WO1994006791A1 - Novel condensed thiazole derivative, process for producing the same, and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Description

明 細 書 新規な縮合チアゾール誘導体， その製造法及びその医薬組成物 技術分野

本発明は， 医薬， 特に 5 - HT₃受容体作動薬として有用な新規な 縮合チアゾール誘導体， その製薬学的に許容される塩， それらの製 造法並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。 背景技術

本発明の化合物は， 腸管神経系あるいは中枢神経系の一次求心性 神経に位置するニューロン性セロトニン（ 5 - HT )受容体の有効 かつ選択的な作動薬として作用する。 この型の受容体は現在 5 - HT₃受容体と考えられている。 本発明化合物は消化管において遠心性神 経終末よりァセチルコリンを遊離させることによりその作用を発現する。 消化管におけるァセチルコリン受容体の刺激は消化管運動を亢進させ， 消化管機能低下を改善することが知られている [ Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics

8th edit ion, p 125, (1990), Pergamon Press ] ₀ 更に， 中枢神経系において 5— HT_S受容体はシナプス前部に存在し， その 刺激により神経活動を抑制することが知られている [ J.Neuroscし， 11, 1881 (l99l)]o

従って， 5— HT₃受容体作動薬は， 特に消化器系の障害に対して 有用であると考えられる。

これまで 5— HT₃受容体に対する選択的な作動活性を有する化合 物は見出されていなかつたが， 本発明者等は， WO 92Z 07849 に開示されているようなチアゾ一ル誘導体に， 5— HT₃受容体の選

■ 択的な作動活性があることを報告している。 発明の開示

本堯明者らは， 5— HT₃受容体の作動活性に関し， 更なる研究を 進め， 従来より 5 - HT₃受容体作動活性の指標とされている Bezo Id - Jar i sch反射 [ A. S . P aintal et al" Physiol - Rev., 53, 1 59 ( 1 9 7 3 ) ] とは独立の 5— HT₃受容体作動活性の指標， すな わち 5— HT₃受容体を介した 5— H Tのモルモッ ト摘出結腸収縮作 用に着目し， 合成研究を進めた結果， 2—（イミダゾリル）アルキ レン一縮合チアゾール誘導体が優れた 5— HT₃受容体の作動活性を 有することを見い出し， 本発明を完成した。

従来， 縮合チアゾール誘導体としては， 特開昭 6 2— 2 5 2 7 8 0号 公報に記載の抗潰瘍作用を有する 2—ァミノインデノチアゾール誘 導体， 特開昭 6 3 - 2 4 3 0 8 0号公報記載のムスカリ ン受容体作動 活性を有する 2 -アミノ縮合チアゾール誘導体が知られているが， 本発明化合物はかかる化合物とは構造及び活性を全く異にする新規 化合物である。

下記一般式（I)で示される縮合チアゾール誘導体又はその製薬学 的に許容される塩は， 5— HT_S受容体に高い親和性を有し， モルモ ッ ト摘出結腸収縮作用を指標とした 5— HT₃受容体作動活性を有す ることを特徴とする。

(式中の記号は以下の意味を表わす。

R ：水素原子， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， カル ボキシ基， 低級アルコキシカルボニル基， ニトロ基， ァミノ 基， シァノ基又は保護された水酸基，

④： フエニル環又はナフタレン環

L,及び L₂ ： —方が単なる結合であり， 他方が

a) 酸素原子又は硫黄原子で中断されていてもよい直鎮又は分 枝の低級アルキレン基，

b) 酸素原子又は硫黄原子， 又は c) 低級アルケニレン基，

L ：単なる結合， 又は直鎖あるいは分枝の低級アルキレン基，

Im 式 で示される ¾，

R¹, R²及び!?³ ： 同一又は異つて， 水素原子又は低級アルキル基， R⁴, R⁵及び R^e ： 同一又は異つて， 水素原子又は低級アルキル基。） 従って， 本発明の目的は上記—般式（I)で示される縮合チアゾー ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することにある。 本発明のもう一つの目的は， 上記縮合チアゾール誘導体（I)又は その製薬学的に許容される塩と， 製薬学的に許容される担体とから なる医薬組成物を提供することにある。

本発明の更なる目的は， 上記誘導体（I)又はその製薬学的に許容 される塩の製造法を提供することにある。

以下に， これら本発明化合物につき詳述する。

本明細書の一般式の定義 おいて 「低級」 なる用語は， 特に断ら ない限り， 炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝の炭素鎖を意味する。 従って， 「低級アルキル基」 としては， 具体的には例えばメチル 基， ェチル基， プロピル基， イソプロピル基， ブチル基， イソブチ ノレ基， sec-ブチル基， tert-ブチル基， ペンチル基， イソペン チル基， ネオペンチル基， tert -ペンチル基， 1 一メ チルブチル 基， 2—メチルブチル基， 1, 2—ジメチルプロピル基， へキシル基， イソへキシル基， 1 —メチルペンチル基， 2 —メチルペンチル基， 3—メチルペンチル基， 1.1 ー ジメチルブチル基， 1, 2—ジメチル ブチル基， 2， 2 —ジメチルブチル基， 1.3 —ジメチルブチル基，

2, 3—ジメチルブチル基， 3, 3 —ジメチルブチル基， 1 ーェチルブ チル基， 2—ェチルブチル基， 1, 1.2— トリメチルプロピル基， 1, 2, 2 - 卜リメチルプロピル基， 1ーェチル— 1 —メチルプロピル 基， 1 ーェチルー 2 -メチルプロピル基等が挙げられる。 中でも， C！〜 C₄ アルキル基， とりわけ c₁〜c₃ アルキル基が好適である。 また， 「低級アルコキシ基」 としては， メ トキシ基， エ トキシ基， プロポキシ基， イソプロポキシ基， ブトキシ基， イソブトキシ基， sec-ブトキシ基， tert-ブトキシ基， ペンチル才 シ（ ァミル ォキシ ）基， イソペンチルォキシ基， tert-ペンチルォキシ基， ネオペンチルォキシ基， 2—メチルブトキシ基， 1.2—ジメチルプ 口ポキシ基， 1一ェチルプロポキシ基， へキシルォキシ基等が挙げ られ， 好ましくは C,〜C₄ アルコキシ基， 更に好ましくは C,〜C₂ アルコキシ基である。

「低級アルコキシカルボニル基」 としては， メ トキシカルボニル 基， エトキシカルボニル基， プロポキシカルボニル基， イソプロポ キシカルボニル基， ブトキシカルボニル基， イソブトキシカルボ二 ル基， sec-ブトキシカルボニル基， tert -ブトキシカルボニル 基， ペンチルォキシカルボニル基， イソペンチルォキシカルボニル 基， ネオペンチルォキシカルボニル基， tert-ペンチルォキ シカ ルボニル基， へキシルォキシカルボニル基等の（ C,〜C_eアルコキ シ） カルボ土ル基が挙げられ， 中でも （ c,〜 c₄アルコキシ ） カル ボニル基， とりわけ（ C,〜 C₂ アルコキシ ） カルボ二ル基が好まし い o

Lが示す 「直鎖又は分枝の低級アルキレン基」 としては， メチレ ン基， エチレン基， メチルメチレン基， ト リメチ レン基，， 1ーメチ ルエチレン基， 2—メチルエチレン基， テ トラメチレン基， 1 ーメ チルトリメチレン基， 2—メチルト リメチレン基， 3—メチルトリ メチレン基， 1—ェチルエチレン基， 2—ェチルエチ レン基， 1,2 ージメチルエチレン基， プロピルメチレン基， ペンタメチレン基， 1ーメチルテ トラメチレン基， 2—メチルテ トラメチレン基， 3— メチルテ トラメチレン基， 4ーメチルテ トラメチレン基， 1ーェチ ルトリメチレン基， 2—ェチルトリメチレン基， 3—ェチルトリメ チ レン基， 1.1—ジメチルトリメチレン基， 2, 2—ジメチルト リメ チ レン基， 3， 3 —ジメチル ト リメチレン基， へキサメチレン基，

1 —メチルペンタメチ レン基， 2 —メチルペンタメチレン基， 3— メチルペンタメチ レン基， 4 ーメチルペンタメチレン基， 5—メチ ルペンタメチレン基， 1.1 一ジメチルテ トラメチレン基， 4, 4—ジ メチルテトラメチレン基等が挙げられ， 中でも直鎖又は分枝の C,〜 C₄アルキレン基， とりわけ直鎖又は分枝の C,〜C₃ アルキレン基が 好適である。

レ， の一方が示す 「酸素原子又は硫黄原子で中断されていても よい直鎖又は分枝の低級アルキレン基」は， 「酸素原子又は硫黄原子 で中断された低級アルキレン基」 と「低級アルキレン基」 とを含み， 低級 アルキレン基としては前記のものが挙げられ， 好ましくは直鎖又は 分枝の C,〜C₄ アルキレン基， 至適には直鎖又は分枝の C,〜C₃アル キレン基である。 また， 酸素原子又は硫黄原子で中断された低級ァ ルキレン基としては， 具体的には— L₃— Y— L₄ 一 ( ここに L₃及び は， 単なる結合，又は直鎖又は分枝の（：,〜^アルキレン基を意味 し， L₃と L₄の炭素数の和が 1乃至 6個であり， Yは酸素原子又は 硫黄原子を意味する）で式示される全ての基が挙げられ， 特にォキ シメチレン基（一 O— CH₂—）， メチレンォキシ基（一 CH₂-O—）， チオメチレン基 （一 S— CH₂一）， メチレンチォ基 （一CH₂— S—）， 1一才キサ ト リメチレン基（一 0—CH₂CH₂—， これ以下類型的命名 法による）， 2—才キサ トリメチレン基 （一 CH₂—O— CH₂-)， 3— ォキサ トリメチレン基（一 CH₂CH₂— 0— )， 2—メチル一 1一ォキサ エチレン基（一 0— CH—）， 1—メ チルー 2—ォキサェチ レン基

CH₃

(-CH-O-)， 1一チア 卜リメチレン基（一S— CH₂CH₂— )， CH₃

2—チア トリメチレン基（一CH₂—S— CH₂—)， 3—チア トリ メチ レン基（一 CH₂CH₂— S—）， 2—メチルー 1一チアエチレン基（ 一 S-CH-), 1—メチルー 2—チアエチレン基（一 CH— S— )が好適

CH₃ CH₃ な基として挙げられる。 また， L,， L₂の一方が示す「低級アルケニレ ン基」 としては， ビニレン基， プロべ二レン基， 2—プロべ二レン 基， 1 ーメチルビ二レン基， 2—メチルビ二レン基， 1—ブテニレ ン基， 2—ブテニレン基， 3 —ブテニレン基， 1. 3 —ブタジェニレ ン基， 1 —メチルプロぺニレン基， 2 —メチルプロべ二レン基， 3 一メチルプロぺニレン基， 1 ーメチルー 2 —プロぺニレン基， 2— メチル— 2 —プロぺニレン基， 3—メチルー 2—プロべ二レン基， 1 ーェチルビ二レン基， 2—ェチルビ二レン基， 1 一プロピルビニ レン基， 2 —プロピルビニレン基， 1 一イソプロピルビニレン基， 2—イソプロピルビニレン基などの直鎖又は分枝の C₂〜C₆アルケニレ ン基が挙げられ， 中でも環構成アルケニレン鎖が c₂〜c₄アルケニレ ン基， とりわけ環構成アルケニレン鎖が c₂のものが好適である。

「ハロゲン原子」 としては， フッ素原子， 塩素原子， 臭素原子や ヨウ素原子が挙げられる。

さらに 「水酸基の保護基」 としては， ベンジル基， tert -ブチル 基， ァセチル基， トリフルォロアセチル基， ベンゾィル基， ベンジ ルォキシカルボニル基などが挙げられる。

本発明化合物（I) は， 酸付加塩を形成する。 また， 置換基の種類 によっては塩基との塩 ¾形成する場合がある。 本発明には化合物 (I) の製薬学的に許容される塩も含まれ， かかる塩としては塩酸， 臭化 水素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸， 硝酸， リ ン酸等の鉱酸， ギ酸， 酢酸， プロピオン酸， シユウ酸， マロン酸， コハク酸， フマル酸， マ レ イン酸， 乳酸， リ ンゴ酸， 酒石酸， クェン酸， 炭酸， メタンスルホ ン酸， エタンスルホン酸， ァスパラギン酸， グルタミン酸などの有 機酸との酸付加塩や， カリウム， ナトリウム， マグネシウム， カルシ ゥムなどの無機塩基， トリメチルァミン， トリェチルァミ ン， シク 口へキシルァミン， モノエタノールァミ ン， ジエタノールァミン， トリエタノールァミン， アルギニン， リジン等の有機塩基との塩や ァンモニゥム塩が挙げられる。 また， 本発明化合物はイミダゾール環の存在に基づく 1 H， 3 H の互変異性体が存在する。 また， 基の種類によっては不斉炭素原子 を含む場合がある。 本発明には， 各種異性体の単離されたもの及び その混合物が含まれる。

さらに， 本発明化合物は水和物， 溶媒和物， 結晶多形として単離 される場合もあり， 本発明にはこれらの物質も包含される。

本発明化合物中， 特に好適な化合物としては， A環がフエニル環 で， が単なる結合で， L₂ が直鎖又は分枝の低級アルキレン基，又 は低級アルケニレン基である化合物群が挙げられる。 中でも至適な 化合物としては， 以下のものが例示される。

(1) 2— ( 4一イ ミダゾリルメチル）一 8 H—インデノ [ 1, 2— d ] チアゾール又はその製薬学的に許容される塩。

(2) 2—（ 4一イ ミダゾリルメチル）一 4, 5 -ジヒ ドロナフ ト [ 1.

2— d ]チアゾール又はその製薬学的に許容される塩。

(製造法）

本発明化合物（I)及びその製薬学的に許容される塩は， その基本 骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し， 種々の合成法を 適用して製造することができる。 その際， 本発明化合物のアミノ基 (イミダゾール窒素を含む）， カルボキシ基， 水酸基を必要により適当 な保護基， すなわちアミノ基 （イミダゾール窒素を含む）， カルボ キシ基， 水酸基に容易に転化可能な官能基に置換しておくことが製 造技術上効果的な場合がある。 このような保護基としては， 例えば Lr reene及び Wut s著， 「P rote c t ive Lr roups in O rganic S y n thesi s J 第 2版に記載の保護基を挙げることができ， これら を反応条件に応じて適宜用いることができる。 その他アミノ基， 力 ルポキシ基， 水酸基に容易に転化可能な上記の保護基以外の官能基 も保護基と同様に利用することができる。

以下， 本発明化合物（I)やその塩の代表的製法を例示する。 第 1製法（閉環反応）

所望によ り保護 基の除去

R

Q L— -L - (I )

(反応式中， ®， L, , L₂ , L , 及び Imは前記の意味を有し， R⁷ は保護基を有していてもよい Rと同—の基を， Laは a) 酸素原子 又は硫黄原子で中断されていてもよい直鎖又は分枝の低級アルキレ ン基， b)酸素原子又は硫黄原子， 又は c) 低級アルケニレン基を， Xはハロゲン原子を意味する）

本発明化合物（I)は， 一般式（Ua)又は（lib)で示される α -ハロゲ ノケトン化合物と， 一般式（ΠΙ)で示されるチォアミ ド化合物又はそ の塩とを反応させて閉環させ， 次いで所望により保護基を除去する ことによって製造することができる。

ここに， Xが示すハロゲン原子は， ヨウ素原子， 臭素原子， 塩素 素原子などが挙げられる。

反応は， イソプロパノール， メタノール， エタノール等のアルコ ール系溶媒や含水アルコール系溶媒等反応に不活性な有機溶媒中， 反応対応量の（Da)又は（lib) と（ΠΙ)， あるいは一方を過剰モル用 いて， 室温乃至加熱下， 好ましくは加熱還流下に行うのが有利である。 保護基の脱離は， 保護基の種類によって異なり， 例えばアミノ基 の保護基が置換又は未置換のべンジルォキシカルボ二ル基などであ る場合には接触還元が好適であり， 場合によっては臭化水素酸 Z酢 酸， 臭化水素酸 Zトリフルォロ酢酸， フッ化水素酸などによる酸処 理が用いられる。 tert -ブトキシカルボニル基などの他のウレタン 型保護基は臭化水素酸 酢酸， トリフルォロ醉酸， 塩酸， 塩酸 Z齚 酸， 塩酸/ジォキサンなどによる酸処理が有利である。

また， カルボキシ基の保護基が， メチル基， ェチル基であるとき はゲン化によ り， ベンジル基や各種置換ベンジル基は接触還元や ゲン化により， tert -ブチル基は上記と同様の酸処理により， トリ メチルシリル基は水と接触させることにより， それぞれ容易に除去 される。

水酸基の保護基は， 大方， ナトリウム Z液体アンモニア処理ゃフ ッ化水素酸処理により除去できる他， 保護基の種類によっては（例 えば 0—ベンジル， 0—ベンジルォキシカルボニル）接触還元を適 用して， また， ベンゾィル基， ァセチル基などァシル系の保護基で あるときは酸又はアル力リの存在下加水分解することにより除去す ることができる。

これらの処理は常法によって行うことができる。

第 2製法（ィミダゾール環の C一アルキル化又は N -アルキル化）

保護基の

( I ) (反応式中， R， R⁷， ®, L,， L₂， L， X， 及び Im は前記の意 味を有し， R^{l b}は水素原子， 低級アルキル基又はイ ミダゾール窒素 の保護基を， R^{2 b} , R^{3 b}及び R^{4 b}は同一又は異つて水素原子又は低 級アルキル基を意味する。 但し， R^{l b}乃至 R^{4 b}の少なくと も一つ は水素原子を意味する）

本発明化合物（I) やその塩は， 一般式（IV)で示される保護基を有 していてもよいハロゲノアルキル置換縮合チアゾール誘導体と， ― 般式（V)で示されるィミダゾール窒素の保護基を有していてもよい ィ ミダゾール誘導体とを反応させ， 次いで所望により保護基を除去 することによって製造することもできる。

反応は， 反応対応量の化合物（IV)と化合物（V) ,又は一方を過剰モ ルとして用い， ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシ ド， ェ 一テル， テ トラヒ ドロフラン， ジォキサン， アセ トン， メチルェチ ルケ トン， メ タノール， エタノール, メチレンクロリ ド， ジクロロ ェタン， クロ口ホルム等反応に不活性な溶媒中， 必要な場合にはピ リ ジン， ピコリ ン， ジメチルァニリ ン， N—メチルモルホリ ン， ト リメチルァミ ン， トリェチルァミ ン， 水素化ナ トリウム， 炭酸カリ ゥム， 炭酸ナトリウム， 炭酸水素ナ トリウム， 水酸化ナトリウム， 水酸化カリウム等の塩基の存在下， 低温乃至加温下， あるいは加熱 還流下に行うのが有利である。

特に， C一アルキル化反応の場合には， エーテル， テトラヒ ドロ フラン， ジォキサンなどの反応に不活性な非プロトン性溶媒中， 必 要に応じてへキサメチルホスホラミ ド， へキサメチルホスホラス ト リアミ ド， テトラメチルエチレンジァミン等を加え， n—ブチルリ チウム， sec—ブチルリチウム， t 一ブチルリチウム， リチウムジ ィソプロピルァミ ド， カリウム一 t ーブトキシド， 水素化ナ トリゥ ム等の塩基を必要量用いて化合物（V) をアル力リ金属塩として化合 物（IV) を一 ioo°cのような低温下乃至室温下に反応を行なうことが できる。 保護基の除去は第 1製法と同様であり， 例えばィミダゾール窒素 の保護基としてトリチル基やべンズヒ ドリル基を用いるときは， 酸 又は接触還元により容易に除去することができる。 酸としては塩酸, ^酸， トリフルォロ醉酸やこれらの酸とジォキサンとめ混合物が用 いられ， 接触還元はパラジウム炭素， 酸化パラジウム， 水酸化パラ ジゥム， 白金， 酸化白金， ラネーニッケル等の触媒下に行うことが できる。

第 3製法（ 目的化合物間の相互変換）

( la ) ( lb )

(反応式中， ®， , , L， 及び Imは前記の意味を有する） 本発明化合物中 Rがァミノ基である化合物（lb)は， 対応する二 トロ化合物（l a) を還元することにより製造できる。

この反応には，芳香族二トロ化合物を還元する常法を適用すること ができる力， 中でも， メタノール， エタノール， イソプロパノール 等のアルコール系溶媒や水あるいは含水アルコールなど反応に不活 性な溶媒中， ラネーニッケル， パラジウム炭素， 白金， 白金黒など を触媒として接触水素化する常法を適用するのが有利である。

このようにして製造された本発明化合物（I )は遊離化合物， その 塩，水和物，溶媒和物などとして単離され， 精製される。 なお， 本発明 化合物（I)の製薬学的に許容される塩は， 通常の造塩反応に付して 製造することもできる。

単離 ·精製は， 抽出， 分別結晶化， 再結晶， 各種分画クロマトグ ラフィーなど通常の化学操作を適用して行なわれる。

互変異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離する ことができる。

ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより， あるいは 一般的なラセミ分割法により [たとえば， 一般的な光学活性酸（酒 石酸等） とのジァステレオマ一塩に導き， 光学分割する方法等 ]立 体化学的に純粋な異性体に導くことができる。 また， ジァステ レオ マーの混合物は常法， 例えば分別結晶化またはクロマ卜グラフィー 等により分離できる。 産業上の利用可能性

本発明化合物は 5 - HT₃ 受容体作動活性， 特にモルモット摘出 結腸収縮作用において顕著な作用を示す。 以下にその作用を測定法 と共に記述する。

1) 5— HT₃受容体作動活性

Hertley系雄性モルモッ ト （ 500〜800g) の遠位結腸を摘出 し， 約 20mmの切片を作成した。

マグヌス管内に縦走筋方向に懸垂し， 等尺性に収縮反応を測定 した。

5一 HTは 0.1〜30#Mの濃度で用量依存的な収縮反応を起こし， 10〜30AMで最大反応を示した。 （ 5— HTの作用は 5— HT₃受 容体を介する ： J. Pharmacol . Exp. Ther., 259. 15-21. 1991 )o

化合物の作用は， 各標本における 5 - HTの作用との比較によ る相対値で示した。

Max. responseは， 5— HTによる鑀大収縮反応を 100 %と したときの化合物による最大反応の百分率で示した。

Relative potencyは， 5— HTの EC₅₀値を基準（1)としたと きの化合物の EC₅₀値を相対値で示した。

5— HTの EC₅₀値

Relative potency =

化合物の EC₅₀値 Max. response Relative potency 実施例 1化合物 89.9 26

実施例 3化合物 80.3 45

実施例.4化合物 50.0 1〜3.

実施例 10化合物 60.9 2〜3

実施例 15化合物 42.6 5

実施例 30化合物 78.2 2

(1) 本発明化合物は 300 AM以下で濃度依存的なモルモット摘出 結腸収縮作用を示した。

(2) 本発明化合物によるモルモッ ト摘出結腸収縮作用は， 選択的 な 5-HT₃受容体拮抗薬である特開平 3 - 223278号公報実施 例 44に記載の化合物の 0.3 により拮抗された。

) 受容体結合実験

受容体結合実験において実施例 1化合物は 5 - HT₃受容体に高 い親和性を示した。

以上の結果から， 本発明化合物は， 強力な 5— HT₃受容体作動 薬であることが示された。

本発明化合物で好ましい化合物は， 上記の活性を有する一方， 従来より 5— HT_S受容体作動活性の指標とされている Bezold- Jar isch反射（S.Paintal et al . , Physiol . Rev. , 53, 159 (1973) ) を指標とする 5— HT₃受容体作動活性が殆ど認め られない化合物である。

なお， 本発明の中には 5— HT₃受容体拮抗作用を有する化合物 が含まれており， かような化合物は本発明の別の態様となる。 かような化合物は， 本発明者らのテ トラヒ ドロべンズイ ミダゾ一 ル誘導体に関する特許出願例えば特開平 3— 223278 号公報に 記載の医薬用途， 例えば， シスブラチン等の制癌剤や放射線照射 に起因する嘔吐の抑制， 偏頭痛， 複合頭痛， 三叉神経痛， 不安症 状， 胃腸運動障害， 消化性潰瘍， 過敏性腸症候群等の予防，治療 に有用であると考えられる。 本発明化合物（I)又はその塩， 溶媒和物又は水和物は， 腸管神 経のニューロン性 5— HT₃ 受容体に特異的に作用することにより: 消化器系の障害， すなわち老人性， 弛緩性， 直腸性などの便秘， 急 ·慢性胃炎， 胃 ，十二指腸潰瘍， 胃神経症， 胃下垂， 逆流性食 道炎， 糖尿病などの疾患に伴う消化管運動障害， 麻酔手術後の消 化管機能不全， 胃内容うっ滞， 消化不良， 鼓張などの治療におい て有用である。 また， 脂肪吸収不全症など脬機能不全に伴う疾患 の治療に用いることができる。

更に， 本発明化合物は， 精神障害（例えば， 精神分裂病及びうつ 病）， 不安， 記憶障害のような症状の治療においても有用である _c 本発明の化合物は， また， 毒性が低く， 医薬としての使用に適 している。 例えば実施例 1及び 3化合物は， I CR系雄性マウス ( 8 - 9週齢， 30-40g , n= 5— 6)において， lOOmgノ kg i. v. を投与しても行動上重篤な副作用は認められない。

本発明化合物（1)， その製薬学的に許容される塩などは， 通常用 いられる製薬学的に許容される担体や賦形剤その他の添加剤を用い て錠剤， 散剤， 細粒剤， カプセル剤， 丸剤， 液剤， 注射剤， 坐剤， 軟膏， 貼付剤等に調製され， 経口的（舌下投与を含む） または非経 口的に投与される。

製剤用の担体ゃ賦形剤としては， 固体又は液体状の非毒性医薬用 物質が挙げられる。 これらの例としては， たとえば乳糖， ステアリ ン酸マグネシウム， スターチ， タルク， ゼラチン， 寒天， ベクチン， アラビアゴム， ォリーブ油， ゴマ油， カカオバター， エチレングリ コール等やその他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は， 適用される患者の症状， 体重， 年令や性別等を考慮して適宜決定されるが， 通常成人 1日あたり， 経口投与で i〜 i o omであり， これを 1回あるいは数回に分けて 投与する。 発明を実施するための最良の形態

つぎに， 本発明の化合物を用いた製剤の調製例を説明する。

処方例（錠剤）

組 成 2 omg錠

本発明化合物 2 Omg

乳 糖 7 5

コンスターチ 1 6

ヒ ドロキシプロピルセルロース 4.5

カルボキシメチルセルロースカルシウム 8.8

ステアリン酸マグネシウム 0.7

合 計 1 2 omg

2 Onig錠

本発明化合物 1 0 0 g, 乳糖 3 7 5 g, コンスターチ 8 0 gを流 動造粒コーティ ング装置を使用して均一に混合した。 これに 1 0 % ヒ ドロキシプロピルセルロース溶液 2 2 5 gを噴霧して造粒した。 乾燥後， 2 0メッシュの篩を通し， これにカルボキシメチルセル口 ースカルシウム 1 9 g, ステアリン酸マグネシウム 3.5 gを加えて 混合し， ロータリ一打錠機で 7 mm X 8.4 Rの臼杵を使用して 1錠 当り 1 2 Omgの錠剤とした。

実施例

以下に実施例を掲記し， 本発明を更に詳細に説明する。 なお， 本 発明原料化合物中には新規な化合物が含まれている。 参考例を掲記 し， 原料化合物の製法を示す。

参考例 1

a ) ジメチルホルムアミ ド 5 に水素化ナ トリウム （ 6 0 % ) 3 7 3m を加え， 本懸濁液に 4ーシァノメチルイ ミダゾール 1.0 g のジメチルホルムアミ ド溶液 1 Om を滴下した。 本溶液を室温で 1 時間攪拌した後， （ 2—クロロメ トキシェチル） トリメチルシラン 1.9m を加え， 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水， クロ口ホルム を加え有機層を分取し， 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後， 溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し. へ キサンー齚酸ェチル （ 1 ： 1 )流出部より， 4ーシァノメチルー 1 ー トリメチルシリルエ トキシメチルイ ミダゾールを 1.1 2 8 g , 及 び， 5—シァノメチル一 1ー トリメチルシリルエ トキシメチルイ ミ ダゾールを 0.3 6 2 g得た。

4—シァノメチルー 1—トリメチルシリルェ トキシメチルイ ミ ダ ゾール

核磁気共鳴スペク トル （ CDC 1₃ , TMS内部標準）

δ ： 0.2 9 ( 2 Η , t ) , 3.5 0 ( 2 H, t )， 3.7 2 ( 2 H , s )， 5.2 5 ( 2 Η, s ) , 7.0 8 ( 1 Η, s ) , 7.5 6 ( 1 Η， s )

5—シァノメチルー 1一卜リ メチルシリルエ トキシメチルイ ミダ ゾール 核磁気共鳴スぺク トル （ CDC 1₃ ， TMS内部標準）

δ ： 0.9 3 ( 2 H , t ) , 3.4 9 ( 2 H， t ) , 3.8 1 ( 2 H, s ) , 5.3 3 ( 2 H, s )， 7.1 0 ( 1 H, s )， 7.5 8 ( 1 H, s )

b ) a ) で得られた 4—シァノメチル一 1一 トリメチルシリルェ トキシメチルイ ミダゾール 6 0 Oingにヨウ化メチル 0.1 6ι ^を加え, 封管中， 60°Cで 2 4時間加熱した。 反応液にジェチルエーテルを 加え， 上澄みを取り除いた後， 減圧乾燥を行い， ヨウ化 4ーシァ ノメチルー 3—メチルー 1一 トリメチルシリルェ トキシメチルイ ミ ダゾリゥム 8 2mg得た。

核磁気共鳴スぺク トル （ DMS O— d_e , TMS内部標準）

δ ： 0.9 0 ( 2 H , t ) , 3.62 ( 2 H, t ) , 3.8 3 ( 2 Η, s ) , 4.3 5 ( 3 Η, s ) , 5.5 6 ( 2 Η , s ) , 7.9 0 ( 1 Η， s ) , 9.4 2 ( 1 Η, s )

c ) b )で得られたヨウ化 4—シァノメチルー 3—メチル一 1 ー トリメチルシリルエ トキシメチルイ ミダゾリゥム 1 5 7lilgをエタ ノ ール 5 に溶解し， 本溶液に 1 N塩酸 5 を加え， 60 で 6時間加熱した。 反応液に 1 N水酸化ナ トリウム水溶液， ジェチル エーテルを加え， 有機層を分取し， 水， 飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄を行った後， 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥を行い， 溶媒を留去 した。 残渣をアルミナカラムクロマ トグラフィ一に付し， ジクロロ メタン一メタノール （ 3 0 ： 1 )流出部より 5—シァノメチル一 1 —メチルイ ミダゾール 1 5mgを得た。

質量分析値（mZz ) ： 1 1 2 ( M⁺ )

核磁気共鳴スペク トル （ CDC 1₃ , TMS内部標準）

δ ： 3.7 0 ( 5 Η, s )， 6.9 0 ( 1 H, s ) , 7.3 7 ( 1 H, s )

d ) a )で得られた 5—シァノ メチルー 1一 トリメチルシリルェ トキシメチルイ ミダゾール 5 0 Omgを用い， b ) と同様の操作を行 いヨウ化 4—シァノメチルー 1—メチルー 3— トリメチルェトキ シメチルイ ミダゾリゥム 7 5mgを得た。

核磁気共鳴スペク トル （ DMS 0— d_e ， TMS内部標準）

δ ： 0.9 0 ( 2 H , t ) , 3.6 2 ( 2 H, t ) , ' 3.8 3 ( 2 H, s ) , 3.5 1 ( 3 H, s )， 5.5 6 ( 2 H, s ) , 7.9 2

( 1 H, s ) , 9.4 0 ( 1 H, s )

e ) d )で得られたヨウ化 4一シァノメチル一 1ーメチルー 3 — トリメチルェトキシメチルイミダゾリゥム 2 0 Omgを c ) と同様 の操作を行い， 4一シァノメチル一 1ーメチルイミダゾール 2 Orag を得た。

質量分析値（ mZ z ) ： 1 1 2 ( M+ )

核磁気共鳴スぺク トル （ CDC 13 , TMS内部標準）

δ ： 3.6 7 ( 3 H , s ) , 3.7 2 ( 2 Η, s ) , 7.0 0 ( 1 H, s ) , 7.4 7 ( 1 H, s )

参考例 2

テトラヒ ドロフラン 1 Om こ水素化ナトリウム（ 6 0% ) 1.3 g を加え， 本懸濁液にイミダゾール 2.0 gのテトラヒ ドロフラン溶液 1 OmZを滴下した。 本溶液を 0°Cで 2時間攪拌した後， クロロアセ トニトリル 1.8 6 m を加え， 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水， クロ口ホルムを加え， 有機層を分取し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し， 溶媒を留去した。 残馇をアルミナカラムクロマトグラフィーに 付し， ジクロロメタン一メタノール（ 2 0 0 ： 1 )流出部より 1一 シァノメチルイミダゾ一ルを 1.0 4 3 g得た。

質量分析値（ z ) ： 1 0 7 ( M+ + 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ CDC 1₃ , TMS内部標準）

: 4.9、5 ( 2 H， s ) , 7.0 6 ( 1 H, d ) , 7.0 9 ( 1 H, d ) , 7.5 7 ( 1 H, s )

参考例 3

3一クロ口プロピオ二トリル 2.3 5 イミダゾール 2.0 g及び 水素化ナ トリウム （ 6 0 % ) 1.3 gを用い参考例 2と同様の操作を 行い， 1— ( 2—シァノエチル）イミダゾ一ルを 3.2 g得た。

質量分析値（mZz ) ： 1 2 1 ( M+ )

核磁気共鳴スペク トル （ C DC 1₃ ， TMS内部標準）

<5 ·· 2·8 1 ( 2 Η, t ) , 4.2 5 ( 2 Η , t ) , 7.0 6 ( 2 Η, d ) , 7.5 5 ( 1 Η, s )

参考例 4

4—クロロブチロニトリル 1.7 5 g , イミダゾール 8 0 5 mg及び 水素化ナトリウム （ 6 0 % ) 5 66Π¾を用い参考例 2と同様の操作 を行い， 1一 （ 3—シァノブ口ピル）イミダゾールを 1.1 5 g得た _c 核磁気共鳴スぺク トル （ CDC 1₃ ， TMS内部標準）

δ ： 2.0 5〜 2.4 2 ( 4 H, m ) , 4.1 2 ( 2 H, t ) ,

6.9 6 ( 1 H, s ) , 7.08 ( 1 Η, s ) , 7.5 1 ( 1 Η, s )

参考例 5

a ) 2—ィ ミ ダゾ一ルカルバルデヒ ド 1.5 gをジメチルホルム アミ ド 2 に溶解し， 本溶液にトリェチルァミ ン 2.1 8 π^， トリ フエニルメチルクロライ ド 4.3 gを加え， 室温で 2 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液， クロ口ホルムを加え， 有 機層を分取し水， 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し， 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後， 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一に付し， ジクロロメタン一メタノール（ 5 0 : 1 )流 出部より， 1一トリフエ二ルメチルー 2—ィ ミ ダゾールカルバル デヒ ドを 4.7 1 7 g得た。

質量分析値（mZz ) ： 3 3 9 (M++ 1 )

核磁気共鳴スぺク トル （ CDC 1₃ ， TMS内部標準）

·· 7.0 2〜 7.5 1 ( 1 7 H, m ) , 9.2 3 ( 1 H, s ) b ) a )で得られた 1一トリフエ二ルメチルー 2—イ ミダゾール カルバルデヒ ド 4.7 1 7 gをメタノールーテトラヒ ドロフラン ( 1 : 1 ) 5 0m"こ溶解し， 本溶液に水素化ホウ素ナ トリウム 526 mgを加え， 一 7 8°Cで 1時間攪拌した後， 飽和塩化アンモニゥム水 溶液， ジクロロメタンを加え， 有機層を分取し， 水， 飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄を行い， 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を 留去した。 残渣をジェチルエーテルで洗浄し， 2—ヒ ドロキシメチ ルー 1—トリフエ二ルメチルイミダゾールを 1.6 9 1 g得た。

質量分析値（mZz ) : 3 4 1 ( M++ 1 )

核磁気共鳴スぺク トル （ CDC 1₃ ， TMS内部標準）

δ ： 3.6 6 ( 2 Η, s ) , 6.7 9 ( 1 Η, d ) , 7.00〜 7.41 ( 1 6 H, m )

c ) b )で得られた 2—ヒ ドロキシメチル一 1一トリフエニルメ チルイミダゾール 7· 7 2 8 gに塩化チォニル 6.2m を氷冷下加え， その後室温に昇温し 3 0分攪拌した。 溶媒を留去し 2—クロロメチ ルイミダゾール塩酸塩を 3.4 6 6 g得た。

核磁気共鳴スペク トル （ DMS 0— d_e , TMS内部標準）

δ ： 5.0 5 ( 2 Η, s )， 7.7 0 ( 2 Η, s )

d )氷冷下， シアン化カリウム 7.5 gを水 26 ιη こ溶解し， 本溶 液に c )で得た 2—クロロメチルイミダゾール塩酸塩 3.4 4 6 gを エタノール 1 3 に溶解した溶液を 1.5時間かけて滴下した後， 室温に昇温し 2.5時間攪拌した。 反応液を濾過し， 濾液に飽和炭酸 ナトリウム水溶液を加え， 溶媒を留去した。 残渣から醉酸ェチルを 用いて抽出を行い， 濾過後， 溶媒を留去した。 残渣をアルミナカラ ムクロマ トグラフィーに付し， ジクロロメタンーメタノール （ 50 : 1 )流出部より 2—シァノメチルイミダゾールを 1.218 g得た。 質量分析値（ mZ z ) ： 1 0 8 ( M+ + 1 )

核磁気共鳴スペク トル（ DMS 0— d _β , TMS内部標準）

δ ： 4.0 7 ( 2 Η , s )， 7.3 3 ( 2 Η, s )

参考例 6

ジメチルホルムァミ ド 5πιΠこ水素化ナトリウム （ 6 0% ) 4 5 0 mgを加え， 本懸濁液に 4ーシァノメチルイ ミダゾール 1.0 gのジメ チルホルムアミ ド溶液 1 O m を滴下した。 本溶液を室温で 1時間攪 拌した後， ヨウ化 2—プロピル 0.9 4 Wを加え， 室温で 2時間攪拌 した。 反応液に水， クロ口ホルムを加え有機層を分取し， 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後， 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し， クロ口ホルム一メタノール（ 3 0 ： 1 )流出部より 4—シァノメチルー 1— ( 2—プロピル）イミダゾ ールを 5 0 omg得た。

核磁気共鳴スぺク トル （ CDC 1₃ , TMS内部標準）

： 1.3 2 ( 6 H， d ) , 3.5 4 ( 2 H, s )， 4.2 0 ( 1 H, m ) , 6.8 3 ( 1 H, s ) , 7.82 ( 1 H, s ) 参考例 7

参考例 1 c)で得られた 5—シァノメチル一 1一メチルイミダゾー ル 6 6 Omgに 4 N塩酸ー齚酸ェチル溶液 1 0_m を加え， これにジチ ォリン酸 0, 0—ジェチルを 0· 92 I ^加え， 室温で 1 8時間攪拌 した。 生成した固体を濾取し， 酢酸ェチル， 続いてジェチルエーテ ルで洗浄し， 減圧下乾燥し（ 1ーメチルー 5—イミダゾリル）チォ ァセトアミ ド塩酸塩を 9 6 6mg得た。

質量分析値（mZz ) ： 1 5 6 ( M⁺+ 1 )

参考例 8

参考例 1 e)で得られた 4一シァノメチルー 1ーメチルイミダゾー ル 1 8 5m を用い， 参考例 7と同様の操作を行い， （ 1ーメチルー 4一イミダゾリル）チオアセ トアミ ド塩酸塩を 2 8 2mg得た。

質量分析値（mZz ) ： 1 5 6 (M+ + 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ DMS 0— d_e , TMS内部標準）

3 : 3.7 8 ( 3H, s ) , 3.8 4 ( 2 H, s )， 7.5 5 ( 2 H, s ) , 9.8 5 ( 2 H, b r )

参考例 9

参考例 2で得られた 1—シァノメチルイミダゾール 0.8 8 gを用 い， 参考例 7と同様の操作を行い， 1一イミダゾリルチオァセ トァ ミ ド塩酸塩を 1.3 0 9 g得た。

質量分析値（ m/z ) ： 1 4 2 ( M+ + 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ DMS 0— d_e ， TMS内部標準）

δ ： 5.2 3 ( 2 Η, s ) , 7.6 4 ( 1 Η, d ) , 7.6 8 ( 1 H, d ) , 9.1 4 ( 1 H, s ) , 9.9 8 ( 2 H , b r ) ^考例 1 0

参考例 3で得られた 1— ( 2—シァノエチル） ィ ミダゾール 3.2 gを用い， 参考例 7と同様の操作を行い， 3— ( 1—イミダゾリル） プロパンチオアミ ド塩酸塩を 3.2 1 9 g得た。

質量分析値（ m/ z ) ： 1 5 5 ( M+ )

核磁気共鳴スペク トル （ DMS 0— d_e , TMS内部標準）

δ ： 3.1 9 ( 2 H, t： )， 4.5 8 ( 2 H, t ) , 7.0 6 ( 2 H, d ) , 7.5 5 ( 1 H, s ) , 9.9 8 ( 2 Η, b r ) 参考例 1 1

参考例 4で得られた 1一 （ 3—シァノプロピル） ィ ミダゾール 1.1 5 gを用い， 参考例 7と伺様の操作を行い， 4一 （ 1一イ ミダ ゾリル）ブタンチォアミ ド塩酸塩を 1.9 6 g得た。

質量分析値（mZz ) ： 1 6 9 (M⁺ )

参考例 1 2

参考例 5 d)で得られた 2—シァノメチルイミダゾ一ル 1.2 0 8 g を用いて， 参考例 7と同様の操作を行い， 2—イミダゾリルチオァ セ トアミ ド塩酸塩を 1.0 0 5 g得た。

質量分析値（ mZ z ) ： 1 4 2 ( M+ + 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ DMS 0— d₆ , TMS内部標準）

δ ： 4.3 1 ( 2 H, S ) , 7.5 6 ( 2 Η, S ) , 9.9 5 ( 2 Η , b r )

参考例 1 3

参考例 6で得られた 4ーシァノメチルー 1一 （ 2—プロピル ） ィ ミダゾ一ル 8 5 Omgを用いて， 参考例 7と同様の操作を行い， [ 1 ― ( 2—プロピル）一 4—イミダゾリル ] チオアセトアミ ド塩酸塩 を 9 0 5mg得た。

質量分析値（ mZz ) : 1 8 4 (M++ 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ DMS O— d_e , TMS内部標準）

δ ： 1.4 7 ( 6 Η , d )， 3.9 9 ( 2 H, s ) , 4.6 3 ( 1 H, m ) , 7.74 ( 1 H, s ) , 9.1 8 ( 1 H, s )， 9.9 5 ( 2 H, b r )

参考例 1 4

4 ( 5 )—（ 1ーシァノエチル）一 1—トリフエニルメチルイ ミ ダゾール 1.9 gを用い， 参考例 7と同様の操作を行い， 2.0 gの 2 一 （ 4一イミダゾリル）プロパンチォアミ ド塩酸塩を得た。

質量分析値（ mZ z ) ： 1 5 6 (M++ 1 )

実施例 1

2—ブロモー 1一イ ンダノ ン 0.34 gと 4—イ ミダゾリルチオァ セトアミ ド塩酸塩 0.2 6 gを 2—プロパノール 7 I ^に加熱溶解して， 3 0分間還流した。 反応液を冷却後， 析出した結晶を璩取し， 醉酸 ェチルで洗浄した。 濾取した結晶をクロ口ホルム， 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液に分配し， 水層からクロ口ホルムで数回抽出した。 クロ口ホルム層をすベて合わせて， 飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗 浄後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して， 0.1 2 g ( 3 2 % )の 2— ( 4一イ ミダゾリルメチル）一 8H—インデノ

[ 1， 2— d ]チアゾールを得た。 この遊離塩基をメタノールに溶 解し， フマル酸 0.0 5 5 gを加えて結晶化させた。 得られた粗結晶 をメタノール一ジェチルェ一テルで再結晶して 0.1 0 gのフマル酸 塩を得た。

融点 2 02— 2 0 3 °C メタノ一ルージェチルエーテル 元素分析値（ C₁₄ H„ N₃ S . C₄ H₄0₄ として） C {%) H (%) N (%) S (%) 理論値 5 8.5 3 4.0 9 1 1.3 8 8.6 8 実験値 5 8.3 7 4.2 1 1 1.2 5 8.6 9 質量分析値（m/z ) ： 2 5 3 ( M⁺ )

核磁気共鳴スペク トル （ DMS O— d_e ， TMS内部標準）

δ ： 3.87 ( 2Η, S ), 4.34 ( 2 Η , s ), 6.63 ( 2H, s ), 7.07 ( 1H, s ), 7.24 ( 1H, t ), 7.36 ( 1H, t ), 7.54 ( 1H, d), 7.63 ( 1H, d)， 7.69 ( 1H, s ) 実施例 2〜 2 7 a

実施例 1と同様にして以下の化合物を得た。

実施例 2

2—（ 4一イ ミダゾリルメチル） 一 4H—インデノ [ 2, 1-d ] チアゾール へミフマル酸塩

原料化合物： 1ーブロモー 2—インダノ ン， 4一イミダゾリルチ オアセトアミ ド塩酸塩

融点 1 7 0 - 1 7 2¾ エタノール一ジェチルエーテル 元素分析値（ C" H" N₃ * 0.5 C₄ H₄0₄ · 0.1 H₂0として）

C (%) H (%) N {%) S (%) 理論値 6 1.3 7 4.2 5 1 3.4 2 1 0.24 実験値 6 1.1 3 4.2 7 1 3.06 1 0.1 2 質量分析値（mZz ) ： 2 5 3 ( M+ )

核磁気共鳴スペク トル （ DMS O— d_e ， TMS内部標準）

δ ： 3.8 1 ( 2 Η, s ) , 4.3 2 ( 2 Η , s ) , 6.6 3 ( 1 H, s ) , 7.1〜 7.8 ( 6 H, m )

実施例 3

2— ( 4—イ ミダゾリルメチル）一 4, 5—ジヒ ドロナフト [ 1， 2— d ]チアゾール フマル酸塩

原料化合物： 2—ブロモー 1一テ 卜ラロン， 4一イ ミダゾリルチ オアセトアミ ド塩酸塩 融点 1 8 0 - 1 8 2°C メタノールージェチルエーテル 元素分析値（ C₁₅ H,3 N_s S · C₄ Η₄ Ο₄ · 0· ΐ Η₂ Οとして ）

C (%) H (%) N (。/。） S (%) 理論値 5 9.2 4 4.5 0 1 0.9 1 '8.3 2 実験値 5 8.9 9 4.5 0 1 0.8 6 8.3 6 質量分析値（ m/ z ) ： 2 6 7 ( M+ )

核磁気共鳴スベク トル （ DMSO— d_e ， TMS内部標準）

： 2.9 5 ( 4 H， s )， 4.2 0 ( 2 H, s )， 6.7 1 ( 2 H , s ) , 7.1〜 7.9 ( 6 H, m )

実施例 4

2 - ( 4ーィ ミダゾリルメチル）一 5 , 6—ジヒ ドロー 4 H—ベ ンゾ [ 6, 7 ] シクロヘプ卜 [ 1， 2— d ]チアゾール フマル酸 原料化合物： 2—ブロモー 1—ベンゾスベロン， 4ーィ ミダゾリ ルチオァセ トアミ ド塩酸塩

融点 1 4 9 - 1 5 0 °C メタノールー醉酸ェチル

元素分析値（ C,_e H₁₅ N_s S · C₄ H₄0₄ · 0.2 5 H₂ Oとして）

C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 5 9.7 6 4.8 9 1 0.4 5 7.9 8 実験値 5 9.7 1 4.84 1 0.39 7.7 0 質量分析値（ m/ z ) ： 2 8 1 ( M+ )

核磁気共鳴スベク トル （ DMS O— d_e ， TMS内部標準）

δ ： 2.0 1〜 2·0 8 ( 2 Η, m ) , 2.7 4〜 2.7 7 ( 2H， m), 2.9 4 ( 2 H， t ) , 4.1 9 ( 2 H, s ) , 6.6 3 ( 2 H, s ) , 7.0 4 ( 1 H. s )， 7.1 9〜 7.3 0 ( 3H, m), 7.6 3 ( 1 H. s ) , 7.9 9 ( 1 H, d )

実施例 5

2— （ 4ーィ ミダゾリノレメチル）一 5—メチルー 4 , 5—ジヒ ド 口ナフ ト [ 1, 2— d "1チアゾール 原料化合物： 2—ブロモー 4ーメチルー 1ーテ トラロン， 4—ィ ミダゾリルチオァセ トアミ ド塩酸塩 融点 1 8 4— 1 8 6 °C ( dec. ) 齚酸ェチル

元素分析値 （ C_ie H₁₅ N₃ S · 0.1 H₂0として）'

C (%) H {%) N (%) S ( ) 理論値 6 7.8 6 5.4 6 1 4.8 4 1 1.3 2 実験値 6 7.9 0 5.4 3 1 4.8 0 1 1.3 7 質量分析値（mZz ) ： 282 (M++ 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ DMSO— de , TMS内部標準）

δ ： 1.2 0 ( 3 H , d ) , 2.7 7 ( 1 H , d d ) , 3.0 5〜

3.1 8 ( 2 H, m ) , 4.2 3 ( 2 H, s ) , 7.0 3 ( 1 H， s ) , 7.2 1〜 7.2 9 ( 3 H, m ) , 7.6 1 ( 1H, s ), 7.7 8 ( 1 H, d d ) , 1 1.9 9 ( 1 H, b r s ) 実施例 6

2— （ 4一イ ミダゾリルメチル）一 4 H— [ 1 ]ベンゾピラノ

[ 4， 3— d ]チアゾール フマル酸塩

原料化合物 ： 3—ブロモー 4一クロマノ ン * 4一イ ミダゾリルチ オアセ トアミ ド塩酸塩

融点 1 8 0— 1 8 4 °C ( de c . ) メタノール

元素分析値（ C" H" N₃OS ' C₄ H₄0₄ · 0.1H₂0として）

C {%) H (%) N ( ) S (%) 理論値 5 5.8 4 3.9 6 1 0.8 5 8.2 8

実験値 5 5.7 7 3.9 2 1 0.7 4 8.1 2

質量分析値（mZz ) ： 269 (M+ )

核磁気共鳴スぺグトル （ DMS 0— d_e , TMS内部標準）

δ ： 4.2 8 ( 2 Η, s ) , 5.4 5 ( 2 Η, s )， 6.6 3 ( 2 H, S ) , 6.9 3 ( 1 H , d ) , 7.0 3 ( 1 H, t ) , 7.0 7 ( 1 H, s ) , 7.2 0 ( 1 H, t )， 7.6 3〜 7.6 8 ( 2 H, m ) 実施例 7

2— ( 4—イ ミダゾリルメチル） 一 4 H— [ ：! ベンゾチォピラ ノ [ 4, 3— d ]チアゾール

原料化合物： 3—ブロモチォクロマン一 4—オン， '4—イミダゾ リルチオァセ トアミ ド塩酸塩

融点 1 9 9— 2 0 2 °C ( de c . ) メタノール

元素分析値（ C" N₃ S₂ · 0· 2 H₂ Oとして）

C {%) H (%) N ( ) S ( ) 理論値 5 8.1 9 3.9 8 1 4.5 4 2 2.1 9 実験値 5 8.2 9 3.9 7 1 4.4 7 2 1.9 3 質量分析値（ m/ z ) ： 2 8 5 ( M+ )

核磁気共鳴スぺク トル （ C DC 1₃ , TMS内部標準）

δ ： 4.1 0 ( 2 Η , s )， 4.3 5 ( 2 H, s ) , 6.9 7 ( 2 H , s )， 7.1 7 ( 1 H. d t ) , 7.2 3 ( 1 H, d t ) , 7.3 2 ( 1 H, d d ) , 7.6 4 ( 1 H, s ) , 8.0 0

( 1 H， d d )

実施例 8

2- ( 4一^ Tミダゾリルメチル）ベンゾフロ [ 3, 2— d ]チアゾール 原料化合物： 2—ブロモー 3—クマラノ ン， 4一イミダゾリルチ オアセトアミ ド塩酸塩

融点 1 8 4— 1 8 6 °C ( d e c . ) メタノール

元素分析値（ C₁₃ Η_β N₃0 S · 0.1 H₂0として）

C (%) H ( ) N (%) S (%) 理論値 6 0.7 3 3.6 1 1 6.3 4 1 2.4 7 実験値 6 0.8 2 3.5 9 1 6.2 4 1 2.4 7 質量分析値（ mZ z ) ： 2 2 5 ( M+ )

核磁気共鳴スぺク トル （ C DC 1 ₃ , TMS内部標準）

δ ： 4.4 5 ( 2 Η , s ) , 7.0 2 ( 1 Η, s ) , 7.30〜 7.37 ( 2 H, m ) , 7.5 5 ( 1 H, d d ) , 7.6 6 ( 1H, s ), P JP9 01298

28

7.8 9 ( 1 H, d d )

実施例 9

2— ( 4一イミダゾリル）一 8 H—イ ンデノ [ 1, 2— d ：] チア ゾ一ル .

原料化合物： 2—ブロモー 1一インダノ ン， 4—イ ミダゾールカ ルボチオアミ ド

融点 2 2 8— 2 3 0°C ( d e c . ) クロ口ホルム一ジェチルェ 一テル

元素分析値（ C₁₃ H_e N₃ S * 0.0 5 H₂ Oとして）

C (%) H ( ) N (%) S (%) 理論値 6 5.0 1 3.8 2 1 7.4 9 1 3.3 5 実験値 6 5.1 6 3.8 4 1 7.2 0 1 3.3 2 質量分析値（ mZz ) ·· 2 3 9 ( M+ )

核磁気共鳴スペク トル （ DMS O— d_e , TMS内部標準）

δ ： 3.9 5 ( 3 H , s ) , 7.2 6 ( 1 H, t ) , 7.3 8 ( 1 Η, t ) , 7.5 7 ( 1 Η , d ) , 7.6 5 ( 1 Η, d ) , 7.7 9 ( 1 Η, s )， 7.7 1 ( 1 Η, s )

実施例 1 0

2— ( 1—イ ミダゾリルメチル）一 8 Η—インデノ [ 1, 2— d ] チアゾール フマル酸塩

原料化合物： 2—ブロモー 1—イ ンダノ ン， 1—イ ミダゾリルチ

オアセ トアミ ド塩酸塩

融点 1 5 5— 1 5 9 °C メタノールージェチルエーテル 元素分析値（ C₁₄ H" N₃ S · C₄ H₄ 0₄ · 0.1 H₂ Oとして）

C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 5 8.2 4 4.1 3 1 1.3 2 8.6 4 実験値 5 8.2 1 4.0 9 1 1.0 5 8.7 4 質量分析値（ m/ z ) ： 2 5 3 ( M⁺ )

核磁気共鳴スぺク トル （ DMS O— d_e , TMS内部標準） δ ： 3.9 3 ( 2 Η , s ) , 5·6 9 ( 2 Η， s )， 6.6 3 ( 2 Η, s )， 6.9 8 ( 1 Η, s )， 7.3 3 ( 1 Η， s )， 7.3 8 ( 1 Η， t ) , 7.2 8 ( 1 Η, t ) , 7.5 7 ( 1 Η, d ), 7.6 6 ( 1 Η, d )， 7.8 9 ( 1 Η, s ) '

実施例 1 1

2—（ 2—イ ミダゾリルメチル）一 8 H—イ ンデノ [ 1， 2— d ] チアゾ一ル フマル酸塩

原料化合物 ： 2—ブロモー 1—イ ンダノ ン， 2—イ ミダゾリルチ オアセ トアミ ド塩酸塩

融点 2 0 1— 2 0 4 °C メタノール

元素分析値（ CM Hn Na S ' ^ H^ O · 0.3 H₂0として）

C (%) H (%) N {%) S (%) 理論値 5 7.6 0 4.2 0 1 1.2 1 8.5 6 実験値 5 7.5 6 4.1 0 1 1.2 7 8.42 質量分析値（ mZ z ) ： 2 5 4 ( M⁺+ 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ DMS 0— d_e ， TMS内部標準）

δ ： 3.89 ( 2 Η, s ) , 4.4 7 ( 2 Η, s ) , 6.6 3 ( 2 H , s ) , 7.2 5 ( 1 H, t ) , 7.3 6 ( 1 H, t ) , 7.5 6 ( 1 Η, d ) , 7.6 3 ( 1 Η , d )

実施例 1 2

2— [ ( 4ーメチルー 5—イ ミダゾリル） メチル ]一 8 Η—イ ン デノ [ 1, 2— d ]チアゾ一ル フマル酸塩

原料化合物： 2—ブロモ一 1一インダノ ン， （ 5—メチル一 4一

イ ミダゾリル） チオアセ トアミ ド塩酸塩

融点 1 6 9— 1 7 2 °C メタノール一ジェチルエーテル 元素分析値（ C₁₅ H₁₃ N₃ S * C₄ H₄0₄ · 0.4 5 H₂ Oとして）

C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 5 7.8 0 4.5 8 1 0.4 2 7.9 5 実験値 5 8.0 7 4.6 6 1 0.4 7 7.6 6 質量分析値（ mノ ζ ) ： 2 6 7 ( M⁺+ 1 )

核磁気共鳴スぺク トル （ DMS O— d_e , TMS内部標準）

δ ： 2.7 1 ( 2 Η, s ) , 3.8 5 ( 3 Η, s )， 4.2 6 ( 2 H, s ) , 6.6 2 ( 2 H, s ) , 7.2 4 ( 1 H, t ) , 7.3 4 ( 1 H, t ) , 7.5 3 ( 1 Η, t )， 7.5 4 ( 1 H, d ), 7.6 2 ( 1 H, d )

実施例 1 3

2 - [ ( 2 メチルー 4一イ ミダゾリル） メチル ] 一 8 H—イ ン デノ [ 1 , 2 d ] チアゾール

原原料料化化合合物物： 2—ブロモ一 1一イ ンダノ ン， （ 2—メチル一 4—

イ ミダゾリル） チオアセ トアミ ド塩酸塩

融点 1 8 7— 1 9 0 °C メタノールージェチルエーテル 元素分析値（ C₁₅ H₁₃ N₃ S * 0.4 5 H₂ Oとして）

C (%) H ( ) N (%) S (%) 理論値 6 5.4 0 5.0 9 1 5.2 5 1 1.6 4 実験値 6 5.3 5 4.8 3 1 5.5 3 1 1.5 9 質量分析値（ mZ z ) ： 2 6 7 (M⁺ )

核磁気共鳴スペク トル （ DMS 0— d₆ , TMS内部標準）

δ 2.3 1 ( 3 Η, s )， 3.8 7 ( 2 H , s ) , 4.2 3 ( 2 Η , s )， 7.24 ( 1 Η, t ) , 7.3 6 ( 1 Η, t ) , 7.5 5

( 1 Η， d ) , 7.6 2 ( 1 Η, d )

実施例 1 4

2— [ ( 1ーメチルー 4一^ Tミダゾリル ） メチル ]— 8 H—イ ンデ ノ [ 1 , 2— d ] チアゾ一ル

原料化合物： 2—ブロモー 1一イ ンダノ ン， （ 1ーメチルー 4一

イ ミダゾリル） チオアセ トアミ ド塩酸塩

融点 1 2 3— 1 2 5 °C クロ口ホルム一ジェチルェ一テル 元素分析値（ C₁₅ H₁₃ N₃ Sとして） C (%) H ( ) N ( ) S (%) 理論値 6 7.3 9 4.9 0 1 5.7 2 1 1.9 9 実験値 6 7.1 7 4.9 4 1 5.4 9 1 2.0 9 質量分析値（ πιΖζ ) ： 2 6 8 ( Μ+ + 1 )

核磁気共鳴スぺク トル （ CDC 1₃ , TMS内部標準）

δ ： 3.6 5 ( 3 Η , S ) , 3.7 9 ( 2 Η, s )， 4.4 0 ( 2 H , s )， 6.82 ( 1 H, s ) , 7.2 2 ( 1 H. t ) , 7.3 6 ( 1 H, t ) , 7.40 ( 1 H, S ) , 7.4 8 ( 1 H, d ) , 7.7 0 ( 1 H , d )

実施例 1 5

2— [ ( 1—メチルー 5—イ ミダゾリル ） メチル ] 一 8 H—イン デノ [ 1， 2— d ] チアゾール

原料化合物： 2—ブロモー 1一インダノ ン， （ 1ーメチルー 5—

イ ミダゾリル） チオアセ トアミ ド塩酸塩

融点 1 4 8— 1 5 1 °C クロ口ホルムージェチルエーテル 元素分析値（ C_1S H_l3 N〜_s Sとして）

C (%) H ( ) N (%) S (%) 理論値 6 7.3 9 4.9 0 1 5.7 2 1 1.9 9 実験値 6 7.3 3 4.9 6 1 5.8 9 1 1.88 質量分析値（ z ) ： 2 6 8 ( M++ 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ CDC 1₃ , TMS内部標準）

δ ： 3.5 8 ( 3 Η , s ) , 3.8 0 ( 2 Η, s ) , 4.4 4 ( 2 H , s )， 7.7 0 ( 1 H, s ) , 7.2 6 ( 1 H, t ) , 7.3 4 ( 1 H， t ) , 7.4 6 ( 1 H. s ) , 7.5 0 ( 1 H, d ), 7.7 6 ( 1 H, d ) 実施例 1 6

2 一 [ [ 1 一 （ 2—プロピル ） 一 4 一イ ミダゾリル ] メチル ] 一 8 H—イ ンデノ [ 1 , 2— d ]チアゾール

原料化合物： 2—ブロモー 1 ーィンダノン， [ 1 — ( 2 -プロピル ） — 4 —イミダゾリル ]チオアセ トアミ ド塩酸塩

融点 90〜9 3°C メタノール—ジェチルエーテル

元素分析値（ C₁₇H₁₇N₃Sとして）

C (%) H (%) N (%), S (%) 理論値 6 9.1 2 5.8 0 1 4.2 2 1 0.8 5 実験値 6 9.0 1 5.8 4 1 4.1 5 1 0.98 質量分析値（m/z ) ： 2 9 5 (M+ )

核磁気共鳴スペク トル（ CDC1₃ , TMS内部標準）

δ ： 1.4 6 ( 6 H, d ) , 3.7 8 ( 2 H , s ) , 4.2 9 ( 1 H . m ) , 4.4 1 ( 2 H , s ) , 6.8 9 ( 1 H , s ) , 7.22 ( 1 H, t ), 7.3 6 ( l.H, t ) , 7.4 7 ( 1 H, d ) ,

7.7 7 ( 1 H , d )

実施例 1 7

2— [ 1 一 （ 4一イ ミダゾリル ）ェチル ] — 8 H -ィンデノ [ 1, 2— d ]チアゾ一ル フマル酸塩

原料化合物： 2—ブロモー 1 —イ ンダノ ン， 2 -（ 4一イ ミダゾリ ル ）プロパンチオアミ ド塩酸塩 '

融点 1 7 7〜： 1 8 0で メタノール

元素分析値（ C₁₅H₁₃N₃S« C₄H₄0₄ · 0, 1 H₂0として ）

C (%) H ( ) N (%) S (%) 理論値 5 9.24 4.50 1 0.9 1 8.32

実験値 5 9.1 9 4.4 9 1 0.7 5 8.1 8

質量分析値（m/z ) : 2 6 7 (M + )

核磁気共鳴スぺク トル （ DMSO— d₆ TMS内部標準）

δ し 7 1 ( 3 H， d )， 3.8 4 ( 2 H , s )， 4.5 6 ( 1 Η , m )， 6.6 3 ( 2 H , s )， 7.0 6 ( 1 H, s )， 7.2 4 ( 1 H, t )， 7.3 6 ( 1 H , t )， 7.5 4 ( 1 H, d )， 7.6 6 ( 1 H , d ) , 7.6 9 ( 1 H , s )

実施例 1 8

2— [ 2— ( 4—イ ミダゾリル ）ェチル ] — 8 H—インデノ [ 1， 2— d ]チアゾール セスキフマル酸塩

原料化合物： 2 -ブロモー 1 一インダノ ン， 3—（ 4一イミダゾリ ル ）プロパンチォアミ ド塩酸塩

融点 1 4 3〜： 1 47 °C メタノール

質量分析値（m/z ) : 2 6 7 (M⁺ )

核磁気共鳴スペク トル （ DMSO— d_e ， TMS内部標準）

δ ： 3.03 ( 2 H , t ) , 3.3 9 ( 2 H , t ) , 3.8 9 ( 2 H , s ) , 6.6 2 ( 3 Η, s ) , 6.88 ( 1 Η , s ) , 7.2 5 ( 1 Η, t ) , 7.3 6 ( 1 Η, t ) , 7.5 5 ( 1 Η, d ) , 7.6 3 ( 1 Η, d ) , 7.7 0 ( 1 Η, s )

実施例 1 9

2— [ 2— （ 1 一イ ミダゾリル ）ェチル ] 一 8 H—インデノ [ 1， 2— d ] チアゾール

原料化合物： 2 -プロモー 1 —ィンダノ ン， 3— ( 1 —イミダゾリ ノレ ）プロパンチオアミ ド塩酸塩

融点 11 8〜： 1 2 1。C メタノール—ジェチルエーテル

元素分析値（ C₁₅H₁₃N₃S · 0.4 H₂0として ）

C (%) H (%) N (%) S ( )

理論値 6 5.6 2 5.0 7 1 5.3 0 1 1.68

実験値 6 5.7 4 4.9 0 1 5.1 3 1 1.60

質量分析値（m/z ) ： 2 6 7 (M⁺ )

核磁気共鳴スペク トル（ DMSO— d_e ， TMS内部標準）

δ ： 3.5 7 ( 2 H , t ) , 3.8 9 ( 2 H , s ) , 4.4 9 ( 2 Η , t ) , 7.26 ( 1 Η , d ) , 7.2 7 ( 1 Η , t ) , 7.3 7 ( 1 H， t ) , 7.5 6 ( 1 H , d ) , 7.6 4 ( 1 H, d ) , 7.7 1 ( 1 H， s )

実施例 2 0

2 - [ 2 - （ 2 —イ ミダゾリル）ェチル ] 一 8 H—イ ンデノ [ 2— d ]チアゾ一ル フマル酸塩

原料化合物： 2—ブロモ— 1 一イ ンダノ ン， 3 一 （ 2—イミダゾリ ル ）プロパンチォアミ ド塩酸塩

融点 1 77〜1 8 0 C メタノール

質量分析値（m/z ) ： 2 6 7 (M+ )

核磁気共鳴スペク トル（ DMSO— d_e , TMS内部標準）

δ ： 3.1 5 ( 2 H , t ) , 3.4 8 ( 2 H, t ) , 3.8 9 ( 2 H , s ) , 6.6 2 ( 2 H , s ) , 6.9 4 ( 2 H, s ) , 7.2 5 ( 1 H， t ) , 7.3 6 ( 1 H, t )， 7.5 4 ( 1 H. d ) , 7.6 3 ( 1 H , d )

実施例 2 1

2 - [ 3 一 ( 1 一イミダゾリノレ ）プロピル ] - 8 H—ィンデノ [ 1 , 2 - d ]チアゾ一ル 2塩酸塩

原料化合物 ： 2 -ブロモ— 1 一インダノ ン， 4 一 （ 1 一イミダゾリ ル）ブタンチォアミ ド塩酸塩

融点 1 7 5〜： I 7 7。C メタノール

元素分析値（ C_ieH₁₅N₃S · 2 HC1 · 0.3 H₂0として）

C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 5 3.4 3 4.9 3 1 1.6 8 8.9 1 1 9.7 1 実験値 5 3.0 8 4.7 5 1 1.6 5 9.0 7 2 0.0 2 質量分析値（mZz ) ： 2 8 1 (M ）

核磁気共鳴スペク トル （ DMSO— d_e , TMS内部標準）

3 : 2.3 6〜2.4 1 ( 2 H, m )， 3.1 2 ( 2 H， t ) , 3.9 2 ( 2 H, s ) , 4.3 6 ( 2 H , t： )， 7. 2 7 ( 1 H, t ) , 7.3 7 ( 1 H, t )， 7.5 7 ( 1 H, d ) , 7.6 4 ( 1 Η, d )， 7.7 1 ( 1 H, s ) , 7.8 7 ( 1 H, s )， 9.2 5 ( 1 H, s )

実施例 22

2 — ( 4—イ ミ ダゾリルメチル ） 一 5—メ トキシ一 8 H—インデ ノ [ 1 , 2 — d ]チアゾール

原料化合物： 2—ブロモ— 6 —メ トキシ - 1 一インダノ ン， 4 —ィ ミダゾリルチオァセ 卜アミ ド塩酸塩

融点 1 9 0〜： I 9 1 C 齚酸ェチル

元素分析値（ C₁₅H₁₃N₃OS · 0.1 H₂0として ）

C (%) H {%) N {%) S (%) 理論値 6 3.1 8 4.6 7 1 4.7 4 1 1.2 5 実験値 6 3.0 6 4.6 4 1 4.6 4 1 1.2 9 質量分析値（m/z ) : 2 7 0 (M++ 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ DMSO-d_e , TMS内部標準）

δ ： 3.7 8 ( 2 H , S ) , 3.8 1 ( 3 Η , s ) , 4.3 1 ( 2 H , s ) , 6.8 0 ( 1 H , dd )， 7.0 4 ( 1 H , s ) , 7.1 8 ( 1 Η, d ) , 7.4 2 ( 1 H . d ) , 7.6 4 ( 1 H , s ) , 1 2.1 0 ( 1 H， br )

実施例 2 3

2 — （ 4一イ ミダゾリルメチル ） — 8—二 トロー 4, 5—ジヒ ドロ ナフ 卜 [ 1 , 2— d ]チアゾ一ル

原料化合物： 2—プロモー 7 -二 トロー 1 ーテ トラロン， 4 —イ ミ ダゾリルチオァセ トアミ ド塩酸塩

融点 2 3 0〜 2 33 "C ( dec.) 酢酸ェチル

元素分析値（ C₁₅H₁₂N₄0₂S · 0.2 H₂0として ）

C ( ) H (%) N (%) S (%) 理論値 5 7.0 2 3.9 6 1 7.7 3 1 0.1 5 実験値 5 7.1 5 3.9 0 1 7.4 5 1 0.0 6 質量分析値（mZz ) : 3 1 3 (M十 + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル （ DMSO— d_e , TMS内部標準）

<5 ： 3.0 4 ( 2 H , t ) , 3.1 4 ( 2 H , t ) , 4.2 7 ( 2 H , s ) , 7.0 6 ( 1 Η, s )， 7.5 6 ( 1 Η , d )， 7.6 3 ( 1 Η, s ) , 8.0 7 ( 1 Η, dd ) , 8.4 6 ( 1 Η , d ) , 1 2.0 3 ( 1 Η, br )

実施例 2 4

2— （ 4一イ ミダゾリルメチル ） — 6—メ トキシ— 4, 5—ジヒ ド ロナフ ト [ 1 , 2— d ]チアゾール

原料化合物： 2—ブロモ— 5—メ トキシー 1 _テ 卜ラロン， 4 — イ ミダゾリルチオァセ 卜アミ ド塩酸塩

融点 1 8 7〜： I 9 0 "C (dec.) 齚酸ェチル

質量分析値（mZz ) : 2 98 (M⁺+ 1 )

核磁気共鳴スペク トル（ DMSO— d_e , TMS内部標準）

δ ： 2.92 ( 4 H , s ) , 3.8 1 ( 3 H, s ) . 4.22 ( 2 H , s ) , 6.9 2 ( 1 H , d ) , 7.0 3 ( 1 H , s ) , 7.2 5

( 1 H, t ) , 7.4 2 ( 1 H, d ) , 7.6 1 ( 1 H， s ) , 1 2.0 0 ( 1 H , br )

実施例 2 5

2— （ 4 -イ ミダゾリルメチル ） 一 1 0, 1 1—ジヒ ドロフエナン トロ [ l , 2 _ d ]チアゾール

原料化合物： 2—プロモー 1, 2， 3, 4 —テ トラヒ ドロフエナ ト レン 一 1 —オン， 4—イ ミダリルチオァセ トアミ ド塩酸塩

融点 22 5〜 2 3 0 C (dec.) メタノール

元素分析値（ C₁₉H₁₅N₃S · 0.4 H₂0として）

C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 7 0.3 0 4.9 1 1 2.9 4 9.8 8

実験値 7 0.3 0 4.9 7 1 2.7 8 9.6 7

質量分析値（mZz ) ： 3 1 7 (M+ ) 核磁気共鳴スペク トル （ DMSO— d_fi , TMS内部標準）

δ ： 3.1 1 ( 2 H . t ) , 3.4 3 ( 2 H . t ) , 4.2 6 ( 2 H , s )， 7.0 5 ( 1 H , s ) , 7.4 8 ( 1 H , t ) , 7.5 6 ( 1 H， d t ) , 7.6 2 ( 1 H . s ) , 7.8 6 ( 1 H , d ) . 7.9 1 ( 1 H , d ) , 8.0 5 ( 1 H , d ) , 8.1 5 ( 1 H , d ) , 1 2.0 1 ( 1 H, br )

実施例 2 6

5 —フルオロー 2 — （ 4 一イ ミダゾリルメチル ） 一 8 H—イ ンデ ノ [ 1 , 2 — d ] チアゾ一ル

原料化合物 ： 2 —ブロモ— 6 —フルォロ— 1 —イ ンダノ ン， 4 ーィ ミダゾリルチオァセ トアミ ド塩酸塩

融点 1 7 5〜1 7 8 C 酢酸ェチル

質量分析値（mZz ) ： 2 7 1 (M+ )

核磁気共鳴スペク トル （ DMSO-d_e , TMS内部標準）

<5 ： 3.8 6 ( 2 H , s ) , 4.3 2 ( 2 H , s ) , 7.0 5 ( 1 Η , dd ) , 7.0 6 ( 2 Η , s ) , 7.4 0 ( 1 Η, dd ) , 7.5 5 ( 1 Η , dd ) , 7.6 5 ( 1 Η, s )

実施例 2 7 a

7 —ベンゾィルォキシ一 2 — ( 4 一イ ミ ダゾリルメチル ） 一 8 H —インデノ [ 1 , 2 — d ]チアゾール 0.8塩酸 · 1.2臭化水素 酸塩

原料化合物： 4 —ベンゾィルォキシ— 2—ブロモ一 1 ーィ ンダノ ン，

4 ーィ ミダゾリルチオァセ トアミ ド塩酸塩

融点 2 2 0〜 2 2 5 C (dec.) 2 —プロパノール

元素分析値（ C₂₁H₁₅N₃O₂S · 0.8 HC1 · 1.2 HB rとして）

C (%) H (%) N ( ) S %) C1 ( ) Br {%) 理論値 5 0.48 3.43 8.4 1 6.42 5.68 1 9.1 9 実験値 5 0.1 2 3.43 8.3 1 6.5 5 5.24 1 8.95 質量分析値（m/z ) ： 3 7 4 (M"¹ + 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ DMSO— d₆ , TMS内部標準）

δ 3.9 1 ( 2 Η , s )， 4.6 2 ( 2 H , s ) , 7.2 5 ( 1 Η , d )， 7.5 1 ( Η t ) , 7.6 1〜 7.6 7 ( '4 Η , m )， 7.8 0 ( 1 Η , ) 8.2 1 ( 1 Η . d ) . 9.1 1 ( 1 Η , s )

実施例 2 7 b

実施例 27aの 7—ベンゾィルォキシ一 2 - （ 4 —イ ミダゾリルメ チル ） — 8 H—ィンデノ [ 1. 2— d ] チアゾール， 塩酸 ·臭化水 素酸塩 0.3 5 8 gのメタノール （ 10 m )溶液に 5 N水酸化ナトリゥ ム水溶液 1 miを加え. 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒を留去した残 留物に 1 N塩酸を加え酸性とした後， 炭酸水素ナトリウムで中和し， クロ口ホルムーメタノールで抽出した。 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後， 溶媒を留去して得られた粗結晶（ 0.20 g )をエタノールか ら再結晶して， 7 7 HJgの 7 -ヒ ドロキシ— 2 — ( 4 -イミダゾリル メチル ） 一 8 H -イ ンデノ [ 1， 2— d ]チアゾ一ルを得た。

融点 2 5 0〜 2 5 5 'C (dec) エタノール

元素分析値（ CwHnl^OS として）

じ （％) H (%) N (%) S (%) 理論値 6 2.4 3 4.1 2 1 5.6 0 ί 1.9 1 実験値 6 2.3 3 4.1 0 1 5.4 7 L 1.9 4 質量分析値（mZz ) : 2 7 0 (M⁺+ 1 )

核磁気共鳴スペク トル （ DMSO— d₆ , TMS内部標準）

δ ： 3.7 1 ( 2 H , s ) , 4.3 0 ( 2 Η , s ) , 6.7 2 ( 1 Η , d ) , 7.0 3 ( 1 Η , s ) . 7.1 2 ( 1 Η , d )， 7.1 9 ( 1 Η， t ) , 7.6 1 C 1 Η , s ) , 9.6 2 ( 1 Η , s ) , 1 1.9 9 ( 1 Η, br ) 実施例 2 8

7 —ベンゾィルォキシ— 1 —イ ンダノ ン 0.4 7 gのテ トラヒ ドロ フラン （ 1 0 )溶液に臭素 0.1 を室温で滴下した後， 3 0分間 攪拌した。 溶媒を留去して得られた 7 -ベンゾィルォキシ- 2 -ブ 口モー 1 一インダノ ンに 2—プロパノール 1 5 πιΖと 4一イ ミダゾリ ルチオァセ 卜アミ ド塩酸塩 0.3 3 gを加え， 2.5時間加熱還流した _c 冷却後， 溶媒を留去して得た残留物に齚酸ェチルを加え， 1 N塩酸 で抽出し， 炭酸水素ナトリウムで中和した後， クロ口ホルムで抽出 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後， 溶媒を留去して得た 4 一ベンゾィルォキシ— 2— ( 4—イ ミダゾリルメチル） — 8 H—ィ ンデノ [ 1. 2— d ]チアゾールをメタノール 1 0 に溶解し， 5 N水酸化ナトリウム水溶液 1 を加えて， 室温で 1 5分間攪拌し た。 反応液に 1 N塩酸を加えて酸性にした後， 炭酸水素ナトリウム で中和し， クロ口ホルム一メタノールで抽出して， 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得た粗結晶をエタノールから再 結晶して， 5 5 mgの 4 - tドロキシ一 2— ( 4—イミダゾリルメチ ノレ ） 一 8 H—ィ ンデノ [ 1 , 2 - d ]チアゾールを得た。

融点 2 6 7〜 26 9。C ( dec.) エタノール

元素分析値（ C₁₄H„N₃OS · 0.3 H₂Oとして ）

C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 6 1.2 1 4.2 6 1 5.3 0 1 1.6 7 実験値 6 1.2 3 4.1 5 1 5.0 1 1 1.9 6 質量分析値（mZz ) : 2 6 9 (Μ⁺ )

核磁気共鳴スペク トル （ DMSO— d_e , TMS内部標準 ）

: 3·8 0 ( 2 Η， s )， 4.3 0 ( 2 H, s ) , 6.8 1 ( 1 H , d )， 6.9 8 - 7.0 6 ( 3 H, m ) , 7.6 0 ( 1 H, s )， 9.5 1 ( 1 H , s )， 1 1.9 8 ( 1 H , br ) 実施例 2 9

実施例 2 3の 2 - （ 4 一イ ミダゾリルメチル） 一 8—二トロー 4, 5—ジヒ ドロナフ ト [ 1， 2— d ]チアゾ一ル 0.5 2 gの 1 , 4 一ジォキサン（ 4 0 ml ) とメタノール（ 2 0 ιαί )の溶液にラネ一二 ッケル 5.0 g (wet ) を加え， 水素（ 1 atm)雰囲気下で 2時間攪 拌した。 不溶物を濾去し， 溶媒を留去して得た残留物に齚酸ェチル を加えて， 結晶化させた。 この粗結晶を熱酢酸ェチルで洗浄して， 0.2 7 g ( 5 7 % )の 8—アミノー 2—（ 4一イ ミダゾリルメチル） 一 4， 5—ジヒ ドロナフ ト [ 1 , 2— d ]チアゾールを得た。

融点 1 8 0〜1 8 2。C 酢酸ェチル

元素分析値（ C₁₅H₁₄N₄S · 0.4H₂Oとして ）

C (%) H (%) N (%) S (%)

理論値 6 2.2 2 5.1 5 1 9.3 5 1 1.0 7 実験値 6 2.1 7 4.9 0 1 9.1 5 1 1.0 3 質量分析値（mZz) ： 2 8 2 (M+ )

核磁気共鳴スペクトル（ DMSO - d_e . TMS内部標準）

δ ： 2.78 ( 2 Η , t )， 2.8 5 ( 2 H , t ) , 4.1 8 ( 2 H , s ) , 4.98 ( 2 H, s ) , 6.40 ( 1 H , d d ) , 6.8 8 ( 1 H , d ) , 7.0 4 ( 1 H, brs ) , 7.0 9 ( 1 H, d ), 7.6 0 ( 1 H， s ) , 1 1.9 6 ( 1 H, br) 参考例 1 5

2—メチルナフ ト [ 1 , 2— d ]チアゾール 3.9 8 gの四塩化炭 素（ 4 0 )溶液に N—ブロモスクシンィ ミ ド 3.5 6 gと過酸化べ ンゾィル 0.2 0 gを加え， 6時間熱還流した。 反応液を冷却後， 不 溶物を濾去し， 溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルクロ マトグラフィーに付し， へキサン―クロ口ホルム （ 5 : 1 )溶出部 から， 3.5 0 g ( 6 3 % )の 2—プロモメチルナフ ト [ 1. 2— d ]チアゾールを得た。 質量分析値（mZz ) : 2 7 7. 2 7 9 (M⁺ )

核磁気共鳴スペク トル （ CDC1₃ . TMS内部標準）

<5 ： 4.9 4 ( 2 H , s ) , 7.5 - 7.7 ( 2 H, m ) ,

7 8. - 8.0 ( 3 H , m ) , 8.77 ( 1 H , d d ) 実施例 3 0

ィ ミダゾール 0.1 O gのテ トラヒ ドロフラン （ 3 0 raZ )溶液に水 素化ナトリウム（ 6 0 % ) 0.0 6 gを加え， 室温で 3 0分間攪拌し た後， 2—ブロモメチルナフ ト [ 1 , 2 — d ] チアゾールのテ トラ ヒ ドロフラン （ 1 溶液を加えた。 室温で 1時間攪拌した後， 溶媒を留去して得た残留物を 1 N塩酸， 齚酸ェチルに分配した。 有 機層から 1 N塩酸で抽出し， 水層をすベて合わせて， 炭酸水素ナト リウムで中和した後， クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後， 溶媒を留去して， 0.2 7 ( 1 0 0 % )の 2— （ 1 —イミダゾリルメチル）ナフ 卜 [ 1 , 2 - d ]チアゾールを得た。 この遊離塩基をメタノールに溶解し， フマル酸 0.1 0 gを加えて結 晶化し， 0.3 2 gのフマル酸塩を得た。

融点 1 6 3〜： 1 6 5。C メタノール

元素分析値（ C₁₅H„N₃S · C₄¾0₄ として）

C (%) H (%) N ( ) S ( ) 理論値 5 9.8 3 3.9 6 1 1.0 2 8.4 1 実験値 5 9.8 3 3.9 1 1 0.9 3 8.3 8 質量分析値（mZz ) ： 2 6 5 (M" )

核磁気共鳴スペク トル （ DMSO— d₆ ， TMS内部標準）

δ ： 5.8 8 ( 2 H , s ) , 6.6 4 ( 2 Η, s )， 7.0 4 ( 1 H s )， 7.4 3 ( 1 H , s )， 7.6 5 ( 1 Η, t ) , 7.7 3

( 1 Η, t )， 7.9 5 ( 1 Η , d ) , 7.9 7 ( 1 Η , s ) 8.0 9 ( 1 Η , d ) , 8.1 3 ( 1 Η , d ) , 8.6 5 ( 1 Η d ) 実施例 1と同様にして以下の化合物を得た。

実施例 3 1

8—シァノー 2—（ 4—イ ミダゾリルメチル） 4， 5—ジヒ ド 口ナフ ト [ 1, 2— d ] チアゾ一ル

原料化合物： 2—ブロモー 7—シァノー 1ーテ トラロン， 4一イ ミ ダゾリルチオァセ トアミ ド塩酸塩

融点 20 1〜 20 5 °C メタノール一酢酸ェチル

元素分析値（ C_ieH₁₂N₄ S · 0·2Η₂Οとして）

C (%) Η (%) Ν ( ) S {%) 理論値 64.9 3 4.2 2 1 8.9 3 L 0.8 3 実験値 6 5.0 0 4.2 6 1 8.6 4 t 0.8 1 質量分析値（mZz ) : 29 2 (M+)

赤外線吸収スぺク トル （KBr) cm- ： 2 2 2 8 ( C≡N ) 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d< TMS内部標準）

： 3.00 ( 2 H, t )つ 3.0 8 ( 2 H, t ) , 4.2 3

( 2 H, s ) , 7.0 7 ( 1 H, s )， 7.4 9 ( 1 Η, d ) 7.6 1 ( 1 H, s ) , 7.6 6 ( 1 H, d d ) , 8.0 ：

( 1 H, s ) , 1 1.9 6 ( 1 H, b I )

以下に実施例化合物の構造を表に示す <

R、一 -L, ハ S 実施例 R A環 L lm 塩など 番号

1 H CH₂ - フマル酸

H

2 〃 一 CH₂- 〃 〃 1/2フマ ル酸塩

1

〇 υ

3 〃 〃 - (CH₂)₂- 〃 〃 フマル酸

4 〃 〃 〃 — (C )₃_ 〃 〃 一 CH - CH₂ -

5 〃 〃 〃 1 〃 〃 free

CH₃

〃 〃 〃 〃 〃 フマル酸

6

7 〃 〃 〃 〃 〃 free

8 〃 〃 〃 - 0 - // 〃 〃

9 〃 〃 〃 一 CH₂ - 〃 〃

10 〃 〃 〃 〃 フマル酸

-ca

前記した例示化合物以外に， 以下に表の形式を用い， 本発明の別 の化合物を示す。 これらの化合物は， 上記の工程図及び実施例中に 記載した合成経路と方法， 及び通常の当業者によって公知のそれら の変法を用いて合成することができ， 特別の実験を必要とするもの ではない。

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