JP2776984B2 - 新規な縮合チアゾール誘導体，その製造法及びその医薬組成物 - Google Patents

新規な縮合チアゾール誘導体，その製造法及びその医薬組成物

Info

Publication number
JP2776984B2
JP2776984B2 JP6507965A JP50796594A JP2776984B2 JP 2776984 B2 JP2776984 B2 JP 2776984B2 JP 6507965 A JP6507965 A JP 6507965A JP 50796594 A JP50796594 A JP 50796594A JP 2776984 B2 JP2776984 B2 JP 2776984B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
thiazole
compound
magnetic resonance
internal standard
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP6507965A
Other languages
English (en)
Inventor
清 岩岡
裕之 古塩
洋行 伊東
桂司 宮田
光昭 太田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YAMANOCHI SEIYAKU KK
Original Assignee
YAMANOCHI SEIYAKU KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by YAMANOCHI SEIYAKU KK filed Critical YAMANOCHI SEIYAKU KK
Application granted granted Critical
Publication of JP2776984B2 publication Critical patent/JP2776984B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B31—MAKING ARTICLES OF PAPER, CARDBOARD OR MATERIAL WORKED IN A MANNER ANALOGOUS TO PAPER; WORKING PAPER, CARDBOARD OR MATERIAL WORKED IN A MANNER ANALOGOUS TO PAPER
    • B31D—MAKING ARTICLES OF PAPER, CARDBOARD OR MATERIAL WORKED IN A MANNER ANALOGOUS TO PAPER, NOT PROVIDED FOR IN SUBCLASSES B31B OR B31C
    • B31D5/00—Multiple-step processes for making three-dimensional articles ; Making three-dimensional articles
    • B31D5/0039—Multiple-step processes for making three-dimensional articles ; Making three-dimensional articles for making dunnage or cushion pads
    • B31D5/0065—Multiple-step processes for making three-dimensional articles ; Making three-dimensional articles for making dunnage or cushion pads including slitting and expanding flat material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C2/00—Fire prevention or containment
    • A62C2/06—Physical fire-barriers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B21—MECHANICAL METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
    • B21D—WORKING OR PROCESSING OF SHEET METAL OR METAL TUBES, RODS OR PROFILES WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
    • B21D31/00—Other methods for working sheet metal, metal tubes, metal profiles
    • B21D31/04—Expanding other than provided for in groups B21D1/00 - B21D28/00, e.g. for making expanded metal
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B31—MAKING ARTICLES OF PAPER, CARDBOARD OR MATERIAL WORKED IN A MANNER ANALOGOUS TO PAPER; WORKING PAPER, CARDBOARD OR MATERIAL WORKED IN A MANNER ANALOGOUS TO PAPER
    • B31D—MAKING ARTICLES OF PAPER, CARDBOARD OR MATERIAL WORKED IN A MANNER ANALOGOUS TO PAPER, NOT PROVIDED FOR IN SUBCLASSES B31B OR B31C
    • B31D1/00—Multiple-step processes for making flat articles ; Making flat articles
    • B31D1/0031—Multiple-step processes for making flat articles ; Making flat articles the articles being paper nettings, e.g. by slitting and expanding webs or sheets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B31—MAKING ARTICLES OF PAPER, CARDBOARD OR MATERIAL WORKED IN A MANNER ANALOGOUS TO PAPER; WORKING PAPER, CARDBOARD OR MATERIAL WORKED IN A MANNER ANALOGOUS TO PAPER
    • B31D—MAKING ARTICLES OF PAPER, CARDBOARD OR MATERIAL WORKED IN A MANNER ANALOGOUS TO PAPER, NOT PROVIDED FOR IN SUBCLASSES B31B OR B31C
    • B31D3/00—Making articles of cellular structure, e.g. insulating board
    • B31D3/04—Making articles of cellular structure, e.g. insulating board cellular packaging articles, e.g. for bottles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B3/00—Layered products comprising a layer with external or internal discontinuities or unevennesses, or a layer of non-planar shape; Layered products comprising a layer having particular features of form
    • B32B3/26—Layered products comprising a layer with external or internal discontinuities or unevennesses, or a layer of non-planar shape; Layered products comprising a layer having particular features of form characterised by a particular shape of the outline of the cross-section of a continuous layer; characterised by a layer with cavities or internal voids ; characterised by an apertured layer
    • B32B3/266—Layered products comprising a layer with external or internal discontinuities or unevennesses, or a layer of non-planar shape; Layered products comprising a layer having particular features of form characterised by a particular shape of the outline of the cross-section of a continuous layer; characterised by a layer with cavities or internal voids ; characterised by an apertured layer characterised by an apertured layer, the apertures going through the whole thickness of the layer, e.g. expanded metal, perforated layer, slit layer regular cells B32B3/12
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/02—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents specially adapted to protect contents from mechanical damage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F42—AMMUNITION; BLASTING
    • F42D—BLASTING
    • F42D5/00—Safety arrangements
    • F42D5/04—Rendering explosive charges harmless, e.g. destroying ammunition; Rendering detonation of explosive charges harmless
    • F42D5/045—Detonation-wave absorbing or damping means
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Emergency Management (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は，医薬，特に５−HT3受容体作動薬として有
用な新規な縮合チアゾール誘導体，その製薬学的に許容
される塩，それらの製造法並びにそれらを有効成分とし
て含有する医薬組成物に関する。
背景技術 本発明の化合物は，腸管神経系あるいは中枢神経系の
一次求心性神経に位置するニューロン性セロトニン（５
−HT）受容体の有効かつ選択的な作動薬として作用す
る。この型の受容体は現在５−HT3受容体と考えられて
いる。本発明化合物は消化管において遠心性神経終末よ
りアセチルコリンを遊離させることによりその作用を発
現する。消化管におけるアセチルコリン受容体の刺激は
消化管運動を亢進させ，消化管機能低下を改善すること
が知られている［Goodman and Gilman's The Pharmacol
ogical Basis of Therapeutics 8th edition,p125,（19
90）,Pergamon Press］。更に，中枢神経系において５
−HT3受容体はシナプス前部に存在し，その刺激により
神経活動を抑制することが知られている［J.Neurosci.,
11,1881（1991）］。
従って,5−HT3受容体作動薬は，特に消化器系の障害
に対して有用であると考えられる。
これまで５−HT3受容体に対する選択的な作動活性を
有する化合物は見出されていなかったが，本発明者等
は,WO92/07849に開示されているようなチアゾール誘導
体に,5−HT3受容体の選択的な作動活性があることを報
告している。
発明の開示 本発明者らは,5−HT3受容体の作動活性に関し，更な
る研究を進め，従来より５−HT3受容体作動活性の指標
とされているBezold−Jarisch反射［A.S.Paintal et a
l.,Physiol.Rev.,53,159（1973）］とは独立の５−HT3
受容体作動活性の指標，すなわち５−HT3受容体を介し
た５−HTのモルモット摘出結腸収縮作用に着目し，合成
研究を進めた結果,2−（イミダゾリル）アルキレン−縮
合チアゾール誘導体が優れた５−HT3受容体の作動活性
を有することを見い出し，本発明を完成した。
従来，縮合チアゾール誘導体としては，特開昭62−25
2780号公報に記載の抗潰瘍作用を有する２−アミノイン
デノチアゾール誘導体，特開昭63−243080号公報記載の
ムスカリン受容体作動活性を有する２−アミノ縮合チア
ゾール誘導体が知られているが，本発明化合物はかかる
化合物とは構造及び活性を全く異にする新規化合物であ
る。
下記一般式（Ｉ）で示される縮合チアゾール誘導体又
はその製薬学的に許容される塩は,5−HT3受容体に高い
親和性を有し，モルモット摘出結腸収縮作用を指標とし
た５−HT3受容体作動活性を有することを特徴とする。
（式中の記号は以下の意味を表わす。
R:水素原子，ハロゲン原子，水酸基，カルボキシ基，低
級アルコキシカルボニル基，ニトロ基，アミノ基，シア
ノ基又は保護された水酸基， ：フェニル環又はナフタレン環 L1及びL2:一方が単なる結合であり，他方が ａ）酸素原子又は硫黄原子で中断されていてもよい直鎖
又は分枝の低級アルキレン基， ｂ）酸素原子又は硫黄原子，又は ｃ）C2〜C6アルケニレン基， L:単なる結合，又は直鎖あるいは分枝の低級アルキレン
基， Im:式 で示される基， R1,R2及びR3:同一又は異って，水素原子又は低級アルキ
ル基， R4,R5及びR6:同一又は異って，水素原子又は低級アルキ
ル基。） 従って，本発明の目的は上記一般式（Ｉ）で示される
縮合チアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩
を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は，上記縮合チアゾール誘導
体（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩と，製薬学的
に許容される担体とからなる医薬組成物を提供すること
にある。
本発明の更なる目的は，上記誘導体（Ｉ）又はその製
薬学的に許容される塩の製造法を提供することにある。
以下に，これら本発明化合物につき詳述する。
本明細書の一般式の定義において「低級」なる用語
は，特に断らない限り，炭素数が１乃至６個の直鎖又は
分枝の炭素鎖を意味する。
従って，「低級アルキル基」としては，具体的には例
えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基，ブチル基，イソブチル基,sec−ブチル基,tert−ブ
チル基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル
基,tert−ペンチル基,1−メチルブチル基,2−メチルブ
チル基,1,2−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘ
キシル基,1−メチルペンチル基,2−メチルペンチル基,3
−メチルペンチル基,1,1−ジメチルブチル基,1,2−ジメ
チルブチル基,2,2−ジメチルブチル基,1,3−ジメチルブ
チル基,2,3−ジメチルブチル基,3,3−ジメチルブチル
基,1−エチルブチル基,2−エチルブチル基,1,1,2−トリ
メチルプロピル基,1,2,2−トリメチルプロピル基,1−エ
チル−１−メチルプロピル基,1−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられる。中でも,C1〜C4アルキル基，
とりわけC1〜C3アルキル基が好適である。
「低級アルコキシカルボニル基」としては，メトキシ
カルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカル
ボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキシカル
ボニル基，イソブトキシカルボニル基,sec−ブトキシカ
ルボニル基,tert−ブトキシカルボニル基，ペンチルオ
キシカルボニル基，イソペンチルオキシカルボニル基，
ネオペンチルオキシカルボニル基,tert−ペンチルオキ
シカルボニル基，ヘキルオキシカルボニル基等の（C1〜
C6アルコキシ）カルボニル基が挙げられ，中でも（C1〜
C4アルコキシ）カルボニル基，とりわけ（C1〜C2アルコ
キシ）カルボニル基が好ましい。
Ｌが示す「直鎖又は分枝の低級アルキレン基」として
は，メチレン基，エチレン基，メチルメチレン基，トリ
メチレン基,1−メチルエチレン基,2−メチルエチレン，
テトラメチレン基,1−メチルトリメチレン基,2−メチル
トリメチレン基,3−メチルトリメチレン基,1−エチルエ
チレン基,2−エチルエチレン基,1,2−ジメルエチレン
基，プロピルメチレン基，ペンタメチレン基,1−メチル
テトラメチレン基,2−メチルテトラメチレン基,3−メチ
ルテトラメチレン基,4−メチルテトラチレン基,1−エチ
ルトリメチレン基,2−エチルトリメチレン基,3−エチル
トリメチレン基,1,1−ジメチルトリメチレン基,2,2−ジ
メチルトリメチレン基,3,3−ジメチルトリメチレン基，
ヘキサメチレン基,1−メチルペンタメチレン基,2−メチ
ルペンタメチレン基,3−メチルペンタメチレン基,4−メ
チルペンタメチレン基,5−メチルペンタメチレン基,1,1
−ジメチルテトラメチレン基,4,4−ジメチルテトラメチ
レン基等が挙げられ，中でも直鎖又は分枝のC1〜C4アル
キレン基，とりわけ直鎖又は分枝のC1〜C3アルキレン基
が好適である。
L1,L2の一方が示す「酸素元素又は硫黄原子で中断さ
れていてもよい直鎖又は分枝の低級アルキレン基」は，
「酸素原子又は硫黄原子で中断された低級アルキレン
基」と「低級アルキレン基」とを含み，低級アルキレン
基としては前記のものが挙げられ，好ましくは直鎖又は
分枝のC1〜C4アルキレン基，至適には直鎖又は分枝のC1
〜C3アルキレン基である。また，酸素原子又は硫黄原子
で中断された低級アルキレン基としては，具体的には−
L3−Ｙ−L4−（ここにL3及びL4は，単なる結合，又は直
鎖又は分枝のC1〜C6アルキレン基を意味し,L3とL4の炭
素数の和が１乃至６個であり,Yは酸素原子又は硫黄原子
を意味する）で式示される全ての基が挙げられ，特にオ
キシメチレン基（−Ｏ−CH2−），メチレンオキシ基
（−CH2−Ｏ−），チオメチレン基（−Ｓ−CH2−），メ
チレンチオ基（−CH2−Ｓ−）,1−オキサトリメチレン
基（−Ｏ−CH2CH2−，これ以下類型的命名法による）,2
−オキサトリメチレン基（−CH2−Ｏ−CH2−）,3−オキ
サトリメチレン基（−CH2CH2−Ｏ−）,2−メチル−１−
オキサエチレン基 １−メチル−２−オキサエチレン基 １−チアトリメチレン基（−Ｓ−CH2CH2−）,2−チアト
リメチレン基（−CH2−Ｓ−CH2−）,3−チアトリメチレ
ン基（−CH2CH2−Ｓ−）,2−メチル−１−チアエチレン
基 １−メチル−２−チアエチレン基 が好適な基として挙げられる。また,L1,L2の一方が示す
「C2〜C6アルケニレン基」としては，ビニレン基，プロ
ペニレン基,2−プロペニレン基,1−メチルビニレン基,2
−メチルビニレン基,1−ブテニレン基,2−ブテニレン
基,3−ブテニレン基,1,3−ブタジエニレン基,1−メチル
プロペニレン基,2−メチルプロペニレン基,3−メチルプ
ロペニレン基,1−メチル−２−プロペニレン基,2−メチ
ル−２−プロペニレン基,3−メチル−２−プロペニレン
基,1−エチルビニレン基,2−エチルビニレン基,1−プロ
ピルビニレン基,2−プロピルビニレン基,1−イソプロピ
ルビニレン基,2−イソプロピルビニレン基などの直鎖又
は分枝のC2〜C6アルケニレン基が挙げられ，中でも環構
成アルケニレン鎖がC2〜C4アルケニレン基，とりわけ環
構成アルケニレン鎖がC2のものが好適である。
「ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，
臭素原子やヨウ素原子が挙げられる。
さらに「水酸基の保護基」としては，ベンジル基,ter
t−ブチル基，アセチル，トリフルオロアセチル基，ベ
ンゾイル基，ベンジルオキシカルボニル基などが挙げら
れる。
本発明化合物（Ｉ）は，酸付加塩を形成する。また，
置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合があ
る。本発明には化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩
も含まれ，かかる塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ化
水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸，ギ酸，酢酸，プ
ロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル
酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，
炭酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，アスパラ
ギン酸，グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩や，カ
リウム，ナトリウム，マグネシウム，カルシウムなどの
無機塩基，トリメチルアミン，トリエチルアミン，シク
ロヘキシルアミン，モノエタノールアミン，ジエタノー
ルアミン，トリエタノールアミン，アルギニン，リジン
等の有機塩基との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
また，本発明化合物はイミダゾール環の存在に基づく
1H,3Hの互変異性体が存在する。また，基の種類によっ
ては不斉炭素原子を含む場合がある。本発明には，各種
異性体の単離されたもの及びその混合物が含まれる。
さらに，本発明化合物は水和物，溶媒和物，結晶多形
として単離される場合もあり，本発明にはこれらの物質
も包含される。
本発明化合物中，特に好適な化合物としては,A環がフ
エニル環で,L1が単なる結合で,L2が直鎖又は分枝の低級
アルキレン基，又はC2〜C6アルケニレン基である化合物
群が挙げられる。中でも至適な化合物としては，以下の
ものが例示される。
（１） ２−（４−イミダゾリルメチル）−8H−インデ
ノ［1,2−ｄ］チアゾール又はその製薬学的に許容され
る塩。
（２） ２−（４−イミダゾリルメチル）−4,5−ジヒ
ドロナフト［1,2−ｄ］チアゾール又はその製薬学的に
許容される塩。
（製造法） 本発明化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容される塩
は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を
利用し，種々の合成法を適用して製造することができ
る。その際，本発明化合物のアミノ基（イミダゾール窒
素を含む），カルボキシ基，水酸基を必要により適当な
保護基，すなわちアミノ基（イミダゾール窒素を含
む），カルボキシ基，水酸基に容易に転化可能な官能基
に置換しておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような保護基としては，例えばGreene及びWuts著，
「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版に
記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に
応じて適宜用いることができる。その他アミノ基，カル
ボキシ基，水酸基に容易に転化可能な上記の保護基以外
の官能基も保護基と同様に利用することができる。
以下，本発明化合物（Ｉ）やその塩の代表的製法を例
示する。
（反応式中，,L1,L2,L,及びImは前記の意味を有し,R7
は保護基を有していてもよいＲと同一の基を,Laはａ）
酸素原子又は硫黄原子で中断されていてもよい直鎖又は
分枝の低級アルキレン基,b）酸素原子又は硫黄原子，又
はｃ）低級アルケニレン基を,Xはハロゲン原子を意味す
る） 本発明化合物（Ｉ）は，一般式（II a）又は（II b）
で示されるα−ハロゲノケトン化合物と，一般式（II
I）で示されるチオアミド化合物又はその塩とを反応さ
せて閉環させ，次いで所望により保護基を除去すること
によって製造することができる。
ここに,Xが示すハロゲン原子は，ヨウ素原子，臭素原
子，塩素素原子などが挙げられる。
反応は，イソプロパノール，メタノール，エタノール
等のアルコール系溶媒や含水アルコール系溶媒等反応に
不活性な有機溶媒中，反応対応量の（II a）又は（II
b）と（III），あるいは一方を過剰モル用いて，室温乃
至加熱下，好ましくは加熱還流下に行うのが有利であ
る。
保護基の脱離は，保護基の種類によって異なり，例え
ばアミノ基の保護基が置換又は未置換のベンジルオキシ
カルボニル基などである場合には接触還元が好適であ
り，場合によっては臭化水素酸／酢酸，臭化水素酸／ト
リフルオロ酢酸，フッ化水素酸などによる酸処理が用い
られる。tert−ブトキシカルボニル基などの他のウレタ
ン型保護基は臭化水素酸／酢酸，トリフルオロ酢酸，塩
酸，塩酸／酢酸，塩酸／ジオキサンなどによる酸処理が
有利である。
また，カルボキシ基の保護基が，メチル基，エチル基
であるときはケン化により，ベンジル基や各種置換ベン
ジル基は接触還元やケン化により,tert−ブチル基は上
記と同様の酸処理により，トリメチルシリル基は水と接
触させることにより，それぞれ容易に除去される。
水酸基の保護基は，大方，ナトリウム／液体アンモニ
ア処理やフッ化水素酸処理により除去できる他，保護基
の種類によっては（例えばＯ−ベンジル,O−ベンジルオ
キシカルボニル）接触還元を適用して，また，ベンゾイ
ル基，アセチル基などアシル系の保護基であるときは酸
又はアルカリの存在下加水分解することにより除去する
ことができる。
これらの処理は常法によって行うことができる。
（反応式中,R,R7,,L1,L2,L,X及びImは前記の意味を有
し,R1bは水素原子，低級アルキル基又はイミダゾール窒
素の保護基を,R2b,R3b及びR4bは同一又は異って水素原
子又は低級アルキル基を意味する。但し,R1b,R2b,R3b及
びR4bのうち少なくとも一つは水素原子を意味する） 本発明化合物（Ｉ）やその塩は，一般式（IV）で示さ
れる保護基を有していてもよいハロゲノアルキル置換縮
合チアゾール誘導体と，一般式（Ｖ）で示されるイミダ
ゾール窒素の保護基を有していてもよいイミダゾール誘
導体とを反応させ，次いで所望により保護基を除去する
ことによって製造することもできる。
反応は，反応対応量の化合物（IV）と化合物（Ｖ），
又は一方を過剰モルとして用い，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド，エーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，アセトン，メチルエチルケトン，メ
タノール，エタノール，メチレンクロリド，ジクロロエ
タン，クロロホルム等反応に不活性な溶媒中，必要な場
合にはピリジン，ピコリン，ジメチルアニリン,N−メチ
ルモルホリン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，
水素化ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭
酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム
等の塩基の存在下，低温乃至加温下，あるいは加熱還流
下に行うのが有利である。
特に,C−アルキル化反応の場合には，エーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサンなどの反応に不活性な非プ
ロトン性溶媒中，必要に応じてヘキサメチルホスホラミ
ド，ヘキサメチルホスホラストリアミド，テトラメチル
エチレンジアミン等を加え,n−ブチルリチウム,sec−ブ
チルリチウム,t−ブチルリチウム，リチウムジイソプロ
ピルアミド，カリウム−ｔ−ブトキシド，水素化ナトリ
ウム等の塩基を必要量用いて化合物（Ｖ）をアルカリ金
属塩として化合物（IV）を−100℃のような低温下乃至
室温下に反応を行なうことができる。
保護基の除去は第１製法と同様であり，例えばイミダ
ゾール窒素の保護基としてトリチル基やベンズヒドリル
基を用いるときは，酸又は接触還元により容易に除去す
ることができる。酸としては塩酸，酢酸，トリフルオロ
酢酸やこれらの酸とジオキサンとの混合物が用いられ，
接触還元はパラジウム炭素，酸化パラジウム，水酸化パ
ラジウム，白金，酸化白金，ラネーニッケル等の触媒下
に行うことができる。
（反応式中，,L1,L2,L,及びImは前記の意味を有す
る） 本発明化合物中Ｒがアミノ基である化合物（I b）
は，対応するニトロ化合物（I a）を還元することによ
り製造できる。
この反応には，芳香族ニトロ化合物を還元する常法を
適用することができるが，中でも，メタノール，エタノ
ール，イソプロパノール等のアルコール系溶媒や水ある
いは含水アルコールなど反応に不活性な溶媒中，ラネー
ニッケル，パラジウム炭素，白金，白金黒などを触媒と
して接触水素化する常法を適用するのが有利である。
このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は遊離
化合物，その塩，水和物，溶媒和物などとして単離さ
れ，精製される。なお，本発明化合物（Ｉ）の製薬学的
に許容される塩は，通常の造塩反応に付して製造するこ
ともできる。
単離・精製は，抽出，分別結晶化，再結晶，各種分画
クロマトグラフィーなど通常の化学操作を適用して行な
われる。
互変異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用し
て分離することができる。
ラセミ化物は適当な原料化合物を用いることにより，
あるいは一般的なラセミ分割法により［たとえば，一般
的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に
導き，光学分割する方法等］立体化学的に純粋な異性体
に導くことができる。また，ジアステレオマーの混合物
は常法，例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等
により分離できる。
産業上の利用可能性 本発明化合物は５−HT3受容体作動活性，特にモルモ
ット摘出結腸収縮作用において顕著な作用を示す。以下
にその作用を測定法と共に記述する。
１） ５−HT3受容体作動活性 Ｈａrtley系雄性モルモット（500〜800g）の遠位結腸
を摘出し，約20mmの切片を作成した。
マグヌス管内に縦走筋方向に懸垂し，等尺性に収縮反
応を測定した。
５−HTは0.1〜30μＭの濃度で用量依存的な収縮反応
を起こし,10〜30μＭで最大反応を示した。（５−HTの
作用は５−HT3受容体を介する:J.Pharmacol.Exp.Ther.,
259.15−21.1991）。
化合物の作用は，各標本における５−HTの作用との比
較による相対値で示した。
Max.responseは,5−HTによる最大収縮反応を100％と
したときの化合物による最大反応の百分率で示した。
Relative potencyは,5−HTのEC50値を基準（１）とし
たときの，化合物のEC50値の相対値の逆数で示した。
（１） 本発明化合物は300μＭ以下で濃度依存的なモ
ルモット摘出結腸収縮作用を示した。
（２） 本発明化合物によるモルモット摘出結腸収縮作
用は，選択的な５−HT3受容体拮抗薬である特開平３−2
23278号公報実施例44に記載の化合物の0.3μＭにより拮
抗された。
２） 受容体結合実験 受容体結合実験において実施例１化合物は５−HT3受
容体に高い親和性を示した。
以上の結果から，本発明化合物は，強力な５−HT3受
容体作動薬であることが示された。
本発明化合物で好ましい化合物は，上記の活性を有す
る一方，従来より５−HT3受容体作動活性の指標とされ
ているBezold−Jarisch反射（S.Paintal et al.,Physio
l.Rev.,53,159（1973））を指標とする５−HT3受容体作
動活性が殆ど認められない化合物である。
なお，本発明の中には５−HT3受容体拮抗作用を有す
る化合物が含まれており，かような化合物は本発明の別
の態様となる。かような化合物は，本発明者らのテトラ
ヒドロベンズイミダゾール誘導体に関する特許出願例え
ば特開平３−223278号公報に記載の医薬用途，例えば，
シスプラチン等の制癌剤や放射線照射に起因する嘔吐の
抑制，偏頭痛，複合頭痛，三叉神経痛，不安症状，胃腸
運動障害，消化性潰瘍，過敏性腸症候群等の予防・治療
に有用であると考えられる。
本発明化合物（Ｉ）又はその塩，溶媒和物又は水和物
は，腸管神経のニューロン性５−HT3受容体に特異的に
作用することにより，消化器系の障害，すなわち老人
性，弛緩性，直腸性などの便秘，急・慢性胃炎，胃・十
二指腸潰瘍，胃神経症，胃下垂，逆流性食道炎，糖尿病
などの疾患に伴う消化管運動障害，麻酔手術後の消化管
機能不全，胃内容うっ滞，消化不良，鼓張などの治療に
おいて有用である。また，脂肪吸収不全症など膵機能不
全に伴う疾患の治療に用いることができる。
更に，本発明化合物は，精神障害（例えば，精神分裂
病及びうつ病），不安，記憶障害のような症状の治療に
おいても有用である。
本発明の化合物は，また，毒性が低く，医薬としての
使用に適している。例えば実施例１及び３化合物は,ICR
系雄性マウス（８−９週齢,30−40g,n＝５−６）におい
て,100mg/kg i.v.を投与しても行動上重篤な副作用は認
められない。
本発明化合物（Ｉ），その製薬学的に許容される塩な
どは，通常用いられる製薬学的に許容される担体や賦形
剤その他の添加剤を用いて錠剤，散剤，細粒剤，カプセ
ル剤，丸剤，液剤，注射剤，坐剤，軟膏，貼付剤等に調
製され，経口的（舌下投与を含む）または非経口的に投
与される。
製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体状の非
毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては，た
とえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タ
ルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴム，オリ
ーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール等
やその他常用のものが例示される。
本発明化合物の臨床的投与量は，適用される患者の症
状，体重，年令や性別等を考慮して適宜決定されるが，
通常成人１日あたり，経口投与で１〜100mgであり，こ
れを１回あるいは数回に分けて投与する。
発明の実施するための最良の形態 つぎに，本発明の化合物を用いた製剤の調製例を説明
する。
本発明化合物100g,乳糖375g,コンスターチ80gを流動
造粒コーティング装置を使用して均一に混合した。これ
に10％ヒドロキシプロピルセルロース溶液225gを噴霧し
て造粒した。乾燥後,20メッシュの篩を通し，これにカ
ルボキシメチルセルロースカルシウム19g,ステアリン酸
マグネシウム3.5gを加えて混合し，ロータリー打錠機で
7mm×8.4Rの臼杵を使用して１錠当り120mgの錠剤とし
た。
実施例 以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細に説明す
る。なお，本発明原料化合物中には新規な化合物が含ま
れている。参考例を掲記し，原料化合物の製法を示す。
参考例１ ａ）ジメチルホルムアミド5mlに水素化ナトリウム（60
％）373mgを加え，本懸濁液に４−シアノメチルイミダ
ゾール1.0gのジメチルホルムアミド溶液10mlを滴下し
た。本溶液を室温で１時間撹拌した後，（２−クロロメ
トキシエチル）トリメチルシラン1.9mlを加え，室温で
２時間撹拌した。反応液に水，クロロホルムを加え有機
層を分取し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し，ヘキサン−酢酸エチル（1:1）流出部より,4−
シアノメチル−１−トリメチルシリルエトキシメチルイ
ミダゾールを1.128g,及び,5−シアノメチル−１−トリ
メチルシリルエトキシメチルイミダゾールを0.362g得
た。
４−シアノメチル−１−トリメチルシリルエトキシメチ
ルイミダゾール 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:0.29（2H,t）,3.50（2H,t）,3.72（2H,s）,5.25（2
H,s）,7.08（1H,s）,7.56（1H,s） ５−シアノメチル−１−トリメチルシリルエトキシメチ
ルイミダゾール 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:0.93（2H,t）,3.49（2H,t）,3.81（2H,s）,5.33（2
H,s）,7.10（1H,s）,7.58（1H,s） ｂ）ａ）で得られた４−シアノメチル−１−トリメチル
シリルエトキシメチルイミダゾール600mgにヨウ化メチ
ル0.16mlを加え，封管中,60℃で24時間加熱した。反応
液にジエチルエーテルを加え，上澄みを取り除いた後，
減圧乾燥を行い，ヨウ化 ４−シアノメチル−３−メチ
ル−１−トリメチルシリルエトキシメチルイミダゾリウ
ム 82mg得た。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:0.90（2H,t）,3.62（2H,t）,3.83（2H,s）,4.35（3
H,s）,5.56（2H,s）,7.90（1H,s）,9.42（1H,s） ｃ）ｂ）で得られたヨウ化 ４−シアノメチル−３−メ
チル−１−トリメチルシリルエトキシメチルイミダゾリ
ウム157mgをエタノール5mlに溶解し，本溶液に1N塩酸5m
lを加え,60℃で６時間加熱した。反応液に1N水酸化ナト
リウム水溶液，ジエチルエーテルを加え，有機層を分取
し，水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄を行った後，
無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い，溶媒を留去した。残
渣をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し，ジクロ
ロメタン−メタノール（30:1）流出部より５−シアノメ
チル−１−メチルイミダゾール15mgを得た。
質量分析値（m/z）:112（M+） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:3.70（5H,s）,6.90（1H,s）,7.37（1H,s） ｄ）ａ）で得られた５−シアノメチル−１−トリメチル
シリルエトキシメチルイミダゾール500mgを用い,b）と
同様の操作を行いヨウ化 ４−シアノメチル−１−メチ
ル−３−トリメチルエトキシメチルイミダゾリウム75mg
を得た。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:0.90（2H,t）,3.62（2H,t）,3.83（2H,s）,3.51（3
H,s）,5.56（2H,s）,7.92（1H,s）,9.40（1H,s） ｅ）ｄ）で得られたヨウ化 ４−シアノメチル−１−メ
チル−３−トリメチルエトキシメチルイミダゾリウム20
0mgをｃ）と同様の操作を行い,4−シアノメチル−１−
メチルイミダゾール20mgを得た。
質量分析値（m/z）:112（M+） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:3.67（3H,s）,3.72（2H,s）,7.00（1H,s）,7.47（1
H,s） 参考例２ テトラヒドロフラン10mlに水素化ナトリウム（60％）
1.3gを加え，本懸濁液にイミダゾール2.0gのテトラヒド
ロフラン溶液10mlを滴下した。本溶液を０℃で２時間撹
拌した後，クロロアセトニトリル1.86mlを加え，室温で
３時間撹拌した。反応液に水，クロロホルムを加え，有
機層を分取し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を留
去した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーに付
し，ジクロロメタン−メタノール（200:1）流出部より
１−シアノメチルイミダゾールを1.043g得た。
質量分析値（m/z）:107（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:4.95（2H,s）,7.06（1H,d）,7.09（1H,d）,7.57（1
H,s） 参考例３ ３−クロロプロピオニトリル2.35ml,イミダゾール2.0
g及び水素化ナトリウム（60％）1.3gを用い参考例２と
同様の操作を行い,1−（２−シアノエチル）イミダゾー
ルを3.2g得た。
質量分析値（m/z）:121（M+） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:2.81（2H,t）,4.25（2H,t）,7.06（2H,d）,7.55（1
H,s） 参考例４ ４−クロロブチロニトリル1.75g,イミダゾール805mg
及び水素化ナトリウム（60％）566mgを用い参考例２と
同様の操作を行い,1−（３−シアノプロピル）イミダゾ
ールを1.15g得た。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:2.05〜2.42（4H,m）,4.12（2H,t）,6.96（1H,s）,7.
08（1H,s）,7.51（1H,s） 参考例５ ａ）２−イミダゾールカルバルデヒド1.5gをジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解し，本溶液にトリエチルアミン2.
18ml,トリフェニルメチルクロライド4.3gを加え，室温
で24時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液，クロロホルムを加え，有機層を分取し水，飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後，溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し，ジクロロメタン−メタノール（50:
1）流出部より,1−トリフェニルメチル−２−イミダゾ
ールカルバルデヒドを4.717g得た。
質量分析値（m/z）:339（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:7.02〜7.51（17H,m）,9.23（1H,s） ｂ）ａ）で得られた１−トリフェニルメチル−２−イミ
ダゾールカルバルデヒド4.717gをメタノール−テトラヒ
ドロフラン（1:1）50mlに溶解し，本溶液に水素化ホウ
素ナトリウム526mgを加え，−78℃で１時間撹拌した
後，飽和塩化アンモニウム水溶液，ジクロロメタンを加
え，有機層を分取し，水，飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄を行い，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去
した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し,2−ヒドロキシ
メチル−１−トリフェニルメチルイミダゾールを1.691g
得た。
質量分析値（m/z）:341（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:3.66（2H,s）,6.79（1H,d）,7.00〜7.41（16H,m） ｃ）ｂ）で得られた２−ヒドロキシメチル−１−トリフ
ェニルメチルイミダゾール7.728gに塩化チオニル6.2ml
を氷冷下加え，その後室温に昇温し30分撹拌した。溶媒
を留去し２−クロロメチルイミダゾール塩酸塩を3.466g
得た。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:5.05（2H,s）,7.70（2H,s） ｄ）氷冷下，シアン化カリウム7.5gを水26mlに溶解し，
本溶液にｃ）で得た２−クロロメチルイミダゾール塩酸
塩3.446gをエタノール130mlに溶解した溶液を1.5時間か
けて滴下した後，室温に昇温し2.5時間撹拌した。反応
液を濾過し，濾液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え，
溶媒を留去した。残渣から酢酸エチルを用いて抽出を行
い，濾過後，溶媒を留去した。残渣をアルミナカラムク
ロマトグラフィーに付し，ジクロロメタン−メタノール
（50:1）流出部より２−シアノメチルイミダゾールを1.
218g得た。
質量分析値（m/z）:108（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:4.07（2H,s）,7.33（2H,s） 参考例６ ジメチルホルムアミド5mlに水素化ナトリウム（60
％）450mgを加え，本懸濁液に４−シアノメチルイミダ
ゾール1.0gのジメチルホルムアミド溶液10mlを滴下し
た。本溶液を室温で１時間撹拌した後，ヨウ化２−プロ
ピル0.94mlを加え，室温で２時間撹拌した。反応液に
水，クロロホルムを加え有機層を分取し，無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後，溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メ
タノール（30:1）流出部より４−シアノメチル−１−
（２−プロピル）イミダゾールを500mg得た。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:1.32（6H,d）,3.54（2H,s）,4.20（1H,m）,6.83（1
H,s）,7.82（1H,s） 参考例７ 参考例1c）で得られた５−シアノメチル−１−メチル
イミダゾール660mgに4N塩酸−酢酸エチル溶液10mlを加
え，これにジチオリン酸O,O−ジエチルを0.92ml加え，
室温で18時間撹拌した。生成した固体を濾取し，酢酸エ
チル，続いてジエチルエーテルで洗浄し，減圧下乾燥し
（１−メチル−５−イミダゾリル）チオアセトアミド塩
酸塩を966mg得た。
質量分析値（m/z）:156（M+＋１） 参考例８ 参考例1e）で得られた４−シアノメチル−１−メチル
イミダゾール185mgを用い，参考例７と同様の操作を行
い，（１−メチル−４−イミダゾリル）チオアセトアミ
ド塩酸塩を282mg得た。
質量分析値（m/z）:156（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.78（3H,s）,3.84（2H,s）,7.55（2H,s）,9.85（2
H,br） 参考例９ 参考例２で得られた１−シアノメチルイミダゾール0.
88gを用い，参考例７と同様の操作を行い,1−イミダゾ
リルチオアセトアミド塩酸塩を1.309g得た。
質量分析値（m/z）:142（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:5.23（2H,s）,7.64（1H,d）,7.68（1H,d）,9.14（1
H,s）,9.98（2H,br） 参考例10 参考例３で得られた１−（２−シアノエチル）イミダ
ゾール3.2gを用い，参考例７と同様の操作を行い,3−
（１−イミダゾリル）プロパンチオアミド塩酸塩を3.21
9g得た。
質量分析値（m/z）:155（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.19（2H,t）,4.58（2H,t）,7.06（2H,d）,7.55（1
H,s）,9.98（2H,br） 参考例11 参考例４で得られた１−（３−シアノプロピル）イミ
ダゾール1.15gを用い，参考例７と同様の操作を行い,4
−（１−イミダゾリル）ブタンチオアミド塩酸塩を1.96
g得た。
質量分析値（m/z）:169（M+） 参考例12 参考例5d）で得られた２−シアノメチルイミダゾール
1.208gを用いて，参考例７と同様の操作を行い,2−イミ
ダゾリルチオアセトアミド塩酸塩を1.005g得た。
質量分析値（m/z）:142（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:4.31（2H,s）,7.56（2H,s）,9.95（2H,br） 参考例13 参考例６で得られた４−シアノメチル−１−（２−プ
ロピル）イミダゾール850mgを用いて，参考例７と同様
の操作を行い，［１−（２−プロピル）−４−イミダゾ
リル］チオアセトアミド塩酸塩を905mg得た。
質量分析値（m/z）:184（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:1.47（6H,d）,3.99（2H,s）,4.63（1H,m）,7.74（1
H,s）,9.18（1H,s）,9.95（2H,br） 参考例14 ４（５）−（１−シアノエチル）−１−トリフェニル
メチルイミダゾール1.9gを用い，参考例７と同様の操作
を行い,2.0gの２−（４−イミダゾリル）プロパチオア
ミド塩酸塩を得た。
質量分析値（m/z）:156（M+＋１） 実施例１ ２−ブロモ−１−インダノン0.34gと４−イミダゾリ
ルチオアセトアミド塩酸塩0.26gを２−プロパノール7ml
に加熱溶解して,30分間還流した。反応液を冷却後，析
出した結晶を濾取し，酢酸エチルで洗浄した。濾取した
結晶をクロロホルム，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
分配し，水層からクロロホルムで数回抽出した。クロロ
ホルム層をすべて合わせて，飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して,0.12g（32％）の２−（４−イミダゾリルメチ
ル）−8H−インデノ［1,2−ｄ］チアゾールを得た。こ
の遊離塩基をメタノールに溶解し，フマル酸0.055gを加
えて結晶化させた。得られた粗結晶をメタノール−ジエ
チルエーテルで再結晶して0.10gのフマル酸塩を得た。
融点 202−203℃ メタノール−ジエチルエーテル 元素分析値（C14H11N3S・C4H4O4として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 58.53 4.09 11.38 8.68 実験値 58.37 4.21 11.25 8.69 質量分析値（m/z）:253（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.87（2H,s）,4.34（2H,s）,6.63（2H,s）,7.07（1
H,s）,7.24（1H,t）,7.36（1H,t）,7.54（1H,d）,7.63
（1H,d）,7.69（1H,s） 実施例２〜27a 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
実施例２ ２−（４−イミダゾリルメチル）−4H−インデノ［2,1
−ｄ］チアゾール ヘミフマル酸塩 原料化合物:1−ブロモ２−インダノン,4−イミダゾリチ
ルチオアセトアミド塩酸塩 融点 170−172℃ エタノール−ジエチルエーテル 元素分析値（C14H11N3S・0.5C4H4O4・0.1H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 61.37 4.25 13.42 10.24 実験値 61.13 4.27 13.06 10.12 質量分析値（m/z）:253（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.81（2H,s）,4.32（2H,s）,6.63（1H,s）,7.1〜7.8
（6H,m） 実施例３ ２−（４−イミダゾリルメチル）−4,5−ジヒドロナフ
ト［1,2−ｄ］チアゾール フマル酸塩 原料化合物:2−ブロモ−１−テトラロン,4−イミダゾリ
ルチオアセトアミド塩酸塩 融点 180−182℃ メタノール−ジエチルエーテル 元素分析値（C15H13N3S・C4H4O4・0.1H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 59.24 4.50 10.91 8.32 実験値 58.99 4.50 10.86 8.36 質量分析値（m/z）:267（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:2.95（4H,s）,4.20（2H,s）,6.71（2H,s）,7.1〜7.9
（6H,m） 実施例４ ２−（４−イミダゾリルメチル）−5,6−ジヒドロ−4H
−ベンゾ［6,7］シクロヘプト［1,2−ｄ］チアゾール
フマル酸塩 原料化合物:2−ブロモ−１−ベンゾスベロン,4−イミダ
ゾリルチオアセトアミド塩酸塩 融点 149−150℃ メタノール−酢酸エチル 元素分析値（C16H15N3S・C4H4O4・0.25H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 59.76 4.89 10.45 7.98 実験値 59.71 4.84 10.39 7.70 質量分析値（m/z）:281（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:2.01〜2.08（2H,m）,2.74〜2.77（2H,m）,2.94（2H,
t）,4.19（2H,s）,6.63（2H,s）,7.04（1H,s）,7.19〜
7.30（3H,m）,7.63（1H,s）,7.99（1H,d） 実施例５ ２−（４−イミダゾリルメチル）−５−メチル−4,5−
ジヒドロナフト［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−４−メチル−１−テトラロン,4
−イミダゾリルチオアセトアミド塩酸塩 融点 184−186℃（dec.） 酢酸エチル 元素分析値（C16H15N3S・0.1H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 67.86 5.46 14.84 11.32 実験値 67.90 5.43 14.80 11.37 質量分析値（m/z）:282（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:1.20（3H,d）,2.77（1H,dd）,3.05〜3.18（2H,m）,
4.23（2H,s）,7.03（1H,s）,7.21〜7.29（3H,m）,7.61
（1H,s）,7.78（1H,dd）,11.99（1H,brs） 実施例６ ２−（４−イミダゾリルメチル）−4H−［１］ベンゾピ
ラノ［4,3−ｄ］チアゾール フマル酸塩 原料化合物:3−ブロモ−４−クロマノン,4−イミダゾリ
ルチオアセトアミド塩酸塩 融点 180−184℃（dec.） メタノール 元素分析値（C14H11N3OS・C4H4O4・0.1H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 55.84 3.96 10.85 8.28 実験値 55.77 3.92 10.74 8.12 質量分析値（m/z）:269（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:4.28（2H,s）,5.45（2H,s）,6.63（2H,s）,6.93（1
H,d）,7.03（1H,t）,7.07（1H,s）,7.20（1H,t）,7.63
〜7.68（2H,m） 実施例７ ２−（４−イミダゾリルメチル）−4H−［１］ベンゾチ
オピラノ［4,3−ｄ］チアゾール 原料化合物:3−ブロモチオクロマン−４−オン,4−イミ
ダゾリルチオアセトアミド塩酸塩 融点 199−202℃（dec.） メタノール 元素分析値（C14H11N3S2・0.2H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 58.19 3.98 14.54 22.19 実験値 58.29 3.97 14.47 21.93 質量分析値（m/z）:285（M+） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:4.10（2H,s）,4.35（2H,s）,6.97（2H,s）,7.17（1
H,dt）,7.23（1H,dt）,7.32（1H,dd）,7.64（1H,s）,8.
00（1H,dd） 実施例８ ２−（４−イミダゾリルメチル）ベンゾフロ［3,2−
ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−３−クマラノン,4−イミダゾリ
ルチオアセトアミド塩酸塩 融点 184−186℃（dec.） メタノール 元素分析値（C13H9N3OS・0.1H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 60.73 3.61 16.34 12.47 実験値 60.82 3.59 16.24 12.47 質量分析値（m/z）:225（M+） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:4.45（2H,s）,7.02（1H,s）,7.30〜7.37（2H,m）,7.
55（1H,dd）,7.66（1H,s）,7.89（1H,dd） 実施例９ ２−（４−イミダゾリル）−8H−インデノ［1,2−ｄ］
チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン,4−イミダゾー
ルカルボチオアミド 融点 228−230℃（dec.） クロロホルム−ジエチルエ
ーテル 元素分析値（C13H9N3S・0.05H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 65.01 3.82 17.49 13.35 実験値 65.16 3.84 17.20 13.32 質量分析値（m/z）:239（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.95（3H,s）,7.26（1H,t）,7.38（1H,t）,7.57（1
H,d）,7.65（1H,d）,7.79（1H,s）,7.71（1H,s） 実施例10 ２−（１−イミダゾリルメチル）−8H−インデノ［1,2
−ｄ］チアゾール フマル酸塩 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン,1−イミダゾリ
ルチオアセトアミド塩酸塩 融点 155−159℃ メタノール−ジエチルエーテル 元素分析値（C14H11N3S・C4H4O4・0.1H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 58.24 4.13 11.32 8.64 実験値 58.21 4.09 11.05 8.74 質量分析値（m/z）:253（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.93（2H,s）,5.69（2H,s）,6.63（2H,s）,6.98（1
H,s），7.28（1H,t）,7.33（1H,s）,7.38（1H,t）,7.57
（1H,d）,7.66（1H,d）,7.89（1H,s） 実施例11 ２−（２−イミダゾリルメチル）−8H−インデノ［1,2
−ｄ］チアゾール フマル酸塩 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン,2−イミダゾリ
ルチオアセトアミド塩酸塩 融点 201−204℃ メタノール 元素分析値（C14H11N3S・C4H4O4・0.3H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 57.60 4.20 11.21 8.56 実験値 57.56 4.10 11.27 8.42 質量分析値（m/z）:254（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.89（2H,s）,4.47（2H,s）,6.63（2H,s）,7.25（1
H,t）,7.36（1H,t）,7.56（1H,d）,7.63（1H,d） 実施例12 ２−［（４−メチル−５−イミダゾリル）メチル］−8H
−インデノ［1,2−ｄ］チアゾール フマル酸塩 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン，（５−メチル
−４−イミダゾリル）チオアセトアミド塩酸塩 融点 169−172℃ メタノール−ジエチルエーテル 元素分析値（C15H13N3S・C4H4O4・0.45H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 57.80 4.58 10.42 7.95 実験値 58.07 4.66 10.47 7.66 質量分析値（m/z）:267（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:2.71（2H,s）,3.85（3H,s）,4.26（2H,s）,6.62（2
H,s）,7.24（1H,t）,7.34（1H,t）,7.53（1H,t）,7.54
（1H,d）,7.62（1H,d） 実施例13 ２−［（２−メチル−４−イミダゾリル）メチル］−8H
−インデノ［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン，（２−メチル
−４−イミダゾリル）チオアセトアミド塩酸塩 融点 187−190℃ メタノール−ジエチルエーテル 元素分析値（C15H13N3S・0.45H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 65.40 5.09 15.25 11.64 実験値 65.35 4.83 15.53 11.59 質量分析値（m/z）:267（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:2.31（3H,s）,3.87（2H,s）,4.23（2H,s）,7.24（1
H,t）,7.36（1H,t）,7.55（1H,d）,7.62（1H,d） 実施例14 ２−［（１−メチル−４−イミダゾリル）メチル］−8H
−インデノ［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン，（１−メチル
−４−イミダゾリル）チオアセトアミド塩酸塩 融点 123−125℃ クロロホルム−ジエチルエーテル 元素分析値（C15H13N3Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 67.39 4.90 15.72 11.99 実験値 67.17 4.94 15.49 12.09 質量分析値（m/z）:268（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:3.65（3H,s）,3.79（2H,s）,4.40（2H,s）,6.82（1
H,s）,7.22（1H,t）,7.36（1H,t）,7.40（1H,s）,7.48
（1H,d）,7.70（1H,d） 実施例15 ２−［（１−メチル−５−イミダゾリル）メチル］−8H
−インデノ［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン，（１−メチル
−５−イミダゾリル）チオアセトアミド塩酸塩 融点 148−151℃ クロロホルム−ジエチルエーテル 元素分析値（C15H13N3Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 67.39 4.90 15.72 11.99 実験値 67.33 4.96 15.89 11.88 質量分析値（m/z）:268（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:3.58（3H,s）,3.80（2H,s）,4.44（2H,s）,7.70（1
H,s）,7.26（1H,t）,7.34（1H,t）,7.46（1H,s）,7.50
（1H,d）,7.76（1H,d） 実施例16 ２−［［１−（２−プロピル）−４−イミダゾリル］メ
チル］−8H−インデノ［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン，［１−（２−
プロピル）−４−イミダゾリル］チオアセトアミド塩酸
塩 融点 90〜93℃ メタノール−ジエチルエーテル 元素分析値（C17H17N3Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 69.12 5.80 14.22 10.85 実験値 69.01 5.84 14.15 10.98 質量分析値（m/z）:295（M+） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:1.46（6H,d）,3.78（2H,s）,4.29（1H,m）,4.41（2
H,s）,6.89（1H,s）,7.22（1H,t）,7.36（1H,t）,7.47
（1H,d）,7.77（1H,d） 実施例17 ２−［１−（４−イミダゾリル）エチル］−8H−インデ
ノ［1,2−ｄ］チアゾール フマル酸塩 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン,2−（４−イミ
ダゾリル）プロパンチオアミド塩酸塩 融点 177〜180℃ メタノール 元素分析値（C15H13N3S・C4H4O4・0.1H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 59.24 4.50 10.91 8.32 実験値 59.19 4.49 10.75 8.18 質量分析値（m/z）:267（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:1.71（3H,d）,3.84（2H,s）,4.56（1H,m）,6.63（2
H,s）,7.06（1H,s）,7.24（1H,t）,7.36（1H,t）,7.54
（1H,d）,7.66（1H,d）,7.69（1H,s） 実施例18 ２−［２−（４−イミダゾリル）エチル］−8H−インデ
ノ［1,2−ｄ］チアゾール セスキフマル酸塩 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン,3−（４−イミ
ダゾリル）プロパンチオアミド塩酸塩 融点 143〜147℃ メタノール 質量分析値（m/z）:267（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.03（2H,t）,3.39（2H,t）,3.89（2H,s）,6.62（3
H,s）,6.88（1H,s）,7.25（1H,t）,7.36（1H,t）,7.55
（1H,d）,7.63（1H,d）,7.70（1H,s） 実施例19 ２−［２−（１−イミダゾリル）エチル］−8H−インデ
ノ［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン,3−（１−イミ
ダゾリル）プロパンチオアミド塩酸塩 融点 118〜121℃ メタノール−ジエチルエーテル 元素分析値（C15H13N3S・0.4H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 65.62 5.07 15.30 11.68 実験値 65.74 4.90 15.13 11.60 質量分析値（m/z）:267（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.57（2H,t）,3.89（2H,s）,4.49（2H,t）,7.26（1
H,d）,7.27（1H,t）,7.37（1H,t）,7.56（1H,d）,7.64
（1H,d）,7.71（1H,s） 実施例20 ２−［２−（２−イミダゾリル）エチル］−8H−インデ
ノ［1,2−ｄ］チアゾール フマル酸塩 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン,3−（２−イミ
ダゾリル）プロパンチオアミド塩酸塩 融点 177〜180℃ メタノール 質量分析値（m/z）:267（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.15（2H,t）,3.48（2H,t）,3.89（2H,s）,6.62（2
H,s）,6.94（2H,s）,7.25（1H,t）,7.36（1H,t）,7.54
（1H,d）,7.63（1H,d） 実施例21 ２−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−8H−イン
デノ［1,2−ｄ］チアゾール ２塩酸塩 原料化合物:2−ブロモ−１−インダノン,4−（１−イミ
ダゾリル）ブタンチオアミド塩酸塩 融点 175〜177℃ メタノール 元素分析値（C16H15N3S・2HCl・0.3H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Cl（％） 理論値 53.43 4.93 11.68 8.91 19.71 実験値 53.08 4.75 11.65 9.07 20.02 質量分析値（m/z）:281（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:2.36〜2.41（2H,m）,3.12（2H,t）,3.92（2H,s）,4.
36（2H,t）,7.27（1H,t）,7.37（1H,t）,7.57（1H,d）,
7.64（1H,d）,7.71（1H,s）,7.87（1H,s）,9.25（1H,
s） 実施例22 ２−（４−イミダゾリルメチル）−５−メトキシ−8H−
インデノ［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−６−メトキシ−１−インダノ
ン,4−イミダゾリルチオアセトアミド塩酸塩 融点 190〜191℃ 酢酸エチル 元素分析値（C15H13N3OS・0.1H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 63.18 4.67 14.74 11.25 実験値 63.06 4.64 14.64 11.29 質量分析値（m/z）:270（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.78（2H,s）,3.81（3H,s）,4.31（2H,s）,6.80（1
H,dd）,7.04（1H,s）,7.18（1H,d）,7.42（1H,d）,7.64
（1H,s）,12.10（1H,br） 実施例23 ２−（４−イミダゾリルメチル）−８−ニトロ−4,5−
ジヒドロナフト［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−７−ニトロ−１−テトラロン,4
−イミダゾリルチオアセトアミド塩酸塩 融点 230〜233℃（dec.） 酢酸エチル 元素分析値（C15H12N4O2S・0.2H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 57.02 3.96 17.73 10.15 実験値 57.15 3.90 17.45 10.06 質量分析値（m/z）:313（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.04（2H,t）,3.14（2H,t）,4.27（2H,s）,7.06（1
H,s）,7.56（1H,d）,7.63（1H,s）,8.07（1H,dd）,8.46
（1H,d）,12.03（1H,br） 実施例24 ２−（４−イミダゾリルメチル）−６−メトキシ−4,5
−ジヒドロナフト［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−５−メトキシ−１−テトラロ
ン,4−イミダゾリルチオアセトアミド塩酸塩 融点 187〜190℃（dec.）酢酸エチル 質量分析値（m/z）:298（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:2.92（4H,s）,3.81（3H,s）,4.22（2H,S）,6.92（1
H,d）,7.03（1H,s）,7.25（1H,t）,7.42（1H,d）,7.61
（1H,s）,12.00（1H,br） 実施例25 ２−（４−イミダゾリルメチル）−10,11−ジヒドロフ
ェナントロ［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナ
トレン−１−オン,4−イミダリルチオアセトアミド塩酸
塩 融点 225〜230℃（dec.）メタノール 元素分析値（C19H15N3S・0.4H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 70.30 4.91 12.94 9.88 実験値 70.30 4.97 12.78 9.67 質量分析値（m/z）:317（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.11（2H,t）,3.43（2H,t）,4.26（2H,s）,7.05（1
H,s）,7.48（1H,t）,7.56（1H,dt）,7.62（1H,s）,7.86
（1H,d）,7.91（1H,d）,8.05（1H,d）,8.15（1H,d）,1
2.01（1H,br） 実施例26 ５−フルオロ−２−（４−イミダゾリルメチル）−8H−
インデノ［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−６−フルオロ−１−インダノ
ン,4−イミダゾリルチオアセトアミド塩酸塩 融点 175〜178℃ 酢酸エチル 質量分析値（m/z）:271（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.86（2H,s）,4.32（2H,s）,7.05（1H,dd）,7.06（2
H,s）,7.40（1H,dd）,7.55（1H,dd）,7.65（1H,s） 実施例27a ７−ベンゾイルオキシ−２−（４−イミダゾリルメチ
ル）−8H−インデノ［1,2−ｄ］チアゾール 0.8塩酸・
1.2臭化水素酸塩 原料化合物:4−ベンゾイルオキシ−２−ブロモ−１−イ
ンダノン,4−イミダゾリルチオアセトアミド塩酸塩 融点 220〜225℃（dec.） ２−プロパノール 元素分析値（C21H15N3O2S・0.8HCl・1.2HBrとして） Ｃ(％) Ｈ(％) Ｎ(％) Ｓ(％) Cl(％) Br(％) 理論値 50.48 3.43 8.41 6.42 5.68 19.19 実験値 50.12 3.43 8.31 6.55 5.24 18.95 質量分析値（m/z）:374（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.91（2H,s）,4.62（2H,s）,7.25（1H,d）,7.51（1
H,t）,7.61〜7.67（4H,m）,7.80（1H,t）,8.21（1H,
d）,9.11（1H,s） 実施例27b 実施例27aの７−ベンゾイルオキシ−２−（４−イミ
ダゾリルメチル）−8H−インデノ［1,2−ｄ］チアゾー
ル，塩酸・臭化水素酸塩0.358gのメタノール（10ml）溶
液に5N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え，室温で30分
間撹拌した。溶媒を留去した残留物に1N塩酸を加え酸性
とした後，炭酸水素ナトリウムで中和し，クロロホルム
−メタノールで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後，溶媒を留去して得られた粗結晶（0.20g）をエタノ
ールから再結晶して,77mgの７−ヒドロキシ−２−（４
−イミダゾリルメチル）−8H−インデノ［1,2−ｄ］チ
アゾールを得た。
融点 250〜255℃（dec.）エタノール 元素分析値（C14H11N3OSとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 62.43 4.12 15.60 11.91 実験値 62.33 4.10 15.47 11.94 質量分析値（m/z）:270（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.71（2H,s）,4.30（2H,s）,6.72（1H,d）,7.03（1
H,s）,7.12（1H,d）,7.19（1H,t）,7.61（1H,s）,9.62
（1H,s）,11.99（1H,br） 実施例28 ７−ベンゾイルオキシ−１−インダノン0.47gのテト
ラヒドロフラン（10ml）溶液に臭素0.1mlを室温で滴下
した後,30分間撹拌した。溶媒を留去して得られた７−
ベンゾイルオキシ−２−ブロモ−１−インダノンに２−
プロパノール15mlと４−イミダゾリルチオアセトアミド
塩酸塩0.33gを加え,2.5時間加熱還流した。冷却後，溶
媒を留去して得た残留物に酢酸エチルを加え,1N塩酸で
抽出し，炭酸水素ナトリウムで中和した後，クロロホル
ムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，溶
媒を留去して得た４−ベンゾイルオキシ−２−（４−イ
ミダゾリルメチル）−8H−インデノ［1,2−ｄ］チアゾ
ールをメタノール10mlに溶解し,5N水酸化ナトリウム水
溶液1mlを加えて，室温で15分間撹拌した。反応液に1N
塩酸を加えて酸性にした後，炭酸水素ナトリウムで中和
し，クロロホルム−メタノールで抽出して，無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗結晶をエ
タノールから再結晶して,55mgの４−ヒドロキシ−２−
（４−イミダゾリルメチル）−8H−インデノ［1,2−
ｄ］チアゾールを得た， 融点 267〜269℃（dec.）エタノール 元素分析値（C14H11N3OS・0.3H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 61.21 4.26 15.30 11.67 実験値 61.23 4.15 15.01 11.96 質量分析値（m/z）:269（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.80（2H,s）,4.30（2H,s）,6.81（1H,d）,6.98−7.
06（3H,m）,7.60（1H,s）,9.51（1H,s）,11.98（1H,b
r） 実施例29 実施例23の２−（４−イミダゾリルメチル）−８−ニ
トロ−4,5−ジヒドロナフト［1,2−ｄ］チアゾール0.52
gの1,4−ジオキサン（40ml）とメタノール（20ml）の溶
液にラネーニッケル5.0g（wet）を加え，水素（1atm）
雰囲気下で２時間撹拌した。不溶物を濾去し，溶媒を留
去して得た残留物に酢酸エチルを加えて，結晶化させ
た。この粗結晶を熱酢酸エチルで洗浄して,0.27g（57
％）の８−アミノ−２−（４−イミダゾリルメチル）−
4,5−ジヒドロナフト［1,2−ｄ］チアゾールを得た。
融点 180〜182℃ 酢酸エチル 元素分析値（C15H14N4S・0.4H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 62.22 5.15 19.35 11.07 実験値 62.17 4.90 19.15 11.03 質量分析値（m/z）:282（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:2.78（2H,t）,2.85（2H,t）,4.18（2H,s）,4.98（2
H,s）,6.40（1H,dd）,6.88（1H,d）,7.04（1H,brs）,7.
09（1H,d）,7.60（1H,s）,11.96（1H,br） 参考例15 ２−メチルナフト［1,2−ｄ］チアゾール3.98gの四塩
化炭素（40ml）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド3.56g
と過酸化ベンゾイル0.20gを加え,6時間熱還流した。反
応液を冷却後，不溶物を濾去し，溶媒を留去した。得ら
れた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，ヘ
キサン−クロロホルム（5:1）溶出部から,3.50g（63
％）の２−ブロモメチルナフト［1,2−ｄ］チアゾール
を得た。
質量分析値（m/z）:277,279（M+） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3,TMS内部標準） δ:4.94（2H,s）,7.5−7.7（2H,m）,78.−8.0（3H,m）,
8.77（1H,dd） 実施例30 イミダゾール0.10gのテトラヒドロフラン（30ml）溶
液に水素化ナトリウム（60％）0.06gを加え，室温で30
分間撹拌した後,2−ブロモメチルナフト［1,2−ｄ］チ
アゾールのテトラヒドロフラン（10ml）溶液を加えた。
室温で１時間撹拌した後，溶媒を留去して得た残留物を
1N塩酸，酢酸エチルに分配した。有機層から1N塩酸で抽
出し，水層をすべて合わせて，炭酸水素ナトリウムで中
和した後，クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後，溶媒を留去して,0.27g（100％）の２−
（１−イミダゾリルメチル）ナフト［1,2−ｄ］チアゾ
ールを得た。この遊離塩基をメタノールに溶解し，フマ
ル酸0.10gを加えて結晶化し,0.32gのフマル酸塩を得
た。
融点 163〜165℃ メタノール 元素分析値（C15H11N3S・C4H4O4として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 59.83 3.96 11.02 8.41 実験値 59.83 3.91 10.93 8.38 質量分析値（m/z）:265（M+） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:5.88（2H,s）,6.64（2H,s）,7.04（1H,s）,7.43（1
H,s）,7.65（1H,t）,7.73（1H,t）,7.95（1H,d）,7.97
（1H,s）,8.09（1H,d）,8.13（1H,d）,8.65（1H,d） 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
実施例31 ８−シアノ−２−（４−イミダゾリルメチル）−4,5−
ジヒドロナフト［1,2−ｄ］チアゾール 原料化合物:2−ブロモ−７−シアノ−１−テトラロン,4
−イミダゾリルチオアセトアミド塩酸塩 融点 201〜205℃ メタノール−酢酸エチル 元素分析値（C16H12N4S・0.2H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 64.93 4.22 18.93 10.83 実験値 65.00 4.26 18.64 10.81 質量分析値（m/z）:292（M+） 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1:2228（Ｃ≡Ｎ） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準） δ:3.00（2H,t）,3.08（2H,t）,4.23（2H,s）,7.07（1
H,s）,7.49（1H,d）,7.61（1H,s）,7.66（1H,dd）,8.01
（1H,s）,11.96（1H,br） 以下に実施例化合物の構造を表に示す。
前記した例示化合物以外に，以下に表の形式を用い，
本発明の別の化合物を示す。これらの化合物は，上記の
工程図及び実施例中に記載した合成経路と方法，及び通
常の当業者によって公知のそれらの変法を用いて合成す
ることができ，特別の実験を必要とするものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３０１ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３０１ (72)発明者 太田 光昭 茨城県筑波郡谷和原村絹の台３丁目９番 地11 (56)参考文献 特開 平３−11070（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−255063（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−252780（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−243080（ＪＰ，Ａ) 特公 平６−92404（ＪＰ，Ｂ２) 国際公開92／9586（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 417/00 - 417/14 C07D 513/00 - 513/22 A61K 31/425 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示される縮合チアゾー
    ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 （式中の記号は以下の意味を表わす。 R:水素原子，ハロゲン原子，水酸基，カルボキシ基，低
    級アルコキシカルボニル基，ニトロ基，アミノ基，シア
    ノ基又は保護された水酸基， ：フェニル環又はナフタレン環， L1及びL2:一方が単なる結合であり，他方が ａ）酸素原子又は硫黄原子で中断されていてもよい直鎖
    又は分岐の低級アルキレン基 ｂ）酸素原子又は硫黄原子，又は ｃ）C2〜C6アルケニレン基， L:単なる結合，又は直鎖あるいは分岐の低級アルキレン
    基， Im:式 で示される基， R1,R2及びR3:同一又は異って，水素原子又は低級アルキ
    ル基， R4,R5及びR6:同一又は異って，水素原子又は低級アルキ
    ル基。）
  2. 【請求項２】がフェニル環で,L1が単なる結合で,L2が
    直鎖又は分岐の低級アルキレン基，又はC2〜C6アルケニ
    レン基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】２−（４−イミダゾリルメチル）−8H−イ
    ンデノ［1,2−ｄ］チアゾール又はその製薬学的に許容
    される塩。
  4. 【請求項４】２−（４−イミダゾリルメチル）−4,5−
    ジヒドロナフト［1,2−ｄ］チアゾール又はその製薬学
    的に許容される塩。
  5. 【請求項５】請求項１記載の縮合チアゾール誘導体
    （Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩と，製薬学的に
    許容される担体とからなる５−HT3受容体作動薬。
JP6507965A 1992-09-14 1993-09-10 新規な縮合チアゾール誘導体，その製造法及びその医薬組成物 Expired - Lifetime JP2776984B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4-272389 1992-09-14
JP27238992 1992-09-14
PCT/JP1993/001298 WO1994006791A1 (en) 1992-09-14 1993-09-10 Novel condensed thiazole derivative, process for producing the same, and pharmaceutical composition containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2776984B2 true JP2776984B2 (ja) 1998-07-16

Family

ID=17513208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6507965A Expired - Lifetime JP2776984B2 (ja) 1992-09-14 1993-09-10 新規な縮合チアゾール誘導体，その製造法及びその医薬組成物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5565479A (ja)
EP (1) EP0666263A1 (ja)
JP (1) JP2776984B2 (ja)
KR (1) KR950703559A (ja)
CN (1) CN1087635A (ja)
CA (1) CA2144545A1 (ja)
NZ (1) NZ255580A (ja)
RU (1) RU2098418C1 (ja)
WO (1) WO1994006791A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002538101A (ja) * 1999-02-26 2002-11-12 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 肥満症を予防または治療するための薬剤の製造における多環式チアゾール系の使用
JP2003514853A (ja) * 1999-11-23 2003-04-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 底を弛緩させるための５ｈｔ３アゴニストの使用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834499A (en) * 1994-03-11 1998-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT3 receptor agonist, novel thiazole derivative and intermediate thereof
WO2007005780A2 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating gastrointestinal hypomotility and associated disorders
US8779154B2 (en) * 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232921A (en) * 1987-03-12 1993-08-03 Sanofi Thiazole derivatives active on the cholinergic system, process for obtention and pharmaceutical compositions
US4963689A (en) * 1989-05-19 1990-10-16 Pfizer Inc. Heterocyclicguanidines as 5HT3 antagonists
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
US5424431A (en) * 1990-10-24 1995-06-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
JP2829451B2 (ja) * 1990-11-30 1998-11-25 大塚製薬株式会社 活性酸素抑制剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002538101A (ja) * 1999-02-26 2002-11-12 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 肥満症を予防または治療するための薬剤の製造における多環式チアゾール系の使用
JP4728482B2 (ja) * 1999-02-26 2011-07-20 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 肥満症を予防または治療するための薬剤の製造における多環式チアゾール系の使用
JP2003514853A (ja) * 1999-11-23 2003-04-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 底を弛緩させるための５ｈｔ３アゴニストの使用

Also Published As

Publication number Publication date
AU4983993A (en) 1994-04-12
EP0666263A1 (en) 1995-08-09
CA2144545A1 (en) 1994-03-31
RU95110868A (ru) 1996-12-27
RU2098418C1 (ru) 1997-12-10
CN1087635A (zh) 1994-06-08
KR950703559A (ko) 1995-09-20
NZ255580A (en) 1997-08-22
WO1994006791A1 (en) 1994-03-31
US5565479A (en) 1996-10-15
EP0666263A4 (ja) 1995-09-06
AU674164B2 (en) 1996-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7411072B2 (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
EP0679642B1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
AU655456B2 (en) 5-heteroyl indole derivatives
EP1192165B1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
HU186584B (en) Process for producing new benzodiazepine derivatives
MXPA05000336A (es) Antagonistas del receptor 1 de hormona de concentracion de melanina (mchir).
AU4269793A (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-ht1 receptor agonists
WO2003057161A2 (en) BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF
US7803814B2 (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
JP2776984B2 (ja) 新規な縮合チアゾール誘導体，その製造法及びその医薬組成物
US5849746A (en) Substituted 1,4-piperazine-heteroaryl derivatives as 5-HT1D receptor agonists
SK1772000A3 (en) 8-substituted-9h-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepine derivatives, as ampa/kainate receptor inhibitors
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
US20060142321A1 (en) 5-HT7 receptor antagonists
US7482344B2 (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
US5166341A (en) 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
JPH0770136A (ja) 新規縮合チアゾール誘導体
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
IE64911B1 (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU2022326885A1 (en) Small molecule urea derivatives as sting antagonists
WO1997018204A1 (en) Substituted tetrahydropyridine derivatives acting on 5-ht receptors
WO1995024406A1 (fr) NOUVEAU DERIVE de 2-(IMIDAZOLYLMETHYL)THIAZOLE ET COMPOSITION MEDICALE ISSUE DE CE DERIVE
CS268187B2 (en) Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production
WO2007072089A1 (en) Mglur5 antagonistic carbamoyl-oxime derivatives
KR20050016991A (ko) Ｍｃｈｉｒ 길항제