dobu 0,4 s pomocou korneálnych elektród. Zvieratám, u ktorých sa prejavilo rozšírenie tonického naťahovača kŕču zadných končatín, bola vypočítaná percentuálna inhibícia a stanovené hodnoty EDso metódou Litchfielda a Wilcoxona (Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.A.: A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)). Získané údaje sú uvedené v tabuľke IV.

Test na audiogenický záchvat

Experimenty boli realizované mierne modifikovanou metódou podľa De Sarra a spol. (De Sarro, G.B., Croucher, M.J. and Meldrum, B.S.’ Anticonvulsant action of DS 103-282, Neuropharm., 23, 525 (1984)). Skupiny samcov myšej línie DBA/2j vážiacich od 7 do 14 g boli intraperitoneálne ošetrené testovanými látkami v objeme 10 ml/kg. Po 15 minútach boli umiestnené do zakrytej sklenenej prepravnej nádoby (30 cm v priemere) a exponované na 14 kHz (120 dB) tón po-dobu nanajvýš 60 s Odozvy pri záchvate boli posúdené nasledujúcou stupnicou 0 = normálne správanie, 1 = štandardný sled, 2 = klonus, 3 = tonický záchvat flexoru, 4 = tonický záchvat extenzoru. U každého zvieraťa bola zaznamená letalita a maximálna odozva počas 60 s expozície. Hodnoty ED₅₀ boli stanovované metódou Litchfielda a Wilcoxona týkajúcou sa inhibície klonického záchvatu a tonických natahovačov kŕča Získané údaje sú uvedené v tabuľke IV

Tabuľka IV

Antikonvulzívne účinky získané po intiaperitoneálnom ošetrení

Zlúčenina (č. príkladu)	MESX EDso v mg/kg	Asxx EDso v mg/kg
tonická konvulzia	klonická konvulze
32	2,5	bez údajov	bez údajov
73 (HCI)	< 8,0	3,7	4,6
89	2,3	1,2	5,4
.. A„	6,9	3,63,6	4,3
x inhibícia maximálneho ele	ctrošoku

inhibícia zvukom indukovaného záchvatu

Podľa uvedených údajov v tabuľke 3 sú nové zlúčeniny podstatne účinnejšie pri inhibícii maximálneho elektrošoku a audiogenického záchvatu, než referenčná zlúčenina „A„.

Zlúčenina podľa príkladu 89 bola podstatne účinnejšia pri inhibícii maximálneho elektrošoku a zvukom indukovanej tonickej konvulzie, než referenčná zlúčenina „A,„ ako je uvedené v tabuľke IV.

Globálna ischémia indukovaná chloridom horečnatým

Experimenty boli vykonávané podľa Berga a kol. (Berga, P., Beckett, P R., Roberts, D.J., LIenas, J , Massingham, R.: Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ischémia, Arzneim -Forscli , 36, 13 14-1320 (1986)). Skupiny od 10 samčích NMRI myší vážiacich od 20 do 25 g boli intraperitoneálne ošetrené testovanými látkami v objeme 10 mg/kg Po 30 minútach sa intravenózne aplikoval nasýtený vodný roztok chloridu horečnatého (5ml/kg), čo malo za následok okamžitú zástavu srdca. Bol zmeraný čas („gasping time“), ktorý uplynul medzi intravenóznou injekciou a posledným lapavým dýchaním. Priemery ošetrených skupín boli vyjadrené ako percentuálne potlačenie. Štatistická analýza bola vykonávaná metódou ANOVA a potom DUNCAN testom. Dávka, ktorá mala za následok 50% zníženie hodnoty „gasping time“ (ID50), bola vypočítaná lineárnou regresiou. Získané údaje sú uvedené v tabuľke V.

Tabuľka V

Zvýšené hodnoty „gasping time“ u myší pri teste na globálnu ischémiu indukovanú chloridom horečnatým

Zlúčenina (Č. príkladu)	Dávka v mg/kg ip.	Účinok v %	ID5o v mg/kg ip.
47	30	89	15
73 (HCI)	30	66	19
89	30	117	7
„A„	30	55	30

Z uvedených údajov v tabuľke V vyplýva, že hodnoty ID₅₀ zlúčenín vzorca (1) sú podstatne nižšie, než u referenčnej zlúčeniny Je jasne vidieť, že rovnaký rozsah neuroochrany môže byť dosiahnutý s podstatne nižšou dávkou nových zlúčenín, než s referenčnou zlúčeninou.

Preto nové deriváty 8-substituovaného-9H-1,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (1) môžu byť používané ako aktívne zložky farmaceutických prípravkov.

Na základe vyššie uvedených výsledkov testov majú nové zlúčeniny predloženého vynálezu, vďaka ich vlastnosti kompetitívne antagonizovať

AMPA/kainát, značné neuroochrané a antikonvulzivne účinky a účinky ako muskulárny relaxans. Nové zlúčeniny môžu byť používané pri ošetrení akýchkoľvek ochorení takých ako epilepsia, ochorenie majúce za následok svalovú kŕč, neurodegeneratívne ochorenie, stavov po mŕtvici, migrény a zvracanie, kde inhibícia receptorov AMPA/kainátu môže mať priaznivé účinky

Navyše akútna toxicita zlúčenín vzorca (1) je podstatne nižšia, než najúčinnejšie známe 2,3-benzodiazepíny - antagonisty AMPA/kainátu.

Táto vlastnosť, na rozdiel od známych zlúčenín, zaručuje významnú terapeutickú výhodu pri klinickom ošetrení.

Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou alebo jej kvartérny amóniový derivát a jeden alebo viac konvečných nosič(ov)

Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu sú vhodné na perorálnu, parenterálnu alebo rektálnu aplikáciu alebo na miestne ošetrenia a môžu byť pevné alebo tekuté.

Pevné farmaceutické prípravky vhodné na perorálnu aplikáciu môžu byť prášky, kapsule, tablety, tablety potiahnuté tenkým povlakom, mikrokapsule, atď. a môžu obsahovať spojivá také ako želatína, sorbitol, poly(vinylpyrolidinyl) atď.; vyplňujúce prostriedky také ako laktóza, glukóza, škrob, fosfát vápenatý, atď ; pomocné látky na tabletovanie také ako stearát horečnatý, mastenec, poly(etylénglykol), oxid kremičitý, atď.; zmáčacie prostriedky také ako laurylsulfát sodný, atď. ako nosič.

Tekuté farmaceutické prípravky vhodné na perorálnu aplikáciu môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie a môžu obsahovať napr. šuspenzačné prostriedky také ako želatína, karboxymetylcelulóza, atď.; emulzifikátory také ako monooleát sorbitanu, atď ; rozpúšťadlá také ako voda, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol, atď ; stabilizačné prostriedky také ako metyl phydroxybenzoát, atď. ako nosič

Farmaceutické prípravky vhodné na parenterálnu aplikáciu obsahujú všeobecne sterilné roztoky aktívnej zložky

Vyššie uvedené formy dávok, ako aj ďalšie formy dávok, sú známe. K nahliadnutiu napr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co , Easton, USA (1990)

Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu obsahujú zvyčajne od 0,1 do 95,0 % hmotnosti zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou. Typická dávka pre dospelých pacientov je od 0,1 do 20 mg zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou denne Vyššie uvedená dávka môže byť aplikovaná v jednej alebo viac dávkach. Skutočná dávka záleží na mnohých faktoroch a je stanovená ošetrujúcim lekárom.

Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu sú pripravované primiešaním zlúčeniny vzorca (I) alebo jej vhodnej adičnej soli s kyselinou do jedného alebo viac nosičov a konvertovaním získanej zmesi na farmaceutický prípravok známym spôsobom. Použiteľné metódy sú známe z literatúry napr. Remington's Pharmaceutical Sciences

Výhodné podskupiny farmaceutických prípravkov predloženého vynálezu obsahujú deriváty 8-substituovaného-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu alebo ich farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou alebo ich kvartérne amóniové deriváty, kde substituent X znamená karbonylovú skupinu alebo metylénovú skupinu a substituent R¹ znamená atóm vodíka, hydroxy skupinu, metoxy skupiny, acetoxy skupiny, metylsulfonyloxy skupinu alebo skupinu vzorca -NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ znamenajú nezávisle atóm vodíka, metoxy skupinu, acetyl alebo Ci-C₄alkyl skupinu, ktorá je prípadne substituovaná morfolino skupinou alebo N-(dirnetoxyfenyletyl)-N-(metyI)amino skupinou alebo substituenty R⁴ a R⁵ tvoria s priľahlým atómom dusíka a prípadne s ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 až 9 členov alebo substituent X tvorí spoločne so substituentom R’ kyano skupinu, tetrazoyl skupinu alebo skupinu vzorca -CHNOH, substituent R² znamená nitro skupinu alebo amino skupinu, substituent R^-' znamená atóm vodíka alebo acetyl, substituent Y je atóm vodíka alebo substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru medzi atómom uhlíka na pozícii 8 a atómom dusíku na pozícii 7, ako aktívne zložky.

V rozsahu vyššie uvedenej podskupiny predloženého vynálezu obsahujú vhodné farmaceutické prípravky jednu z nasledujúcich zlúčenín:

amid 5-(4-aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3 )-benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny,

5-(4-aminofenyl)-8-kyano-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)-benzodiazepín,

5-(4-aminofenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín alebo ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou alebo ich kvartérne amôniové deriváty ako aktívne zložky

Ďalšia výhodná podskupina farmaceutických prípravkov predloženého vynálezu obsahuje zlúčeniny vzorca (l), kde substituent R³ znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca -COR⁷, pričom substituent R⁷ znamená atóm vodíka, C|-C₄alkyl, Ci-Cealkyl substituovaný laž 3 atómami halogénu alebo skupinu vzorca -(CH2)„-NR⁸R⁹, pričom substituenty R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₄alkyl prípadne substituovaný fenylom alebo morfolino skupinou a fenyl je pripadne substituovaný 1 až 2 metoxy skupinami alebo substituenty R.⁸ a R⁹ tvoria spoločne s priľahlým atómom dusíka a pripadne s ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 alebo 6 členov, a ktorá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu alebo metoxy skupinou, index n má hodnotu 0, 1, alebo 2, substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu alebo skupinu vzorca -COR⁶, kde substituent R⁶ znamená hydroxy skupinu alebo amino skupinu, substituent Y znamená metyl, substituent R² je nitro skupina, amino skupina alebo (Ci-C4alkanoyl)amino skupina, alebo ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou ako aktívne zložky.

V rámci naposledy uvedenej podskupiny obsahujú zvlášť výhodné farmaceutické prípravky predloženého vynálezu zlúčeninu vzorca (I), kde substituent R³ znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca -COR⁷, pričom substituent R⁷ znamená atóm vodíka, C|-C4alkyl, C i-C₂alkyl substituovaný atómom chlóru, trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou vzorca -(CH2)„-NR⁸R⁹, pričom substituenty R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₂alkyl prípadne substituovaný fenylom alebo morfolino skupinou a fenyl je prípadne substituovaný dvoma metoxy skupinami alebo substituenty R⁸ a R⁹ tvoria spoločne s priľahlým atómom dusíka a prípadne ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka pyridinyl, pyrolidinyl, morfolino skupinu alebo piperazinyl, pričom piperazinyl je substituovaný fluórfenylom alebo metoxyfenylom.

index n má hodnotu 0, 1, alebo 2, substituent X tvorí spoločne su substituentom R¹ kyano skupinu, substituent Y znamená metyl, substituent R² je amino skupina alebo (Ci-C4alkanoyl)amino skupina, alebo ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou ako aktívne zložky.

Okrem toho sa predložený vynález vzťahuje na farmaceutické ošetrenie, ktoré zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného netoxického množstva derivátu

8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou alebo jeho kvartérneho amóniového derivátu pacientovi, ktorý trpí zvlášť epilepsiou alebo neurodegeneratívnymi ochoreniami alebo je v stave po šoku.

Predložený vynález tiež zahrnuje postup na prípravu farmaceutického prípravku vhodného na ošetrenie zvlášť epilepsie alebo neurodegeneratívneho ochorenia alebo stavu po šoku, v ktorom je derivát 8-substituovaného-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo jeho kvartérny amóniový derivát konvertovaný na farmaceutický prípravok použitím jedného alebo viacerých nosičov všeobecne používaných pri príprave liečiv.

Predložený vynález bude lepšie pochopený v spojení s nasledujúcimi príkladmi, ktoré ilustrujú spôsoby, pomocou ktorých môžu byť zlúčeniny vynálezu pripravené a nemajú nijak limitovať rozsah vynálezu, ktorý je plne definovaný v priložených patentových nárokoch.

Príklad 1

8-Formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Zmes 3,23 g (10,0 mmol) 8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo-(4,5h)(2,3)benzodiazepínu, 1,66 g (10,5 mmol) oxidu seleničitého a 100 cm³ dioxánu sa mieša nad olejovým kúpeľom s teplotou 80 °C po dobu 3 hodín. Získaný horúci roztok sa filtruje cez vrstvu uhlia, ktorá je premytá 50 cm³ horúceho dioxánu a roztok sa odparuje pri redukovanom tlaku. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 100 cm³ acetonitrilu, čím sa získa 2,50 g (74%) požadovanej zlúčeniny Teplota topenia^- 244 - 248 C.

*H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 9,48 (1H, s), 8,33 (2H, d, >8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,09 (1H, s), 4,03 (1H, d, J=13,l Hz), 2,78 (1H, d, J= 13,1 Hz).

Príklad 2

5-(4-Nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylová kyselina

Roztok 1,60 g (40,0 mmol) hydroxidu sodného v 25 cm³ vody sa pridajú do miešaného roztoku 3,40 g (20,0 mmol) dusičnanu strieborného v 25 cm³ vody Reakčná zmes sa mieša ďalších 10 minút, potom sa rozriedi 50 cm³ tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa za stáleho chladenia ľadovou vodou pridajú 3,37 g (10,0 mmol) aldehydu získaného v príklade 1. Získaný roztok sa upraví 6N kyselinou chlorovodíkovou tak, aby hodnota pH bola 2. Po ochladení sa precipitát filtruje a premyje 10 cm³ chladnej vody Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 30 cm³ dimetylformamidu, čím sa získa 2,30 g (65%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 198 - 203 °C.

1H NMR [(CD₃)₂SO], δ 8,33 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,07 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,18 (1H, s), 6,12 (1H, s), 4,10 (1H, d, J=12,8 Hz), 2,80 (1H, d, 12,8 Hz).

Príklad 3 lmidazolid 5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

3,53 g (10,0 mmol) karboxylovej kyseliny pripravenej v príklade 2 sa suspenduje v 75 cm³ bezvodého dimetylformamidu pri izbovej teplote a k tejto suspenzii sa naraz pridajú 1,95 g (12,0 mmol) 1, ľ-karbonyldiimidazolu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 5 hodín, potom sa po ochladení ľadovou vodou precipitovaný produkt filtruje a premyje 50 cm³ dietyléteru, čím sa získa 3,15 g (78%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 216 - 220 °C.

'H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,33 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (IH, s), 7,11 (2H, s), 7,04 (IH, S), 6,82 (IH, s), 6,16 (IH, s), 6,10 (IH, s), 6,10 (IH, s), 4,10 (IH, d, J=12,6 Hz), 2,60 (IH, d, J=12,6 Hz).

Príklad 4

Amid 5-(4-nitrofenyl)-9H- l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu pripraveného v príklade 3 sa suspenduje v 75 cm³ dimetylformamidu, k tejto získanej suspenzii sa pridajú pri izbovej teplote 25 cm³ 25% vodného roztoku amoniaku a uzavretá reakčná zmes sa mieša počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri tlaku 55 Pa, zvyšok sa suspenduje v 100 cm'¹ vody, mieša počas 1 hodiny, filtruje a premyje 50 cm³ vody Surový produkt sa suší, potom sa nechá variť v 100 cm³ acetonitrilu po čas 1 hodiny, ochladí sa, filtruje a premyje 50 cm³ dietyléteru, čím sa získa 2,96 g (84%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 287 - 290 °C.

Ή NMR [(CD₃)₂SO + CDC1₃i δ 8,33 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,9 Hz),

7,70 (IH, široký s), 7,50 (IH, široký s), 6,98 (IH, s), 6,75 (IH, s), 6,16 (IH, s),

6,1 I (IH, s), 4,30 (IH, d, J= 1 2,3 Hz), 2,67 (IH, d, J= l 2,3 Hz).

Príklad 5

N-metylamid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu pripraveného v príklade 3 sa suspenduje v 100 cm³ dichlórmetáne, k tejto suspenzii sa pridajú pri izbovej teplote 20 cm³ 33% roztoku metylamínu v etanole a uzavretá reakčná zmes sa mieša počas 8 hodín, potom sa po ochladí ľadovou vodou, separovaný produkt filtruje a premyje 50 cm³ dietyléteru, čím sa získajú 3,15 g (86%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 284 - 287 ”C 'H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,36 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,26 (1H, m), 7,93 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,03 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,19 (1H, s), 6,13 (1H, s), 4,30 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,77 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,76 (1H, d, J=12,5 Hz).

Príklad 6

N-etylamid 5-(4-NitrofenyI)-9H-1,3-dioxoIo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboylovej kyseliny

Do 100 cm'’ bezvodého dimetylformamidu, sa pri izbovej teplote pridajú 1,63 g (20,0 mmol) etylamínhydrochloridu a 2,76 g (20,0 mmol) uhličitanu draselného a po 10 minútach miešania sa pridajú 4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu pripraveného v príklade 3. Reakčná zmes sa mieša počas 6 hodín, potom sa rozpúšťadlo odparí za tlaku 55 Pa Zvyšok sa suspenduje vo 100 cm³ vody, mieša počas 30 minút, filtruje, premyje 50 cm³ vody a suší. Surový produkt sa nechá variť v 75 cm³ acetónu, ochladí sa, filtruje a premyje 50 cm³ dietyléteru, čim sa získajú 2,74 g (72%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 272 - 274 °C.

'H NMR /(CD,)₂SO/: δ 8,49 (1H, t, J=5,8 Hz), 8,33 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (1H, s), 6,SO (IH, s), 6,15 (1H, s), 6,0) (1H, s), 4,22 (1 H, d, >12,8 Hz), 3,17 (2H, m), 2,69 (1H, d, >12,8 Hz), 1,04 (3H, t, J=7,2 Hz)

Príklad 7

N-butylamid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-1,3-dioxoIo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu pripraveného v príklade 3 sa suspenduje vo 100 cm³ dichlórmetánu. K tejto suspenzii sa pridajú pri izbovej teplote 1,47 g (1,99 cm³, 20,0 mmol) butylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 12 hodín, potom sa premyje vodou (2 x 30 cm³) a raz 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odparuje. Zvyšok sa kryštalizuje zo 75 cm³ acetonitrilu a kryštály sa premyjú 15 cm³ dietyléteru, čim sa získajú 2,82 g (69 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 241-245 °C.

Ή NMR /(CD₃)₂SO/: δ 8,36 (1H, t, >5,8 Hz), 8,33 (2H, d, >9,0 Hz), 7,86 (2H, d, >9,0 Hz), 7,02 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,22 (IH, d, >12,4 Hz), 3,10 (2H, m), 2,70 (1H, d, >1 2,4 Hz), 1,30 (4H, m), 1,04 (3H, t, >7,3 Hz).

Príklad 8

Ν,Ν-dimetylamid 5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8karboxylovej kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu pripraveného v príklade 3 sa suspenduje v 100 cm³ dichlórmetánu. K tejto suspenzii sa pridajú pri izbovej teplote 20 cm³ 33% vodného roztoku dimetylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 5 hodín, potom sa premyje vodou (2 x 30 cm³) a raz 30 cnr' nasýteného roztoky soľanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odparuje. Zvyšok sa kryštalizuje z 85 cm⁵ acetonitrilu a kryštály sa premyjú 30 cm³ dietyléteru, čím sa získajú 2,85 g (75 %) požadovanej zlúčeniny Teplota topenia: 259-264 C 'H NMR (CDCb). δ 8,29 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,00 (1H, s), 3,96 (1H, d, J=12,5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,89 (1H, d, J=12,5 Hz).

Príklad 9

N-(4-morfolinoetyl)amid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu pripraveného v príklade 3 sa suspenduje v 75 cm³ bezvodého dimetylformamidu. K tejto suspenzii sa pridajú pri izbovej teplote 2,86 g (2,86 cm³, 22,0 mmol) 4-morfolinoetylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 10 hodín, potom sa premyje vodou, precipitovaný produkt sa filtruje a premyje 50 cm³ dietyléteru, čím sa získajú

3,96 g (85 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 248 - 252 °C,

Analýza pre C23H23N5O6 (465,47);

Vypočítané: C 59,35 %, H 4,98 %, N 15,05 %;

Zistené- C 59,78 %, H 5,05 %, N 14,92 %.

*H NMR /(CD₃)₂SO/: δ 8,29 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,02 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,06 (1H, s), 4,23 (1H, d, J=12,6 Hz), 3,55 (4H, m), 3,30 (2H, m), 2,70 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,43 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,38 (4H, m)

Príklad 10

N-/N^l-(3,4-dirnetoxyfenyletyl)-(N'-metyl)aminopropyI/amid 5-(4-NitrofenyI)-9H1 ;3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu pripraveného v príklade 3 sa suspendujú vo 100 cm³ bezvodého dichlórmetánu. K tejto suspenzii sa pridajú pri izbovej teplote 2,76 g (11,0 mmol) N-(3,4-dimetoxyfenyletyl)-(Nmetyl)aminopropylamínu, Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodin, potom sa premyje vodou (2 x 30 cm³) a raz 30 cm³ vody, suší sa nad MgSO₄ a odparuje. Zvyšok sa kryštalizuje z 50 cm³ etanolu, kryštály sa premyjú 10 cm³ dietyléteru, čím sa získajú 3,58 g (61 %) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 140-145,5 °C,

Analýza pre C31H33NSO7 (587,64);

Vypočítané: C 63,36 %, H 5,66 %, N 1 1,92 %;

Zistené: C 62,85 %, H 5,68 %, N 12,17 %.

'H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,58 (1H, t, J=5,7 Hz), 8,32 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,00 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,07 (1H, s), 4,23 (1H, d, J=12,6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,17 (2H, m), 2,69 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,55 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,34 (2H, m).

Príklad 11

Morfolid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu pripraveného v príklade 3 sa suspendujú v 100 cm³ dichlórmetánu. K tejto suspenzii sa pridá _pri izbovej teplote 1,74 g (1,74 cm³, 20 mmol) morfolínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 10 hodín, potom sa premyje vodou (2 x 30 cm³) a raz 30 cm^J nasýteného roztoku soľanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odparuje. Zvyšok sa kryštalizuje z 80 cm³ etanolu a kryštály sa premyjú 30 cm³ dietyléteru, čím sa získajú 2,96 g (70 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 239-244 “C.

'H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,3 1 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,12 (IH, s), 6,81 (IH, s), 6,15 (IH, s), 6,11 (IH, s), 3,82 (IH, d, J=12,8 Hz), 3,50 (8H, m), 2,97 (IH, d, J= 12,8 Hz).

Príklad 12

N-metoxyamid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

1,67 g (20,0 mmol) metoxyamínhydrochloridu a 2,76 g (20,0 mmol) uhličitanu draselného sa pridajú pri izbovej teplote do 100 cm³ bezvodého roztoku dimetylformamidu, zmes sa mieša po dobu 10 minút. K vyššie uvedenej zmesi sa pridajú 4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu pripraveného v príklade 3 a získaná reakčná zmes sa mieša po dobu 6 hodín. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje za tlaku 55 Pa. Zvyšok sa suspenduje v 100 cm³ vody, mieša po dobu 30 minút, filtruje, premyje 50 cm³ vody a suší. Surový produkt sa rekryštalizuje z 85 cm³ acetonitrilu a premyje 20 cm³ dietyléteru, čím sa získajú 2,30 g (60 %) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia- 247-252 °C 'H NMR [(CD₃)₂SOj: δ 11,89 (IH, s), 8,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (IH, s), 6,82 (IH, s), 6,17 (IH, s), 6,12 (IH, s), 4,16 (IH, d, J= 12,6 Hz), 3,63 (3H, s), 2,77 (IH, d, J= 12,6 Hz).

Príklad 13

Amid (±)-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín8-karboxylovej kyseliny

Amid karboxylovej kyseliny 1,76 g (5,0 mmol) pripravený v príklade 4 sa suspenduje v zmesi 75 cm'’ etanolu a 75 cm' dichlórmetánu a k tejto suspenzii ochladenej ľadovou vodou sa pridá naraz 0,19 g (5,0 mmol) tetrahydroborátu sodného a po kvapkách 0,55 g (5,0 mmol) chloridu vápenatého v 25 cm³ etanolu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín, potom sa odparuje pri redukovanom tlaku. Zvyšok sa nechá variť v 100 cm³ vody po dobu 30 minút a za horúca filtruje. Získaný surový produkt sa nechá variť v 50 cm³ acetonitrilu po dobu 30 minút, ochladí sa ľadovou vodou, filtruje a premyje 20 cm³ dietyléteru, čím sa získa 1,40 g (79%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia. 269-272 °C.

’H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,19 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,80 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,64,,(2H, d, J=9,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,16 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,03 (1H, s), 6,02 (1H, s), 4,30 (1H, m), 3,00 (2H, m).

Príklad 14

N-metylamid (±)-7,8-Dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Amid karboxylovej kyseliny (1,83 g; 5,0 mol) opísaný v príklade 5 sa suspenduje v zmesi 75 cm³ etanolu a 75 cm³ dichlórmetánu a k tejto suspenzii ochladenej ľadovou vodou sa pridá naraz 0,19 g (5,0 mmol) tetrahydroborátu sodného a po kvapkách 0,55 g (5,0 mmol) chloridu vápenatého v 25 cm³ etanolu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín, potom sa odparuje pri redukovanom tlaku. Zvyšok sa nechá variť v 100 cm³ vody po dobu 30 minút a za horúca filtruje. Získaný surový produkt sa kryštalizuje z 75 cm³ etanolu a kryštály sa premyjú 20 cm^J dietyléteru, čím sä získa 1,25 g (68%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia: 201-202 °C *H NMR (CDClj): δ 8,20 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,69 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,76 (1H, s), 6,62 (1H, m), 6,45 (1H, s), 6,12 (IH, d, J=6,7 Hz), 6,00 (2H, s), 4,66 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J= 14,0 a 4,7 Hz), 3,05 (1H, dd, J=14,0 a 3,9 Hz), 2,68 (3H, d, J-5,0 Hz).

Príklad 15

N-(4-morfoIinoetyl)amid (±)-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H- l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylovej kyseliny

3,64 g (7,8 mmol) amidu karboxylovej kyseliny pripraveného v príklade 9 sa suspenduje v zmesi 75 cm³ etanolu a 125 cm³ dichlórmetánu a k tejto suspenzii ochladenej ľadovou vodou sa pridá naraz 0,30 g (7,8 mmol) tetrahydroborátu sodného a po kvapkách 0,87 g (7,8 mmol) chloridu vápenatého v 50 cm³ etanolu Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín, potom sa odparuje pri redukovanom tlaku. Zvyšok sa nechá variť vo 100 cm³ vody po dobu 30 minút a za horúca filtruje. Získaný surový produkt sa kryštalizuje z 150 cm³ acetonitrilu a kryštály sa premyjú 30 cm³ dietyléteru, čím sa získajú 2,56 g (70%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 192 - 195 °C.

'H NMR /(CD₃)₂SO/: δ 8,19 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,94 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,65 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,46 (1H, t, J=5,8 Hz), 6,74 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,00 (2H, s), 4,41 (IH, m), 3,50 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,94 (2H, m), 2,22 (4H, m), 2,07 (1H, m), 1,94 (IH, m).

Príklad 16

Amid (±)-7-acetyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H- 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepí n-8-karboxyl ovej kyseliny

3,54 g (10,0 mmol) amidu dihydrokarboxylovej kyseliny pripravenej v príklade 13 sa suspendújú v 50 cm⁵ anhydride kyseliny octovej a suspenzia sa mieša pri izbovej teplote po dobu 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí ľadovou vodou, precipitovaný produkt sa Filtruje, rekryštalizuje z 100 cm^J acetonitrilu a premyje 20 cm³ dietyléteru, čím sa získa 3,13 g (79%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 164 - 165 °C.

Ή NMR /(CD,)₂SO/: δ 8,35 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,82 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,54,(1H, s), 6,12 (1H, s), 6,10 (1H, s), 5,53 (1H, dd, J=7,7 a 2,7 Hz), 3,31 (1H, dd, J=14,5 a 7,7 Hz), 3,16 (1H, dd, J=14,5 a 2,7 Hz), 2,39 (3H, s)

Príklad 17

N-metylamid (±)-7-acetyI-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

3,68 g (10,0 mmol) amidu dihydrokarboxylovej kyseliny pripraveného v príklade 14 sa suspenduje v 25 cm^J anhydridu kyseliny octovej a suspenzia sa mieša pri izbovej teplote po dobu 48 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi 200 cm³ vody a 100 cm³ dichlórmetánu, načo sa získaná zmes mieša po dobu 1 hodiny, potom sa pH upraví na hodnotu 8 pridaním uhličitanu sodného. Fázy sa separujú, vodná sa extrahuje dvakrát 100 cm³ dichlórmetánu, spojené organické fázy sa premyjú 50 cm³ nasýteného roztoku soľanky, sušia sa nad bezvodým MgSO₄ a odparujú. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 150 cm³ etanolu, kryštály sa premyjú 25 cm’’ dietyléteru, čim sa získajú 3,08 g (75%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 148-151 °C.

Ή NMR (CDCI₃) δ 8,27 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,83 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,07 (1H, m), 6,03 (2H, s), 5,64 (1H, dd, J=9,2 a 3,9 Hz), 3,31 (IH, dd, J=14,4 a 9,2 Hz), 3,16 (1 H, dd, J=14,5 a 3,9 Hz), 2,68 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,35 (3H, s)

Príklad 18 (N-morfolinoetyl)amid (±)-7-acetyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

2,60 g (5,6 mmol) amidu dihydrokarboxylovej kyseliny pripraveného v príklade 15 sa suspendujú v 15 cnľ' anhydridu kyseliny octovej a suspenzia sa mieša pri izbovej teplote po dobu 48 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi 150 cm³ vody a 75 cm³ dichlórmetánu, načo sa získaná zmes mieša po dobu 1 hodiny, potom sa pH upraví na hodnotu 8 pridaním uhličitanu sodného. Fázy sa separujú, vodná sa extrahuje dvakrát 75 cm³ dichlórmetánu, spojené organické fázy sa premyjú 25 cm³ nasýteného roztoku soľanky, sušia nad bezvodým MgSO4 a odparujú. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 100 cm³ acetonitrilu, kryštály sa premyjú 20 cm³ dietyléteru, čím sa získa 1,73 g (68%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia. 212 - 217 °C 'H NMR /CDC1₃ + (CD₃)₂SO/: δ 8,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,06 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,39 (1H, s), 5,97 (1H, s), 5,95 (1H, s), 5,45 (1H, dd, J=7,9 a 3,1 Hz), 3,55 (4H, m), 3,23 (1H, dd, J=14,6 a 7,9 Hz), 3,06 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,17 (IH, m), 2,12 (1H, m).

Príklad 19

8-HydroxyiminometyI-5-(4-nitrofenyl)-9H- 1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benžodiazepin

3,37 g (10,0 mmol) aldehydu získaného v príklade 1, 0,83 g (12,0 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a 1,09 g (13,0 mmol) bezvodého acetátu sodného sa nechá variť v 100 cm³ etanole po dobu 10 hodín. Reakčná zmes sa odparuje pri redukovanom tlaku, zvyšok sa suspenduje v 150 cm³ vody, mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút, filtruje a premyje 25 cm³ vody. Získaný surový produkt sa suší, potom sa nechá variť v 30 cm³ acetóne, ochladí sa ľadovou vodou, filtruje a premyje 30 cm³ dietyléteru, čím sa získajú 2,85 g (81%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia. 262-265 ^UC

Príklad 20

8-Kyano-5-(4-nitrofenyI)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

2,00 g (5,7 mmol) oxímu získaného v príklade 19 sa suspenduje v 100 cm³ dichlórmetánu. K tejto získanej suspenzii sa pridá 1,37 g (1,90 cm³, 13,6 mmol) trietylamínu, potom po kvapkách za stáleho chladenia ľadovou vodou 0,78 g (0,53 cm³, 6,8 mmol) metánsulfonylchloridu v 10 cm³ dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 4 hodín, potom sa premyje vodou (2 x 30 cm³), raz 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, suší nad MgSO₄ a odparuje pri redukovanom tlaku. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 75 cm³ acetonitrilu, kryštály sa premyjú 20 cm^-' dietyléteru, čím sa získa 1,27 g (67%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 230 - 234 °C.

*H NMR /CDCb + (CD₃)₂SO/: δ 8,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,6 Hz),

6,92 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,13 (1H, s), 3,67 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,17 (1H, d, J=1 3,8 Hz).

Príklad 21

8-(5-Tetrazolyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

4,06 g (12,2 mmol) nitrilu získaného v príklade 20, 0,65 g (12,2 mmol) chloridu amónneho a 7,90 g (121,5 mmol) azidu sodného sa mieša v 100 cm³ bezvodého dimetylformamidu nad olejovom kúpeli s teplotou 80 °C po dobu 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za tlaku o hodnote 50 Pa, zvyšok sa vychytáva v 75 citr' vody a pH sa upraví na hodnotu 3 roztokom 6N kyseliny chlorovodíkovej. Precipitovaný produkt sa ochladí ľadovou vodou, filtruje a premyje 15 cnf ľadovej vody. Získaný surový produkt sa nechá variť v 100 cm³ acetónu po dobu 30 minút, ochladí sa ľadovou vodou, filtruje a premyje 20 cm^J dietyléteru, čím sa získajú 3,25 g (71%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 228 - 232 °C.

’H NMR /(CD₃)₂SO/: δ 8,32 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,02 (1H, s), 4,52 (1H, d,J=12,4 Hz), 3,06 (1H, d, J= 12,4 Hz).

Príklad 22

8-Metánsulfonyloxymetyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

3,37 g (10,0 mmol) aldehydu získaného v príklade 1 sa rozpustí v zmesi 100 cnť dichlórmetánu a 10 cm^J metanolu. K získanému roztoku sa pridá naraz 0,10 g (2,5 mmol) tetrahydroborátu sodného za stáleho chladenia ľadovou vodou. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút, filtruje, premyje vodou (2 x 30 cm³), raz 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, suší nad MgSO₄ a odparuje pri redukovanom tlaku. Zvyšok sa vychytáva v 75 cm³ bezvodého dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá po kvapkách za stáleho chladenia ľadovou vodou 1,1-1 g (11,0 mmol) trietylamínu, potom 1,26 g (0,85 cm³, 11,0 mmol) metánsulfonylchloridu v 5 cm³ bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 1,5 hodiny, precipitovaný produkt sa filtruje, premyje 25 cm³ dietyléteru, čím sa získa 2,67 g (64%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia' 190-192 °C.

'11 NMR /(CD,)₂SO/. δ 8,28 (2H„ tl, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,07 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,98 (1H, d, J=I 3,8 Hz), 4,93 (IH, d, J=13,8 Hz), 3,63 (I H, d, J= 13,1 Hz), 3,23 (3H, s), 2,88 (1H, d, J=13,l Hz)

Príklad 23

8-(4-Morfolinometyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

2,08 g (5,0 mmol) mesylátu získaného v príklade 22 sa suspenduje v 75 cm³ dichlórmetánu, k tejto získanej suspenzii sa pridajú 2,18 g (2,18 cm³, 25,0 mmol) morfolínu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu jedného dňa Číry roztok sa premyje vodou (2 x 30 cm³), raz 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, suší nad MgSO₄ a odparuje pri redukovanom tlaku. Surový produkt sa mieša v 35 cm^J acetónu po dobu 30 minút, ochladí sa ľadovou vodou, filtruje a premyje 20 cm³ dietyléteru, čím sa získa 1,61 g (79%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 235-237 °C.

‘H NMR (CDCb)' δ 8,27 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,85 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,02 (1H, s), 3,72 (1H, d, J=I2,1 Hz), 3,67 (4H, m), 3,23 (2H, m), 2,86 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,45 (2H, m), 2,32 (2H, m).

Príklad 24

8-MetylaminometyI-5-(4-nitrofenyl)-9H -1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

2,08 g (5,0 mmol) mesylátu získaného v príklade 22 sa suspenduje v 75 cm'’ dichlórmetánu. Pridá sa 25 cm³ 25% vodného roztoku amoniaku a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 dňa. Fázy reakčnej zmesi sa separujú, organická fáza sa premyje vodou (2 x 30 cm³), potom 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odparuje pri redukovanom tlaku Surový produkt sa mieša v 20 cm³ acetónu po dobu 30 minút, ochladí sa ľadovou vodou, filtruje a premyje 15 cm’ dietyléteru, čím sa získa 1,32 g (75%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia. 214-215°C *H NMR (CDCI3): δ 8,27 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,79 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,09 (1H, d, J=l,3 Hz), 6,03 (1H, d, J=l,3 Hz), 3,61 (1H, d, J=15,9 Hz), 3,48 (1H, d, J=12,5 Hz), 3,47 (1H, d, J=15,9 Hz), 2,87 (1H, d, J= 12,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,25 (1H, široké s).

Príklad 25

8-Dimetylaminometyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

2,08 g (5,0 mmol) mesylátu získaného v príklade 22 sa suspenduje v 75 cm^J dichlórmetánu. Pridá sa 25 cm³ 40% vodného roztoku dimetylamínu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 dňa. Fázy sa separujú, organická fáza sa premyje vodou (2 x 30 cm³), potom 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odparuje pri redukovanom tlaku. Surový produkt sa mieša v 25 cm³ acetónu po dobu 30 minút, ochladí sa ľadovou vodou, filtruje a premyje 15 cm³ dietyléteru, čím sa získa 1,17 g (64%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 182-185 °C.

*H NMR (CDCI3): δ 8,26 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,84 (1H,

s), 6,66 (1H, s), 6,08 (IH, d, J= 1,3 Hz), 6,04 (1H, d, J=l,3 Hz), 3,74 (1H, d,

J=12,3 Hz), 3,21 (lH, d, J=13,5 Hz), 3,07 (1H, d, J=13,5 H_z), 2~,80 (1H, d,

J- 1 2,3 Hz), 2,25 (6H, s)

Príklad 26

8-(N-Acetyl-N-metylaminometyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

3,52 g (10,0 mmol) derivátu benzodiazepínu získaného v príklade 24 sa mieša v 25 cm'’ anhydridu kyseliny octovej pri izbovej teplote po dobu 24 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi 150 cm'’ vody a 75 cm³ dichlórmetánu, načo sa získaná zmes mieša po dobu 1 hodiny, potom sa pH upraví na hodnotu 8 pridaním uhličitanu sodného. Fázy sa separujú, vodná sa extrahuje dvakrát 75 cm^J dichlórmetánu, spojené organické fázy sa premyjú 25 cm^J nasýteného roztoku soľanky, sušia nad bezvodým MgSO₄ a odparujú. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 75 cm³ acetonitrilu, kryštály sa premyjú 20 cm³ dietyléteru, čím sa získajú 3,11 g (79%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 224-228 °C.

*H NMR (CDC1₃): δ 8,26 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,80 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,07 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,04 (1H, d, J=l,2 Hz), 4,42 (1H, d, J=14,4 Hz ), 4,23 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,52 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,86 (3H, s),

2,79 (1H, d, J= 12,5 Hz), 2,18 (3H, s).

Príklad 27

Metyl 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylát

3,53 g (10,0 mmol) karboxylovej kyseliny pripravenej v príklade 2 sa suspenduju v 150 cm metanole, pridá sa 0,2 cm koncentrovanej kyseliny sírovej a reakčná zmes sa nechá variť po dobu 10 hodín. Po ochladení sa pH upraví na hodnotu 8 pridaním trietylamínu, zmes sa ochladí ľadovou vodou a produkt sa filtruje. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 100 cm³ acetonitrilu, kryštály sa premyjú 25 cm³ dietyléteru, čím sa získajú 3,2 g (85%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia: 237-240 °C.

'H NMR (CDCI₃): δ 8,29 (2H, d, J=9 0 Hz), 7,90 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,90 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,09 (IH, d, J=1,3 Hz), 4,19 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,90 (3H, s),

2,83 (1H, d, J=12,8 Hz).

Príklad 28 (±)-7-Acetyl-8-(acetyl-N-metylaminometyl)-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

1,76 g (5,0 mmol) amino derivátu pripraveného v príklade 24 sa rozpustí v zmesi 100 cm³ etanolu a 100 cm³ etylacetátu, k tejto zmesi sa pridajú v malých dávkach pri izbovej teplote 7,3 cm³ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom 2,20 g (58,2 mmol) tetrahydroborátu sodného. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút, odparuje, potom sa zvyšok vychytáva v zmesi 100 cm³ dichlórmetánu a 100 cm³ vody a pH roztoku sa upraví na hodnotu 8 pridaním 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 cm³), spojené organické fázy sa premyjú 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, sušia sa nad bezvodým MgSO4 a odparujú. Získaný zvyšok sa mieša v 15 cm³ anhydridu kyseliny octovej po dobu 10 hodín, potom sa zriedi zmesou 100 cm³ vody a 100 cm^J dichlórmetánu. Zmes sa mieša po dobu 1 hodiny a pH vodnej fázy sa upraví na hodnotu 8 pridaním uhličitanu sodného. Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 cm'), spojené organické fázy sa premyjú 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, sušia sa nad bezvodým MgSO4 a odparujú pri redukovanom tlaku. Surový produkt sa rekryštalizuje z 50 cm³ dietyléteru, čím sa získa 1,49 g (68%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia- 115-1 17 °C.

'H NMR /(CD₃)₂SO, 140°C/. δ 8,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,4 Hz),

7,12 (IH, s), 6,67 (IH, s), 6,17 (2H, s), 5,61 (IH, m), 3,39 (2H, m), 3,03 (3H,

s), 3,01 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,04 (3H, s)

Príklad 29

8-AcetoxymetyI-5-(4-nitrofenyI)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

3,37 g (10,0 mmol) aldehydu získaného v príklade 1 sa rozpustí v zmesi 100 cm'' dichlórmetánu a 10 cm³ metanolu a k tomuto roztoku sa pridá naraz za stáleho chladenia ľadovou vodou 0,10 g (2,5 mmol) tetrahydroborátu sodného. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút, filtruje, premyje vodou (2 x 30 cm³), potom 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, suší sa nad MgSO4 a odparuje pri redukovanom tlaku. Zvyšok sa mieša v 25 cm³ anhydridu kyseliny octovej po dobu 10 hodín, potom sa zriedi zmesou 100 cm³ vody a 100 cm³ dichlórmetánu, získaná zmes sa mieša po dobu 1 hodiny a pH vodnej fázy sa upraví na hodnotu 8 pridaním uhličitanu sodného. Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 cm’), spojené organické fázy sa premyjú 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, sušia nad bezvodým MgSO4 a odparujú pri redukovanom tlaku. Surový produkt sa rekryštalizuje z 50 cm³ acetonitrilu, čím sa získajú 2,74 g (72%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 189-193 °C.

'H NMR /CDCh + (CD₃)₂SO/: δ 8,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,82 (2H, d, J=9,0 Hz),

6,81 (IH, s), 6,60 (IH, s), 6,02 (IH, s), 5,98 (IH, s), 4,81 (IH, d, J=13,9 Hz),

4,69 (1 H, d, J=1 3,9 Hz), 3,47 (IH, d, J=12,9 Hz), 2,81 (IH, d, J=12,9 Hz), 2,07 (3H, s).

Príklad 30 (±)-7-Acetyl-8-acetoxymetyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepín

3,37 g (10,0 mmol) aldehydu získaného v príklade 1 sa rozpustí v zmesi 100 cm’ dichiórmetánu a 10 cm'’ metanolu a k tomuto roztoku sa pridá naraz za stáleho chladenia ľadovou vodou 0,10 g (2,5 mmol) tetrahydroborátu sodného. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút, filtruje, premyje vodou (2 x 30 cm³), potom 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, suší sa nad MgSO4 a odparuje pri redukovanom tlaku. Zvyšok sa mieša v 25 cm³ anhydridu kyseliny octovej po dobu 24 hodín, potom sa zriedi zmesou 100 cm³ vody a 100 cm³ dichiórmetánu, získaná zmes sa mieša po dobu 1 hodiny a pH vodnej fázy sa upraví na hodnotu 8 pridaním uhličitanu sodného. Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 cm³), spojené organické fázy sa premyjú 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, sušia sa nad bezvodým MgSO4 a odparujú sa pri redukovanom tlaku. Surový produkt sa nechá variť v 50 cm³ dietyléteru po dobu 1 hodiny, potom sa ochladí ľadovou vodou a filtruje, čím sa získajú 3,19 g (75%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 114-115 °C 'H-NMR (CDCI₃): δ 8,28 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,75 (IH, s), 6,48 (IH, s), 6,03 (2H, s), 5,60 (IH, m), 3,88 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,03 (3H, s).

Príklad 3 1

Metánsulfonát 8-( 1,5-diazabicyklo[4,3,0]nón-5-enium-5-yl-metyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1 ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu

Zmes 2,08 g (5,0 mmol) mesylátu získaného v príklade 22 a 0,68 g (0,66 cm’, 5,5 mmol) 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-énu sa nechá variť v 50 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu po dobu 4 hodín, potom sa ochladí ľadovou vodou, precipitovaný produkt sa filtruje a premyje 25 cm'’ dietyléteru, čím sa získajú

2,33 g (86%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 205-207 °C.

’H NMR (CDCl,): δ 8,27 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (1, s),

6,66 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,09 (IH, s), 4,84 (1H, d, J=19,2 Hz), 4,53 (1H, d, J=19,2 Hz), 3,81 (2H, m), 3,57 (IH, d, J=13,0 Hz), 3,53 (2H, m), 3,35 (2H, m),

3,12 (2H, m), 2,94 (IH, d, J=13,0 Hz), 2,85 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,18 (4H, m).

Príklady 32 až 56

Všeobecný spôsob ako redukovať nitro skupinu zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 31 katalytickou hydrogenáciou.

mmol nitro zlúčeniny sa rozpustí v zmesi 100 cm³ dichlórmetánu a 100 cm³ metanolu a roztok sa hydrogenizuje pri izbovej teplote a tlaku 5,065xl0^s Pa za prítomnosti 0,10 g 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora. Po hydrogenácii sa katalyzátor filtruje, rozpúšťadlo sa odparí pri redukovanom tlaku a surový produkt sa rekryštalizuje

Príklad 32

Amid 5-(4-Aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu' dimetylformamid a etanol.

Teplota topenia: 276 - 280 °C.

Výťažok' 68 %,

Analýza pre CnH_HNqO₅ (322,33);

Vypočítané' C 63,35 %, H 4,38 %, N 17,38 %;

Zistené- C 63,93 %, H 4,31 %, N 17,24 %

Ή NMR /(CD₃)₂SO/ δ 7,80 (IH, s), 7,50 (IH, s), 7,38 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,97 (IH, s), 6,80 (IH, s), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,17 (IH, s), 6,11 (IH, s), 5,73 (2H, s), 4,18 (IH, d, J=12,3 Hz), 2,65 (I H, d, J=12,3 Hz).

Príklad 33

N-metylamid 5-(4-aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: etanol

Teplota topenia^-, 149-152 °C.

Výťažok: 72 %.

Analýza pre Ci_SHi₆N₄O₃ (336,35);

Vypočítané: C 64,28 %, H 4,79 %, N 16,66 %;

Zistené: C 64,88 %, H 4,85 %, N 16,33 %.

Ή NMR /(CD₃)₂SO/: δ 7,95 (IH, m), 7,39 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,82 (IH, S), 6,73 (IH, S), 6,66 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,04 (IH, d, J=l,0 Hz), 5,98 (IH, d, J=l,0 Hz ), 5,05 (2H, s), 4,22 (IH, d, J=12,4 Hz), 2,78 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,67 (IH, d, J= 12,4 Hz).

Príklad 34

N-etylamid 5-(4-Aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúštadlo na kryštalizáciu: etanol.

Teplota topenia 137-140°C.

Výťažok^- 76 %.

Analýza pre Ci₉HigN₄O₃ (350,38);

Vypočítané: C 65,13 %, H 5,18 %, N 15,99 %,

Zistené: C 64,92 %, H 5,18 %, N 15,44 %.

'H NMR /(CD₃)₂SO/. δ 8,40 (1H. t, J = 5,9 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,92 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,62 (2H, d, J-8,6 Hz), 6,12 (1H, d, J=1,0 Hz), 6,07 (1H, d, J=0,7 Hz), 5,65 (2H, široké s), 4,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,16 (2H, m), 2,63 (IH, d, J=12,5 Hz), 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz)

Príklad 35 (N-butylamid)-[5-(4-aminofenyl)-9H -1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8karboxylovej kyseliny]

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: acetonitril.

Teplota topenia: 215-216 °C.

Výťažok: 70 %.

Analýza pre C21H22N4O3 (378,43);

Vypočítané: C 66,65 %, H 5,86 %, N 14,80 %;

Zistené: C 66,44 %, H 5,97 %, N 14,45 % 'H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,37 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,61 (2H, d, J=8,4 Hz ), 6,12 (1H, s), 6,07 (1H, s), 5,67 (2H, široké s), 4,13 (1H, d, J=12,4 Hz ), 3,09 (2H, m), 2,63 (1H, d, J=12,4 Hz), 1,40 (2H, m), 1,25 (2H, m), 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz).

Príklad 36

Ν,Ν-dimetylamid 5-(4-aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu’ etanol

Teplota topenia: 257-262 °C.

Výťažok: 69 %.

Analýza pre Ci9HmN₄O₃ (350,38)

Vypočítané’ C 65,13 %, H 5,18 %, N 15,99 %,

Zistené C 65,54 %, H 5,22 %, N 15,53 %.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,3 1 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,60 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,12 (1H, s), 6,09 (1H, s), 5,63 (2H, široké s), 3,68 (1H, d,

J=12,8 Hz), 2,90 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,87 (1H, d, J=12,8 Hz).

Príklad 37

N-(4-morfolinoetyl)amid 5-(4-aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: etanol

Teplota topenia^- 254-255 °C.

Výťažok: 70 %.

Analýza pre C₂iH₂₀N₄O3 (392,42);

Vypočítané: C 63,44 %, H 5,79 %, N 16,08 % ;

Zistené: C 63,85 %, H 5,76 %, N 15,91 %.

’H NMR (CDC1₃): δ 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,87 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=8,7 Hz,), 6,02 (1H, d, J=l,2 Hz), 5,95 (1H, s), 4,58 (1H, d, J=12,4 Hz), 4,02 (2H, široké s), 3,69 (4H, m), 3,48 (1H, m), 3,36 (1H, m), 2,75 (1H, d, J= 12,4 Hz), 2,48 (ZH, m), 2,42 (4H, m)

Príklad 38

N-/(N'-(3,4-dimetoxyfenyletyl)-(N^l-metyl)aminopropyI/amid 5-(4-aminofenyl)9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu^- toluén

Teplota topenia: 123-126 °C.

Výťažok: 63 %.

Analýza pre C31H35N5O5 (557,66);

Vypočítané. C 66,77 %, H 6,33 %, N 12,56 %;

Zistené. C 65,61 %, H 6,31 %, N 12,25 %.

'H NMR (CDCU) δ 7,67 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,85 (1H, s), 6,75 (3H, m), 6,70 (1H, s), 5,99 (1H, d, J=0,8 Hz), 5,91 (1H, d, J=l,0 Hz), 4,28 (1H, d, J=12,Ď Hz), 3,83 (6H, s), 3,35 (2H, m), 2,65 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,60 (6H, m), 2,29 (3H, s), 1,74 (2H, t, 6,6 Hz).

Príklad 39

Morfolid 5-(4-Aminofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: etanol

Teplota topenia: 254-255 °C.

Výťažok: 83 %.

Analýza pre C21H20N4O4 (392,42);

Vypočítané: C 64,28 %, H 5,14 %, N 14,28 %;

Zistené: C 63,48 %, H 5,18 %, N 14,08 % ’H NMR (CDCI3): δ 7,50 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,90 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,02 (1H, d, J= 1,2 Hz), 5,95 (1H, d, J=l,2 Hz), 3,95 (2H, m), 3,85 (1H, d, J=12,4 Hz), 3,66 (8H, m), 2,95 (1H, d, J=12,4 Hz).

Príklad 40

N-met oxy amid 5-(4-Aminofenyl)-9H- I,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: acetonitril.

Teplota topenia: 159-162 °C.

Výťažok. 74 %.

Analýza pre Ci«H_lňN4O4 (352,35);

Vypočítané. C 61,36 %, H 4,58 %, N 15,90 %;

Zistené: C 59,26 %, H 4,51 %, N 15,50 %.

'H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 11,76 (I H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,13 (1H, s), 6,08 (1H, s), 5,68 (2H, Široké s), 4,05 (1H, d, J=12,6 Hz), 3,60 (3H, s), 2,69 (1H, d, J=12,6 Hz).

Príklad 4 1

Amid (±)-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: acetonitril.

Teplota topenia: 256-258°C.

Výťažok: 69 %.

Analýza pre C17H16N4O3 (324,34);

Vypočítané: C 62,95 %, H 4,97 %, N 17,27 %;

Zistené: C 62,74 %, H 4,87 %, N 17,38 %.

'H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,20 (1H, široké s), 7,15 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, široké s), 6,81 (1H, s), 6,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,50 (1H, široké s), 6,48 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,03 (1H, s), 5,37 (2H, široké s), 4,15 (1H, q, J=10,5 a 5,9 Hz), 2,78 (2H, m).

Príklad 42

N-metylamid (±)-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-l,3-dioxoIo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: acetonitril.

Teplota topenia: 231-234 °C.

Výťažok. 71 %

Analýza pre C,₈H_I8N₄O₃ “(338,37);

Vypočítané: C 63,89 %, H 5,36 %, N 16,56 %;

Zistené: C 63,90 %, H 5,48 %, N 16,30 %.

’H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,47 (IH, m), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (IH, s), 6,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,49 (IH, s), 6,04 (IH, s), 6,02 (IH, s), 5,37 (2H, široké s), 4,22 (IH, m), 2,79 (2H, d, J=5,4 Hz), 2,54 (3H, d, J=4,6 Hz)

Príklad 43

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: acetonitril

Teplota topenia: 23 1-234 °C.

Výťažok: 71 %,

Analýza pre C|_SHi₈N₄O3 (338,37);

Vypočítané: C 63,89 %, H 5,36 %, N 16,56 %;

Zistené: C 63,90 %, H 5,48 %, N 16,30 %.

’HNMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,47 (IH, m), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (IH, s), 6,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,49 (IH, s), 6,04 (IH, s), 6,02 (IH, s), 5,37 (2H, široké s), 4,22 (IH, m), 2,79 (2H, d, J=5,4 Hz), 2,54 (3H, d, J=4,6 Hz).

Príklad 43

N-(4-morfolinoetyl)amid (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-l ,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: etanol

Teplota topenia: 184-186 °C.

Výťažok: 50 %.

Analýza pre C2₃H₂7NsO₄ (437,50);

Vypočítané: C 63,14 %, H 6,22 %, N 16,01 %;

Zistené: C 62,44 %, H 6,18 %, N 15.81 %.

’H NMR [CDC1₃ + (CD₃)₂SOJ. δ'7,3 1 (2H, d, J=8,7 Hz ), 7,30 (IH, široké s),

6,70 (IH, s), 6,62 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,58 (IH, s), 5,97 (2H, s), 5,83 (IH, široké s), 4,50 (2H, široké s), 4,45 (IH, m), 3,55 (4H, m), 3,32 (IH, m), 3,13 (IH, m), 2,96 (IH, dd, J=13,8 a 6,0 Hz), 2,88 (IH, dd, J=1 3,8 a 3,87 Hz), 2,25 (6H, m).

Príklad 44

Amid (±)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo pre kryštalizáciu, etanol.

Teplota topenia: 214-242 °C.

Výťažok: 74 %.

Analýza pre C19H18N4O4 (366,38);

Vypočítané: C 62,29 %, H 4,95 %, N 15,29 %;

Zistené: C 61,78 %, H 4,88 %, N 15,38 %.

‘H NMR [(CD₃)₂SOj: δ 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (2H, široké s), 6,99 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,60 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,10 (1H, s), 6,07 (1H, s), 5,76 (2H, široké s), 5,23 (1H, dd, J=12,2 a 4,8 Hz), 3,04 (1H, dd, J=13,6 a 4,8 Hz), 2,75 (1H, t, J=12,6 Hz), 2,00 (3H, s).

Príklad 45

N-metylamid (±)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-l ,3-dioxoIo(4,5h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: acetonitril.

Teplota topenia: 164-167 °C.

Výťažok- 63 %

Analýza pre C₂₀H₂nN₄O4 (380,41);

Vypočítané: C 63,15 %, H 5,30 %, N 14,73 %;

Zistené: C 63,04 %, H 5,30 %, N 14,46 %.

*H NMR (CDCI3). δ 7,53 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,81 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=8,6

Hz), 6,61 (1H, m), 6,60 (1H, s), 6,03 (1H, s), 6,02 (1H, s), 5,56 (1H, dd,

J=1 1,8 a 7,0 Hz), 4,16 (2H, široké s), 3,05 (2H, m), 2,79 (3H, d, J=4,8 Hz),

2,05 (3H, s)

Príklad 46

N-(4-morfolinoetyl)amid (±)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H- 1,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-kaľboxylovej kyseliny

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu, acetonitril.

Teplota topenia. 200-202 °C.

Výťažok: 75 %.

Analýza pre C25H29N5O5 (479,54);

Vypočítané: 62,62 %, H 6,10 %, N 14,60 %,

Zistené: 61,27 %, H 6,22 %, N 14,32 % ’H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,50 (1H, t, J=5,2 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,00 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,61 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,09 (1H, s), 6,06 (1H, s), 5,76 (2H, široké s), 5,24 (1H, dd, J=12,0 a 4,8 Hz), 3,56 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,02 (1H, dd, J=8,8 a 6,4 Hz), 2,75 (1H, t, J=12,8 Hz), 2,35 (4H; m), 2,01 (3H, s).

Príklad 47

5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: acetonitril.

Teplota topenia: 245-248 °C.

Výťažok: 59 %.

Analýza pre C17H12N4O2 (304,31);

Vypočítané: C 67,10 %, H 3,97 %, N 18,41;

Zistené. C 65,65 %, H 4,07 %, N 18,06 %.

‘H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,60 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,17 (1H, s), 6,12 (1H, s), 5,82 (2H, široké s), 3,75 (1H; d, J=1 3,9 Hz), 3,12 (1H, d, J=1 3,9 Hz).

Príklad 48

5-(4-Aminofenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3 )benzodiazepín

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu^- acetonitril

Teplota topenia. 244-246 °C.

Výťažok. 67 %

Analýza pre C17H13N7O2 (347,34);

Vypočítané: C 58,79 %, H 3,77 %, N 28,23 %;

Zistené: C 58,62 %, H 3,79 %, N 28,28 %.

‘H NMR (CDCb): δ 9,00 (3H, široké s), 7,39 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,05 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,14 (1H, s), 6,05 (1H, s), 4,30 (1H, d, J= 13,2 Hz), 3,22 (1 H, d, J=13,2 Hz)

Príklad 49

5-(4-Aminofenyl)-8-(4-morfoIinometyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: etanol

Teplota topenia: 208-212 °C.

Výťažok: 63 %

Analýza pre C21H22N4O3 (378,43);

Vypočítané: C 66,65 %, H 5,86 %, N 14,80 %;

Zistené: C 65,06 %, H 5,83 %, N 14,35 %.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,26 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,09 (1H, d, J=0,4 Hz), 6,04 (IH, d, J=0,8 Hz), 5,51 (2H, široké s), 3,55 (IH, d, J=12,0 Hz), 3,52 (4H, m), 3,15 (IH, d, J=1 2,9 Hz), 3,02 (IH, d, J= 12,9 Hz), 2,68 (IH, d, J=12,0 Hz), 2,30 (2H, m), 2,10 (2H, m)

Príklad 50

5-(4-Aminofenyl)-8-dimetylaminometyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: etanol

Teplota topenia- 185-189 °C

Výťažok: 61 %

Analýza pre C19H20N4O2 (336,40);

Vypočítané: C 65,13 %, H 5,18 %, N 15,99 %;

Zistené: C 65,54 %, H 5,22 %, N 15,53 %.

*H NMR (CDCb): δ 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz),6,78 (IH, s), 6,75 (IH, s), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 6:00 (IH, d, J=l,2 Hz), 5,96 (IH, d, J=1,2 Hz), 3,93 (2H, široké s), 3,60 (IH, d, J=12,4 Hz), 3,18 (IH, d, J=13,2 Hz), 3,00 (IH, d, J=13,2 Hz),

2,85 (IH, d, J=12,4 Hz), 2,22 (6H, s).

Príklad 5 1

8-(N-Acetyl-N-metylaminometyI)-5-(4-aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepín

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: acetonitril.

Teplota topenia. 129-133 °C.

Výťažok: 69 %.

Analýza pre C20H20N4O3 (364,41);

Vypočítané: C 65,92 %, H 5,53 %, N 15,37 %;

Zistené: C 65,81 %, H 5,45 %, N 15,04 %.

'H NMR [(CD₃)₂SO] (produkt je zmes dvoch konformérov):

δ 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (IH, s), 6,73 (IH, s), 6,59 (2H, d, J=8,4 Hz),

6,10 (2H, m), 5,54 (2H, široké s), 4,30 (IH, d, J=18 Hz), 4,14 (IH, d, J= 18

Hz), 3,30 (IH, d, J=12,4 Hz), 2,75 (IH, d, J= 12,4 Hz), 2,65 (3H, s), 1,75 (3H,

s), δ 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,83 (IH, s), 6,72 (IH, s), 6,59 (2H, d, J=8,4 Hz),

6,10 (2Η, m), 5,54 (2H, široké s), 4,16 (2H, m), 3,30 (1H, d, J=1 2,4 Hz), 2,66 (1H, d, J=1 2.4 Hz), 2,71 (3H, s), 2,04 (3H, s)

Priklad 52

Metyl 5-(4-aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylát

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: etanol.

Teplota topenia: 206-209 °C.

Výťažok: 56 %.

Analýza pre C19H17N3O4 (351,37);

Vypočítané: C 64,09 %, H 4,48 %, N 12,46 %;

Zistené: C 64,32 %, H 4,48 %, N 12,54 %.

’H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, s ), 6,75 (1H, s), 6,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,10 (1H, s), 6,04 (1H, s), 5,67 (2H, široké s), 3,93 (1H, d, J= 1 3,0 Hz), 3,74 (3H, s), 2,74 (1H, d, J=13,0 Hz).

Príklad 53 (±)-7-Acetyl-8-(acetyl-N-metyl amino metyl)-5-(4-aminofenyl)-7,8-d i hydro-9H1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu¹ acetonitril.

Teplota topenia: 184-188 °C.

Výťažok· 73 %.

Analýza pre C₂₂H₂₄N₄O₄ (408,46);

Vypočítané. C 64,69 %, H 5,92 %, NT 13,72 %;

Zistené: C 64,42 %, H 5,99 %, N 13,43 %.

’H NMR (CDC1₃) (produkt je zmes dvoch konformérov).

δ 7,53 (2Η, m), 6,78 (1Η, s), 6,68 (2H, m), 6,60 (1H, s), 5,98 (2H, m), 5,38 (ll-I, m), 4,11 (2H, široké s), 3,96 (IH, dd, J=I3,2 a 5,6 Hz), 3,72 (IH, dd,

J= 14,4 a 6,8 Hz), 3,02 (3H, s), 2,74 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,95 (3H, s) δ 7,53 (2H, m), 6,75 (IH, s), 6,68 (2H, m), 6,57 (IH, s ), 5,98 (2H, m), 5,35 (IH, m), <,11 (2H, široké s), 3,31 (IH, dd, J=13,6 a 6,0 Hz), 3,13 (3H, s), 2,74 (3H, m), 2,07 (3H, s), 1,97 (3H, s).

Príklad 54

8-Acetoxy metyl-5-(4-aminofenyI)-9H-1,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: etanol

Teplota topenia 206 - 209 °C.

Výťažok: 64 %.

Analýza pre C19H17N3O4 (351,37);

Vypočítané: C 64,95 %, H 4,88 %, N 1 1,96 %;

Zistené: C 64,59 %, H 4,98'%, N 11,70 % ’H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (IH, s), 6,71 (IH, s), 6,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,10 (IH, s), 6,08 (IH, s), 5,54 (2H, široké s), 4,76 (IH, d, J=14,0 Hz), 4,64 (IH, d, J=14,0 Hz), 3,44 (IH, d, J=12,8 Hz ), 2,74 (IH, d, J= 12,8 Hz), 2,07 (3H, s).

Príklad 55 (±)-7-Acetyl-8-acetoxymetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-l,3-dioxoIo(4,5h)(2,3)benzodiazepín

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: etanol

Teplota topenia: 199 - 205 °C.

Výťažok^- 66 %.

Analýza pre C₂iH₂iN₃O₅ (395,42);

Vypočítané C 63,79 %, H 5,35 %, N 10,63 %;

Zistené. C 63,34 %, H 5,34 %, N 10,36 %.

'H NMR (CDCIj) δ 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, s), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (1H, s), 6,01 (1H, d, J= 1,4 Hz), 5,97 (1H, d, J= 1,4 Hz), 5,42 (1H, m),

4,35 (1H, dd, J=1 1,2 a 6,4 Hz), 4,12 (3H, m), 2,74,(2H, m), 2,04 (3H, s), 2,01 (3H, s).

Príklad 56

Metánsulfonát 5-(4-aminofenyl)-8-( 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-enium-5-ylmetyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu

Rozpúšťadlo na kryštalizáciu: acetonitril.

Teplota topenia: 178 - 182 °C.

Výťažok: 66 %.

Analýza pre C2SH29N5O5S (511,60);

Vypočítané: C 58,69 %, H 5,71 %, N 13,69 %, S 6,27%,

Zistené: C 56,90 %, H 5,94 %, N 13,73 %, S 6,01%.

*H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,28 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,61 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,13,(1H, s), 6,11 (1H, s), 5,65 (2H, široké s), 4,59 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,36 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,69 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,42 (1H, d, J=12,7 Hz), 3,35 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,81 (1H, d, J= 12,7 Hz), 2,60 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,98 (4H, m).

Príklad 57

5-(4-Aminofenyl)-8-hydroxymetyl-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

2,63 g (7,5 mmol) acetoxy zlúčeniny pripravenej v príklade 54 sa rozpustí v 50 cm'’ tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridá po kvapkách najprv 50 cm’ vody, potom za stáleho chladenia ľadovou vodou 9 cnľ’ (9,0 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1,5 hodiny, extrahuje etylacetátom (3 x 50 cm³). Spojené organické fázy sa premyjú 30 cm³ nasýteného roztoku soľanky, sušia nad MgSO₄ a odparujú pri redukovanom tlaku. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 30 cm³ acetonitrilu, čim sa získa 1,79 g (77%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 250 °C (rozkl )

Analýza pre Ci7Hi₅N₃O₃ (309,33);

Vypočítané- C 66,01 %, H 4,89 %, N 13,58 %;

Zistené. C 65,52 %, H 4,95 %, N 13,1 S %

Ή NMR [(CD₃)₂SO]· δ 7,28 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (IH, s), 6,70 (IH, s), 6,60 (2H, d, J-8,5 Hz), 6,10 (IH, s), 6,05 (IH, s), 5,51 (2H, široké s), 5,20 (IH, t, J=6,0 Hz), 4,07 (2H, m), 3,56 (IH, d, J= 12,4 Hz), 2,64 (IH, d, J=12,3 Hz).

Príklad 58 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H- l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepín

36,0 g (111,4 mmol) 8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepínu a 180 cm³ ľadovej kyseliny octovej sa umiestni do oceľovej Cariovej trubice rezistentnej voči kyseline s kapacitou 400 cm³. K tejto suspenzii sa pridá 21,75 g (334,1 mmol) kyanidu draselného za teploty do 20 do 26 C za stáleho chladenia ľadovou vodou počas 20 minút Cariova trubica sa uzavrie a mieša pri teplote 70 °C po dobu 22 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes mieša s 600 cm³ dichlórmetánu a 600 cm³ vody, fázy sa separujú, vodná vrstva sa ďalej extrahuje dichlórmetánom (2 x 300 cm³), spojené organické fázy sa premyjú vodou (3 x 300 cm³), sušia nad bezvodým MgSCh a odparujú. Zvyšok sa kryštalizuje z 250 cm^J éteru, kryštály sa filtrujú a premyjú éterom (3 x 60 cnľ'), čím sa získa 33,6 g (86,0%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia 162-164 °C;

Analýza pre C1SH14N4O4 (350,34);

Vypočítané^- N 15,99%,

Zistené' N 1 5,62 %.

'H NMR (CDCh)’ δ 8,23 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,84,(1H, s), 6,52 (IH, s), 6,05 (IH, d, J=1,3 Hz), 6,03 (IH, d, J=l,3 Hz), 5,58 (IH, s),

3,12 (IH, d, J=14,1 Hz), 2,83 (IH, d, J= 14,1 Hz), 1,68 (3H, s).

Príklad 59 (±)-7,8-Dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxamid

10,0 g (28,5 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa pridajú do 90 cm³ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za teploty od -10 °C do -20 °C počas 15 minút, potom sa roztok zahrieva na 25 °C. Žltý roztok sa mieša pri teplote 25 °C po dobu 18 hodín. Počas tejto doby precipitujú kryštáliky. Zmes sa odparuje pri redukovanom tlaku, ku zvyšku sa pridá 50 cm³ etanolu, získaná zmes sa odparuje a tento proces sa ešte raz opakuje. Zvyšok po odparení sa rozpustí v 55 cm³ etanolu a k tomuto roztoku sa pridá 80 cm³ éteru. Precipitované žlté kryštáliky sa filtrujú a premyjú éterom (3 x 10 cm''), čím sa získa 10,0 g (86,3%) hydrochloridu požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 182 - 184 °C.

Hydrochlorid sa suspenduje v 80 cm³ vody a pH sa upraví na hodnotu 10 pridaním 10% roztoku hydroxidu sodného. Po 10 minútach miešania sa kryštáliky filtrujú, premyjú éterom a sušia, čím sa získa 6,6 g (62,7%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 209-210 °C.

Analýza pre Ci₈Hi₆N4O₅ (368,35);

Vypočítané. C 58,69 %, H 4,38 %, N 15,21 %;

Zistené. C. 58,75 %, H 4,32 %, N 15,1 1 %.

Ή NMR (CDClj): δ 8,22 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,77 (IH, s), 6,67 (1Η, bs), 6,45 (1H, s ), 6,00 (1H, d, J=1,2 Hz), 5,98 (1H, d, J=I ,2 Hz), 5,72 (1H, bs), 5,24 (1H, bs), 3,12 (1H, d, J= 1 3,6 Hz), 2,83 (1H, d, J=13,6 Hz), 1,65 (3H, s).

Príklad 60 (±)-7,8-Dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylová kyselina

30,0 g (85,6 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 počas 10 minút sa pridá do 450 cm³ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za teploty 10 °C a roztok sa mieša pri teplote 25 °C po dobu 18 dní. Reakčná zmes sa odparuje pri redukovanom tlaku, k tomuto zvyšku sa pridá 200 cm³ etanolu a proces odparovania sa opakuje. Zvyšok po odparení sa nechá variť v 180 cm³ etanolu po dobu 5 minút, potom sa pridá za stáleho chladenia ľadovou vodou 200 cm³ éteru. Zmes sa mieša pri teplote 10 °C po dobu 60 minút, precipitované kryštáliky sa filtrujú a premyjú éterom (3 x 30 cm³). 17,6 g získaného hydrochloridu sa umiestni do 70 cm’ vody a suspenzia zalkalizuje pridaním 55 cm³ 10% roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok sa extrahuje 50 cm³ dichlórmetánu, pH vodného roztoku sa upraví na hodnotu 5 pridaním 5% roztoku kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 cm³) Organická fáza sa suší, odparuje pri redukovanom tlaku, zvyšok po odparení sa kryštalizuje 30 cnť éteru. Kryštáliky sa filtrujú, premyjú éterom (2 x 5 cm’), čim sa získa 6,7 g (21,1%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 230232 ’C.

Analýza pre Ci8Hi₅N₃O<; (369,32).

Vypočítané: C 58,53 %, H 4,09%, N 1 1,38 %,

Zistené. C 57,78 %, H 4,12 %, N 1 1,4 3 %.

*H NMR (DMSO-d₆)· δ 12,72 (1H, bs), 8,21 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,9,Hz), 7,50 (1H, bs), 6,96 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,05 (2H, s), 3,02 (1H, d, J= I 3,8 Hz), 2,85 (1H, d, J= I 3,8 Hz), 1,39 (3H, s).

Príklad 6 1 (±)-7-Acetyl-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepín

10,51 g (30 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa pridá 44 cm⁵ acetylchloridu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 10 °C po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes sa zahrieva na izbovú teplotu a mieša pri teplote 25 °C po ďalšie 3 dni, potom sa odparuje pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku po odparení sa pridá 250 cm³ vody a zmes sa mieša po dobu 30 minút za chladenia ľadovou vodou. Získané kryštáliky sa filtrujú, premyjú studenou vodou (3 x 20 cm³) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie. 11,2 g (95,1%) získaného surového produktu sa suspenduje v 20 cm³ etanolu, mieša po dobu 30 minút a filtruje. Kryštáliky sa premyjú etanolom (2 x 10 cm³) a raz 25 cm³ éteru. Po sušení sa získa 9,5 g (80,7%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 289-292 °C.

Analýza pre C20H16N4O5 (392,37);

Vypočítané: C 61,22 %, H 4,11 %, N 14,28 %;

Zistené: C 60,85 %, H 4,18 %, N 13,98 %.

'H NMR (CDCh): δ 8,29 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,99 (IH, s), 6,51 (IH, s), 6,10 (IH, d, J=l,2 Hz), 6,07 (IH, d, J=l,2 Hz), 3,11 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,84 (3H, s).

Príklad 62 (±)-7-Acetyl-7,8-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxamid

9,8 g (24,98 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 61 sa pridá do 130 cm³ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od 5 do 10 °C po dobu 2 hodín, potom pri teplote 25 °C po dobu 1 hodiny a odparuje pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku po odparení sa pridá 120 cm' etanolu a roztok sa znovu odparuje Ku zvyšku po odparení sa pridá 150 cm’ vody. Po 30 minútach miešania sa kryštáliky filtrujú, premyjú vodou (3 x 10 cm⁵), diizopropyléterom (2x) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie. 9,4 g (91,7%) získaného surového produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu etylacetátom ako mobilnou fázou. Príslušné frakcia sa odparujú, zvyšok po odparení sa premyje éterom, získané kryštáliky sa filtrujú a premyjú éterom, čím sa získa 4,5 g (43,9%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 183 - 184,5C

Analýza pre CjoHigNjOc (410,39);

Vypočítané: C 58,53 %, H 4,42 %, N 13,65 %;

Zistené: C 58,70 %, H 4,52 %, N 13,21 %.

‘H NMR (DMSO-d₆): δ 8,30 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,79 (2H. d, J=8,8 Hz), 7,03 (IH, s), 6,89 (2H, bs), 6,56 (IH, s), 6,1 1 (IH, s), 3,09 (IH, d, J=14,2 Hz), 2,83 (IH, d, J = 14,2 Hz), 2,27 (3H, s), 1,43 (3H, s).

Príklad 63 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(4-nitro-fenyl)-7-trichlóracetyl-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

3,5 g (10 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa umiestni do 20 cm³ chloroformu. K tejto suspenzii chladenej ľadovou vodou sa pridá po kvapkách 2,46 cm^J (22 mmol) trichloracetylchloridu počas 5 minút, potom sa pridá 1,53 cm³ (11 mmol) trietylamínu počas 10 minút. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od 5 do 10 °C po dobu 2 hodín, potom pri teplote 25 °C po dobu 19 hodín, potom sa naleje do 150 cm³ ľadovej vody. Po 60 minútach miešania sa vrstvy separujú, produkt sa extrahuje chloroformom, organická fáza sa suší nad MgSO₄ a odparuje. Zvyšok po odparení sa kryštalizuje z éteru, kryštáliky sa miešajú po dobu 30 minút a filtrujú. 3,0 g (60,6%) získaného surového produktu sa rekryštalizujú z 25 cm³ etanolu a éteru, čím sa získa 2,6 g (52,6%) požadovanej zlúčeniny.

ΊΟ

Teplota topenia. 254 - 255,4 °C.

Analýza pre C₂₀H 13C13N4O5 (495,70);

Vypočítané: C 48,46 %, H 2,64 %, N I 1,30 %;

Zistené. C 48,57 %, H 2,65 %, N 11,10 %.

'H NMR (CDCI3) δ 8,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,98 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,06 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,09 (IH, s), 3,13 (2H, m), 1,93 (3H, s).

Príklad 64 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-7-trifluóracetyl-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

8,76 g (25 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa rozpustí v 60 cm³ chloroformu K tomuto roztoku sa pridá za stáleho chladenia ľadovou vodou pri teplote od 5 do 10 °C počas 10 minút po kvapkách 6,5 cm³ (46 mmol) anhydridu trifluoroctovej kyseliny. Zmes sa mieša pri teplote 10 °C po dobu 2 hodín, pri teplote 25 °C po dobu 25 hodín, potom sa naleje do 300 cm³ ľadovej vody. Vrstvy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje chloroformom (2 x 100 cm³). Organická fáza sa suší a odparuje. Zvyšok po odparení sa kryštalizuje v 70 cm³ éteru. Po 60 minútach miešania sa kryštáliky filtrujú a premyjú éterom (3 x 100 cm³), čím sa získa 8,6 g (77,1%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia^- 23 1-234 °C.

Analýza pre C20H13F3N4O5 (446,33);

Vypočítané: C 53,82 %, H 2,94 %, N 12,55 %;

Zistené: C 54,09 %, H 2,94 %, N 12,32 %.

'H NMR (DMSO-d_fi): δ 8,38 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,86 (2H. d, J=8,6 Hz), 7,28 (IH, s), 6,76 (1H, s), 6,19 (2H), 3,44 (2H, m), 1,89 (3H, s).

Príklad 65 (+)-7,8-Dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-7trifluóracetyl-9H-1,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzod iazepí n-8-karboxylová kyselina

5,6 g (15,2 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 60 sa suspenduje v chloroforme. K tejto suspenzii sa pridáva po kvapkách za stáleho chladenia ľadovou vodou pri teplote 10 °C po dobu 10 minút 4,0 cm³ (28,3 mmol) anhydrid trifluoroctovej kyseliny. Zmes sa mieša pri teplote 10 °C po dobu 2 hodín, pri teplote 25 °C po dobu 20 hodín, potom sa naleje do 130 g rozdrveného ľadu. Po 60 minútach miešania sa kryštáliky filtrujú, premyjú chloroformom (3 x 30 cm³) a raz 50 cm³ éteru, čím sa získa 3,76 g (53,3%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 160 - 162 °C.

Analýza pre C20H14F3N3O7 (465,33);

Vypočítané: C 51,62 %, H 3,03 %, N 9,03 %;

Zistené: C 51,69 %, H 3,05 %, N 8,91 %.

’H NMR (DMSO-de): δ 8,39 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (2H, bs), 7,25 (1H, s ), 6,39 (1H, s ), 6,17 (2H), 3,64 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,50 (1H, d, J=17,4 Hz), 1,67 (3H, s).

Príklad 66 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-formyl-5-(4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

5,0 g (14,27 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa pridá počas 5 minút do 40,0 cm’ (539,6 mmol) zmesi anhydridu kyseliny mravčej a octovej kyseliny pri teplote 5 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od 5 do 10 °C ρσ dobu 1 hodiny, pri teplote 25 °C po dobu 17 hodín, potom sa naleje do 100 g ľadu Po 1 hodine miešania sa kryštáliky filtrujú, premyjú vodou (3 x 20 cm³), raz 20 cm³ éteru a sušia sa pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie, čim sa získajú 4,0 g (74,1%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia. 230,7-232,5 °C

Analýza pre C19H14N4O5 (378,35);

Vypočítané: C 60,32 %, H 3,73 %, N 14,81 %,

Zistené: C 59,85 %, H 3,80 %, N 14,88 % 'H NMR (CDCb): δ 8,65 (IH, s), 8,28 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (IH, s), 6,51 (IH, s), 6,10 (IH, d, J=l,3 Hz), 6,08 (IH, d, J=l,3 Hz),

3,26 (IH, d, J=14,4 Hz), 3,16 (IH, d, J=14,4 Hz ), 1,87 (3H, s).

Príklad 67 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-7-propionyl-9H-I,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

5,0 g (14,27 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa pridáva pri teplote od 5 do 10 °C počas 10 minút do 15 cm³ propionylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od 5 do 10 “C po dobu 30 minút, pri teplote 25 °C po dobu 23 hodín, potom sa odparuje. Ku zvyšku po odparení sa pridá 30 cm³ éteru a suspenzia sa mieša po dobu 30 minút. Kryštáliky sa filtrujú, premyjú éterom (3 x 10 cm³) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie, čím sa získa 5,1 g (88,0%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia: 216-218 °C.

'H NMR (CDCb): δ 8,30 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,99 (IH, s), 6,51 (IH, s), 6,10 (IH, d, J=l,3 Hz), 6,06 (IH, d, J=l,3 Hz), 3,12 (IH, d, J=14,4 Hz), 3,08 (IH, d, J=14,4 Hz), 2,75-2,43 (2H, m), 1,84 (3H, s ), 1,17 (3H, t, J=7,4 Hz).

Príklad 68 (±)-7-Butyryl-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5h)(2,3)- benzodiazepín

5,0 g (14,27 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa pridá do 15 cm’ chloridu butyrovej kyseliny pri teplote od 5 do 10 C počas 20 minút. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od 5 do 10 ^UC po dobu 2 hodín, potom pri teplote 25 C po dobu 2 týždňov Suspenzia sa filtruje, kryštáliky sa premyjú éterom (3 x 20 cm³) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie, čím sa získa 4,6 g (76,8%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia: 248-250 °C 'H NMR δ 8,30 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,99 (IH, s), 6,51 (IH, s), 6,09 (IH, d, J=l,3 Hz), 6,06 (IH, d, J=l,3 Hz), 3,13 (IH, d, J=14,5 Hz), 3,07 (IH, d, J=14,5 Hz), 2,56-1,69 (4H, m), 1,84 (3H, s), 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz).

Príklad 69 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-7-(pyridin-3-karbonyl)-9H1,3-dioxoIo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

5,0 g (14,27 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa rozpustí v zmesi 50 cm³ pyridínu a 25,2 cm³ (181,8 mmol) trietylamínu. K tomuto roztoku sa pridá za teploty od 0 do 2 °C počas 20 minút 12,7 g (71,3 mmol) hydrochloridu chloridu kyseliny nikotínovej a zmes sa mieša pri teplote 25 °C po dobu 2 dni. Potom sa k tomuto roztoku pridá 15 cm³ pyridínu, ktorý sa ochladí na 5 ^UC, a ďalej sa pridá 10,2 g (57,3 mmol) chloridu kyseliny nikotínovej a zmes sa mieša pri teplote 25 °C po ďalších 7 dní. Potom sa do zmesi pridá od 5 do 10 °C po kvapkách 200 cm³ vody, kryštály sa filtrujú, premyjú vodou (3 x 50 cm³) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie. 6,4 g (98,5%) získaného surového produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes cyklohexánu a etylacetátu 1 1). Príslušná frakcia sa odparuje a zvyšok po odparení sa kryštalizuje z éteru Kryštály sa filtrujú a premyjú éterom, čím sa získa 1,7 g (26,2%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia^- 246-248 °C.

Analýza pre C24H17N5O5 (455,43);

Vypočítané: C 63,30 %, H 3,76 %, N 15,38 %,

Zistené. C 63,32 %; H 3,74 %, N 14,96 % *H NMR (CDClj + DMSO-de ). δ 8,68 (1H, dd,J=4,9 a 1,7 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,75 (1H, dt, J=7,9 a 1,9 Hz), 7,46-7,38 (IH, m), 7,40 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,15 (1H, s), 6,67 (1H, s),6,12 (1H, s), 6,11 (1H, s), 3,27 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,20 (1H, d, J=14,4 Hz), 1,91 (3H, s).

Príklad 70

D i metyl amid (±)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyI-5-(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-7-karboxylová kyselina

10,5 g (30 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa rozpustí v 100 cm³ čistého pyridínu. K tomuto roztoku sa pridá pri teplote 0 °C počas 20 minút po kvapkách 15,6 g (100 mmol) fenylchlórmravčanu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 120 minút, pri teplote 10 °C po dobu 90 minút, pri teplote 25 °C po dobu 20 hodín a odparuje pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku po odparení sa pridá 100 cm^-’ benzénu, precipitované kryštály sa filtrujú a premyjú benzénom (3 x 40 cm³). Filtrát sa odparuje pri redukovanom tlaku na získanie 13,0 g zvyšku.

7,8 g vyššie uvedeného zvyšku po odparení, 80 cm³ etanolu, 8,11 g (99,5 mmol) dimetylamínhydrochloridu a 10,06 g (99,5 mmol) trietylamínu sa umiestni do Cariovej trubice, ktorá sa utesní, a obsah sa mieša pri teplote 90 °C po dobu 18 hodín. Zmes sa ochladí a koncentruje na svoj polovičný objem pri redukovanom tlaku. Suspenzia sa mieša pri teplote od 5 do 10 °C po dobu 30 minút, kryštály-sa filtrujú, premyjú éterom (3 x 20 cm^-'), vodou (3x10 cm⁵) a znovu éterom (3 x 20 cm³) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie, čím sa získa 3,3 g (39,0%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 214 - 217 °C.

Príklad 7 1 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-metyl-7-(morfolín-4-karbonyI)-5-(4-nitrofenyl)-9H1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

10,5 g (30 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa rozpusti v 100 cm³ čistého pyridínu a k tomuto roztoku sa pridáva počas 20 minút za teploty 1 °C 15,6 g (100 mmol) fenylchlórmravčanu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 C po dobu 120 minút, pri teplote 10 °C po dobu 90 minút, pri teplote 25 °C po dobu 20 hodín a odparuje pri redukovanom tlaku Ku zvyšku po odparení sa pridá 100 cm³ benzénu, precipitované kryštály sa Filtrujú a premyjú benzénom (3 x 40 cm³). Filtrát sa odparuje pri redukovanom tlaku, čím sa získa 13,0 g zvyšku.

Vyššie uvedený zvyšok po odparení sa rozpustí v 100 cm³ etanolu a do roztoku sa pridá 7,2 cm³ (83 mmol) morfolínu. Zmes sa nechá variť po dobu 23 hodín, potom sa ochladí ľadovou vodou a mieša pri teplote od 5 do 10 °C po dobu 30 minút. Získané kryštály sa Filtrujú a premyjú éterom (3 x 40 cm³), čím sa získa 6,3 g (45,4%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 234-236 °C.

'H NMR (CDClj): δ 8,29 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,94 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,10 (2H, s ), 3,60 (4H, m), 3,31 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,17 (1H, d, J= 14,4 Hz), 2,85 (1H, d, J= 14,4 Hz), 1,79 (3H, s).

Príklad 72 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-7-(pyrolidin-1 -karbonyl)-9H1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

10,5 g (30 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa rozpustí v

100 cm' čistého pyridínu a k tomuto roztoku sa pridáva počas 20 minút za teploty 1 °C 15,6 g (100 mmol) fenylchlórmravčanu Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 C po dobu 120 minút, pri teplote 10 °C po dobu 90 minút, pri teplote 25 °C po dobu 20 hodín a odparuje pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku po odparení sa pridá 100 cm³ benzénu, precipitované kryštály sa filtrujú a premyjú benzénom (3 x 40 cm³). Filtrát sa odparuje pri redukovanom tlaku, čím sa získa I 3,0 g zvyšku.

Vyššie uvedený zvyšok po odparení (13,0 g ) sa umiestni do Cariovej trubice, potom sa pridá 55 cm³ etanolu a 13,8 cm³ (166,9 mmol) pyrolidínu. Cariova trubica sa uzavrie a obsah sa mieša pri teplote 110 °C po dobu 8,5 hodiny, potom pri teplote 25 °C po dobu 16 hodín. Získané kryštály sa filtrujú a premyjú éterom (3 x 100 cm³), čím sa získa 8,4 g (62,6%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 270-272 °C.

Analýza pre C23H21N5O5 (447,45).

Vypočítané: C 61,74 %, H 4,73%, N 15,65 %;

Zistené: C 63,01 %, H 4,81 %, N 15,23 %.

’H NMR (CDCI3): δ 8,28 (2H, d, J=7:8 Hz), 7,95 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,57 (1H, s), 6,10 (2H, s ), 3,20 (4H, m), 3,13 (1H, d, J=13,8 Hz), 2,82 (1H, d, J=13,8 Hz), 1,84 (7H, m).

Príklad 73 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-chlóracetyl-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H- 1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

15,6 g (44,5 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa pridá do 60 cm³ (752,8 mmol) chloroacetylchloridu za stáleho miešania pri teplote od 5 do 10 °C počas 10 minút. Zmes sa mieša pri teplote od 5 do 10 °C po dobu 1 hodiny, pri teplote 25 °C po dobu 47 hodín, potom sa naleje do 500 cm³ ľadovej vody. Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 cm'’), organická fáza sa suší nad MgSO₄ a odparuje. Zvyšok po odparení sa kryštalizuje z éteru, po 30 minútach miešania sa kryštály filtrujú, potom rozpustia v 380 cm³ horúceho acetónu, precipitujú horúcim petroléterom a filtrujú, čím sa získa 6,1 g (32,1%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 231-233 °C.

Analýza pre C20H15CIN4O5 (426,82);

Vypočítané: C 56,28 %, H 3,54 %, Cl 8,31 %, N 13,13 %;

Zistené. C 55,54 %, H 3,67 %, Cl 8,10 %, N 12,73%.

'H NMR (CDCh)' δ 8,30 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,99 (IH, s ), 6,50 (IH, s), 6,11 (IH, d, J=l,3 Hz), 6,08 (IH, d, J=l,3 H2j, 4,43 (IH, d, J=13,7 Hz), 4,36 (IH, d, J=13,7 Hz), 3,18 (IH, d, J=14,5 Hz), 3,11 (IH, d, J=14,5 Hz), 1,87 (3H, s).

Príklad 74 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-metyl-7-morfolinoacetyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

K 5,0 g (11,7 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 73 sa pridá 70 cm³ acetonitrilu a 2,18 g (25 mmol) morfolínu. Reakčná zmes sa nechá variť po dobu 4 hodín, ochladí sa, kryštály sa filtrujú, premyjú éterom. Filtrát sa odparuje pri redukovanom tlaku a k tomuto zvyšku po odparení sa pridá 50 cm³ vody. Po 1 hodine miešania sa kryštály filtrujú a premyjú vodou (3x15 cm³), čím sa získa

5,2 g (93,0%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia: 121-123 °C.

'H NMR (CDCh): δ 8,31 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,82 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,01 (IH,

s), 6,53 (IH, s), 6,11 (IH, d, J=l,l Hz), 6,08 (IH, d, J=l,l Hz), 4,00-3,25 (2H,

m), 3,73 (4H, t, J=4,6 Hz), 3,62 (IH, d, J=16,7 Hz), 3,35 (IH, d, J=16,7 Hz),

2,64 (4H, m), 1,87 (3H, m).

Príklad 75 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-[2-/2-(3,4-diinetoxyfenyl)-N-metyletylamino/acetyl]8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

K 11,35 g (26,6 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 73 sa pridá 130 cm³ acetonitrilu a 10,4 g (53,3 mmol) 2-(3,4-dimetoxyfenyl)-Nmctyletylamínu. Reakčná zmes sa nechá variť po dobu 5,5 hodiny, potom sa odparuje. Zvyšok sa mieša v 100 cm³ vody pri teplote 25 °C po dobu 3 hodín, potom sa kryštály filtrujú a premyjú vodou, čím sa získa 15,2 g (97,6%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia: 138-140 °C.

'H NMR (CDC1₃ ): δ 8,28 (2H, d, J=8,9 Hz), 37,79 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,99 (IH, s), 6,74 (3H, m), 6,48 (IH, s), 6,09 (IH, d, J=1,I Hz), 6,05 (IH, d, J=1,I Hz),

3,86 (3H, s ), 3,83 (3H, s), 3,77 (IH, d, J=17,1 Hz), 3,55 (IH, d, J=17,l Hz), 3,09 (2H, s), 2,8 (4H, m), 2,54 (3H, s), 1,86 (3H, s).

Príklad 76 (±)-S-Kyano-7,8-dihydro-8-mety 1-5-(4-nitrofeny 1)-7-(3-chlórpropionyl)-9H-1,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

15,6 g (44,5 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 58 sa pridá do 60 cm³ (616 mmol) 3-chlórpropionylchloridu za stáleho miešania pri teplote od 5 do 10 °C počas 15 minút. Zmes sa mieša pri teplote od 5 do 10 °C po dobu 1 hodiny, pri teplote 25 °C po dobu 6 dní, potom sa naleje do 300 cm³ rozdrveného ľadu. Zmes sa mieša po dobu 100 minút, potom sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 300 cm³) Organická fáza sa premyje 100 cm³ 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 cm’ vody, suší nad bezvodým MgSO₄ a odparuje Zvyšok po odparení sa nechá variť v 150 cm³ etanolu, ochladí a vzniknuté kryštály sa filtrujú, čím sa získa 10,7 g (54,6%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia 216 - 218 °C.

Analýza pre C2iHnClN₄O5 (440,85);

Vypočítané: C 57,22 %, H 3,89 %, Cl 8,04 %, N 12,71%;

Zistené: C 57,10 %, H 4,10 %, Cl 8,02 %, N 12,41%.

'H NMR (DMSO-de): δ 8,34 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,16 (1H, s), 6,15 (1H, s), 3,83 (2H, m), 3,50-2,90 (4H, m), 1,75 (3H, s).

Príklad 77 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-metyl-7-[3-/4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Do 5,95 g (13,5 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 76 sa pridá 100 cm³ acetonitrilu a 5,1 g (26,5 mmol) (2-metoxyfenyl)piperazínu Reakčná zmes sa nechá variť po dobu 3 hodín, ochladí sa, filtruje a pevné látky sa premyjú vodou a éterom. Surový produkt sa nechá variť v 80 cm³ etanolu, ochladí a filtruje, čím sa získa 4,8 g (59,6%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia. 222 - 223,5 °C.

Analýza pre C52H32N6O6 (596,65);

Vypočítané: C 64,42 %, H 5,41 %, N 14,09 %;

Zistené¹ C 64,78 %, H 5,45 %, N 14,08 %.

Ή NMR (CDClí): δ 8,29 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,10-6,80 (5H, m), 6,51 (1H, s), 6,09 (1H, d, J= 1,2 Hz), 6,05 (1H, d, J=1,2 Hz), 3,86 (3H, s), 3,30-2,60 (14H, m), 1,85 (3H, s)

Príklad 78 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-[3-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)-N-metyletylamino/propionyl]-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Do 6,17 g (14 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 76 sa pridá 70 ciir' acetonitrilu a 5,48 g (28 mmol) 2-(3,4-dimetoxyfenyl)-N-metyletylamínu. Reakčná zmes sa nechá variť po dobu 5,5 hodiny a potom sa odparuje. Zvyšok sa mieša v 50 cm³ vody pri teplote 25 C po dobu 60 minút a kryštály sa filtrujú. Filtrovaný surový produkt sa zahrieva v 100 cm³ vody do varu, potom sa ochladí, kryštály sa filtrujú, premyjú vodu a petroléterom, čím sa získa 7,1 g (81,6%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia 96-98°C.

Analýza pre C32H33N5O7 (599,65);

Vypočítané: N 11,68 %;

Zistené: N 11,22 %.

‘H NMR (CDClj): δ 8,27 (2H, d, J=8,8 Hz),7,85 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,85-7,65 (3H, m), 6,50 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,O5(1H, s), 3,86 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,20-2,60 (1 OH, m), 2,41 (3H, s), 1,83 (3H, s).

Príklad 79 (±)-7-/3-(N-Benzyl-2-morfolinoetylamino)propionyl/-8-kyano-7,8-dihydro-8metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxoIo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Do 20 g (45,3 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 76 sa pridá 500 cm³ acetonitrilu a 25,66 g (113 mmol) N-benzyl-2-morfolinoetylamínu. Reakčná zmes sa nechá variť po dobu 6 hodín, potom sa nechá stáť pri teplote 25 °C po dobu 12 hodín. Precipitovaný N-benzyl-2-morfolinoetylamínhydrochlorid sa filtruje a filtrát sa odparuje. Zvyšok po odparení sa mieša v 300 cm³ vody pri teplote 25 °C po dobu 18 hodin, kryštály sa filtrujú a premyjú vodou. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes hexánu, acetónu a metanolu v pomere 1 3.0,1). Príslušná frakcia sa odparuje, zvyšok sa suspenduje vo vode a filtruje, čím sa získa 15,5 g (54,8%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia^- 78-79°C.

Analýza pre C34H₃₆N₆O₆ (624,70);

Vypočítané: N 13.45 %;

Zistené: N 12,93 % 'H NMR (CDCb) δ 8,26 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,35-7,15 (5H, m), 6,99 (IH, s), 6,40 (IH, s), 6,10 (IH, d, J=1 ,2 Hz), 6,06 (IH, d, J=l,2 Hz), 3,70-3,59 (6H, m), 3,08 (2H, m), 2,95-2,60 (6H, m), 2,55-2,30 (6H, m),

1,83 (3H, s).

Príklad 80 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-[3-/4-(2-fluórfenyI)piperazinyl/propionyl]-8-metyl-5(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Do 5,5 g (12,48 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 76 sa pridá 75 cm³ acetonitrilu a 4,0 g (22,19 mmol) 2-fluórfenyl-piperazínu. Reakčná zmes sa nechá variť po dobu 7,5 hodiny, potom sa nechá stáť po dobu 12 hodín. Precipitované kryštály sa filtrujú, premyjú vodou a éterom. Surový produkt sa rozpustí v 250 cm³ toluénu a precipituje 150 cm³ petroléteru, kryštály sa filtrujú, čím sa získa 3,96 g (54,3%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 191-192 °C.

Analýza pre C31H29FNCO5 (584,61);

Vypočítané: N 14,38 %,

Zistené: N 14,11 %.

*H NMR (CDCb): δ 8,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,20-6,80 (5H, m), 6,51 (IH, s), 6,09 (IH, d, J= 1,2 Hz), 6,05 (IH, d, J=l,2 Hz), 3,30-3,05 (6H, m), 3,052,60 (8H, m), 1,85 (3H, s).

Príklad 8 1 (±)-7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl--9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

18,3 g (46,6 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 61 sa suspenduje v zmesi 370 cm³ etanolu a 90 cm' vody K tejto suspenzii sa pridá 3,7 g 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátor, potom 46,7 cm³ (941,7 mmol) 98% hydrátu hydrazínu, zatiaľ čo teplota reakčnej zmesi dosahuje 40 °C a východisková zlúčenina sa rozpúšťa. Zmes sa mieša po dobu 2,5 hodiny pri izbovej teplote. Počas tejto doby sa reakčná zmes ochladí na 25 °C a produkt precipituje. Katalyzátor sa filtruje, premyje etanolom (2 x 200 cm³), potom chloroformom (3 x 500 cm³). Filtrát sa odparuje pri redukovanom tlaku a ku kryštalickému zvyšku sa pridá 300 cm³ vody. Po 1 hodine miešania sa kryštály filtrujú, premyjú vodou (3 x 70 cm') a éterom (2 x 50 cm³). 14,0 g (82,8%) surového produktu sa rekryštalizuje z 420 cm³ etylacetátu, kryštály sa filtrujú, premyjú éterom (3 x 30 cm³) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie, čím sa získa 10,5 g (62,1%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 162 - 164 °C.

Analýza pre C₂oH|₈N₄03 (362,39);

Vypočítané: C 66,28 %, H 5,01 %, N 15,46 %;

Zistené: C 66,88 %, H 5,12 %, N 14,78 %.

*H NMR (CDC1₃): δ 7,46 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,96 (1H, s), 6,67 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,65 (1H, s), 6,05 (1H, d, J=l,2 Hz), 6,01 (1H, d, J=l,2 Hz), 4,15 (2H, bs), 3,05 (1H, d, J=13,9 Hz), 2,92 (1H, d, J=13,9 Hz), 2,16 (3H, s), 1,81 (3H, s).

Príklad 82

Hydrát (±)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)- benzodiazepín hydrochloridu

Do 0,95 g (2,6 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 81 sa pridá 15 cm^J dietyléteru a 3,0 cm³ 17,3% kyslého chloridu v étery. Suspenzia sa mieša pri teplote 25 °C po dobu 90 minút, žlté kryštály sa filtrujú a premyjú dietyléterom, čím sa získa 0,75 g požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 241 - 243 °C

Ή NMR (DMSO-de). δ 8,10 (3H, bs), 7,67 (2H, d, >8,7 Hz), 7,33 (2H, d, >8,7 Hz), 7,19 (IH, s), 6,70 (IH, s), 6,17 (IH, s), 6,16 (IH, s), 3,20 (IH, d, >14,3 Hz), 3,1 1 (IH, d, >14,3 Hz), 2,17 (3H, s), 1,72 (3H, s).

Príklad 83 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-7-(pyroIidin-l -karbonyl)9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

5,5 g (12,3 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 72 sa pridá do zmesi 330 cm³ metanolu a 55 cm³ vody. K tejto zmesi sa pridá 3,3 g 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátor, potom počas 15 minút 11,0 cm³ (226 mmol) 98% hydrátu hydrazínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 5 hodín. Katalyzátor sa filtruje a premyje metanolom (3 x 100 cm³). Filtrát sa odparí pri redukovanom tlaku a k tomuto zvyšku sa pridá 100 cm³ vody. Po 1 hodine miešania sa kryštály filtrujú a premyjú vodou (3x15 cm³). 4,0 g (78,0%) získaného produktu sa chromatografujú na stĺpci silikagélu chloroformom ako mobilnou fázou. Príslušná frakcia sa odparuje pri redukovanom tlaku, zvyšok sa mieša v diizopropylétery, kryštály sa filtrujú, premyjú diizopropyléterom (3x10 cm³) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie, čím sa získa 2,8 g (54,6%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia. 188-190 °C.

Analýza pre C23H23N5O3 (417,47);

Vypočítané: C 66,17 %, H 5,55 %, N 16,78 %;

Zistené: C 65,96 %, H 5,58 %, N 16,54 %.

‘H NMR (CDCb): δ 7,54 (2H, d, J=S,6 Hz), 6,91 (IH, s), 6,66 (2H, d, >8,6

Hz), 6,66 (IH, s), 6,05 (IH, d, >1,3 Hz), 6,04 (IH, d, >1,3 Hz), 4,21 (2H, bs), 3,2 (4H, b), 3,04 (IH, d, >13,8 Hz), 2,79 (IH, d, >13,8 Hz), 1,81 (3H, s),

1,74 (4H, b)

Príklad 84 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-7-(morfolin-4-karbonyl)-9H1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

2,5 g (5,4 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 71 sa pridá do zmesi 80 cm’’ etanolu a 20 cní vody. K tejto zmesi sa pridá 0,5 g 10% paládia na aktívnom uhli ako katalyzátor, potom počas 15 minút 5,0 cm³ (100,8 mmol) hydrátu hydrazínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín. Katalyzátor sa filtruje a premyje metanolom (3 x 50 cm³). Filtrát sa odparí pri redukovanom tlaku a k tomuto zvyšku sa pridá 100 cm³ vody. Po 1 hodine miešania sa kryštály filtrujú a premyjú vodou (3 x 20 cm³). 1,1 g (47,0%) získaného produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes chloroformu a metanolu v pomere 9:1). Príslušná frakcia sa odparuje pri redukovanom tlaku, mieša v 20 cm^-1 v diizopropylétery, získané kryštály sa filtrujú, premyjú diizopropyléterom (3 x 10 cm³) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie, čím sa získa 0,4 g (17,1%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 236-238 °C.

Analýza pre C23H23NJO4 (433,47);

Vypočítané: C 63,73 %, H 5,35 %, N 16,16 %;

Zistené: C 63,03 %, H 5,48 %, N 15,84 %.

'H NMR (CDCI3): δ 7,53 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,89 (IH, s), 6,67 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,63 (IH, s), 6,07 (2H, s), 4,16 (2H, bs), 3,60 (4H, t, J=4,7 Hz), 3,24 (4H, m), 3,13 (IH, d, J=13,9 Hz), 2,79 (IH, d, J=13,9 Hz), 1,77 (3H, s).

Príklad 85

D i hyd rát (±)-5-(4-aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-7-(pyridin-3-karbonyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu

7,5 g (16,46 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 69 sa redukuje spôsobom z príkladu 84, čim sa získa 2,0 g (26,3%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia' 244-245°C.

Analýza pre C24H19N5O3 (461,46);

Vypočítané. C 62,47 %, H 5,02 %, N 15,18 % ;

Zistené. C 63,36 %, H 4,73 %, N 14,80 % 'H NMR (CDClj) δ 8,65 (1H, dd, J= 4,9 a 1,7 Hz), 8,57 (1H, d, J= 1,4 Hz),

7,75 (1H, dt, J=7,9 a 1,9 Hz), 7,367,28 (1H, m), 7,09 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,03 (1H, s ), 6,75 (1H, s), 6,53 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,10 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,06 (1H, d, J= 1,3 Hz), 4,15 (2H, bs), 3,08 (2H, bs), 1,95 (3H, s)

Príklad 86 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-7-propionyl-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

4,5 g (11,1 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 67 sa pridá do zmesi 360 cm³ etanolu a 90 cm³ vody. K tejto zmesi sa pridá 2,7 g 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátor, potom počas 25 minút pri teplote 20 °C 18,0 cm³ (363 mmol) 98% hydrátu hydrazínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 5 dní. Katalyzátor sa filtruje a premyje etanolom (3 x 100 cm³) a chloroformom (3 x 300 cm³). Filtrát sa odparuje pri redukovanom tlaku a k tomuto kryštalickému zvyšku sa pridá 150 cm³ vody. Po 1 hodine miešania sa kryštály filtrujú a premyjú vodou (3 x 20 cm³). 3,2 g (76,8%) získaného produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes chloroformu a metanolu v pomere 9:1). Príslušná frakcia sa odparuje pri redukovanom tlaku a zvyšok sa kryštalizuje z 30 cm³ éteru. Získané kryštály sa filtrujú a premyjú veľkým množstvom éteru, čím sa získa 1,28 g (30,7%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia^- 212-214 °C.

Analýza pre C21H20N4O3 (376,42);

Vypočítané^- N 14,88 %;

Zistené. N 14,69 %.

*H NMR (DMSO-de). δ 7,35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7,11 (IH, s), 6,87 (IH, s), 6,61 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,13 (IH, s), 6,12 (IH, s), 6,12 (lH,s), 5,8 (2H, bs), 3,08 (IH, d, J = 14,4 Hz), 2,95 (IH, d; J=14,4 Hz), 2,6-2,2 (2H, m), ' 1,68 (3H, s),

0,96 (3H, t, J=7,2 Hz).

Príklad 87 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7-butyryl-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

4,1 g (9,75 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 68 sa pridá do zmesi 330 cm³ etanolu a 80 cm³ vody. K tejto zmesi sa pridá 2,5 g 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátor, potom počas 15 minút pri teplote od 20 do 30 °C 16,4 cm^J (330 mmol) 98% hydrátu hydrazínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 4 hodín. Katalyzátor sa filtruje a premyje metanolom (3 x 80 cm³). Filtrát sa odparuje pri redukovanom tlaku a k tomuto kryštalickému zvyšku sa pridá 200 cm^J vody. Po 1 hodine miešania sa kryštály filtrujú a premyjú vodou (3 x 30 cm³). Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes chloroformu a metanolu v pomere 15:1). Príslušná frakcia sa odparuje pri redukovanom tlaku a zvyšok sa kryštalizuje z 25 cm³ diizopropyléteru. Získané kryštály sa filtrujú a premyjú diizopropyléterom, čím sa získa 2,3 g (60,5%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia: 152-154 °C.

Ή NMR (DMSO-de) δ 7,49 (2H, d; J=8,8 Hz), 6,96 (IH, s), 6,68 (2H,d, J=8,(

Hz), 6,64 (IH, s), 6,06 (IH, d, J = 1,3 Hz), 6,01 (IH, d, J = l,2 Hz), 4,18 (2H, bs), 3,04 (IH, d, J=14,1 Hz), 2,90 (IH, d, J=14,1 Hz), 2,43 (2H, m), 1,81 (3H,

s), 1,61 (2H, m), 0,93 (-3H, t, J=7,4 Hz).

Príklad 88 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-7-[2-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)-Nmetyl amino/acetyl]-8-mety I-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

2,14 g (3,65 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 75 sa umiestni do 60 cm’ etanolu a pridá sa 3,31 g (14,7 mmol) kryštalického chloridu cínatého (SnCI₂*2H₂O) a zmes sa nechá variť po dobu 1,5 hodiny Po ochladení sa reakčná zmes odparuje. Ku zvyšku sa pridá 50 cm³ vody a 100 cm³ dichlórmetánu, fázy sa separujú, vodná fáza sa zalkalizuje pridaním 10% roztoku hydroxidu sodného (pH sa upraví na hodnotu 11) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 cm³) Spojené dichlórmetánové fázy sa sušia a odparujú pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku po odparení sa pridá 30 cm³ diizopropyléteru a po 30 minútach miešania sa kryštály filtrujú a premyjú diizopropyléterom. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes chloroformu a metanolu v pomere 9:1). Príslušná frakcia sa odparuje a zvyšok sa mieša v 30 cm³ diizopropyléteru po dobu 30 minút. Získané kryštály sa filtrujú, čím sa získa 0,35 g (17,3%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 112 - 114 °C.

Analýza pre C31H33N5O5 (555,64);

Vypočítané: N 12,60 %;

Zistené: N 12,41 %.

*H NMR (CDCI3): δ 7,45 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,95 (1H, s), 6,80-6,68 (3H, m),

6,66 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,59 (IH, s), 6,05 (IH, d, J= 1,3 Hz), 5,99 (IH, d, J= 1,3 Hz), 4,08 (2H, bs), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,75-3,60 (IH, m), 3,25-3,45 (IH, m), 3,02 (IH, d, J= 13,8 Hz), 2,95-2,60 (5H, m), 2,45 (3H, s ), 1,82 (3H, s)·

Príklad 89 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-7-[3-(2-morfolinoetylamino)propionyl]-9H- l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

8,5 g (13,6 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 79 sa pridá do zmesi 300 cm³ etanolu a 60 cm³ vody. K tejto zmesi sa pridá 3,0 g 10% paládia na aktívnom uhli ako katalyzátor, potom počas 15 minút 10,0 cm³ (190 mmol) 98% hydrátu hydrazínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín. Katalyzátor sa filtruje a premyje etanolom (3 x 50 cm³). Filtrát sa odparí pri redukovanom tlaku a k tomuto zvyšku sa pridá 200 cm³ vody. Po 2 hodinách miešania sa kryštály filtrujú. Získaný produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu metanolom ako mobilnou fázou Príslušná frakcia sa odparuje pri redukovanom tlaku, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, filtruje cez filtračný papier a filtrát sa odparuje. Získané kryštály sa suspendujú v 25 cm³ éteru, miešajú krátky čas a premyjú éterom (3x10 cm³), čím sa získa 1,45 g (21,1%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 141-143 °C

Analýza pre C27H32N6O4 (504,59);

Vypočítané: N 16,66 %;

Zistené: N 16,44 %.

*H NMR (CDCh): δ 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (IH, s), 6,66 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,63 (IH, s), 6,06 (IH, d, J=l,2 Hz), 6,02 (IH, d, J=l,2 Hz), 4,25 (2H, bs), 3,71-3,65 (2H, m), 3,10-2,00 (17H, m), 1,81 (3H, s).

Príklad 90 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-7-[3-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)-Nmetyl- etylamino/propionyl]-8-metyI-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

10,0 g (16,6 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 78 sa pridá do zmesi 350 cm³ metanolu a 60 ciir' vody K tejto zmesi sa pridá 5,0 g 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátor, potom počas 20 minút pri teplote od 15 do 20 C 30,0 cm³ (605 mmol) 98% hydrátu hydrazínu Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 6,5 hodín. Katalyzátor sa filtruje a premyje metanolom (3 x 100 cm³). Filtrát sa odparí pri redukovanom tlaku a k tomuto zvyšku sa pridá 100 cm³ vody. Po 1 hodine miešania sa kryštály filtrujú a premyjú vodou (3 x 30 cm³) Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes chloroformu a metanolu v pomere 4:1). Príslušná frakcia sa odparuje pri redukovanom tlaku, zvyšok sa mieša v 30 cm³ éteru po dobu 30 minút Získané kryštály sa filtrujú a piemyjú éterom, čím sa získa 3,5 g (33,7%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 148-150 °C.

Analýza pre C32H35N5O5 (569,64);

Vypočítané^- N 12,29 %;

Zistené: N 11,89 %.

'H NMR (CDCI3): δ 7,48 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,96 (1H, s), 6,92-6,64 (3H, m), 6,62 (2H, d, >8,6 Hz), 6,62 (1H, s), 6,05 (1H, d, J=l,3 Hz), 5,98 (1H, d, J=l,3 Hz), 4,15 (2H, bs), 3,85 (6H, s), 3,04 (1H, d, J=14,1 Hz), 2,92 (1H, d, J=14,l Hz), 2,882,54 (8H, m), 2,32 (3H, s), 1,80 (3H, s).

Príklad 91 (±)-5-(4-AminofenyI)-8-kyano-7,8-dihydro-7-[3-/4-(2-fluórfenyI)piperazinyl/propionyl]-8-metyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

16,4 g (27,5 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 80 sa umiestni do 180 cm³ etanolu a pridá sa 7,26 g (32,2 mmol) kryštalického chloridu cínatého (SnCl2*2H₂O). Zmes sa nechá variť po dobu 3,5 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes odparuje pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku sa pridá 180 cm³ vody. Zmes sa zalkalizuje pridaním 135 cm³ 40% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3 x 400 cm^-’) Spojené dichlórmetánové fázy sa sušia a odparujú pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku po odparení sa pridá 50 cm³ éteru a po 30 minútach miešania sa kryštály filtrujú a premyjú éterom. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes chloroformu a metanolu v pomere 9:1). Príslušná frakcia sa odparuje a zvyšok sa kryštalizuje v 10 cm³ éteru. Získané kryštály sa filtrujú a premyjú vodou, čím sa získa 1,85 g (34,9%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia. 159-161 °C

Analýza pre C3|H',|FNgO₃ (554,63);

Vypočítané' C 67,13 %, H 5,63 %, N 15,15;

Zistené. C 66,50 %, H 5,50 %, N 15,1 I %.

'H NMR (CDCh). δ 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15-6,8 (4H, m), 6,96 (1H, s),

6,67 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,65 (1H, s), 6,05 (1H, d, J=l,3 Hz), 5,98 (1H, d, J=1,3 Hz), 4,19 (2H, bs), 3,09 (4H, t, J=4,8 Hz), 3,05-2,68 (6H, m), 2,65 (4H, t, J=4,8 Hz), 1,81 (3H, s).

Príklad 92 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-7-morfolinoacetyl-8-metyl-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

2,0 g (4,19 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 74 sa umiestni do 70 cm³ etanolu a pridá sa 3,8 g (16,8 mmol) kryštalického chloridu cínatého (SnCl2*2H2O). Zmes sa nechá variť po dobu 3 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparuje pri redukovanom tlaku Ku zvyšku sa pridá 50 cm³ vody a 100 cm³ dichlórmetánu. Po 1 hodine miešania sa fázy separujú, vodná fáza sa zalkalizuje pridaním 10% roztoku hydroxidu sodného (pH sa upraví na hodnotu 1 1) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 cm³). Spojené dichlórmetánové fázy sa sušia a odparujú pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku po odparení sa pridá 30 cm³ éteru a po 30 minútach miešania sa kryštály filtrujú a premyjú éterom. 0,6 g (32%) surového produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes chloroformu a metanolu v pomere 15:1). Príslušná frakcia sa odparuje a zvyšok sa kryštalizuje z 20 cm³ éteru, kryštály sa filtrujú a premyjú éterom, čím sa získa 0,53 g (28,6%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia-: 171-172 °C.

'H NMR (CDCl?)· δ 7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, s), 6,68 (2H, d,

J=8,6 Hz), 6,65 (1H, s), 6,07 (1H, d, J=l,3 Hz), 6,03 (1H, d, J=1,3 Hz), 4,10 (2H, bs), 3,71 (4H, t, J=4,7 Hz), 3,54 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,19 (1H, d, J=14,3

Hz), 3,04 (IH, d, J=14,0 Hz), 2,92 (III, d, J=14,3 Hz ), 2,65-2,50 (4H, m), 1,83 (3H, s).

Príklad 93 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-metyl-7-trifiuóracetyl-9H-l ,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylová kyselina

2,0 g (4,3 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 65 sa rozpustí v 40 cm³ metanolu. K tejto zmesi sa pridá 1,0 g 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátor a zmes sa rýchlo mieša pri izbovej teplote po dobu 7 hodín. Potom sa katalyzátor filtruje a premyje metanolom (3 x 50 cm³). Filtrát sa odparí pri redukovanom tlaku a k tomuto zvyšku sa pridá 20 cm³ éteru. Po 1 hodine miešania sa kryštály filtrujú a premyjú éterom (3x10 cm³) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie, čím sa získa 1,25 g (53,8%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 151-153 °C.

Analýza pre C20H16F3N3OJ (435,36);

Vypočítané: C 55,18 %, H 3,70 %, N 9,65 %;

Zistené: C 54,85 %, H 3,89 %, N 9,3 5 %.

'H NMR (CDClj): δ 7,18 (2H, bs), 6,88 (IH, s), 6,67 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,55 (IH, s), 6,08 (IH, s), 6,04 (IH, s), 4,15 (2H, bs)„ 3,70 (IH, d, J=16,7 Hz), 3,35 (IH, d, J=16,7 Hz), 1,78 (3H, s).

Príklad 94

Di metyl amid (±)-5-(4-Äminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-7-karboxylovej kyseliny

2,5 g (5,93 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 70 sa rozpustí v cm³ metanolu.K tejto zmesi sa pridá ako katalyzátor 0,5 g 10% paládia na aktívnom uhlí suspendovaného v 10 cm³ metanolu a zmes sa rýchlo mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka Redukcia je dokončená počas 25 hodín. Potom sa katalyzátor filtruje a premyje metanolom (3 x 40 cm³). Filtrát sa odparí pri redukovanom tlaku a k tomuto zvyšku sa pridá 30 cm^J éteru. Po 1 hodine miešania sa kryštály filtrujú, premyjú éterom (3 x 10 cm³) a sušia pod lampou emitujúcou infračervené žiarenie. 1,6 g (68,9%) surového produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes chloroformu a metanolu v pomere 9:1) Príslušná frakcia sa odparuje pri redukovanom tlaku, zvyšok po odparovaní sa kryštalizuje z 20 cm³ éteru, kryštály sa filtrujú, premyjú éterom a sušia sušiacou pištoľou pri teplote 120 °C, čím sa získa 1,17 g (50,4%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 248-250 °C.

’H NMR (CDC1₃): δ 7,36 (2H, d, J=8,6 Hz),7,13 (IH, S), 6,70 (IH, s), 6,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,12 (2H, s), 5,84 (2H, s), 2,94 (2H, bs), 2,65 (6H, bs), 1,59 (3H, s).

Príklad 95 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-metyl-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxamid

3,2 g (8,69 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 59 sa umiestni do 80 cm³ etanolu a pridá sa 7,84 g (34,75 mmol) kryštalického chloridu cínatého (SnCb*2H₂O). Zmes sa nechá variť po dobu 90 minút. Po ochladení sa reakčná zmes odparuje pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku sa pridá 150 cm³ vody a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 cm³). Organická fáza obsahuje len vedľajšie produkty. Vodná fáza sa zalkalizuje pridaním 120 cm³ 10% roztoku hydroxidu sodného (pH sa upraví na hodnotu 11) a zmes sa extrahuje dichlói metánom (3 x 200 cm³) Spojené dichlórmetánové fázy sa sušia a odparujú pri redukovanom tlaku Ku zvyšku po odparení sa pridá 40 cm³ diizopropyléteru a po 30 minútach miešania sa kryštály filtrujú a premyjú diizopropyléterom (3 x 10 cm³). 1,1 g (37,4%) surového produktu sa nechá variť vo 25 cm³ etanolu, ochladí sa, filtruje a premyje veľkým množstvom éteru, čím sa získa 0,6 g (20,4%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia: 248-249 °C.

'H NMR (CDClj): δ 7,21 (2H, d, J-8,6 Hz), 7,08 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,54 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,49 (1H, s), 6,06 (1H, s), 6,03 (1H, d, J=l,l Hz), 6,01 (1H, d, J=l,l Hz), 5,28 (2H, bs), 2,77 (1H, d, J=13,6 Hz), 2,56 (1H, d, J=13,6 Hz), 1,29 (3H, s).

Príklad 96 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-7-trifluóracetyl-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2, 3)benzodiazepín

4,0 g (8,96 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 64 sa umiestnia do 160 cm³ etanolu a pridá sa 9,0 g (40,0 mmol) kryštalického chloridu cínatého (SnCl2*2H₂O). Zmes sa nechá variť po dobu 90 minút. Po ochladení sa reakčná zmes odparuje pri redukovanom tlaku Ku zvyšku sa pridá 120 cm³ vody a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 150 cm³). Organická fáza sa premyje 5% vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 30 cm³), potom raz 100 cm³ vody. pH vodnej fázy sa upraví na hodnotu 10 pridaním 10% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 70 cm³). Spojené dichlórmetánové fázy sa sušia a odparujú pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku po odparení sa pridá 50 cm'’ diizopropyléteru a po 60 minútach miešania sa kryštály filtrujú a premyjú diizopropyléterom (3 x 10 cm³). 1,7 g (45,6%) surového produktu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu čistým chloroformom ako mobilnou fázou.

Hodnota Rt produktu je 0,53 v zmesi toluénu a metanolu v pomere 7:3. Frakcia obsahujúca produkt sa odparí pri redukovanom tlaku, zvyšok sa kryštalizuje z 10 cm³ n-hexánu Kryštály sa filtrujú a premyjú 10 cm^J n-hexánu, čím sa získa 0,7 g (18,7%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 129-130 °C

Analýza pre C20H15F3N4O3 (416,36);

Vypočítané N 13,46%;

Zistené: N 13,12%;

Ή NMR (CDCl.,): δ 7,49 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,98 (IH, s), 6,67 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,66 (IH, s), 6,09 (IH, d, J=1,3 Hz), 6,05 (IH, d, J=l,3 Hz), 4,14 (2H, bs), 3,15 (IH, d, J=14,4 Hz), 2,98 (IH, bs), 1,89 (3H, s)

Príklad 97 (±)-7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-8-metyI-9H- l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxamid

1,5 g (3,66 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 62 sa umiestni do 50 cm³ etanolu a pridá sa 3,31 g (14,67 mmol) kryštalického chloridu cínatého (SnCl2*2H2O). Zmes sa nechá variť po dobu 5 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparuje pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku sa pridá 50 cm³ vody a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 70 cm³). pH vodnej fázy sa upraví na hodnotu 1 1 pridaním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 cm³). Vodná fáza sa nasýti chloridom sodným a znova extrahuje dichlórmetánom (3 x 70 cm³) Spojené dichlórmetánové fázy sa sušia a odparujú pri redukovanom tlaku. 1,25 g zvyšku po odparení sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes chloroformu a metanolu v pomere 9:1). Frakcia obsahujúca produkt sa odparí pri redukovanom tlaku a zvyšok sa kryštalizuje z 10 cm³ éteru. Kryštály sa Filtrujú a premyjú éterom (3 x 10 cm³). 0,6 g (43,1%) získaného surového produktu sa nechá variť v 4 cm³ izopropanolu po dobu 5 minút, potom sa ochladí, filtruje a premyje éterom (3x3 cm³), čím sa získa 0,4 g (28,8%) požadovanej zlúčeniny

Teplota topenia 182-184 °C.

'H NMR (DMSO-dô, 140 °C): δ 7,3 1 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,86 (1H, s), 6,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,57 (1H, s), 6,11 (2H, bs), 6,03 (2H, s), 5,23 (2H, bs), 2,84 (1H, d, J= 1 3,6 Hz), 2,71 (1H, d, J=13,6 Hz), 2,08 (3H, s), 1,52 (3H, s)

Príklad 98

Monohydrochlorid (±)-7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-8-metyl-9H-1,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxamidu cm³ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa ochladí na -20 °C a počas 10 minút sa pridá 1,0 g (2,76 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 81. Zmes sa zahrieva na 5 až 10 °C po dobu 2 hodín. Suspenzia sa znova ochladí na -20 °C a po 15 minútach miešania sa kryštály filtrujú. Surový produkt sa mieša v 30 cm³ dietyléteru po dobu 30 minút, potom sa filtruje a premyje dietyléterom, čím sa získa 0,8 g (69,5%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 240-244 °C.

Analýza pre C20H21CIN4O4 (416,87);

Vypočítané Cl 8,50 %, N 13,44 %;

Zistené: Cl 8,11% ,N 13,80 %.

'H NMR (DMSO-de). δ 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (1H, s), 6,95-6,70 (2H, br), 6,61 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,10 (1H, s), 3,1-2,88 (1H, m), 2,83 (1H, d, J=14,0 Hz), 2,20 (3H, s), 1,47 (3H, s).

Príklad 99 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-7-chloracetyl-9H-l ,3dioxolo(4,5-h)(2, 3)benzodiazepin

4,28 g (10,0 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 73 sa umiestni do 120 cm³ etanolu a pridá sa 1 1,26 g (50 mmol) kryštalického chloridu cínatého (SnCI₂*2H₂O). Zmes sa nechá variť po dobu 120 minút. Po ochladení sa reakčná zmes odparuje pri redukovanom tlaku Ku zvyšku sa pridá 120 cm³ vody a pH vodnej fázy sa upraví na hodnotu II pridaním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (5 x 200 cm³). Dichlórmetánová fáza sa premyje vodou (2 x 100 cm³), suší nad bezvodým MgSO₄ a odparuje pri redukovanom tlaku. Ku zvyšku po odparení sa pridá 70 cm³ diizopropyléteru, zmes sa mieša po dobu 30 minút, kryštály sa filtrujú a premyjú diizopropyléterom (3 x 10 cm') Surový produkt sa nechá variť v 20 cm³ metanolu, ochladí sa a filtruje, čím sa získa 0,6 g (15,2%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 238-242 °C

Analýza pre C20H17CIN4O3 (396,84);

Vypočítané: Cl 8,93 %, N 14,12 %;

Zistené: Cl 8,72 %, N 13,54 % 'H NMR (CDCh + DMSO-d₆). δ 7,41 (2H, d, J=6,8 3 Hz), 6,97 (1H, s), 6,68 (2H, d, J=6,8 Hz), 6,66 (1H, s), 6,09 (1H, s), 6,07 (1H, s), 4,97 (2H, bs), 4,40 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,35-4,15 (1H, bs), 3,15-2,85 (2H, m), 1,82 (3H, s).

Príklad 100 (±)-7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín ²,5 g (6,9 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 81 sa umiestni do 25 cm³ anhydridu kyseliny octovej. Po 20 minútach sa získa roztok, ktorý sa mieša po dobu 18 hodín, potom sa naleje do 250 cm³ vody. Zmes sa mieša pri teplote od 5 do 10 °C po dobu 30 minút, precipitované kryštály sa filtrujú, premyjú vodou (3 x 60 cm^J) a éterom (2 x 40 cm³). 2,69 cm³ (96,4%) surového produktu sa mieša v 30 cm³ etylacetátu po dobu 1 hodiny, kryštály -sa filtrujú, premyjú etylacetátom a éterom, čím sa získa 1,88 g (67,3%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia- 162-163 °C.

Analýza pre C22H20N4O4 (404,43);

Vypočítané^- N 13,85 %,

Zistené N 13,32%.

*H NMR (DMSO-de): δ 10,23 (1H, s), 7,71 (2H, d, >8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,16 (1H, s ), 6,67 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,14 (1H, s), 3,17 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,05 (1H, d, J=14,2 Hz), 2,14 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,71 (3H, s)

Príklad 101 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-2-/4-(2-fluórfenyl)piperazinyl/acetyl]-8-metyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín

Do 5,33 g (12,5 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 73 sa pridá 75 cm³ acetonitrilu a 4,05 g (22,5 mmol) 2-fluórfenyl-piperazínu. Reakčná zmes sa nechá variť po dobu 7 hodín, potom sa odparuje pri redukovanom tlaku. Zvyšok po odparení sa mieša v 20 cm'’ vody po dobu 1,5 hodiny, precipitované kryštály sa filtrujú a premyjú vodou. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes cyklohexánu a etylacetátu). Príslušná frakcia sa odparuje pri redukovanom tlaku, zvyšok po odparení sa kryštalizuje z 25 cm³ etanolu, kryštály sa filtrujú a premyjú etanolom, čím sa získa 2,70 g (37,9%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia. 148-150 °C.

'H NMR (CDCI3): δ 8,31 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,10-6,90 (4H, m), 7,00 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,10 (1H, s), 6,07 (1H, s), 3,67 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,41 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,20-3,05 (6H, m), 2,95-2,80 (2H, m), 2,80-2,6 (2H, m), 1,88 (3H, s).

Príklad 102 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-7-[2-/4-(2-fluórfenyl)piperazinyl/ace tyl]-8-metyI-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín g (8,8 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 101 sa rozpustí v zmesi 230 cm³ etanolu a 50 cm³ vody K tejto zmesi sa pridá ako katalyzátor 3 g 10% paládia na aktívnom uhli v 20 cm^J metanolu, potom počas 15 minút po kvapkách 10 cm³ (200 mmol) hydrátu hydrazinu Reakčná zmes sa rýchlo mieša pri izbovej teplote po dobu 3,5 hodiny. Katalyzátor sa filtruje a premyje metanolom (3 x 40 cm³) Filtrát sa odparuje pri redukovanom tlaku a k tomuto zvyšku sa pridá 200 cm³ vody. Po 1 hodine miešania sa kryštály filtrujú. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou (zmes chloroformu a metanolu v pomere 9 1). Príslušná frakcia sa odparuje pri redukovanom tlaku a zvyšok sa kryštalizuje z 20 cm³ diizopropyléteru, filtruje a premyje diizopropyléterom, čím sa získa 1,9 g (40,2%) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 124-126 °C.

'H NMR (CDCI3): δ 7,46 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,1-6,8 (4H, m), 6,96 (IH, s), 6,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,67 (IH, s), 6,06 (IH, s), 6,02 (IH, s), 4,19 (2H, bs), 3,64 (IH, d, J=16,6 Hz), 3,0 (IH, m), 3,3-2,6 (1 OH, m), 1,84 (3H, s).

Claims (13)

1) na prípravu derivátov 7,8-dihydro-7-acylu vzorca (VIII)

109 <

N—R³

NO₂

X—R¹ (VIII), ktoré sú obmedzenejšou skupinou zlúčenín vzorca (I), pričom substituent X znamená karbonyl alebo metylén, substituent R¹ je uvedený v spojitosti so vzorcom (I), substituent R³ je Ci-C4alkanoyl, 7,8-dihydro derivát vzorca (VI), kde substituenty X a R¹ sú uvedené vyššie, sa nechá reagovať s C1-C4 alkánkarboxylovou kyselinou alebo jej reaktívnym acylačným derivátom; alebo

m) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ je skupina vzorca NR⁴R⁵, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl alebo metylén, jeden zo substituentov R⁴ a R⁵ znamená Ci-C4alkanoyl, zatiaľ čo druhý je definovaný v spojitosti so vzorcom (I), substituent Y je atóm vodíka a v tomto prípade substituent R³ znamená Ci-C4alkanoyl alebo substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú väzbu, sa zlúčenina vzorca (I) nechá reagovať, pričom substituent R¹ je skupina vzorca -NR⁴R⁵, pričom jeden zo substituentov R⁴ a R⁵ je atóm vodíka, zatiaľ čo druhý je definovaný vyššie, substituenty X, R², Y a R³ sú uvedené vyššie, s Ci-C₄alkánkarboxylovou kyselinou alebo jej reaktívnym acylačným derivátom;

n) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent Y znamená metyl, -XR¹ znamená kyano skupinu, substituent R³ je atóm vodíka a substituent R² je nitro skupina, sa zlúčenina vzorca (IX)

110 (ix) nechá reagovať s hydrogénkyanidom; alebo

o) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent Y znamená metyl, substituent R³ je atóm vodíka, substituent R² je nitro skupina a -X-R¹ znamená skupinu vzorca -COR⁶, pričom substituent R⁶ je definovaný v spojitosti so vzorcom (I), zlúčenina vzorca (X) sa nechá hydrolyzovať minerálnou kyselinou a získaná karboxylová kyselina sa prípadne konvertuje na ester alebo na amid karboxylovej kyseliny; alebo

p) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent Y znamená metyl, -XR¹ znamená kyano skupinu alebo skupinu vzorca -COR⁶, substituent R² je nitro skupina, substituent R³ je Ci-C4alkyl a substituent R⁶ je definovaný v spojitosti so vzorcom (I), sa zlúčenina vzorca (I), kde substituenty Y, -X-R¹ a R² sú uvedené vyššie, substituent R³ znamená atóm vodíka, nechá reagovať s (Ci-C4alkyl)halogenidom; alebo lll

r) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent Y znamená metyl, -XR^l znamená kyano skupinu alebo skupinu vzorca -COR⁶, substituent R² je nitro skupina, substituent R³ je skupina vzorca -COR⁷, substituent R⁷ znamená skupinu vzorca -(CH2)_n-NR⁸R⁹, substituenty R⁶, R⁸, R⁹ a index n sú definované v spojitosti so vzorcom (I), sa zlúčenina vzorca (XI) kde substituenty -X-R¹, R² a index n sú uvedené vyššie, substituent X¹ je odstupujúca skupina, výhodne atóm chlóru, nechá reagovať s amínom vzorca HNR⁸R⁹;

a ak je požadované, potom sa získaná zlúčenina vzorca (1), kde substituent R² znamená nitro skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y sú definované v spojitosti so vzorcom (I), transformuje na zlúčeninu vzorca (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, redukciou;

a ak je požadované, potom sa získaná zlúčenina vzorca (1), kde substituent R² znamená amino skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y sú definované v spojitosti so vzorcom (I), nechá reagovať s CiC₄alkánkarboxylovou kyselinou alebo jej reaktívnym acylačným derivátom;

a ak je požadované, potom sa získaná báza vzorca (I) konvertuje na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou alebo sa uvoľní z adičnej soli s kyselinou ;

112 a ak je požadované, potom sa získaná zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou konvertuje na kvartérny amóniový derivát.

1) ak substituent Y znamená atóm vodíka alebo tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú väzbu a substituent X znamená metylén, potom substituent R¹ je iný než atóm vodíka a

1) ak substituent Y znamená atóm vodíka alebo tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru a substituent X znamená metylén, potom substituent R¹ je iný než atóm vodíka a

1. Derivát)' 8-substituovaného-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu majúci všeobecný vzorec (I):

kde substituent X znamená karbonylovú skupinu alebo metylénovú skupinu a substituent R¹ znamená atóm vodíka, hydroxy skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu, Ci-C₄alkanoyloxy skupinu, (Ci-C₄alkyl)sulfonyloxy skupinu alebo skupinu vzorca -NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ znamenajú nezávisle atóm vodíka, Ci-C4alkoxy skupinu, Ci-C4alkanoyl skupinu alebo Ci-Cgalkyl skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nasýtenou alebo nenasýtenou heterocyklickou skupinou majúcou 5 alebo 6 členov a obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka alebo atóm dusíka a atóm kyslíka ako heteroatóm alebo je prípadne substituovaná N-[fenyl-(Ci-C₄alkyl)]-N-(Ci-C₄alkyl)amino skupinou, pričom fenylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami, pričom substituent pozostáva z Ci-C₄alkoxy skupiny alebo substituenty R⁴ a R⁵ tvoria s priľahlým atómom dusíka a prípadne s ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 až 10 členov alebo

100 substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu, tetrazoyl skupinu, skupinu vzorca CHNOH alebo skupinu vzorca -COR⁶, kde substituent R⁶ znamená hydroxy skupinu, Ci-C₄alkoxy skupinu, fenoxy skupinu, naftyloxy skupinu alebo amino skupinu, ktorá je pripadne substituovaná Ci-C4alkylom, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu alebo (CiC₄alkanoyl)amino skupinu, substituent R³ znamená atóm vodíka, Ci-C₄alkyl alebo skupinu vzorca COR⁷, pričom substituent R⁷ znamená atóm vodíka, Ci-Cealkyl, Ci-Côalkyl substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, Ci-C₄alkoxy skupinu, fenoxy skupinu, pyridyl, fenyl alebo naftyl, pričom posledné dve uvedené skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentami alebo skupinu vzorca -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, pričom substituenty R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₄alkyl prípadne substituovaný fenylom alebo nasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 alebo 6 členov a obsahujúcu dusíkovú skupinu alebo dusíkovú a kyslíkovú skupinu a uvedená fenylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami, pričom substituenty pozostávajú z Ci-C₄alkoxy skupiny alebo substituenty R a R tvoria spoločne s priľahlým atómom dusíka a prípadne ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 alebo 6 členov, a ktorá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami, pričom substituent pozostáva z atómu halogénu alebo CiC₄alkoxy skupiny, index n má hodnotu 0, 1, alebo 2, substituent Y je atóm vodíka alebo metyl,

101 substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru medzi atómom uhlíka na pozícii 8 a atómom dusíka na pozícii 7, s výhradou spočívajúcou v tom, že

2) ak substituent Y znamená atóm vodíka alebo metyl a substituent R³ znamená Ci-C4alkyl alebo skupinu vzorca -COR⁷, potom substituent X je iný než metylén, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou a jeho kvartérne amóniové deriváty.

2. Derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu podľa nároku 1, kde substituent X znamená karbonylovú skupinu alebo metylénovú skupinu a substituent R¹ znamená atóm vodíka, hydroxy skupinu, metoxy skupinu, acetoxy skupinu, metylsulfonyloxy skupinu alebo skupinu vzorca -NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ znamenajú nezávisle atóm vodíka, metoxy skupinu, acetyl alebo Ci-C₄alkyl skupinu, ktorá je prípadne substituovaná morfolino skupinou alebo N-(dimetoxyfenyletyl)-N-(metyl)amino skupinou alebo substituenty R⁴ a R^s tvoria s priľahlým atómom dusíka a prípadne s ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 až 9 členov alebo substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu, tetrazoyl skupinu alebo skupinu vzorca -CHNOH,

102 substituent R² znamená nitro skupinu alebo amino skupinu, substituent R³ znamená atóm vodíka alebo acetyl, substituent Y je atóm vodíka alebo substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú väzbu medzi atómom uhlíka na pozícii 8 a atómom dusíka na pozícii 7, s výhradou spočívajúcou v tom, že

2) ak substituent Y znamená atóm vodíka alebo metyl a substituent R³ znamená Ci-C₄alkyl alebo skupinu vzorca -COR⁷, potom je substituent X iný než metylén, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou alebo jeho kvartérne amóniové deriváty.

3. Amid 5-(4-aminofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny,

4. Derivát 8-substituovaného-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu podľa nároku 1, kde substituent R³ znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca -COR⁷, pričom

103 substituent R⁷ znamená atóm vodíka, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyl substituovaný 1 až 3 atómami halogénu alebo skupinu vzorca -(CH₂)„-NR⁸R⁹, pričom substituenty R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle atóm vodíka, Ci-C4alkyl prípadne substituovaný fenylom alebo morfolino skupinou a fenyl je prípadne substituovaný 1 alebo 2 metoxy skupinami alebo substituenty R⁸ a R⁹ tvoria spoločne s priľahlým atómom dusíka a prípadne s ďalším atómom dusíka alebo atómom kyslíka nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 alebo 6 členov, ktorá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu alebo metoxy skupinou, index n má hodnotu 0, 1, alebo 2, substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu alebo skupinu vzorca -COR⁶, kde substituent R⁶ znamená hydroxy skupinu alebo amino skupinu, substituent Y znamená metyl, substituent R² je nitro skupina, amino skupina alebo (Ci-C₄alkanoyl)amino skupina, a jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou .

5-(4-aminofenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín alebo ich farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou alebo ich kvartérny amóniový derivát ako aktívnu zložku.

5-(4-aminofenyl)-8-kyano-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín,

5. Derivát 8-substituovaného-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu podľa nároku 4, kde substituent R³ znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca -COR⁷, pričom substituent R⁷ znamená atóm vodíka, Ci-C₄alkyl, Ci-C₂alkyl substituovaný atómom chlóru, trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinu vzorca -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, pričom

104 substituenty R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle atóm vodíka, Ci-C2alkyl prípadne substituovaný fenylom alebo morfolino skupinou a fenyl je prípadne substituovaný dvoma metoxy skupinami alebo substituenty R⁸ a R⁹ tvoria spoločne s priľahlým atómom dusíka a prípadne s d'alším atómom dusíka alebo atómom kyslíka pyridinyl, pyrolidinyl, morfolino skupinu alebo piperazinyl, pričom piperazinyl je substituovaný fluórfenylom alebo metoxyfenylom, index n má hodnotu 0, 1, alebo 2, substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu, substituent R² je amino skupina alebo (Ci-C4alkanoyl)amino skupina, substituent Y znamená metylovú skupinu, a jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou .

5-(4-aminofenyI)-8-(5-tetrazolyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín a jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou a jeho kvartérne amóniové deriváty.

5-(4-aminofenyl)-8-kyano-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín,

6. Derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu podľa nároku 5, kde substituent R² znamená acetylamino skupinu alebo propionylamino skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y sú definované v patentovom nároku 5 a jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou.

7. Spôsob prípravy derivátov 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (I), pričom substituenty R¹, R², R³, X a Y sú definované v patentovom nároku 1, a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinou a kvartérnych amóniových derivátov, vyznačujúci sa tým, že

105

a) na prípravu 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (II) (II), ktorý je v rozsahu zlúčenín vzorca (I), sa nechá reagovať 8-metyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín s oxidačným činidlom; alebo

b) na prípravu 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín8-karboxylovej kyseliny vzorca (III) ktorá je v rozsahu zlúčenín vzorca (I), sa nechá reagovať 8-formyl-5(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín vzorca (II) s oxidačným činidlom; alebo

c) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ je imidazolyl, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl a substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, sa

106 nechá reagovať 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny vzorca (III) s 1,1 -karbonyldiimidazolom; alebo

d) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ je skupina vzorca NR⁴R⁵, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú štruktúru, substituenty R⁴ a R⁵ sú definované v spojitosti so vzorcom (I), sa nechá reagovať 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8karboxylová kyselina vzorca (III) alebo jej reaktívny derivát vzorca (IV) pričom substituent Y¹ je odstupujúca skupina, s amínom vzorca (V)

R⁴ /

HN \_R5 ^R (V), kde substituenty R⁴ a R⁵ sú uvedené vyššie; alebo

e) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ je Ci-C4alkoxy skupina, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú väzbu, sa nechá 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)107 benzodiazepín-8-karboxylová kyselina vzorca (III) esterifikovať CiC4alkanolom; alebo

f) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ je (CiC₄alkyi)sulfonyloxy skupina, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je metylén, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú väzbu, sa nechá reagovať 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín vzorca (II) s redukčným činidlom a získaný 8-(hydroxymetyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín sa nechá reagovať s (Ci-C4alkyl)sulfonylhalogenidom; alebo

g) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde substituent R¹ znamená CiC₄alkoxy skupinu, Ci-C₄alkanoyloxy skupinu alebo skupinu vzorca NR⁴R³, substituent R² je nitro skupina, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú väzbu, substituenty R⁴ a R⁵ sú uvedené vyššie v spojitosti so vzorcom (I), sa nechá reagovať 8-formyl-5-(4nitrofeny!)-9H-l,3-dioxoIo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín vzorca (II) s redukčným činidlom a získaný 8-(hydroxymetyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín alebo jeho reaktívny alkylačný derivát všeobecného vzorca (VI) kde substituent Q je odstupujúca skupina, sa nechá reagovať s CiC₄alkanolom, Ci-C₄alkánkarboxylovou kyselinou alebo s jej reaktívnym acylačným derivátom alebo amínom vzorca (V), pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú uvedené vyššie; alebo

108

h) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ skupinu vzorca -CHNOH, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú väzbu, sa nechá reagovať 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín vzorca (II) s hydroxylamínom; alebo

i) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ kyano skupinu, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú väzbu, sa nechá reagovať 8-(hydroxyiminometyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín s dehydratačným činidlom; alebo

j) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde substituent X tvorí spoločne so substituentom R¹ tetrazolyl, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvorí spoločne so substituentom R³ valenčnú väzbu, sa nechá reagovať 8-kyano-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín s azidom alkalického kovu; alebo

k) na prípravu 7,8-dihydro zlúčenín vzorca (VI), ktoré sú obmedzenejšou skupinou zlúčenín vzorca (I), pričom substituent X znamená karbonyl alebo metylén a substituent R¹ je definovaný v spojitosti so vzorcom (I), sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (VII) kde substituenty X a R sú uvedené vyššie, s redukčným činidlom; alebo

8. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát 8substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (I):

kde substituenty X, Y, R¹, R² a R³ sú definované v patentovom nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo jeho kvartérny amóniový derivát ako aktívnu zložku a jeden alebo viac konvenčných nosič(ov).

9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát 8-substituovaného-9H- l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (I), kde substituenty X, Y, R¹, R² a R³ sú definované v patentovom nároku 2 alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo jeho kvartérny amóniový derivát ako aktívnu zložku.

113

10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu z nasledujúcich zlúčenín:

amid 5-(4-aminofenyl)-9H-l,3-dioxoIo(4,5-h)(2,3)benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny,

11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (I), kde substituenty X, Y, R¹, R² a R³ sú definované v patentovom nároku 4 alebo jeho farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.

12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3-)benzodiazepínu vzorca (I), kde substituenty X, Y, R¹, R² a R³ sú definované v patentovom nároku 5 alebo jeho farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.

114

13. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície vhodnej zvlášť na ošetrenie epilepsie alebo neurodegeneratívneho ochorenia alebo stavu po šoku, vyznačujúci sa tým, že derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepínu vzorca (1) kde substituenty X, Y, R¹, R² a R³ sú definované v patentovom nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú kvartérny amóniový derivát, sa konvertuje pomocou jedného alebo viacerých nosičov príprave liečiv.